CN118339154A - 一种杂环类抗肿瘤化合物的盐及其晶型 - Google Patents

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Abstract

本发明提供化合物I游离碱的晶型、化合物I的盐及化合物I盐的晶型。本发明提供的一些晶型及盐型在物理稳定性、化学稳定性、吸湿性等方面具有优异的效果，具有较好的临床应用价值，可以作为后续药物开发的优良备选形式。

Description

一种杂环类抗肿瘤化合物的盐及其晶型
相关申请的引用
本发明要求2022年11月11日在中国提交的、名称为“一种杂环类抗肿瘤化合物的盐及其晶型”、申请号为202211410146.4的发明专利申请的优先权，通过引用的方式将该专利申请的全部内容并入本文。
技术领域
本发明涉及晶体药物技术领域，具体地，本发明涉及作为PRMT5抑制剂的化合物(6-((1-苯甲酰基哌啶-4-基)氨基)-2-异丙氧基嘧啶-4-基)((3R,4R)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮(以下称作化合物I或式I化合物)的晶型、盐及其制备方法。此外，本发明还涉及化合物I的晶型、盐在预防和/或治疗PRMT5相关疾病和/或病症中的用途。
背景技术
PRMT5是蛋白质精氨酸甲基转移酶(PRMTs)中的一种，是英文名字Protein arginine N-methyltransferase 5的缩写，是表观遗传(epigenetic)修饰相关的新型抗肿瘤靶标。它有好几个别名，分别是Hsl7、Jbp1、Skb1、Capsuleen或Dart5。PRMT5是精氨酸单甲基化、对称二甲基化的主要酶。越来越多的文献证明蛋白质精氨酸甲基转移酶在不同的生物过程中起关键作用，如细胞生长增殖、凋亡、转移等。
蛋白质精氨酸甲基转移酶的作用是从S-腺苷甲硫氨酸(S-adenosylmethionine，或AdoMet或SAM)中转移一个甲基到组蛋白或其他蛋白质中的精氨酸残基上，形成甲基精氨酸和S-腺苷同型半胱氨酸(S-adenosylhomocysteine，或SAH)。目前，已经鉴定出9种该家族的成员(PRMT1～9)，根据其催化精氨酸甲基化方式的不同，PRMTs可分为三种类型：I型PRMTs包括PRMT1、PRMI2、PRMT3、PRMT4、PRMT6和PRM8，催化单甲基精氨酸(MMA)和不对称二甲基精氨酸(aDMA)；II型PRMTs包括PRMT5和PRMT9，催化MMA和对称二甲基精氨酸(sDMA)；III型PRMTs为PRMT7，只能催化MMA。PRMT5作为一种表观遗传酶，能对称性地甲基化组蛋白或者非组蛋白底物的精氨酸残基，影响多个靶基因及多条信号通路途径，在蛋白质的甲基化中起着重要的作用，如参与可变剪切、转录后调节、RNA的加工、细胞增殖、细胞分化、细胞凋亡和肿瘤形成等。选择性抑制PRMT5的物质可作为一个潜在的、强有力的抗癌新药。以PRMT5为靶点的新药开发对解决未满足的临床需求有积极的填补空白的作用。
发明内容
发明所解决的技术问题
中国专利申请202210517649.5及国际专利申请PCT/CN2022/092346记载了作为PRMT5抑制剂的化合物及其制备方法，包括化合物I(结构如下所示)及其制备方法。
化合物I是有效的PRMT5抑制剂，体外酶活抑制活性研究显示，其对PRMT5酶具有较强的抑制作用，且对于人源B细胞非霍奇金淋巴瘤Z-138细胞株皮下异种移植NOD/SCID雌性小鼠试验显示具有优异的肿瘤抑制效果，因此化合物I可作为预防和/或治疗PRMT5介导的疾病的前景化合物。
目前，还没有关于化合物I及其盐的晶型的报道。全面而系统的多晶型、盐型筛选是不可缺少的重要研究内容之一。因此，有必要进一步筛选化合物I及其盐的晶型，开发出适合大规模生产的晶型或盐型形式，为后续药物的开发提供更多更好的选择。
解决问题的技术方案
本发明的目的之一是提供一种化合物I的晶型A，所述晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的X射线粉末衍射(XRPD)谱图在4.0±0.2°、18.4±0.2°、20.3±0.2°、21.8±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.0±0.2°、14.7±0.2°、15.8±0.2°、18.4±0.2°、20.3±0.2°、21.8±0.2°处具有特征峰。
更优选地，所述晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.0±0.2°、7.1±0.2°、13.6±0.2°、14.7±0.2°、15.8±0.2°、18.4±0.2°、20.3±0.2°、21.8±0.2°、27.7±0.2°处具有特征峰。
进一步优选地，所述晶型A具有基本上如图1所示的XRPD谱图。
本发明的一些方案中，所述晶型A的差示扫描量热分析(DSC)谱图在85.0℃至150.0℃附近具有吸热峰。
优选地，所述晶型A的DSC谱图在85.0℃±5℃至150.0℃±5℃处具有吸热峰。
更优选地，所述晶型A具有基本上如图2所示的DSC谱图。
本发明的一些方案中，所述晶型A的热重分析(TGA)谱图在100.0℃附近具有约2.0％的重量损失，在150.0℃附近还具有约3.5％的重量损失。
优选地，所述晶型A的TGA谱图在100.0℃±5℃处具有约2.0％的重量损失，在150.0℃±5℃处还具有约3.5％的重量损失。
更优选地，所述晶型A具有基本上如图2所示的TGA谱图。
本发明的另一个目的是提供一种化合物I的盐，所述盐为化合物I的盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐(例如L-樟脑磺酸盐)、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐(例如L-酒石酸盐)、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐(例如L-苹果酸盐)、乙醇酸盐或苯甲酸盐。
本发明的另一个目的是提供一种化合物I的盐酸盐(例如化合物I-1)，所述盐酸盐中，化合物I与盐酸的成盐比例(摩尔比)为1:2。
本发明的另一个目的是提供一种化合物I的盐酸盐晶型A，所述盐酸盐晶型A中，化合物I与盐酸的成盐比例(摩尔比)为1:2。
本发明的一些方案中，所述化合物I的盐酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.4±0.2°、15.3±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、19.3±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述化合物I的盐酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.4±0.2°、11.5±0.2°、12.7±0.2°、15.3±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°处具有特征峰。
更优选地，所述化合物I的盐酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.4±0.2°、8.5±0.2°、11.5±0.2°、12.7±0.2°、14.0±0.2°、15.3±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、19.3±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、23.3±0.2°处具有特征峰。
进一步优选地，所述化合物I的盐酸盐晶型A具有基本上如图3所示的XRPD谱图。
本发明的一些方案中，所述化合物I的盐酸盐晶型A的DSC谱图在149.4℃附近具有吸热峰。
优选地，所述化合物I的盐酸盐晶型A的DSC谱图在149.4℃±5℃处具有吸热峰。
更优选地，所述化合物I的盐酸盐晶型A具有基本上如图4所示的DSC谱图。
本发明的一些方案中，所述化合物I的盐酸盐晶型A的TGA谱图在100.0℃附近具有约0.3％的重量损失，在235.0℃附近还具有约16.3％的重量损失。
优选地，所述化合物I的盐酸盐晶型A的TGA谱图在100.0℃±5℃处具有约0.3％的重量损失，在235.0℃±5℃处还具有约16.3％的重量损失。
更优选地，所述化合物I的盐酸盐晶型A具有基本上如图4所示的TGA谱图。
本发明的另一个目的是提供一种化合物I的草酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.5±0.2°、8.4±0.2°、18.8±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述化合物I的草酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.5±0.2°、6.1±0.2°、8.4±0.2°、10.4±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°处具有特征峰。
更优选地，所述化合物I的草酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.5±0.2°、5.2±0.2°、6.1±0.2°、8.4±0.2°、10.4±0.2°、15.8±0.2°、16.3±0.2°、16.8±0.2°、17.6±0.2°、18.8±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°处具有特征峰。
进一步优选地，所述化合物I的草酸盐晶型A具有基本上如图5所示的XRPD谱图。
本发明的一些方案中，所述化合物I的草酸盐晶型A的DSC谱图在157.2℃附近具有吸热峰。
优选地，所述化合物I的草酸盐晶型A的DSC谱图在157.2℃±5℃处具有吸热峰。
更优选地，所述化合物I的草酸盐晶型A具有基本上如图6所示的DSC谱图。
本发明的一些方案中，所述化合物I的草酸盐晶型A的TGA谱图在150.0℃附近具有约4.0％的重量损失。
优选地，所述化合物I的草酸盐晶型A的TGA谱图在150.0℃±5℃处具有约4.0％的重量损失。
更优选地，所述化合物I的草酸盐晶型A具有基本上如图6所示的TGA谱图。
本发明的另一个目的是提供一种化合物I的酒石酸盐(例如L-酒石酸盐，即化合物I-2)，所述酒石酸盐中，化合物I与酒石酸的成盐比例(摩尔比)为1:1.5。
本发明的另一个目的是提供一种化合物I的酒石酸盐(例如L-酒石酸盐)晶型A，所述酒石酸盐晶型A中，化合物I与酒石酸的成盐比例(摩尔比)为1:1.5。
本发明的一些方案中，所述化合物I的酒石酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在15.5±0.2°、16.0±0.2°、18.4±0.2°、20.5±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述化合物I的酒石酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在5.8±0.2°、8.8±0.2°、11.7±0.2°、15.5±0.2°、16.0±0.2°、18.4±0.2°、20.5±0.2°处具有特征峰。
更优选地，所述化合物I的酒石酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在3.0±0.2°、5.8±0.2°、8.8±0.2°、11.7±0.2°、15.5±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、18.4±0.2°、20.5±0.2°、21.2±0.2°处具有特征峰。
进一步优选地，所述化合物I的酒石酸盐晶型A具有基本上如图7所示的XRPD谱图。
本发明的一些方案中，所述化合物I的酒石酸盐晶型A的DSC谱图在174.8℃附近具有吸热峰。
优选地，所述化合物I的酒石酸盐晶型A的DSC谱图在174.8℃±5℃处具有吸热峰。
更优选地，所述化合物I的酒石酸盐晶型A具有基本上如图8所示的DSC谱图。
本发明的一些方案中，所述化合物I的酒石酸盐晶型A的TGA谱图在150.0℃附近具有约5.8％的重量损失。
优选地，所述化合物I的酒石酸盐晶型A的TGA谱图在150.0℃±5℃处具有 约5.8％的重量损失。
更优选地，所述化合物I的酒石酸盐晶型A具有基本上如图8所示的TGA谱图。
本发明的另一个目的是提供一种化合物I的对甲苯磺酸盐(例如化合物I-3)，所述对甲苯磺酸盐中，化合物I与对甲苯磺酸的成盐比例(摩尔比)为1:2。
本发明的另一个目的是提供一种化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A，所述对甲苯磺酸盐晶型A中，化合物I与对甲苯磺酸的成盐比例(摩尔比)为1:2。
本发明的一些方案中，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.0±0.2°、8.1±0.2°、18.3±0.2°、20.0±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.0±0.2°、8.1±0.2°、11.7±0.2°、12.7±0.2°、14.6±0.2°、18.3±0.2°、20.0±0.2°、23.1±0.2°处具有特征峰。
更优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.0±0.2°、6.2±0.2°、8.1±0.2°、8.8±0.2°、11.7±0.2°、12.7±0.2°、14.6±0.2°、16.3±0.2°、17.5±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、20.0±0.2°、23.1±0.2°处具有特征峰。
进一步优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A具有基本上如图10所示的XRPD谱图。
本发明的一些方案中，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A的DSC谱图在88.5℃附近和150.1℃附近具有吸热峰。
优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A的DSC谱图在88.5℃±5℃处和150.1℃±5℃处具有吸热峰。
更优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A具有基本上如图11所示的DSC谱图。
本发明的一些方案中，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A的TGA谱图在130.0℃附近具有约5.7％的重量损失，在220.0℃附近还具有约4.7％的重量损失。
优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A的TGA谱图在130.0℃±5℃处具有约5.7％的重量损失，在220.0℃±5℃处还具有约4.7％的重量损失。
更优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A具有基本如图11所示的TGA谱图。
本发明的另一个目的是提供一种化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B，所述对甲苯磺酸盐晶型B中，化合物I与对甲苯磺酸的成盐比例(摩尔比)为1:2。
本发明的一些方案中，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.3±0.2°、19.1±0.2°、20.2±0.2°处具有特征峰。
优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度 表示的XRPD谱图在4.3±0.2°、9.8±0.2°、11.5±0.2°、19.1±0.2°、20.2±0.2°处具有特征峰。
更优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.3±0.2°、4.9±0.2°、9.8±0.2°、11.5±0.2°、17.2±0.2°、19.1±0.2°、20.2±0.2°、21.5±0.2°处具有特征峰。
进一步优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.3±0.2°、4.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、11.5±0.2°、17.2±0.2°、19.1±0.2°、20.2±0.2°、21.5±0.2°、25.7±0.2°处具有特征峰。
更进一步优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.3±0.2°、4.9±0.2°、7.1±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、11.5±0.2°、12.8±0.2°、17.2±0.2°、19.1±0.2°、20.2±0.2°、21.5±0.2°、25.7±0.2°处具有特征峰。
再进一步优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B具有基本上如图13或图15所示的X射线粉末衍射谱图。
本发明的一些方案中，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B的DSC谱图在192.1℃附近具有吸热峰，优选在124.8℃附近还具有吸热峰。
优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B的DSC谱图在192.1±5℃处具有吸热峰，优选在124.8℃±5℃处还具有吸热峰。
更优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B具有基本上如图16所示的DSC谱图。
本发明的一些方案中，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B的TGA谱图在167.3℃附近具有约2.0％的重量损失，在233.7℃附近还具有约5.2％的重量损失。
优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B的TGA谱图在167.3℃±5℃处具有约2.0％的重量损失，在233.7℃±5℃处还具有约5.2％的重量损失。
更优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B具有基本上如图16所示的TGA谱图。
本发明的一些方案中，具有晶型B的所述化合物I的对甲苯磺酸盐(例如成盐比例为1:2的对甲苯磺酸盐)为水合物，优选为一水合物。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，所述组合物包含前述化合物I的盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐(例如L-樟脑磺酸盐)、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐(例如L-酒石酸盐)、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐(例如L-苹果酸盐)、乙醇酸盐或苯甲酸盐。
本发明的另一个目的是提供一种药物组合物，所述组合物包含前述化合物I的晶型A、化合物I的盐酸盐晶型A、化合物I的草酸盐晶型A、化合物I的酒石酸盐(例如L-酒石酸盐)晶型A、化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A或化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B。
本发明的另一个目的是提供前述化合物I的盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐(例如L-樟脑磺酸盐)、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐(例如L-酒石酸盐)、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐(例如L-苹果酸盐)、乙醇酸盐或苯甲酸盐或者前述包含化合物I的盐的药物组合物在制备预防和/或治疗PRMT5介导的疾病和/或病症的药物中的用途。
本发明的另一个目的是提供前述化合物I的盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐(例如L-樟脑磺酸盐)、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐(例如L-酒石酸盐)、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐(例如L-苹果酸盐)、乙醇酸盐或苯甲酸盐或者前述包含化合物I的盐的药物组合物 在制备预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
优选地，所述肿瘤疾病为实体瘤或血液瘤，优选恶性实体瘤或血液瘤。
更优选地，所述肿瘤疾病为淋巴瘤。
本发明的另一个目的是提供前述化合物I的晶型A、化合物I的盐酸盐晶型A、化合物I的草酸盐晶型A、化合物I的酒石酸盐晶型A、化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A或化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B或者前述包含化合物I的盐基晶型的药物组合物在制备预防和/或治疗PRMT5介导的疾病和/或病症的药物中的用途。
本发明的另一个目的是提供前述化合物I的晶型A、化合物I的盐酸盐晶型A、化合物I的草酸盐晶型A、化合物I的酒石酸盐晶型A、化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A或化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B或者前述包含化合物I的盐基晶型的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤疾病的药物中的用途。
优选地，所述肿瘤疾病为实体瘤或血液瘤，优选恶性实体瘤或血液瘤。
更优选地，所述肿瘤疾病为淋巴瘤。
本发明的另一个目的是提供前述化合物I的盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐(例如L-樟脑磺酸盐)、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐(例如L-酒石酸盐)、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐(例如L-苹果酸盐)、乙醇酸盐或苯甲酸盐或者前述包含化合物I的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗PRMT5介导的疾病和/或病症。
本发明的另一个目的是提供前述化合物I的盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐(例如L-樟脑磺酸盐)、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐(例如L-酒石酸盐)、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐(例如L-苹果酸盐)、乙醇酸盐或苯甲酸盐或者前述包含化合物I的盐的药物组合物，其用于预防和/或治疗肿瘤疾病。
优选地，所述肿瘤疾病为实体瘤或血液瘤，优选恶性实体瘤或血液瘤。
更优选地，所述肿瘤疾病为淋巴瘤。
本发明的另一个目的是提供前述化合物I的晶型A、化合物I的盐酸盐晶型A、化合物I的草酸盐晶型A、化合物I的酒石酸盐晶型A、化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A或化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B或者前述包含化合物I的盐基晶型的药物组合物，其用于预防和/或治疗PRMT5介导的疾病和/或病症。
本发明的另一个目的是提供前述化合物I的晶型A、化合物I的盐酸盐晶型A、化合物I的草酸盐晶型A、化合物I的酒石酸盐晶型A、化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A或化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B或者前述包含化合物I的盐基晶型的药物组合物，其用于预防和/或治疗肿瘤疾病。
优选地，所述肿瘤疾病为实体瘤或血液瘤，优选恶性实体瘤或血液瘤。
更优选地，所述肿瘤疾病为淋巴瘤。
本发明的另一个目的是提供一种预防和/或治疗PRMT5介导的疾病和/或病症的方法，其包括如下步骤：将预防和/或治疗有效量的前述化合物I的盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐(例如L-樟脑磺酸盐)、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐(例如L-酒石酸盐)、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐(例如L-苹果酸盐)、乙醇酸盐或苯甲酸盐或者前述包含化合物I的盐的药物组合物施用于对其有需要的个体。
本发明的另一个目的是提供一种预防和/或治疗肿瘤疾病的方法，其包括如下步骤：将预防和/或治疗有效量的前述化合物I的盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐(例如L-樟脑磺酸盐)、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐(例如L-酒石酸盐)、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐(例 如L-苹果酸盐)、乙醇酸盐或苯甲酸盐或者前述包含化合物I的盐的药物组合物施用于对其有需要的个体。
优选地，所述肿瘤疾病为实体瘤或血液瘤，优选恶性实体瘤或血液瘤。
更优选地，所述肿瘤疾病为淋巴瘤。
本发明的另一个目的是提供一种预防和/或治疗PRMT5介导的疾病和/或病症的方法，其包括如下步骤：将预防和/或治疗有效量的前述化合物I的晶型A、化合物I的盐酸盐晶型A、化合物I的草酸盐晶型A、化合物I的酒石酸盐晶型A、化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A或化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B或者前述包含化合物I的盐基晶型的药物组合物施用于对其有需要的个体。
本发明的另一个目的是提供一种预防和/或治疗肿瘤疾病的方法，其包括如下步骤：将预防和/或治疗有效量的前述化合物I的晶型A、化合物I的盐酸盐晶型A、化合物I的草酸盐晶型A、化合物I的酒石酸盐晶型A、化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A或化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B或者前述包含化合物I的盐基晶型的药物组合物施用于对其有需要的个体。
优选地，所述肿瘤疾病为实体瘤或血液瘤，优选恶性实体瘤或血液瘤。
更优选地，所述肿瘤疾病为淋巴瘤。
为了治疗肿瘤疾病，前述化合物I的盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐(例如L-樟脑磺酸盐)、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐(例如L-酒石酸盐)、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐(例如L-苹果酸盐)、乙醇酸盐或苯甲酸盐或者前述化合物I的晶型A、化合物I的盐酸盐晶型A、化合物I的草酸盐晶型A、化合物I的酒石酸盐晶型A、化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A或化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B可以与其它治疗剂(例如化疗药物、生物治疗药物等)共同给药或联合其它治疗手段共同进行治疗，所述其它治疗手段包括但不限于放射性治疗。
发明的效果
本发明首次提供了化合物I的多种晶型及盐型。本发明提供的一些晶型及盐型在物理稳定性、化学稳定性、吸湿性等至少一方面具有优异的效果，具有较好的临床应用价值，可以作为后续药物开发的优良的备选形式。
附图说明
图1为化合物I晶型A的XRPD谱图。
图2为化合物I晶型A的DSC谱图和TGA谱图。
图3为化合物I盐酸盐晶型A的XRPD谱图。
图4为化合物I盐酸盐晶型A的DSC谱图和TGA谱图。
图5为化合物I草酸盐晶型A的XRPD谱图。
图6为化合物I草酸盐晶型A的DSC谱图和TGA谱图。
图7为化合物I酒石酸盐晶型A的XRPD谱图。
图8为化合物I酒石酸盐晶型A的DSC谱图和TGA谱图。
图9为化合物I酒石酸盐晶型A的1H NMR谱图。
图10为化合物I对甲苯磺酸盐晶型A的XRPD谱图。
图11为化合物I对甲苯磺酸盐晶型A的DSC谱图和TGA谱图。
图12为化合物I对甲苯磺酸盐晶型A的1H NMR谱图。
图13为化合物I对甲苯磺酸盐晶型B的XRPD谱图。
图14为化合物I对甲苯磺酸盐晶型B的1H NMR谱图。
图15为化合物I对甲苯磺酸盐晶型B的XRPD谱图。
图16为化合物I对甲苯磺酸盐晶型B的DSC谱图和TGA谱图。
图17为化合物I无定型的XRPD谱图。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
实验所用的测试仪器
1、差示扫描量热分析仪TA Discovery 2500(TA，US)：样品经称重后置于扎孔的DSC Tzero样品盘中，以10℃/min的速率加热至最终温度，炉内氮气吹扫速度为50mL/min。
2、热重分析仪TA Discovery 55(TA，US)：将样品置于已平衡的开口铝制样品盘中，在TGA加热炉内自动称量。样品以10℃/min的速率加热至最终温度，样品处氮气吹扫速度为60mL/min，天平处氮气吹扫速度为40mL/min。
3、同步热分析仪NETZSCH STA449F3(NETZSCH，GER)：按照中华人民共和国药典2015版四部通则0661热分析法进行测定，范围：26℃-350℃，扫描速度为20.0K/min。
4、X射线粉末衍射仪Bruker D8 Advance(Bruker，GER)：2θ扫描角度从3°到45°，扫描步长为0.02°，曝光时间为0.12秒。测试样品时光管电压和电流分别为40kV和40mA，样品盘为零背景样品盘。
5、X射线粉末衍射仪Panalytical Empyrean(Panalytical，NL)：2θ扫描角度从3°到45°，扫描步长为0.013°，曝光时间为20.4秒。测试样品时光管电压和电流分别为45kV和40mA，样品盘为零背景样品盘。
6、X射线粉末衍射仪Bruker D2 PHASER型X射线衍射仪：Cu靶，管压(30kV)，管流(10mA)，2θ扫描范围2-40°，扫描速度0.10s，步长0.020°。
7、核磁分析(1H NMR)：将固体样品溶解于氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)溶剂中，在Bruker AVANCE-III(Bruker，GER)上进行核磁分析。
8、离子色谱(IC)ICS 5000(Thermo Fisher，US)，仪器参数如下所示：
9、动态水分吸脱附分析(DVS)采用DVS Intrinsic(SMS，UK)进行测定：测试采用梯度模式，湿度变化为50％-95％-0％-50％，在0％至90％范围内每个梯度的湿度变化量为10％，梯度终点采用dm/dt方式进行判断，以dm/dt小于0.002％并维持10分钟为梯度终点。测试完成后，对样品进行XRPD分析确认固体形态是否发生变化。
10、核磁共振(1H NMR)：Bruker AVANCE NEO 400MHz。
11、液质联用色谱(LC-MS)：WATERS ACQUITY UPLC H-Class PLUS或/和SQD2。
实施例1：化合物I的制备
(6-((1-苯甲酰基哌啶-4-基)氨基)-2-异丙氧基嘧啶-4-基)((3R,4R)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮(化合物I)的制备
第一步：6-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-4-甲酸的制备
将6-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-4-甲酸甲酯(500mg，1.347mmol，1.0equiv.)溶于乙腈(5mL)中，加入三甲基硅醇钾(0.1729g，1.347mmol，1.0equiv.)，25℃搅拌1小时。LC-MS检测反应完成后，浓缩，用10％的二氯甲烷-甲醇溶液溶解，过滤，滤液浓缩，得标题化合物(480mg，产率：99.8％)。
LC-MS(ESI)[M+H]+＝357.2。
第二步：6-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-异丙氧基嘧啶-4-甲酸的制备
将6-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-氯嘧啶-4-甲酸(480mg，1.35mmol，1.0equiv.)溶于异丙醇(5mL)中，加入叔丁醇钾(628.8mg，5.4mmol，4.0equiv)。90℃搅拌3小时。LC-MS检测反应完成，浓缩，制备TLC分离纯化(MeOH:DCM＝10％，v/v)，得到标题化合物(529mg，产率：99.3％)。
LC-MS(ESI)[M+H]+＝381.3。
第三步：4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-羟基哌啶-1-羰基)-2-异丙氧基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
将6-((1-(叔丁氧羰基)哌啶-4-基)氨基)-2-异丙氧基嘧啶-4-甲酸(200mg，0.526mmol，1.0equiv.)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入(3R,4R)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)哌啶-3-醇(146.6mg，0.631mmol，1.2equiv)，HATU(299.8mg，0.789mmol，1.5equiv)和N,N-二异丙基乙胺(203.8mg，1.577mmol，3.0equiv)，室温搅拌2小时。LC-MS检测反应完成后，萃取浓缩，反相色谱分离，得到化合物(80mg，产率：25.6％)。
LC-MS(ESI)[M+H]+＝595.4。
第四步：((3R,4R)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-羟基哌啶-1-基)(2-异丙氧基-6-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)甲酮的制备
将4-((6-((3R,4R)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-羟基哌啶-1-羰基)-2-异丙氧基嘧啶-4-基)氨基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(80mg，0.134mmol，1.0equiv.)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，25℃搅拌1小时。LC-MS检测反应完成后，浓缩，得到标题化合物(70mg粗品)。
LC-MS(ESI)[M+H]+＝495.3。
第五步：(6-((1-苯甲酰基哌啶-4-基)氨基)-2-异丙氧基嘧啶-4-基)((3R,4R)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-羟基哌啶-1-基)甲酮的制备
将((3R,4R)-4-(3,4-二氢异喹啉-2(1H)-基)-3-羟基哌啶-1-基)(2-异丙氧基-6-(哌啶-4-基氨基)嘧啶-4-基)甲酮(70mg，0.142mmol，1.0equiv.)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(54.77mg，0.425mmol，3.0equiv)，冰浴搅拌15min，然后加入苯甲酰氯(21.96mg，0.156mmol，1.1equiv)，逐渐升到室温搅拌2h。LC-MS检测反应完成后，浓缩，得到粗产物，经反相色谱分离，得到化合物I(37mg，产率：43.7％)。
经前述仪器10和11进行测定，LC-MS(ESI)[M+H]+＝599.3；1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.49-7.36(m,5H),7.14(m,3H),7.07-6.95(m,1H),6.21(d,J＝22.4Hz,1H),5.32-5.12(m,1H),5.09-4.55(m,3H),4.29(m,1H),3.97(m,1H),3.85-3.59(m,3H),3.27-2.87(m,6H),2.85-2.53(m,3H),2.07-2.01(m,3H),1.77-1.51(m,3H),1.41-1.28(m,6H)。
经前述仪器4进行测定，化合物I的XRPD谱图如图17所示。
实施例2：化合物I的盐的制备
以实施例1中制备的化合物I为样品，分别称取29.9mg和2当量的15种酸性化合物加入至一定量所选溶剂中，室温混悬3天，将悬浮液离心分离，并将固体室温真空干燥。对得到的固体经前述仪器5进行XRPD测试，结果如下表所示。
从表中可以看出，筛选之后发现以下盐的晶型：盐酸盐晶型A、对甲苯磺酸盐晶型A、对甲苯磺酸盐晶型B、酒石酸盐晶型A和草酸盐晶型A。
实施例3：化合物I的晶型A的制备
以实施例1中制备的化合物I为样品，称取19.8mg，将其在0.2mL乙酸乙酯和0.8mL环己烷的混合溶剂中，室温悬浮7天，将悬浮液离心分离，经干燥得固体，命名为化合物I的晶型A。
化合物I的晶型A经前述仪器4检测的XRPD谱图如图1所示，衍射峰数据如下所示；经前述仪器1和2检测的DSC、TGA谱图如图2所示。
实施例4：化合物I的盐酸盐晶型A
以实施例1中制备的化合物I为样品，称取28.5mg(约0.05mmol)，和2当量的盐酸(以氯化氢计)加入至1mL四氢呋喃/环己烷的混合溶剂(v/v，1:1)中，室温搅拌2天，将悬浮液离心分离，固体干燥后获得化合物I的一种新盐酸盐晶型，命名为化合物I的盐酸盐晶型A。
经前述仪器8检测的离子色谱结果显示，氯离子的含量为10.2％，与2当量氯离子的理论含量(10.4％)相符，因此化合物I与盐酸(以氯化氢计)的成盐比例为1:2。
化合物I的盐酸盐晶型A经前述仪器5检测的XRPD谱图如图3所示，衍射峰数据如下所示；经前述仪器1和2检测的DSC、TGA谱图如图4所示。
实施例5：化合物I的草酸盐晶型A
以实施例1中制备的化合物I为样品，称取29.6mg(约0.05mmol)，和2当量的草酸加入至1mL乙醇/正庚烷的混合溶剂中(v/v，3:7)中，室温搅拌3天，将悬浮液离心分离，固体干燥后获得化合物I的一种新草酸盐晶型，命名为化合物I的草酸盐晶型A。
化合物I的草酸盐晶型A经前述仪器5检测的XRPD谱图如图5所示，衍射峰数据如下所示；经前述仪器1和2检测的DSC、TGA谱图如图6所示。
实施例6：化合物I的酒石酸盐晶型A
以实施例1中制备的化合物I为样品，称取29.9mg(约0.05mmol)，和2当量的酒石酸加入至1mL四氢呋喃/环己烷的混合溶剂中(v/v，1:1)中，室温悬浮3天，将悬浮液离心分离，固体干燥后获得化合物I的一种新酒石酸盐晶型，命名为化合物I的酒石酸盐晶型A。
化合物I的酒石酸盐晶型A经前述仪器5检测的XRPD谱图如图7所示，衍射峰数据如下所示；经前述仪器1和2检测的DSC、TGA谱图如图8所示；经前述仪器7检测的核磁谱图如图9所示，在4.25ppm处显示酒石酸信号峰，根据积分结果可知，化合物I与酒石酸的成盐比例为1:1.5。
实施例7：化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A
以实施例1中制备的化合物I为样品，称取29.8mg(约0.05mmol)，和2当量的对甲苯磺酸加入至1mL甲基叔丁基醚中，室温搅拌3天，将悬浮液离心分离，固体干燥后获得化合物I的一种新对甲苯磺酸盐晶型，命名为化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A。
化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A经前述仪器5检测的XRPD谱图如图10所示，衍射峰数据如下所示；经前述仪器1和2检测的DSC、TGA谱图如图11所示；经前述仪器7检测的核磁谱图如图12所示，在2.27ppm、7.10ppm和7.45ppm处显示对甲苯磺酸信号峰，根据积分结果可知，化合物I与对甲苯磺酸的成盐比例为1:2。
实施例8：化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B
以实施例1中制备的化合物I为样品，称取29.9mg(约0.05mmol)，和2当量的对甲苯磺酸加入至1mL四氢呋喃/环己烷的混合溶剂(v/v，1:1)中，室温搅拌3 天，将悬浮液离心分离，固体干燥后获得化合物I的一种新对甲苯磺酸盐晶型，命名为化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B。
化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B经前述仪器5检测的XRPD谱图如图13所示，衍射峰数据如下所示；经前述仪器7检测的核磁谱图如图14所示，在2.27ppm、7.10ppm、和7.45ppm处显示对甲苯磺酸信号峰，根据积分结果可知，化合物I与对甲苯磺酸的成盐比例为1:2。
实施例9：化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B
方法1：
以实施例1中制备的化合物I为样品，称取2.9g(约5mmol)，和2.5当量的对甲苯磺酸加入至45mL丙酮中，室温搅拌2h，将悬浮液离心分离，固体干燥后获得化合物I的一种对甲苯磺酸盐晶型，经前述仪器6检测的XRPD谱图如图15所示，显示为对甲苯磺酸盐晶型B；经前述仪器3检测的DSC、TGA谱图如图16所示，从TGA失重结果计算，晶型B含有1分子的结合水。
方法2：
以实施例1中制备的化合物I为样品，称取598.1mg，和343.9mg的对甲苯磺酸加入至20mL甲基叔丁基醚/丙酮混合溶剂(v/v，1:1)中，在室温下悬浮2d，将悬浮液抽滤分离，并将固体40℃真空干燥，同样获得上述对甲苯磺酸盐晶型B。
以上结果表明，对于对甲苯磺酸盐晶型B而言，成盐反应所使用的溶剂体系可以由MTBE/丙酮二元溶剂进一步简化为丙酮单一溶剂。
测试例1：PRMT5酶活抑制活性评价
1.试验方法：
配制1倍酶反应缓冲液(10mM Tris 8.0(Sigma,Cat.No.T2694-1L)，0.01％ Tween-20(Sigma,Cat.No.P2287-100ML)，1mM DTT(Sigma,Cat.No.D0632-10G))。将PRMT5(Active Motif,Cat.No.31921)和[3H]-SAM(PerkinElmer,Cat.No.NET155V001MC)加入到1倍酶反应缓冲液中，配制成25/15倍混合溶液(PRMT5终浓度为5nM，[3H]-SAM终浓度为0.3μM)，转移15μL该溶液至含有不同浓度化合物(DMSO终浓度1％)的384孔微孔板(Corning384-well Polypropylene Storage Microplates,Cat.No.3657)中，室温孵育60分钟。将多肽底物GL-27(Ac-SGRGKGGKGLGKGGAKRHRKVGG-K)(Biotin)(GL Biochem,Cat.No.342095)加入到1倍酶反应缓冲液中，配制成25/10倍底物溶液，然后加入10μL多肽底物溶液(多肽底物终浓度100nM)，室温反应120分钟后，加入5μL 6倍冰冷的SAM(Sigma,Cat.No.A7007-100MG)溶液终止反应(SAM终浓度：0.125mM)。转移25μL反应体系至FlashPlate(Streptavidin FlashPlate HTS PLUS,High Capacity,384-well,Perkin Elmer,Cat.No.SMP410A001PK)，室温孵育1小时，用含有0.1％Tween-20的蒸馏水洗板三次后，微孔板在MicroBeta仪器上读取CPM数据(Counts Per Minute，每分钟计数)。得到化合物不同浓度的CPM原始数据后，按照如下公式：Inh％＝(Max-Sample)/(Max-Min)*100％，对数据进行标准化处理，得到每个浓度点的酶活性抑制率Inh％(其中Max为含酶阳性孔的CPM值，Min为不含酶阴性孔的CPM值，Sample为化合物处理样品孔的CPM值)，然后在EXCEL中输入每个浓度(X)对应的抑制率Inh％(Y)，用XLfit插件根据内置四参数拟合公式Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+(IC50/X)*HillSlope)计算出每个化合物的半数抑制浓度IC50值。
2.试验结果：
本发明所示实施例1化合物在PRMT5酶活抑制试验中IC50值为6.40nM，显示出优秀的生物活性。将WO2020182018A1中公开的化合物13作为对照化合物(对照化合物的结构及制备方法可参见WO2020182018A1说明书33-35页的实施例13)，其通过相同的试验方法测定的IC50值为115.00nM。
测试例2：人源B细胞非霍奇金淋巴瘤Z-138细胞生长抑制活性评价
1.实验材料及仪器
1)细胞系及培养方法
2)培养基及试剂
3)384孔板
384孔透明平底白色聚苯乙烯微孔板(带盖，无菌)，Corning，货号：3765。
4)仪器
2104EnVision读板器，PerkinElmer；
Vi-Cell XR细胞计数仪，beckmancoulter。
2.实验方法及步骤
1)细胞培养
复苏细胞，按上表所示的培养条件在37℃，5％CO2的培养箱中进行培养。定期传代，传两代左右选择生长状态良好的细胞株用于铺板。
2)细胞铺板
I.从培养箱中取出细胞，转移细胞悬液至50mL离心管中，800-1000rpm离心3-5分钟后，弃上清。向离心管中加入适当体积的培养基，轻柔吹打使细胞重悬均匀。使用Vi-Cell XR细胞计数仪计数。
II.根据测得的细胞密度，将细胞悬液调至合适浓度。
III.将细胞悬液加入384孔板中，40μL/孔，含细胞700个/孔，并在空白对照孔中加入不含细胞的等体积培养液。
3)化合物配制及加药
I.化合物以100％的DMSO溶解，配制成10mM浓度的储备液。
II.取10mM浓度的储备液，用DMSO稀释稀释成2mM溶液，并以此为起始浓度用DMSO进行4×梯度稀释9个点。
III.分别取上述化合物的梯度浓度溶液200nL，加入到每孔中。空白对照孔及DMSO对照孔分别加入200nL的DMSO，DMSO终浓度为0.5％。
IV.细胞板在二氧化碳培养箱中孵育5天(120H)。
4)试剂准备及检测
按照Promega CellTiter-Glo发光法细胞活性检测试剂盒(Promega-G7573)操作说明书进行检测：
I.将CellTiter-Glo缓冲液融化并放置至室温。
II.将冻干CellTiter-Glo底物放置至室温。
III.在一瓶CellTiter-Glo底物中加入CellTiter-Glo缓冲液以溶解底物，从而配制CellTiter-Glo工作液。
IV.缓慢涡旋震荡使充分溶解。
V.取出细胞培养板放置使其平衡至室温。
VI.每孔中加入混匀后的CellTiter Glo试剂25微升，避光振荡10分钟，孵育10分钟。
VII.在2104EnVision读板器上检测发光信号。
3.数据分析
用下列公式来计算检测化合物的抑制率(IR)：
IR(％)＝(1–(RLU化合物–RLU空白对照)/(RLUDMSO–RLU空白对照))*100％；
利用XLFit绘制药效抑制率曲线，并计算IC50值，采用如下4参数模型：[fit＝(A+((B-A)/(1+((C/x)^D))))]。
4.实验结果：
本发明所示实施例1化合物在Z-138细胞生长抑制试验中的IC50值为0.0466μM，显示出优秀的生物活性。同样，将WO2020182018A1中公开的化合物13作为对照化合物，经相同的试验方法测定，对照化合物的IC50值为2.7096μM。
测试例3：稳定性测试
对本发明中的对甲苯磺酸盐晶型B、酒石酸盐晶型A和盐酸盐晶型A进行高温(60℃)、高湿(25℃/92.5％RH)、光照(25℃/4500Lux)、加速(40℃/75％RH)条件下的稳定性研究，分别于7天和15天取样进行检测，结果如下所示。
结果显示，对甲苯磺酸盐晶型B和酒石酸盐晶型A在15天高温、高湿、光照、加速条件下均稳定，没有发生晶型转变；盐酸盐晶型A在高湿条件下7天和15天后发生转晶变化，其它条件下均稳定。
测试例4：吸湿性研究
采用前述仪器9对本发明中的对甲苯磺酸盐晶型B、酒石酸盐晶型A和盐酸盐晶型A进行动态水分吸脱附分析，来研究各晶型的吸湿性，结果如下所示。
结果显示，按照吸湿性由低到高的顺序排列，对甲苯磺酸盐晶型B＜盐酸盐晶型A＜酒石酸盐晶型A，对甲苯磺酸盐晶型B几乎无吸湿性。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (30)

  1. 一种化合物I的晶型A，其特征在于，所述化合物I结构如下所示，
    所述晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.0±0.2°、18.4±0.2°、20.3±0.2°、21.8±0.2°处具有特征峰；
    优选地，所述晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.0±0.2°、14.7±0.2°、15.8±0.2°、18.4±0.2°、20.3±0.2°、21.8±0.2°处具有特征峰。
    更优选地，所述晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.0±0.2°、7.1±0.2°、13.6±0.2°、14.7±0.2°、15.8±0.2°、18.4±0.2°、20.3±0.2°、21.8±0.2°、27.7±0.2°处具有特征峰；
    进一步优选地，所述晶型A具有基本上如图1所示的XRPD谱图。
  2. 如权利要求1所述的化合物I的晶型A，其特征在于，
    所述晶型A的DSC谱图在85.0℃至150.0℃附近具有吸热峰；
    优选地，所述晶型A的DSC谱图在85.0℃±5℃至150.0℃±5℃处具有吸热峰；
    更优选地，所述晶型A具有基本上如图2所示的DSC谱图。
  3. 如权利要求1或2所述的化合物I的晶型A，其特征在于，
    所述晶型A的TGA谱图在100.0℃附近具有约2.0％的重量损失，在150.0℃附近还具有约3.5％的重量损失；
    优选地，所述晶型A的TGA谱图在100.0℃±5℃处具有约2.0％的重量损失，在150.0℃±5℃处还具有约3.5％的重量损失；
    更优选地，所述晶型A具有基本上如图2所示的TGA谱图。
  4. 一种化合物I的盐，其特征在于，所述化合物I结构如下所示，
    所述盐为化合物I的盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、樟脑磺酸盐(例如L-樟脑磺酸盐)、草酸盐、马来酸盐、酒石酸盐(例如L-酒石酸盐)、富马酸盐、柠檬酸盐、苹果酸盐(例如L-苹果酸盐)、乙醇酸盐或苯甲酸盐。
  5. 一种化合物I的盐酸盐，其特征在于，所述化合物I结构如下所示，
    所述盐酸盐中，化合物I与盐酸的成盐比例为1:2。
  6. 一种化合物I的盐酸盐晶型A，其特征在于，所述化合物I结构如下所示，
    所述盐酸盐晶型A中，化合物I与盐酸的成盐比例为1:2。
  7. 如权利要求6所述的化合物I的盐酸盐晶型A，其特征在于，
    所述化合物I的盐酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.4±0.2°、15.3±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、19.3±0.2°处具有特征峰；
    优选地，所述化合物I的盐酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.4±0.2°、11.5±0.2°、12.7±0.2°、15.3±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、19.3±0.2°、21.6±0.2°处具有特征峰；
    更优选地，所述化合物I的盐酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.4±0.2°、8.5±0.2°、11.5±0.2°、12.7±0.2°、14.0±0.2°、15.3±0.2°、16.7±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、19.3±0.2°、20.9±0.2°、21.6±0.2°、23.3±0.2°处具有特征峰；
    进一步优选地，所述化合物I的盐酸盐晶型A具有基本上如图3所示的XRPD谱图。
  8. 如权利要求6或7所述的化合物I的盐酸盐晶型A，其特征在于，
    所述化合物I的盐酸盐晶型A的DSC谱图在149.4℃附近具有吸热峰；
    优选地，所述化合物I的盐酸盐晶型A的DSC谱图在149.4℃±5℃处具有吸热峰；
    更优选地，所述化合物I的盐酸盐晶型A具有基本上如图4所示的DSC谱图。
  9. 如权利要求6-8中任一项所述的化合物I的盐酸盐晶型A，其特征在于，
    所述化合物I的盐酸盐晶型A的TGA谱图在100.0℃附近具有约0.3％的重量损失，在235.0℃附近还具有约16.3％的重量损失；
    优选地，所述化合物I的盐酸盐晶型A的TGA谱图在100.0℃±5℃处具有约0.3％的重量损失，在235.0℃±5℃处还具有约16.3％的重量损失；
    更优选地，所述化合物I的盐酸盐晶型A具有基本上如图4所示的TGA谱图。
  10. 一种化合物I的草酸盐晶型A，其特征在于，所述化合物I结构如下所示，
    所述化合物I的草酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.5±0.2°、8.4±0.2°、18.8±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°处具有特征峰；
    优选地，所述化合物I的草酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.5±0.2°、6.1±0.2°、8.4±0.2°、10.4±0.2°、16.8±0.2°、18.8±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°处具有特征峰；
    更优选地，所述化合物I的草酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.5±0.2°、5.2±0.2°、6.1±0.2°、8.4±0.2°、10.4±0.2°、15.8±0.2°、16.3±0.2°、16.8±0.2°、17.6±0.2°、18.8±0.2°、20.1±0.2°、21.2±0.2°、22.3±0.2°、23.0±0.2°处具有特征峰；
    进一步优选地，所述化合物I的草酸盐晶型A具有基本上如图5所示的XRPD谱图。
  11. 如权利要求10所述的化合物I的草酸盐晶型A，其特征在于，
    所述化合物I的草酸盐晶型A的DSC谱图在157.2℃附近具有吸热峰；
    优选地，所述化合物I的草酸盐晶型A的DSC谱图在157.2℃±5℃处具有吸热峰；
    更优选地，所述化合物I的草酸盐晶型A具有基本上如图6所示的DSC谱图。
  12. 如权利要求10或11所述的化合物I的草酸盐晶型A，其特征在于，
    所述化合物I的草酸盐晶型A的TGA谱图在150.0℃附近具有约4.0％的重量损失；
    优选地，所述化合物I的草酸盐晶型A的TGA谱图在150.0℃±5℃处具有约4.0％的重量损失；
    更优选地，所述化合物I的草酸盐晶型A具有基本上如图6所示的TGA谱图。
  13. 一种化合物I的酒石酸盐，其特征在于，所述化合物I结构如下所示，
    所述酒石酸盐中，化合物I与酒石酸的成盐比例为1:1.5。
  14. 一种化合物I的酒石酸盐晶型A，其特征在于，所述化合物I结构如下所示，
    所述酒石酸盐晶型A中，化合物I与酒石酸的成盐比例为1:1.5。
  15. 如权利要求14所述的化合物I的酒石酸盐晶型A，其特征在于，
    所述化合物I的酒石酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在15.5±0.2°、16.0±0.2°、18.4±0.2°、20.5±0.2°处具有特征峰；
    优选地，所述化合物I的酒石酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在5.8±0.2°、8.8±0.2°、11.7±0.2°、15.5±0.2°、16.0±0.2°、18.4±0.2°、20.5±0.2°处具有特征峰；
    更优选地，所述化合物I的酒石酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在3.0±0.2°、5.8±0.2°、8.8±0.2°、11.7±0.2°、15.5±0.2°、16.0±0.2°、16.7±0.2°、18.4±0.2°、20.5±0.2°、21.2±0.2°处具有特征峰；
    进一步优选地，所述化合物I的酒石酸盐晶型A具有基本上如图7所示的XRPD谱图。
  16. 如权利要求14或15所述的化合物I的酒石酸盐晶型A，其特征在于，
    所述化合物I的酒石酸盐晶型A的DSC谱图在174.8℃附近具有吸热峰；
    优选地，所述化合物I的酒石酸盐晶型A的DSC谱图在174.8℃±5℃处具有吸热峰；
    更优选地，所述化合物I的酒石酸盐晶型A具有基本上如图8所示的DSC谱图。
  17. 如权利要求14-16中任一项所述的化合物I的酒石酸盐晶型A，其特征在于，
    所述化合物I的酒石酸盐晶型A的TGA谱图在150.0℃附近具有约5.8％的重量损失；
    优选地，所述化合物I的酒石酸盐晶型A的TGA谱图在150.0℃±5℃处具有约5.8％的重量损失；
    更优选地，所述化合物I的酒石酸盐晶型A具有基本上如图8所示的TGA谱图。
  18. 一种化合物I的对甲苯磺酸盐，其特征在于，所述化合物I结构如下所示，
    所述对甲苯磺酸盐中，化合物I与对甲苯磺酸的成盐比例为1:2。
  19. 一种化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A，其特征在于，所述化合物I结构如下所示，
    所述对甲苯磺酸盐晶型A中，化合物I与对甲苯磺酸的成盐比例为1:2。
  20. 如权利要求19所述的化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A，其特征在于，
    所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.0±0.2°、8.1±0.2°、18.3±0.2°、20.0±0.2°处具有特征峰；
    优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.0±0.2°、8.1±0.2°、11.7±0.2°、12.7±0.2°、14.6±0.2°、18.3±0.2°、20.0±0.2°、23.1±0.2°处具有特征峰；
    更优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.0±0.2°、6.2±0.2°、8.1±0.2°、8.8±0.2°、11.7±0.2°、12.7±0.2°、14.6±0.2°、16.3±0.2°、17.5±0.2°、18.3±0.2°、19.0±0.2°、20.0±0.2°、23.1±0.2°处具有特征峰；
    进一步优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A具有基本上如图10所示的XRPD谱图。
  21. 如权利要求19或20所述的化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A，其特征在于，
    所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A的DSC谱图在88.5℃附近和150.1℃附近具有吸热峰；
    优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A的DSC谱图在88.5℃±5℃处和150.1℃±5℃处具有吸热峰；
    更优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A具有基本上如图11所示的DSC谱图。
  22. 如权利要求19-21中任一项所述的化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A，其特征在于，
    所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A的TGA谱图在130.0℃附近具有约5.7％的重量损失，在220.0℃附近还具有约4.7％的重量损失；
    优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A的TGA谱图在130.0℃±5℃处具有约5.7％的重量损失，在220.0℃±5℃处还具有约4.7％的重量损失；
    更优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型A具有基本上如图11所示的TGA谱图。
  23. 一种化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B，其特征在于，所述化合物I结构如下所示，
    所述对甲苯磺酸盐晶型B中，化合物I与对甲苯磺酸的成盐比例为1:2。
  24. 如权利要求23所述的化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B，其特征在于，
    所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.3±0.2°、19.1±0.2°、20.2±0.2°处具有特征峰；
    优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.3±0.2°、9.8±0.2°、11.5±0.2°、19.1±0.2°、20.2±0.2°处具有特征峰；
    更优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.3±0.2°、4.9±0.2°、9.8±0.2°、11.5±0.2°、17.2±0.2°、19.1±0.2°、20.2±0.2°、21.5±0.2°处具有特征峰；
    进一步优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.3±0.2°、4.9±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、11.5±0.2°、17.2±0.2°、19.1±0.2°、20.2±0.2°、21.5±0.2°、25.7±0.2°处具有特征峰；
    更进一步优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B，使用Cu-Kα辐射，以2θ角度表示的XRPD谱图在4.3±0.2°、4.9±0.2°、7.1±0.2°、9.0±0.2°、9.8±0.2°、11.5±0.2°、12.8±0.2°、17.2±0.2°、19.1±0.2°、20.2±0.2°、21.5±0.2°、25.7±0.2°处具有特征峰；
    再进一步优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B具有基本上如图13或图15所示的XRPD谱图。
  25. 如权利要求23或24所述的化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B，其特征在于，
    所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B的DSC谱图在192.1℃附近具有吸热峰，优选在124.8℃附近还具有吸热峰；
    优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B的DSC谱图在192.1±5℃处具有吸热峰，优选在124.8℃±5℃处还具有吸热峰；
    更优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B具有基本上如图16所示的DSC谱图。
  26. 如权利要求23-25中任一项所述的化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B，其特征在于，
    所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B的TGA谱图在167.3℃附近具有约2.0％的重量损失，在233.7℃附近还具有约5.2％的重量损失；
    优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B的TGA谱图在167.3℃±5℃处具有约2.0％的重量损失，在233.7℃±5℃处还具有约5.2％的重量损失；
    更优选地，所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B具有基本上如图16所示的TGA谱图。
  27. 如权利要求23-26中任一项所述的化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B，其特 征在于，
    所述化合物I的对甲苯磺酸盐晶型B为水合物，优选为一水合物。
  28. 一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含如权利要求4-27中任一项所述的化合物I的盐或其晶型。
  29. 如权利要求4-27中任一项所述的化合物I的盐或其晶型或者如权利要求28所述的药物组合物在制备预防和/或治疗PRMT5介导的疾病和/或病症的药物中的用途。
  30. 如权利要求4-27中任一项所述的化合物I的盐或其晶型或者如权利要求28所述的药物组合物在制备预防和/或治疗肿瘤疾病药物中的用途；
    优选地，所述肿瘤疾病为实体瘤或血液瘤，优选恶性实体瘤或血液瘤；
    更优选地，所述肿瘤疾病为淋巴瘤。
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EP4077282A4 (en) * 2019-12-17 2023-11-08 Merck Sharp & Dohme LLC PRMT5 INHIBITORS
US20230108114A1 (en) * 2019-12-17 2023-04-06 Merck Sharp & Dohme Llc Prmt5 inhibitors
WO2022048631A1 (zh) * 2020-09-04 2022-03-10 上海翊石医药科技有限公司 一种具有抗肿瘤活性的化合物及其用途
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