CN118324674A - 一种去除羧甲司坦中酪氨酸杂质的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种去除羧甲司坦中酪氨酸杂质的方法，包括以下步骤：（1）将含有酪氨酸杂质的羧甲司坦粗品溶于甲醇水溶液中，并加入甲酸混溶；（2）升温至50‑60℃溶解，缓慢滴加盐酸至溶液溶清，搅拌；（3）滴加氢氧化钠溶液至pH=2.5±0.5，降温析晶；（4）抽滤并用纯水洗涤滤饼，滤饼在真空干燥得到羧甲司坦成品。

Description

一种去除羧甲司坦中酪氨酸杂质的方法

技术领域

本发明涉及制药领域，具体涉及一种去除羧甲司坦中酪氨酸杂质的方法。

背景技术

羧甲司坦（Carbocistein），又名S-羧甲基-L-半胱氨酸，属于半胱氨酸衍生物，是一种治疗慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管哮喘等疾病引起的痰粘稠，咳痰困难等症状的药物，其结构式如式Ⅰ：

式Ⅰ。

羧甲司坦有多种合成工艺路线，采用半胱氨酸盐酸盐一水合物和氯乙酸为原料进行缩合反应是一种常用方法。然而，由于半胱氨酸盐酸盐的原料通常来自于水解或酶法，其中会有部分酪氨酸杂质残留。酪氨酸和羧甲司坦的溶解性十分相近，在水中极难溶解，可溶于酸或碱，在乙醇中不溶，因此在精制过程中很难去除。

中国专利ZL201610488728.2公开了一种羧甲司坦的制备工艺，其纯化步骤主要为活性炭脱色、吸附杂质、过滤和调pH。中国专利ZL202211655921.2公开了另一种羧甲司坦的制备工艺，其采用的纯化手段与上述专利相近。这些方式为羧甲司坦制备过程常用的纯化除杂方式。专利PCT/CN2019/122003公开了一种羧甲司坦的制备方法，其采用连续流反应器的方式制备羧甲司坦，其后处理包括稀释、调节pH值、冷却、重结晶、过滤和干燥。但上述专利均未涉及原料引入酪氨酸杂质的情况。

在原料药大生产中，采用原材料源头控制杂质是一种较好的方案。本发明提供了另一种去除羧甲司坦中酪氨酸杂质的方案。

发明内容

本发明提供一种去除羧甲司坦中酪氨酸杂质的方法。

本发明技术方案如下：

一种去除羧甲司坦中酪氨酸杂质的方法，包括以下步骤：

S1将含有酪氨酸杂质的羧甲司坦粗品溶于醇水溶液中；

S2升温至溶解，缓慢滴加盐酸至溶液溶清，搅拌；

S3滴加氢氧化钠溶液，降温析晶；

S4抽滤并用纯水洗涤滤饼，滤饼在真空干燥得到羧甲司坦成品。

优选地，所述步骤1中，羧甲司坦粗品与醇水溶液的固液比为1：（1-4）（g/mL）。

优选地，所述步骤1中，醇水溶液中醇：水的体积比为1：（1-2.5）。

进一步优选地，醇水溶液中醇为甲醇或乙醇或乙二醇或其他醇类溶剂。

优选地，醇水溶液中还包括酸，酸与水的体积比为1：（1-2.5）。

进一步优选地，所述酸为甲酸或乙酸或乙二酸或其他。

优选地，所述步骤2中，溶解温度为50-60℃。

优选地，所述步骤3中，滴加氢氧化钠溶液至pH=2.5±0.5，降温析晶的温度为0-5℃。

优选地，所述步骤4中，所述真空干燥的温度为75-85℃。

优选地，所述羧甲司坦粗品的制备方法为：半胱氨酸盐酸盐一水合物、水、氯乙酸，通入氮气保护并控温，搅拌下滴加氢氧化钠溶液反应后检测无半胱氨酸，加入盐酸，升温，加入活性炭脱色，过滤除活性炭后，滤液冷冻降温并逐步滴加盐酸，降温析晶，抽滤并用纯水洗涤滤饼，滤饼真空干燥得到羧甲司坦粗品。

本发明的有益效果是：

从液相色谱图1可以看出，采用本发明工艺方法制备出的高纯福多司坦杂质种类少，总杂含量低（≤0.1%），纯度可达99.9%。精制流程总收率高，可稳定达到98.5%以上，整个工艺过程没有高能耗及对环保要求苛刻的步骤，安全且成本相对较低。

附图说明

图1是实施例1羧甲司坦粗品的液相检测色谱图；

图2是实施例2羧甲司坦成品的液相检测色谱图；

图3是实施例3羧甲司坦成品的的液相检测色谱图；

图4是对比例1羧甲司坦成品的的液相检测色谱图；

图5是对比例2羧甲司坦成品的的液相检测色谱图；

图6是对比例3羧甲司坦成品的的液相检测色谱图。

具体实施方式

下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细描述，但本发明的实施方式不限于此。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。下列实施例中未注明具体实验条件的试验方法，通常按照常规实验条件或按照制造厂所建议的实验条件。除非特别说明，本发明所用试剂和原料均可通过商业途径或常规方法制得。

实施例1羧甲司坦粗品的制备

实验步骤：向1L三口瓶中加入50g半胱氨酸盐酸盐一水合物，300ml纯化水28g氯乙酸，通入氮气保护并控温35℃以下，搅拌下滴加25%氢氧化钠溶液至pH=9，反应2h后检测无半胱氨酸，加入盐酸调pH=6.5，升温至65℃，加入原料1%重量的活性炭保温脱色0.5h，过滤除活性炭后，滤液冷冻降温并逐步滴加盐酸至pH=2.5，当温度降至0-5℃时保温析晶2h，抽滤并用纯水洗涤滤饼，滤饼在80℃真空干燥2h得到羧甲司坦粗品50.03g，收率98.1%。

实施例2

实验步骤：将含有酪氨酸杂质的羧甲司坦粗品10g加入纯水20ml、乙醇10ml及甲酸10ml，溶液未溶清，升温至50℃，缓慢滴加盐酸至溶液溶清，搅拌30分钟后，滴加25%氢氧化钠溶液至pH=2.5，降温至3℃析晶2h，抽滤并用纯水洗涤滤饼，滤饼在80℃真空干燥2h得到羧甲司坦成品9.85g，收率98.5%。

实施例3

以实施例2为基础，不同点在于，将含有酪氨酸杂质的羧甲司坦粗品10g加入纯水20ml、甲醇10ml、乙酸10ml，其他同实施例2，得到羧甲司坦成品9.71g，收率97.1%。

对比例1

以实施例2为基础，不同点在于，将含有酪氨酸杂质的羧甲司坦粗品10g加入纯水20ml，其他同实施例2，得到羧甲司坦成品9.46g，收率94.6%。

对比例2

以实施例2为基础，不同点在于，将含有酪氨酸杂质的羧甲司坦粗品10g加入纯水20ml及乙醇10ml，其他同实施例2，得到羧甲司坦成品9.69g，收率96.9%。

对比例3

以实施例2为基础，不同点在于，将含有酪氨酸杂质的羧甲司坦粗品10g加入纯水20ml及甲酸10ml，其他同实施例2，得到羧甲司坦成品8.76g，收率87.6%。

成品检测结果

表1 对比例和实施例样品的检测结果

由表1结果可知，通过实施例1得到的羧甲司坦粗品中，部分杂质含量超标，通过实施例2，实施例3方法均能达到控制杂质含量达标效果，其中实施例2杂质含量更低且收率较高，因而更优选；对比例1、2的方法无法有效去除酪氨酸杂质，对比例3的方法因为多加入甲酸导致整体收率较低。

通过上述实施例来解释本发明的技术方案，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述具体实施例才能实施。所属领域的技术人员在本发明基础上进行的任何改进，或者对本发明所选用的材料的等效替换等，均落在专利的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种去除羧甲司坦中酪氨酸杂质的方法，其特征在于，包括以下步骤：

S1将含有酪氨酸杂质的羧甲司坦粗品溶于醇水溶液中，并加入甲酸混溶；

S2升温至溶解，缓慢滴加盐酸至溶液溶清，搅拌；

S3滴加氢氧化钠溶液，降温析晶；

S4抽滤并用纯水洗涤滤饼，滤饼在真空干燥得到羧甲司坦成品。

2.根据权利要求1中所述去除羧甲司坦中酪氨酸杂质的方法，其特征在于，所述步骤1中，羧甲司坦粗品与醇水溶液的固液比为1：（1-4）（g/mL）。

3.根据权利要求1中所述去除羧甲司坦中酪氨酸杂质的方法，其特征在于，所述步骤1中，醇水溶液中醇：水的体积比为1：（1-2.5）。

4.根据权利要求3中所述去除羧甲司坦中酪氨酸杂质的方法，其特征在于，醇水溶液中醇为甲醇或乙醇或乙二醇或其他醇类溶剂。

5.根据权利要求1中所述去除羧甲司坦中酪氨酸杂质的方法，其特征在于，所述步骤1中，醇水溶液中还包括酸，酸与水的体积比为1：（1-2.5）。

6.根据权利要求5中所述去除羧甲司坦中酪氨酸杂质的方法，其特征在于，所述酸为甲酸或为乙酸或乙二酸或其他。

7.根据权利要求1中所述去除羧甲司坦中酪氨酸杂质的方法，其特征在于，所述步骤2中，所述步骤（2）溶解温度为50-60℃。

8.根据权利要求1中所述去除羧甲司坦中酪氨酸杂质的方法，其特征在于，所述步骤3中，滴加氢氧化钠溶液至pH=2.5±0.5，降温析晶的温度为0-5℃。

9.根据权利要求1中所述去除羧甲司坦中酪氨酸杂质的方法，其特征在于，所述步骤4中，所述真空干燥的温度为75-85℃。

10.权利要求1-9任意一项所述去除羧甲司坦中酪氨酸杂质的方法，其特征在于，所述羧甲司坦粗品的制备方法为：半胱氨酸盐酸盐一水合物、水、氯乙酸，通入氮气保护并控温，搅拌下滴加氢氧化钠溶液反应后检测无半胱氨酸，加入盐酸，升温，加入活性炭脱色，过滤除活性炭后，滤液冷冻降温并逐步滴加盐酸，降温析晶，抽滤并用纯水洗涤滤饼，滤饼真空干燥得到羧甲司坦粗品。