CN118203562A - Incarvilone A在制备治疗胸壁挫伤外用药物中的应用及药物制剂 - Google Patents

Incarvilone A在制备治疗胸壁挫伤外用药物中的应用及药物制剂 Download PDF

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Abstract

本发明提供了Incarvilone A在制备治疗胸壁挫伤外用药物中的应用及药物制剂，属于药物制剂领域，本发明首次发现Incarvilone A通过外用能够快速缓解胸壁挫伤疼痛症状，为胸壁挫伤的临床治疗提供新方法；本发明提供的Incarvilone A传递体凝胶镇痛效果明显，有良好的应用前景。

Description

Incarvilone A在制备治疗胸壁挫伤外用药物中的应用及药 物制剂
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及Incarvilone A在制备治疗胸壁挫伤外用药物中的应用及药物制剂。
背景技术
胸部挫伤是外来暴力直接作用于胸壁软组织，致胸胁部疼痛、胀满，伴胸廓运动而症状加重的软组织损伤性疾患，故又称胸壁挫伤。胸壁挫伤在人们的日常生产、生活中较为常见，主要表现为胸胁部疼痛、肿胀，并随胸廓活动而加重，伴有转侧不利，严重影响伤者的生活质量。由于胸部参与呼吸运动，肋间神经分布丰富且对痛觉敏感，伤后难以进行有效制动，且胸部挫伤的影像学检查无骨折及血气胸等阳性表现，现代医学对于胸壁挫伤患者一般给予口服非甾体抗炎药对症治疗，治疗方法较为局限，尚无明确治疗药物。
胸壁挫伤属于中医学“挫伤”“筋伤”“弩伤”范畴，治疗原则多以活血化瘀、行气止痛为主，如行气活血汤、薤白白酒汤等。中医对胸壁挫伤的治疗方法众多，灵活多样，疗效确切，临床应用广泛。但在使用中药治疗胸挫伤的过程中，多停留于临床观察，其中的药效成分及相互配伍的作用机理并不清楚。。
Incarvilone A是从传统中药地黄中发现的倍半萜类化合物，虽然有个别研究显示该化合物可能与治疗近视或慢性肝病有关，但是尚未有任何证据表明Incarvilone A与胸壁挫伤的治疗有关。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明提供了Incarvilone A在制备治疗胸壁挫伤外用药物中的应用及药物制剂。
本发明首次发现Incarvilone A通过外用能够快速缓解胸壁挫伤疼痛症状，为胸壁挫伤的临床治疗提供新方法。
本发明技术方案如下：
Incarvilone A在制备治疗胸壁挫伤外用药物中的应用，所述Incarvilone A具有如式Ⅰ所示结构：
根据本发明优选的，Incarvilone A在制备缓解胸壁挫伤疼痛外用药物制剂中的应用。
更优选的，所述外用药物制剂包括传递体与传递体凝胶。
一种可缓解胸壁挫伤疼痛的传递体凝胶，有效成分包括Incarvilone A，所述Incarvilone A具有如式Ⅰ所示结构。
一种缓解胸壁挫伤疼痛的传递体，包括以下重量份的组分：大豆磷脂5-10份，胆固醇2-5份，聚山梨酯-80 0.5-1份，Incarvilone A 0.3-0.5份，去离子水50-60份，所述Incarvilone A具有如式Ⅰ所示结构。
上述所述缓解胸壁挫伤疼痛传递体的制备方法，包括如下步骤：将所述配方量的大豆磷脂、胆固醇、聚山梨酯-80和Incarvilone A置于容器中，氯仿溶解，37℃下，减压旋蒸除去氯仿，直至容器壁上形成沉积薄膜，加入所述配方量的去离子水，45-55℃水合60-70min，冰水浴超声处理15-20 min，得到样品，然后将样品依次经0.80、0.45、0.22μm滤膜过滤，得到滤液，所得滤液即为所述传递体。
一种缓解胸壁挫伤疼痛的传递体凝胶，包括以下重量份的组分：上述传递体50-100份，卡波姆980 1-3份，甘油3-5份，苯氧乙醇0.3-0.5份，三乙醇胺1-3份，去离子水50-100份。
上述缓解胸壁挫伤疼痛传递体凝胶的制备方法，包括如下步骤：将所述配方量的卡波姆980和甘油加到去离子水中，于2～6℃下密封溶胀10～15h，加入苯氧乙醇，然后在搅拌下与上述传递体混合，再滴加三乙醇胺将其pH值调节至6.5～7.0，搅拌均匀得到所述传递体凝胶。
本发明的有益技术效果如下：
1、本发明首次发现Incarvilone A通过外用能够快速缓解胸壁挫伤疼痛症状，为胸壁挫伤的临床治疗提供新方法。
2、本发明的Incarvilone A传递体凝胶，可有效的提高药物在皮肤上的附着时间，镇痛效果明显，有良好的应用前景。
3、本发明的Incarvilone A传递体凝胶制备工艺简单，通过药剂学手段促渗，制得的Incarvilone A传递体凝胶生物相容性好，对皮肤无刺激性。
附图说明
图1为Incarvilone A与胸壁挫伤的网络药理分析结果图；
图中，A为Incarvilone A与胸壁挫伤靶点交集；B为Incarvilone A关键靶点蛋白互作网络；C为Incarvilone A抗胸壁挫伤靶点KEGG富集图。
图2为分子对接结果图。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明的技术方案做进一步阐述，但本发明所保护范围不限于此。
实施例中未详加说明的内容均按本领域现有技术。
实施例中使用的试剂与药品，若无特殊说明，均为市售产品。
Incarvilone A(PubChem CID：70686503)、熊果酸(CAS：77-52-1)、齐墩果酸(CAS:508-02-1)均为市售产品，纯度为98％以上。
实施例1
Incarvilone A的网络药理学分析
在Gene Card(http://www.genecards.org/)数据库中根据关键词“chest wallcontusion、chest wall contusion pain、pain”收集胸壁挫伤、胸壁挫伤疼痛、疼痛、靶点。在PubChem(https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/)数据库中检索所筛选Incarvilone A的Canonical SMILES数据，将该数据输入Swiss Target Prediction(http://www.swisstargetprediction.ch/)在线靶点预测数据库，预测成分靶点；将成分靶点与所搜集的胸壁挫伤、胸壁挫伤疼痛、疼痛靶点取交集，得到Incarvilone A潜在的抗胸壁挫伤靶点。将Incarvilone A潜在抗胸壁挫伤靶点上传至STRING 11.5数据库(https://string-db.org)构建交集靶点蛋白互作网络，生物种类设定为人类，将最小相互作用阈值设为0.9。利用Cytoscape 3.9.1软件中的CentiScape 2.2插件进行聚类和拓扑分析，获得Incarvilone A治疗胸壁挫伤的核心靶点。通过DAVID数据库(tps://david.ncifcrf.gov/home.jsp)进行京都基因与基因组百科全书(KEGG)抗胸壁挫伤通路富集分析，设定阈值P<0.05，根据包含靶点数量筛选排名前10的抗胸壁挫伤通路。
结果发现，利用Swiss target数据库预测得到Incarvilone A潜在抗胸壁挫伤靶点99个。Gene card数据库预测得到胸壁挫伤靶点174个、胸壁挫伤疼痛靶点173个、疼痛靶点10534个，药物与疾病靶点交集靶点8个(图1A)。为获取Incarvilone A潜在抗胸壁挫伤关键靶点，将Incarvilone A潜在抗胸壁挫伤的靶点导入STRING 11.5数据库进一步筛选，所得靶点进一步导入Cytoscape 3.9.1软件运用CentiScape 2.2插件进行聚类分析并构建蛋白互作网络图。图中靶点度值越大，形状越大，表明靶点与网络中其他靶点连接越紧密，图1B显示了Incarvilone A关键抗胸壁挫伤靶点。进一步KEGG通路富集分析结果发现，主要与缺氧诱导因子1信号通路有关(图1C)。
实施例2
Incarvilone A的分子对接
Incarvilone A与关键靶点进行分子对接，在PubChem数据库中获取IncarviloneA的3维结构，在PDB数据库(https://www.rcsb.org/)获取关键靶点的3维结构，通过Autodock工具给蛋白受体加氢并确定活性口袋，最后，利用活性口袋中心区域的数值在Autodock Vina中进行分子对接，并通过PyMOL软件进行可视化处理。
结果显示，Incarvilone A与核心靶点MMP9、IL6、HIF1A、MMP3和HMOX1结合良好。表1为Incarvilone A与各靶点的分子对接结合能结果。结合能<-5kcal/mol表示分子对接结果良好，表明两者活性成分与胸壁挫伤靶点对接良好(图2)。
表1分子对接结合能
实施例3
一种缓解胸壁挫伤疼痛的传递体，由以下原料按照重量份制备而成：大豆卵磷脂5份，胆固醇2份，聚山梨酯-80 0.5份，Incarvilone A 0.3份，去离子水50份。
所述缓解胸壁挫伤疼痛传递体的制备方法包括如下步骤：
将所述配方量的大豆卵磷脂、胆固醇、聚山梨酯-80和Incarvilone A置于圆底烧瓶，氯仿溶解，37℃下，减压旋蒸除去氯仿，直至在容器壁上形成沉积薄膜。加入所述配方量的去离子水，45℃下水合60min，冰水浴超声(200W，工作周期：工作3s，间歇3s)处理15min，得到样品，然后将样品依次经0.80、0.45、0.22μm滤膜过滤，得到滤液，所得滤液即为所述传递体，制备得到样品1。
实施例4
一种缓解胸壁挫伤疼痛的传递体，由以下原料按照重量份制备而成：大豆卵磷脂8份，胆固醇4份，聚山梨酯-80 0.8份，Incarvilone A 0.4份，去离子水55份。
所述缓解胸壁挫伤疼痛传递体的制备方法包括如下步骤：
将所述配方量的大豆卵磷脂、胆固醇、聚山梨酯-80和Incarvilone A置于圆底烧瓶，氯仿溶解，37℃下，减压旋蒸除去氯仿，直至在容器壁上形成沉积薄膜。加入所述配方量的去离子水，50℃下水合65min，冰水浴超声(200W，工作周期：工作3s，间歇3s)处理18min，得到样品，然后将样品依次经0.80、0.45、0.22μm滤膜过滤，得到滤液，所得滤液即为所述传递体，制备得到样品2。
实施例5
一种缓解胸壁挫伤疼痛的传递体，由以下原料按照重量份制备而成：大豆卵磷脂10份，胆固醇5份，聚山梨酯-80 1份，Incarvilone A0.5份，去离子水60份。
所述缓解胸壁挫伤疼痛传递体的制备方法包括如下步骤：
将所述配方量的大豆卵磷脂、胆固醇、聚山梨酯-80和Incarvilone A置于圆底烧瓶，氯仿溶解，37℃下，减压旋蒸除去氯仿，直至在容器壁上形成沉积薄膜。加入所述配方量的去离子水，55℃下水合70min，冰水浴超声(200W，工作周期：工作3s，间歇3s)处理20min，得到样品，然后将样品依次经0.80、0.45、0.22μm滤膜滤过以提升样品粒径的均一性，所得滤液即为所述传递体，制备得到样品3。
对比例1
一种缓解胸壁挫伤疼痛的传递体，除不含有Incarvilone A外，其它组分与制备方法均与实施例5相同，制成对比样品1。
对比例2
一种缓解胸壁挫伤疼痛的传递体，除将所用原料中的Incarvilone A更换为熊果酸外，其它组分与制备方法均与实施例5相同，制成对比样品2。
对比例3
一种缓解胸壁挫伤疼痛的传递体，除将所用原料中的Incarvilone A更换为齐墩果酸外，其它组分与制备方法均与实施例5相同，制成对比样品3。
实施例6
Incarvilone A传递体的镇痛效果评价
使用ZH-ZKL动态足底感觉刺激器的自动化von Frey型系统进行机械超敏反应/异常性疼痛的行为测试。小鼠随机分为空白对照组、模型组、传递体组(按体重每kg小鼠给予5mg传递体)和阳性对照组(按体重每kg小鼠给予130mg阿司匹林)每组8只。将小鼠置于观察室，用机械针刺激每只小鼠右后足垫。金属针施加的压力(机械力)使小鼠后足突然缩回、抬起或轻弹定义为阳性反应，记录为机械缩足阈值(MWT)。在足底皮下注射质量分数为1％的角叉菜胶(20μL)前测量MWT以获得造模前基线值，3h后重复测量MWT以得到造模后基线值。给药时，将传递体均匀涂抹于角叉菜胶注射处，空白对照组以相同给药方式给予生理盐水，阿司匹林采用灌胃给药。为了评价传递体的镇痛效果，在给药后60min测定小鼠的机械缩足阈值。镇痛效果＝[(Incarvilone A传递体治疗后最大机械缩足阈值-造模后基线)/(造模前基线-造模后基线)]×100％。
结果表明，本发明实施例3-5制得的Incarvilone A传递体可显著增加小鼠机械缩足阈值，显示出较好的镇痛效果，而对比例中的熊果酸传递体与齐墩果酸传递体未表现出该效果，见表2。
表2传递体改善角叉菜胶诱导的疼痛结果
组别 缩足阈值(g) 镇痛效果(％)
空白组 8.5±0.3 -
模型组 3.6±0.3 -
阿司匹林 7.8±0.2 85.7±4.1
样品1 6.5±0.4 59.2±8.2
样品2 6.9±0.2 67.3±4.1
样品3 6.7±0.3 63.3±6.1
对比样品1 4.1±0.2 10.2±4.1
对比样品2 4.7±0.3 22.4±6.1
对比样品3 4.5±0.3 18.4±6.1
实施例7
一种缓解胸壁挫伤疼痛的传递体凝胶，由以下原料按照重量份制备而成：实施例3传递体50份，卡波姆980 1份，甘油3份，苯氧乙醇0.3份，三乙醇胺1份，去离子水50份。
所述缓解胸壁挫伤疼痛传递体凝胶的制备方法包括如下步骤：将所述配方量的卡波姆980和甘油加到去离子水中，于2℃下密封溶胀10h，加入苯氧乙醇，然后在搅拌下与上述传递体混合，再滴加三乙醇胺将其pH值调节至6.5，搅拌均匀得到传递体凝胶，制备得到样品4。
实施例8
一种缓解胸壁挫伤疼痛的传递体凝胶，由以下原料按照重量份制备而成：实施例4传递体75份，卡波姆980 2份，甘油4份，苯氧乙醇0.4份，三乙醇胺2份，去离子水75份。
所述缓解胸壁挫伤疼痛传递体凝胶的制备方法包括如下步骤：将所述配方量的卡波姆980和甘油加到去离子水中，于4℃下密封溶胀13h，加入苯氧乙醇，然后在搅拌下与上述传递体混合，再滴加三乙醇胺将其pH值调节至6.75，搅拌均匀得到传递体凝胶，制备得到样品5。
实施例9
一种缓解胸壁挫伤疼痛的传递体凝胶，由以下原料按照重量份制备而成：实施例5传递体100份，卡波姆980 3份，甘油5份，苯氧乙醇0.5份，三乙醇胺3份，去离子水100份。
所述缓解胸壁挫伤疼痛传递体凝胶的制备方法包括如下步骤：将所述配方量的卡波姆980和甘油加到去离子水中，于6℃下密封溶胀15h，加入苯氧乙醇，然后在搅拌下与上述传递体混合，再滴加三乙醇胺将其pH值调节至7.0，搅拌均匀得到传递体凝胶，制备得到样品6。
对比例4
一种缓解胸壁挫伤疼痛的传递体凝胶，除不含有实施例4传递体外，其它组分与制备方法均与实施例8相同，制成对比样品4。
对比例5
一种缓解胸壁挫伤疼痛的传递体凝胶，除将所用原料中的实施例4传递体更换为对比例2传递体外，其它组分与制备方法均与实施例8相同，制成对比样品5。
对比例6
一种缓解胸壁挫伤疼痛的传递体凝胶，除将所用原料中的实施例4传递体更换为对比例3传递体外，其它组分与制备方法均与实施例8相同，制成对比样品6。
实施例10
Incarvilone A传递体凝胶的镇痛效果评价
使用ZH-ZKL动态足底感觉刺激器的自动化von Frey型系统进行机械超敏反应/异常性疼痛的行为测试。小鼠随机分为空白对照组、模型组、传递体凝胶组(按体重每kg小鼠给予5mg传递体凝胶)和阳性对照组(按体重每kg小鼠给予130mg阿司匹林)每组8只。将小鼠置于观察室，用机械针刺激每只小鼠右后足垫。金属针施加的压力(机械力)使小鼠后足突然缩回、抬起或轻弹定义为阳性反应，记录为机械缩足阈值(MWT)。在足底皮下注射质量分数为1％角叉菜胶(20μL)前测量MWT以获得造模前基线值，3h后重复测量MWT以得到造模后基线值。给药时，将传递体凝胶均匀涂抹于角叉菜胶注射处，空白对照组以相同给药方式给予生理盐水，阿司匹林采用灌胃给药。为了评价传递体凝胶的镇痛效果，在给药后60min测定小鼠的机械缩足阈值。镇痛效果＝[(Incarvilone A传递体凝胶治疗后最大机械缩足阈值-造模后基线)/(造模前基线-造模后基线)]×100％。
结果表明，本发明实施例7-9制得的Incarvilone A传递体凝胶可显著增加小鼠机械缩足阈值，显示出较好的镇痛效果，而对比例中的熊果酸传递体凝胶与齐墩果酸传递体凝胶未表现出该效果，见表3。
表3传递体凝胶改善角叉菜胶诱导的疼痛结果
实施例11
Incarvilone A传递体凝胶对人体胸壁挫伤疼痛的镇痛、消肿作用
受试物：实施例9制备的传递体凝胶
阴性对照：生理盐水
受试者：所有胸壁挫伤、肋骨骨折入选病例为轻度、中度外科患者，排除重度患者、孕妇、有严重胃十二指肠溃疡病史患者以及有严重脑、肝、肾等脏器病变者、阴虚火旺，上盛下虚及气弱之人。共入选40名患者，男30人，女10人，年龄18～47岁，符合受试者志愿入选标准。40例患者分为两组，治疗与对照组各20例。
治疗组患者给予Incarvilone A传递体凝胶外敷，取适量凝胶于大小尺寸合适的无菌纱布块上，均匀涂抹，薄厚约2 cm，贴敷于患处，用医用胶布固定，每天早晚各使用一贴，7天为一个疗程，连续使用两个疗程。对照组患者以相同方法给予生理盐水。
疗效观察指标：
(1)疼痛视觉模拟评分(visual analogue scale，VAS)：目前临床中广泛使用的痛觉调查表，1971年由麦尔扎克发明，具体方法：采用一条从0～10均等刻度的标尺，代表从无痛(0分)到难以忍受剧痛(10分)的程度，临床使用时将有刻度的一面背朝受试者，让其自己指出能代表本次疼痛程度的位置。每组患者均在治疗前、治疗第7天和治疗第14天观察测量评分变化值并记录数据，进行统计分析，结果见表4。
(2)肿胀程度：根据冷向阳主编的全国高等医学院教材《骨伤科学基础》中肢体周径测量方法，以人体前正中线与后正中线为基准，肿胀中心为水平基准，采用皮尺分别测量患侧胸壁周径与健侧胸壁周径，计算差值，记为肿胀程度评判。每组患者在治疗前、治疗第7天和治疗第14天观察测量肿胀差值并记录数据，进行统计分析，结果见表5。
表4各组患者治疗各时间点VAS疼痛评分比较
组别 使用前 使用1周 使用2周
受试物 7.02±0.52 4.72±0.67* 3.17±0.84*
阴性对照 6.83±0.55 6.52±0.64 6.41±0.84
注：*，表示p<0.05，与使用前相比，在使用样品1周和2周后试验产品组VAS疼痛评分显著性降低。
表5各组患者治疗各时间点肿胀程度评分比较
注：*，表示p<0.05，与使用前相比，在使用样品1周和2周后试验产品组肿胀程度评分显著性降低。
结果表明，本发明实施例9制备的Incarvilone A传递体凝胶对胸壁挫伤患者具有较好的镇痛消肿作用，且在用药期间，各组患者均未出现实验药物过敏现象。综上所述，本发明首次发现Incarvilone A外用可显著增加小鼠机械缩足阈值，具有良好的镇痛作用；本发明提供的Incarvilone A传递体凝胶在胸壁挫伤疼痛患者中展现出显著的镇痛消肿功效。

Claims (8)

1.Incarvilone A在制备治疗胸壁挫伤外用药物中的应用，所述Incarvilone A具有如式Ⅰ所示结构：
2.如权利要求1所述的应用，其特征在于，Incarvilone A在制备缓解胸壁挫伤疼痛外用药物制剂中的应用。
3.如权利要求2所述的应用，其特征在于，所述外用药物制剂包括传递体与传递体凝胶。
4.一种可缓解胸壁挫伤疼痛的传递体凝胶，其特征在于，有效成分包括IncarviloneA。
5.一种缓解胸壁挫伤疼痛的传递体，其特征在于，包括以下重量份的组分：大豆磷脂5-10份，胆固醇2-5份，聚山梨酯-80 0.5-1份，Incarvilone A 0.3-0.5份，去离子水50-60份。
6.权利要求5所述缓解胸壁挫伤疼痛传递体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将所述配方量的大豆磷脂、胆固醇、聚山梨酯-80和Incarvilone A置于容器中，氯仿溶解，37℃下，减压旋蒸除去氯仿，直至容器壁上形成沉积薄膜，加入所述配方量的去离子水，45-55℃水合60-70min，冰水浴超声处理15-20min，得到样品，然后将样品依次经0.80、0.45、0.22μm滤膜过滤，得到滤液，所得滤液即为所述传递体。
7.一种缓解胸壁挫伤疼痛的传递体凝胶，其特征在于，包括以下重量份的组分：权利要求5所述传递体50-100份，卡波姆980 1-3份，甘油3-5份，苯氧乙醇0.3-0.5份，三乙醇胺1-3份，去离子水50-100份。
8.权利要求7所述缓解胸壁挫伤疼痛传递体凝胶的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：将所述配方量的卡波姆980和甘油加到去离子水中，，于2～6℃下密封溶胀10～15h，加入苯氧乙醇，然后在搅拌下与权利要求5所述传递体混合，再滴加三乙醇胺将其pH值调节至6.57.0，搅拌均匀得到所述传递体凝胶。
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