CN118286202A - 一种基于海洋多糖的双靶向双营养素载体粒子及其制备方法与应用 - Google Patents
一种基于海洋多糖的双靶向双营养素载体粒子及其制备方法与应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种基于海洋多糖的双靶向双营养素载体粒子及其制备方法与应用，属于载体纳米粒子制备领域。本发明的双靶向双营养素载体粒子是以阴离子海洋多糖作为载体主链，通过静电互作发生自组装和离子键作用连接花色苷‑(3‑丙羧基)三苯基溴化膦复合物，并与透明质‑壳聚糖荧光纳米粒子酸复合物和虾青素复合而成；具有荧光示踪特性，用于靶向递送至线粒体细胞器和作为荧光标记用于动物组织和器官等活体成像，并且还能有效缓解小鼠结肠炎症，具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种基于海洋多糖的双靶向双营养素载体粒子及其制备方法与应用，属于载体纳米粒子制备领域。
背景技术
花色苷是植物中普遍存在的一种黄酮类次生代谢产物，通常可使植物器官呈现出红色、紫色、蓝色等颜色。研究表明，花色苷在清除自由基、抗氧化、抗炎、调节血脂血糖及抗癌抗肿瘤等方面均有效果。随着对天然色素需求的不断增多以及大健康产业的持续发展，富含花色苷的植物已成为天然色素生产的重要来源。
虾青素是一种酮式类胡萝卜素，化学名为3，3’-二羟基-4，4’-二酮基-β，β’-胡萝卜素，红色固体粉末，具脂溶性，不溶于水，可溶于有机溶剂，可以清除二氧化氮、硫化物、二硫化物等，也可降低脂质过氧化作用，有效的抑制自由基引起的脂质过氧化作用，在保健品、医药、化妆品、食品添加剂以及水产养殖等方面具有广阔的应用前景。
但是由于花色苷和虾青素极易受到外界环境干扰的影响，因此提升花色苷的稳定性以及虾青素的溶解分散性，有助于增强两种生物活性物质的肠道吸收利用度，加强其在营养健康干预中的利用效率。
因此，提供一种载运技术进一步提高花色苷稳定性、虾青素的溶解分散性、对于精准地控制花色苷生物利用、虾青素的定点释放，具有重要意义。
发明内容
针对现有技术存在的缺陷与不足，本发明提供了一种基于海洋多糖的双靶向双营养素载体粒子及其制备方法与应用，本发明的双靶向双营养素载体粒子能够有效提高花色苷稳定性、虾青素的溶解分散性，通过引入荧光纳米结构进行载体示踪，利用线粒体靶向和结肠靶向载体设计，提高营养素在肠道内的可控释放，以及缓解由葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎症损伤，有效的解决现有技术中花色苷稳定性差，虾青素不溶于水、功能活性成分生物利用度较低的问题。
本发明的第一个目的是提供一种基于海洋多糖的双靶向双营养素载体粒子，所述双靶向双营养素载体粒子以阴离子海洋多糖作为载体主链，通过静电互作发生自组装和离子键作用连接花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦复合物，并与透明质-壳聚糖荧光纳米粒子酸复合物以及虾青素复合而成。
在一种实施方式中，所述阴离子海洋多糖为岩藻多糖、壳聚糖中的任一种。
在一种实施方式中，所述花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦复合物是由花色苷和(3-丙羧基)三苯基溴化膦催化复合而成。
在一种实施方式中，所述透明质酸-壳聚糖荧光纳米粒子复合物由透明质酸和壳聚糖荧光纳米粒子催化复合而成。
在一种实施方式中，所述双靶向双营养素载体粒子具有线粒体细胞器、肠道炎症部位巨噬细胞的双靶向功能，能够实现对于花色苷、虾青素双营养素进行靶向递送。
本发明的第二目的是提供一种制备上述所述的基于海洋多糖的双靶向双营养素载体粒子的方法，所述方法包括如下步骤：
(1)花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦的制备
将(3-丙羧基)三苯基溴化膦，缓慢添加至水/DMSO混合溶液中；然后加入催化剂二环己基碳二亚胺和二甲基氨基吡啶，并在室温下混合搅拌反应；之后再加入花色苷，在25-40℃下搅拌7-12h，透析，除去未反应小分子，冻干，得到花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦；
(2)花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦-岩藻多糖的制备
将步骤(1)制备的花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦溶解于磷酸盐缓冲液中，然后再在室温下，添加海洋多糖，搅拌反应，得到花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦-岩藻多糖；
(3)壳聚糖荧光纳米粒子的制备
将壳聚糖溶解在乙酸溶液中，调节溶液pH值至6-7，倒入反应釜中进行反应，得到壳聚糖荧光纳米粒子；
(4)透明质酸-壳聚糖荧光纳米粒子的制备
将透明质酸溶解于水中，添加含有催化剂碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的DSMO溶液，进行避光反应，反应结束后，然后将反应液滴加至步骤(3)制备的壳聚糖荧光纳米粒子溶液中，透析后，得到透明质酸-壳聚糖荧光纳米粒子；
(5)水溶性虾青素的制备
将虾青素溶于乙醇溶液中，添加催化剂碳二亚胺和二甲基氨基吡啶，琥珀酸酐，进行反应，反应结束后，洗脱、收集洗脱液，旋干，得到水溶性虾青素；
(6)基于海洋多糖的双靶向双营养素载体粒子的制备
将步骤(2)制备的花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦-岩藻多糖与步骤(4)制备的透明质酸-壳聚糖荧光纳米粒子以及步骤(5)制备的水溶性虾青素混合，即得到基于海洋多糖的双靶向双营养素载体粒子。
在一种实施方式中，步骤(1)所述水/DMSO混合溶液中水和DMSO的体积比为1:0.5～1.5。
在一种实施方式中，步骤(1)所述(3-丙羧基)三苯基溴化膦与水/DMSO混合溶液的质量体积比为(50～200)：(10～50)，mg/mL。
在一种实施方式中，步骤(1)所述二环己基碳二亚胺与水/DMSO混合溶液的质量体积比(35～50)：(10～50)，mg/mL。
在一种实施方式中，步骤(1)所述二甲基氨基吡啶与水/DMSO混合溶液的质量体积比(10～30)：(10～50)，mg/mL。
在一种实施方式中，步骤(1)所述搅拌反应温度为20～25℃，时间1～2h。
在一种实施方式中，步骤(1)所述花色苷与(3-丙羧基)三苯基溴化膦的质量比为(20～40)：(50～200)。
在一种实施方式中，步骤(1)所述透析是先采用分子量为3000～3500Da透析袋，透析时间为1～1.5天；再在去离子水中透析3～5天。
在一种实施方式中，步骤(2)所述磷酸盐缓冲液的pH值为3～4。
在一种实施方式中，步骤(2)所述花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦与海洋多糖的质量比为1:10～15。
在一种实施方式中，步骤(3)所述乙酸溶液中乙酸的体积分数为1～3％。
在一种实施方式中，步骤(3)所述壳聚糖的浓度为100～150mg/mL。
在一种实施方式中，步骤(3)所述反应温度为150～180℃，时间为20～30min。
在一种实施方式中，步骤(4)所述透明质酸与水的质量体积比为(30～70)：(5～10)，mg/mL。
在一种实施方式中，步骤(4)所述碳二亚胺与透明质酸的质量比为(80～150)：(30～70)。
在一种实施方式中，步骤(4)所述N-羟基琥珀酰亚胺预透明质酸的质量比为(80～150)：(30～70)。
在一种实施方式中，步骤(4)所述避光反应时间为1～2h。
在一种实施方式中，步骤(4)所述的壳聚糖荧光纳米粒子水溶液中壳聚糖荧光纳米粒子的浓度为1～2mg/mL。
在一种实施方式中，步骤(4)所述透析是采用分子量为3000～3500Da的透析袋在去离子水中透析2～3天。
在一种实施方式中，步骤(5)所述虾青素与乙醇溶液的质量体积比为(10～50)：(50～100)，mg/mL。
在一种实施方式中，步骤(5)所述碳二亚胺与虾青素的质量比为10～15:1～5。
在一种实施方式中，步骤(5)所述二甲基氨基吡啶与虾青素的质量比为1～3:1～5。
在一种实施方式中，步骤(5)所述琥珀酸酐与虾青素的质量比为2～5:1～5。
在一种实施方式中，步骤(5)所述反应时间为20～30h。
在一种实施方式中，步骤(5)所述洗脱、收集洗脱液，旋干具体是采用氯仿-乙醇在比例为100:0/97:3/90:10/0:100(v/v)的条件下进行梯度洗脱，收集氯仿-乙醇(90:10，v/v)的流出馏分，在20-40℃旋转蒸发干燥，得到水溶性虾青素。
在一种实施方式中，步骤(6)所述混合时间8～12h。
本发明的第三个目的是提供一种上述所述的基于海洋多糖的双靶向双营养素载体粒子在制备缓解结肠炎症损伤的组合物中的应用。
在一种实施方式中，所述结肠炎症损伤是由DSS诱导产生的。
在一种实施方式中，所述组合物包括药物。
在一种实施方式中，所述组合物中还可以包括其它辅料。
本发明的第四个目的是提供一种上述所述的基于海洋多糖的双靶向双营养素载体粒子在靶向递送至线粒体细胞器和作为荧光标记用于动物组织和器官等活体成像中的应用。
本发明的有益效果：
(1)本发明采用海洋多糖岩藻多糖、壳聚糖荧光纳米粒子-透明质酸复合物作为花色苷、虾青素的载体原料，此载体构建的发明中具有线粒体细胞器、肠道炎症部位巨噬细胞的双靶向功能，对于花色苷、虾青素双营养素进行递送的方式尚属首例。相较于现有技术，本发明中设计的载体兼具多种优点，对于花色苷和虾青素的活性具有协同提升作用，有益于增加虾青素的溶解性；
(2)本发明的纳米载体同时具有荧光示踪特性，可以示踪在机体的分布情况，具有较好的可视化成像优点。
附图说明
图1是实施例1制备的双靶向双营养素载体粒子在水溶液中的扫描电镜图(×20K)；
图2是实施例1制备的双靶向双营养素载体粒子的粒径分布图；
图3是实施例1中的花色苷、(3-丙羧基)三苯基溴化膦和花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦的1H NMR谱图；
图4是实施例1中的琥珀酸、虾青素和虾青素酯的1H NMR谱图；
图5是实施例1中岩藻多糖，壳聚糖荧光纳米粒子，花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦，花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦-岩藻多糖，双靶向双营养素载体粒子的红外光谱图；(a)岩藻多糖；(b)壳聚糖荧光纳米粒子；(c)花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦；(d)花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦-岩藻多糖；(e)双靶向双营养素载体粒子；
图6是实施例1中制备的双靶向双营养素载体粒子在模拟唾液中SEM扫描电镜图(×5K)；
图7是实施例1中制备的双靶向双营养素载体粒子在模拟胃液中SEM扫描电镜图(×5K)；
图8是实施例1中制备的双靶向双营养素载体粒子在模拟肠液中的SEM扫描电镜图(×5K)；
图9是实施例1中制备的壳聚糖荧光纳米粒子在RAW264.7巨噬细胞中的荧光分布图；
图10是实施例1中制备的双靶向双营养素载体粒子在RAW264.7巨噬细胞线粒体靶定位对比图；
图11是实施例1中制备的双靶向双营养素载体粒子在健康小鼠肠道中的荧光分布图；
图12是实施例1中制备的双靶向双营养素载体粒子在结肠炎症小鼠肠道中靶向定位对比图；
图13是实施例2中缓解由DSS诱导的结肠炎症损伤图；
图14是实施例2中小鼠血清中白介素1β检测结果图；
图15是实施例2中小鼠血清中白介素6检测结果图。
具体实施方式
以下对本发明的优选实施例进行说明，应当理解实施例是为了更好地解释本发明，不用于限制本发明。
实施例1
一种基于海洋多糖的双靶向双营养素载体粒子的制备方法，包括如下步骤：
(1)花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦的制备
称取112.97mg的(3-丙羧基)三苯基溴化膦，缓慢添加至20mL的水/DMSO混合溶液中(体积比为1:1)；然后加入催化剂40mg二环己基碳二亚胺和15mg二甲基氨基吡啶，并在室温下(25℃)混合搅拌1h，活化羧基官能团；之后再加入20mg的花色苷，在40℃下搅拌7h，利用透析袋(分子量3500Da)在DMSO中透析1d，在去离子水中透析3d，除去未反应小分子，冻干，得到花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦；
(2)花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦-岩藻多糖的制备
在40℃条件下，取20mg步骤(1)制备的花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦溶解于20mL磷酸盐缓冲液(pH 3)中，然后再在室温下(25℃)，添加200mg岩藻多糖，搅拌3d，得到花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦-岩藻多糖；
(3)壳聚糖荧光纳米粒子的制备
将壳聚糖溶解在1％(v/v)乙酸溶液(pH 2.9)中(其中，壳聚糖的浓度为100mg/mL)，再利用0.1％(w/v)氢氧化钠溶液将溶液pH值调节至6-7，倒入反应釜中，并使用电干燥箱加热到180℃，30min，得到壳聚糖荧光纳米粒子；
(4)透明质酸-壳聚糖荧光纳米粒子的制备
将50mg透明质酸溶解于5mL去离子水溶液中，添加10mL含有催化剂碳二亚胺(100mg)和N-羟基琥珀酰亚胺(120mg)的DSMO溶液，避光反应1h，活化透明质酸的羧基官能团；然后将其缓慢滴加至100mL壳聚糖荧光纳米粒子水溶液中(壳聚糖荧光纳米粒子的浓度为1mg/mL)，利用透析袋(分子量3500Da)在去离子水中透析2d，得到透明质酸-壳聚糖荧光纳米粒子；
(5)水溶性虾青素的制备
将11.9mg虾青素溶于100mL乙醇溶液中，添加催化剂碳二亚胺100mg、二甲基氨基吡啶15mg，琥珀酸酐20mg，反应1d，反应结束后，利用硅胶柱子，氯仿-乙醇在比例为100:0/97:3/90:10/0:100(v/v)的条件下进行梯度洗脱，收集氯仿-乙醇(90:10，v/v)的流出馏分，在25℃旋转蒸发干燥，得到水溶性虾青素；
(6)基于海洋多糖的双靶向双营养素载体粒子的制备
将步骤(2)制备的花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦-岩藻多糖与步骤(4)制备的透明质酸-壳聚糖荧光纳米粒子以及步骤(5)制备的水溶性虾青素混合12h，即得到基于海洋多糖的双靶向双营养素载体粒子。
结果性能表征
1、对实施例1制备的双靶向双营养素载体粒子进行形貌和大小尺寸表征，结果如图1和2所示：
图1是双靶向双营养素载体粒子的扫描电镜(SEM)的照片，结果显示，制备的载体粒子形态呈近球形，均匀分布；图2中粒径大小约在110nm左右，整体分布在60-180nm之间。
2、粒子结构表征
(1)对实施例1中涉及的花色苷、(3-丙羧基)三苯基溴化膦和花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦进行1H NMR谱表征，结果如图3所示：
由图3结果可知，与A环的H6和H8以及B环的H2'，H3'，和H6'相对应的1H NMR谱中δ5.6-6.0和6.4-7.3ppm处花色苷特征信号。δ7.78和7.92ppm下的(3-丙羧基)三苯基溴化信号归因于芳香族质子，这些质子来自花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦共轭物的(3-丙羧基)三苯基溴化膦。此外，在花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦的核磁共振谱中出现了花色苷的主要信号，表明成功合成了花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦共轭物。
(2)对实施例1中涉及的琥珀酸、虾青素和虾青素酯进行1H NMR谱表征，结果如图4所示：
由图4结果可知，其中δ1.0-2.5ppm处的信号属于虾青素中质子最特征的峰，琥珀酸和虾青素之间的酯键的形成被δ4.09ppm的位移证实。
(3)对实施例1中涉及的岩藻多糖、壳聚糖荧光纳米粒子、花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦、花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦-岩藻多糖以及双靶向双营养素载体粒子进行红外光谱检测，结果如图5所示：
由图5岩藻多糖(a)，壳聚糖荧光纳米粒子(b)，花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦(c)，花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦-岩藻多糖(d)，双营养素纳米粒子(e)的红外光谱图，结果显示，在1563cm-1(仲酰胺C＝O拉伸)、1412cm-1(质子化-NH3+基团变形)、1150cm-1(-C-O-C不对称拉伸)、890cm-1(C-O-S拉伸)和1160-1260cm-1(硫酸基S＝O不对称拉伸)处，岩藻多糖-壳聚糖荧光纳米粒子的基本结构特征显示了可归因于壳聚糖荧光纳米粒子和岩藻多糖的特征吸收峰。壳聚糖荧光纳米粒子与岩藻多糖之间的静电相互作用瞬间形成自组装的纳米粒子。吡喃环的拉伸在1277cm-1处，属于类黄酮典型的芳醚环中C-O的拉伸。花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦-岩藻多糖的特征FT-IR峰，硫酸基S＝O不对称拉伸，得出是岩藻多糖与花色苷的黄芪阳离子相互作用的结果。结果表明，壳聚糖荧光纳米粒子与花色苷通过岩藻多糖成功连接形成双靶向双营养载体粒子。
3、双靶向双营养素载体粒子的体外模拟消化性能
将20mg双靶向双营养素载体粒子样品加入到10mL的模拟唾液(ISO/TR10271,中性，购置于上海源叶生物科技有限公司)中，将该体系置于37℃，100rpm的恒温振荡器中孵育10min，再向体系中加入20mL的模拟胃液，并在37℃的恒温振荡器中孵育1h；再加入20mL模拟小肠液，并在37℃的恒温振荡器中孵育1h，在此消化过程中会进行模拟消化的监测，并同时补足模拟消化液，结果如图6～8所示：
图6是双靶向双营养素载体粒子在模拟唾液中SEM扫描电镜图，从消化的结果可以看出。当样品在模拟唾液消化的过程中，样品的分散性较好且均匀。
图7是双靶向双营养素载体粒子在模拟胃液中SEM扫描电镜图，当进入模拟胃液消化的过程中，样品会相互聚集在一起进行团聚。
图8是双靶向双营养素载体粒子在模拟肠液中的SEM扫描电镜图，最后当样品进入模拟肠液中进行消化的同时，样品重新分散在消化液过程中。
此过程中可以减少样品对于消化液的消化过程造成的损失，增加了样品保护的特性。
4、双靶向双营养素载体粒子在细胞线粒体的靶向定位
选用RAW 264.7巨噬细胞和含有10％(V胎牛血清/V DMEM培养基＝1/9)的胎牛血清的DMEM培养基。将细胞以5×104/孔的密度接种于共聚焦皿，在体积分数为5％的CO2培养箱中孵育12h；分别添加壳聚糖荧光纳米粒子和双靶向双营养素载体粒子水溶液100μL于含有2ml培养基的共聚焦皿中，至壳聚糖荧光纳米粒子和双靶向双营养素载体粒子终浓度均为40μg/mL，进行6h孵育，继续添加Mito-Tracker Red CMXRos(200nM，100μL)的培养液1mL于共聚焦皿中，染色孵育30min。PBS缓冲液轻轻冲洗3次。利用激光共聚焦显微镜(LeicaSP8，德国Leica公司)进行细胞成像，并用Image J软件进行荧光共定位分析，结果如图9～10所示：
图9是壳聚糖荧光纳米粒子在RAW264.7巨噬细胞中的荧光分布图；从图片中可以看出，壳聚糖荧光纳米粒子可以呈现出荧光蓝色，Mito-Tracker Red CMXRos呈红色荧光，当进行荧光叠加时，荧光区域未进行重叠，而是呈现出各自的蓝色与红色荧光现象。
图10是双靶向双营养素载体粒子在RAW264.7巨噬细胞线粒体靶定位对比图；从图片中可以看出，壳聚糖荧光纳米粒子呈现的蓝色荧光与Mito-Tracker Red CMXRos的红色荧光区域可进行叠加，并呈现紫色荧光，实现荧光共定位。表明所制备的双靶向双营养素载体粒子可对于亚细胞器线粒体进行靶向递送。
实施例2
双靶向双营养素载体粒子在缓解由DSS诱导的结肠炎症损伤中的应用。
小鼠随机分为6组，正常对照组小鼠、DSS损伤组、不含花色苷的纳米载体组、未封装的花色苷组，未封装的花色苷-虾青素组，双靶向双营养素载体粒子组；
(1)正常对照组：小鼠灌连续自由饮水(去离子水)18d；
(2)DSS损伤组：连续自由饮水(去离子水)18d，从第12天起在饮水中添加DSS(3％，w/v)；
(3)不含营养素的载体组：连续自由饮水(去离子水)18d，并且每天灌胃不含营养素的载体，剂量为250mg/kg，从第12天起在饮水中添加DSS(3％，w/v)；
(4)未封装的花色苷组：连续自由饮水(去离子水)18d，并且每天灌胃未封装的花色苷，剂量为250mg/kg，从第12天起在饮水中添加DSS(3％，w/v)；
(5)未封装的花色苷-虾青素组：连续自由饮水(去离子水)18d，并且每天灌胃未封装的花色苷-虾青素，剂量为250mg/kg(花色苷：虾青素＝1:1)，从第12天起在饮水中添加DSS(3％，w/v)；
(6)双靶向双营养素载体粒子组：连续自由饮水(去离子水)18d，并且每天灌胃双营养素纳米粒子，剂量为250mg/kg，从第7天起在饮水中添加DSS(3％，w/v)；结果分析如图11～14所示：
图11是双靶向双营养素载体粒子在健康小鼠肠道中的荧光分布图；从图中可以观察到，双靶向双营养素载体粒子在健康小鼠的肠道组织部位驻留的荧光信号较为微弱。
图12是双靶向双营养素载体粒子在结肠炎症小鼠肠道中靶向定位对比图；从图中可以观察到，双靶向双营养素载体粒子集中分布于肠道组织部位，荧光信号相较于图7明显增强，说明可实现结肠靶向递送。
图13是缓解由DSS诱导的结肠炎症损伤图；结果显示：双靶向双营养素载体粒子组可有效缓解由DSS诱导结肠炎损伤，对于小鼠的结肠部位起到有效的保护作用，保护效果优于未封装的花色苷组、未封装的花色苷-虾青素组。
图14和图15是小鼠血清中白介素1β和白介素-6检测结果图；结果表明，双靶向双营养素载体粒子组的小鼠血清中炎症因子相比于硫酸葡聚糖组显著降低，说明本发明制备的双靶向双营养素载体粒子能够显著的缓解小鼠结肠炎症，增进营养素花色苷与虾青素在小鼠肠道的吸收利用率(图中***P<0.001，#P<0.05，n.s没有显著性差异)。
以上所提供的实施例并非用以限制本发明所涵盖的范围，所描述的步骤也不是用以限制其执行顺序。本领域技术人员结合现有公知常识对本发明做显而易见的改进，亦落入本发明权利要求书所界定的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种基于海洋多糖的双靶向双营养素载体粒子，其特征在于，所述双靶向双营养素载体粒子以阴离子海洋多糖作为载体主链，通过静电互作发生自组装和离子键作用连接花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦复合物，并与透明质-壳聚糖荧光纳米粒子酸复合物以及虾青素复合而成。
2.根据权利要求1所述的双靶向双营养素载体粒子，其特征在于，所述阴离子海洋多糖为岩藻多糖、壳聚糖中的任一种。
3.根据权利要求1所述的双靶向双营养素载体粒子，其特征在于，所述花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦复合物是由花色苷和(3-丙羧基)三苯基溴化膦催化复合而成。
4.根据权利要求1所述的双靶向双营养素载体粒子，其特征在于，所述透明质酸-壳聚糖荧光纳米粒子复合物由透明质酸和壳聚糖荧光纳米粒子催化复合而成。
5.一种制备权利要求1～4任一所述的双靶向双营养素载体粒子的方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤：
(1)花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦的制备
将(3-丙羧基)三苯基溴化膦，缓慢添加至水/DMSO混合溶液中；然后加入催化剂二环己基碳二亚胺和二甲基氨基吡啶，并在室温下混合搅拌反应；之后再加入花色苷，在25-40℃下搅拌7-12h，透析，除去未反应小分子，冻干，得到花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦；
(2)花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦-岩藻多糖的制备
将步骤(1)制备的花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦溶解于磷酸盐缓冲液中，然后再在室温下，添加海洋多糖，搅拌反应，得到花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦-岩藻多糖；
(3)壳聚糖荧光纳米粒子的制备
将壳聚糖溶解在乙酸溶液中，调节溶液pH值至6-7，倒入反应釜中进行反应，得到壳聚糖荧光纳米粒子；
(4)透明质酸-壳聚糖荧光纳米粒子的制备
将透明质酸溶解于水中，添加含有催化剂碳二亚胺和N-羟基琥珀酰亚胺的DSMO溶液，进行避光反应，反应结束后，然后将反应液滴加至步骤(3)制备的壳聚糖荧光纳米粒子溶液中，透析后，得到透明质酸-壳聚糖荧光纳米粒子；
(5)水溶性虾青素的制备
将虾青素溶于乙醇溶液中，添加催化剂碳二亚胺和二甲基氨基吡啶，琥珀酸酐，进行反应，反应结束后，洗脱、收集洗脱液，旋干，得到水溶性虾青素；
(6)基于海洋多糖的双靶向双营养素载体粒子的制备
将步骤(2)制备的花色苷-(3-丙羧基)三苯基溴化膦-岩藻多糖与步骤(4)制备的透明质酸-壳聚糖荧光纳米粒子以及步骤(5)制备的水溶性虾青素混合，即得到基于海洋多糖的双靶向双营养素载体粒子。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述水/DMSO混合溶液中水和DMSO的体积比为1:0.5～1.5。
7.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述(3-丙羧基)三苯基溴化膦与水/DMSO混合溶液的质量体积比为(50～200)：(10～50)，mg/mL。
8.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，步骤(5)所述洗脱、收集洗脱液，旋干具体是采用氯仿-乙醇在比例为100:0/97:3/90:10/0:100，v/v的条件下进行梯度洗脱，收集氯仿-乙醇90:10，v/v的流出馏分，在20-40℃旋转蒸发干燥，得到水溶性虾青素。
9.权利要求1～4任一所述的双靶向双营养素载体粒子在制备缓解结肠炎症损伤的组合物中的应用。
10.权利要求1～4任一所述的双靶向双营养素载体粒子在靶向递送至线粒体细胞器和作为荧光标记用于动物组织和器官等活体成像中的应用。
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN118286202A true CN118286202A (zh) | 2024-07-05 |
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| PB01 | Publication |