CN118146274A - 具有面手性及膦手性的pnn三齿配体及其在自由基不对称官能团化及相关反应中的应用 - Google Patents

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CN118146274A CN202410327903.4A CN202410327903A CN118146274A CN 118146274 A CN118146274 A CN 118146274A CN 202410327903 A CN202410327903 A CN 202410327903A CN 118146274 A CN118146274 A CN 118146274A
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陈才友
万子龙
张小娥
雷一凡
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Abstract

本发明属于有机合成和催化领域，公开了一种具有面手性及膦手性的PNN三齿配体及其在自由基不对称官能团化及相关反应中的应用。所述具有面手性及膦手性的磷氮氮(PNN)三齿配体基于二茂铁骨架，具有通式Ⅰ所示的结构。该PNN三齿配体具有独特的结构和性质，能显著提高自由基不对称官能团化等反应的催化效率和立体选择性。所述具有面手性及膦手性的PNN三齿配体能够用于催化烷基卤代物的自由基不对称官能团化反应，尤其是用于不对称Sonogashira交叉偶联反应。

Description

具有面手性及膦手性的PNN三齿配体及其在自由基不对称官 能团化及相关反应中的应用
技术领域
本发明属于有机合成和催化领域，具体涉及一种具有面手性及膦手性的PNN三齿配体及其在自由基不对称官能团化及相关反应中的应用。
背景技术
自由基不对称官能团化反应是构建很多结构丰富的手性化合物的重要手段，在合成化学、药物发现和材料科学中起着至关重要的作用。不对称自由基官能团化近年来吸引了越来越多的关注，目前报道的研究中不对称催化体系大多基于已有的手性配体如手性膦配体和手性噁唑啉配体等。近年来，一些基于手性金鸡纳碱骨架和手性噁唑啉片段的三齿配体被陆续报道，这些新型配体在特定的不对称自由基官能团化反应中展现出了优异的反应活性及对映选择性。然而，目前已报道的催化体系底物适用范围局限，同时一些挑战性的不对称官能团化反应依然未被实现。该领域的技术瓶颈是缺乏新型高效不对称催化体系，在自由基不对称官能团化反应中，没有一个手性配体是万能的，不同类型的反应往往需要不同类型的配体，新型自由基不对称官能团化反应高度依赖新型不对称催化体系的发展。因此，发展骨架新颖、结构信息丰富、立体和电子效应高度可调的新型手性多齿配体具有重要意义。
目前已报道的基于手性金鸡纳碱骨架和手性噁唑啉片段的三齿配体只含有碳手性，含有面手性和膦手性的配体未见报道。新型含面手性及膦手性的配体有望实现多种类型的新型不对称自由基官能团化反应。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明公开了一种具有面手性及膦手性的PNN三齿配体及其在自由基不对称官能团化及相关反应中的应用。所述三齿配体具有独特的结构和性质，能显著提高自由基不对称官能团化等反应的催化效率和立体选择性。
本发明基于手性Ugi胺(一种含二茂铁的手性胺)片段优越的面手性和膦手性诱导效应，开发了基于含二茂铁手性Ugi胺骨架的所述PNN三齿配体，具体设计思路请参见说明书附图1。
本发明提供的具有面手性及膦手性的PNN三齿配体具有通式Ⅰ所示的结构：
其中，R为烷基或芳基，烷基如甲基、乙基、异丙基等，芳基如苯基等；
当R1和R2相同时，R1和R2为烷基或芳基，烷基如环己基、叔丁基等，芳基如苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2,6-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、3,5-二异丙基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3,5-二三氟甲基苯基等；当R1和R2不相同时，R1和R2为烷基或芳基，R1如甲基、乙基、乙基苯基、异丙基、叔丁基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2,6-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、3,5-二异丙基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3,5-二三氟甲基苯基等，R2如苯基等；
R3为氢、烷基或芳基，烷基如甲基、乙基、异丙基、环己基、叔丁基等，芳基如苯基、3,5-二叔丁基苯基等；
R4为烷基或芳基，烷基如甲基、乙基、正丁基、异丙基、叔丁基等，芳基如苯基等；
当X是碳元素时，X和氧之间的虚线代表没有此键，即桥联基团为羰基，当X是硫元素时，X和氧之间的虚线代表有此键，即桥联基团为磺酰基。
所述PNN三齿配体具体表示如下：
对于上述PNN三齿配体L1、L4-L12、L17、L20-L21、L51-L53，其合成路线如下(其中，“r.t.”表示室温，具体是25℃；“1.5h”、“4h”表示反应时间，后续相同)：
上述合成路线涉及的化合物1、2、3、int-1、或者产物L1、L4-L12、L17、L20-L21、L51-L53的结构通式中，R为烷基或芳基，烷基如甲基、乙基、异丙基等，芳基如苯基等；R’为烷基或芳基，烷基如环己基，叔丁基等，芳基如苯基等；R3为氢、烷基或芳基，烷基如甲基、乙基、异丙基、环己基等，芳基如3,5-二叔丁基苯基等；R4为烷基或芳基，烷基如甲基、乙基、正丁基、异丙基、叔丁基等，芳基如苯基等。
对于上述PNN三齿配体L2，其合成路线如下：
对于上述PNN三齿配体L3，其合成路线如下：
对于上述PNN三齿配体L13和L14，其合成路线如下：
对于上述PNN三齿配体L15和L16，其合成路线如下：
对于上述PNN三齿配体L18和L19，其合成路线如下：
对于上述PNN三齿配体L22-L33，其合成路线如下：
上述合成路线涉及的化合物5、6、int-2、或者产物L22-L33的结构通式中，Ar为芳基，如2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2,6-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、3,5-二异丙基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3,5-二三氟甲基苯基等。
对于上述PNN三齿配体L34-L50，其合成路线如下：
上述合成路线涉及的化合物7、8、int-3、或者产物L34-L50的结构通式中，R1为烷基或芳基，烷基为甲基、乙基、乙基苯基、异丙基、叔丁基等；芳基为2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2,6-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、3,5-二异丙基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3,5-二三氟甲基苯基等。
本发明还提供所述的具有面手性及膦手性的PNN三齿配体与金属络合物络合反应后制备催化剂及所制备的催化剂在自由基不对称官能团化及相关反应中的应用。
所述金属络合物中的金属原子选自Cu、Fe、Zn、Mn、Cr、Co、Au、Ag、Ni、Ti、Pt、Pd、Rh、Ru和Ir中的一种或多种。
本发明还公开了所述的具有面手性及膦手性的PNN三齿配体在不对称Sonogashira交叉偶联反应中的应用。
所述应用，包括如下步骤：
(1)在惰性气体保护下，向反应瓶中依次加入所述金属络合物、所述PNN三齿配体及碱，加入溶剂后室温搅拌进行络合反应，制得催化剂溶液；
(2)加入炔烃和烷基氯代物，加料完毕后，加热升温到一定温度进行不对称Sonogashira交叉偶联反应；反应结束后，柱层析纯化得到目标产物。
经过核磁鉴定后，通过HPLC分析所述目标产物，测出其ee值。所述不对称Sonogashira交叉偶联反应的反应过程如下所示：
其中配体L*可以是本发明的所述PNN三齿配体L1-L53中的任意一种，R1、R2和R3可为任意取代基。
优选地，所述步骤(1)中金属络合物是CuI、CuBr、CuCl、CuCN、Cu2O、Cu(CH3CN)4PF6、(CuOTf)2·PhH、(CuOTf)2·PhMe、Cu(OTf)2、Cu(NO3)2、Cu(OAc)2、Cu(OAc)2·H2O、Cu(acac)2、CuCl2、Cu(BF4)2、CuSO4中的一种或多种；碱是叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、1,8-二氮杂二环-双环(5,4,0)-7-十一烯(DBU)、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(BTMG)和(叔丁基亚氨基)三(吡咯烷)膦(BTPP)中的一种或多种；溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、或者2-甲基-四氢呋喃中的一种或多种；所述络合反应的反应时间是0～60min，更优选地，反应时间是30min；金属络合物:所述PNN三齿配体:碱的摩尔比为2:3:44，更优选地，金属络合物、所述PNN三齿配体、碱依次为0.05当量、0.075当量、1.1当量。
优选地，所述步骤(2)中，所述加热升温的目标温度为20-60℃，更优选地，目标温度是40℃；所述不对称Sonogashira交叉偶联反应的反应时间为不低于12h，更优选地，反应时间为12h；所述炔烃:烷基氯代物的摩尔比为5:6，更优选地，所述炔烃、所述烷基氯代物依次为1.0当量、1.2当量。
与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：
1、本发明的PNN三齿配体同时具有面手性、膦手性及碳手性。其中，二茂铁及膦原子上的大共轭芳环结构片段具有延伸π-体系，有望实现光敏性，也能提高配体在空气中的稳定性。并且，该三齿配体所具有的面手性、膦手性及碳手性可高度调节从而更好地控制反应的立体选择性。此外，该三齿配体中的氨基片段可提供亚稳定(hemi labile)配位，在稳定高价金属中间体的同时也可解离以提供有效的反应位点。
2、本发明的PNN三齿配体具有全新的骨架，结构信息丰富，含有高度可调的面手性、膦手性及碳手性，其与金属和底物的作用方式新颖，是一类全新的手性三齿PNN配体。该类配体在自由基不对称官能团化及相关反应中展现出优异的催化效率和立体选择性，同时易于合成、易于衍生化，对于自由基不对称官能团化反应的发展具有重要意义。
3、本发明的PNN三齿配体相较于用于其他反应的已报导三齿PNN配体的显著特点是具有二级酰胺配位点。二级酰胺的NH基团与金属配位时，在碱的作用下可去质子化，能与金属形成σ-配位，使金属中心更为富电子，提高反应活性。此外，酰胺的N配位点能促进特定化学键构建中的还原消除步骤，实现挑战性化学键的构建。若三齿PNN配体中无二级酰胺配位点，铜催化自由基官能团化反应难以实现。
附图说明
图1为本发明的PNN三齿配体的设计思路示意图。
具体实施方式
下面通过实施例对本发明的反应路线和配体效果进行具体描述，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1
PNN三齿配体L1-L3,L13-L15,L18和L19的前体P1的制备，反应过程如下：
在置换为氮气氛围的250mL圆底烧瓶中依次加入S1((R)-2-二甲胺基-乙基二茂铁,12.86g,50mmol,1.0当量)和无水乙醚(100mL,0.50M)。于0℃下向所得溶液中滴加2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(24mL,60mmol,1.2当量)，升温至室温反应1.5h。将反应液冷却至0℃后，加入二苯基氯化磷(16.50g,75mmol,1.5当量)，所得反应液升温至室温反应4h。反应结束后向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(30mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次60mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物用甲醇打浆4小时并过滤得到部分产品S2，滤液经柱层析提纯得到另外一部分产品S2，混合后一共得到产品S210.25g(即23.22mmol)，收率47％。
将上一步产品S2全部转移到100mL圆底烧瓶中，加入乙酸酐(17.6mL,185.76mmol)，升温至100℃反应1小时，反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20ml)以及碳酸氢钠固体，待反应不再冒泡后分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次40mL)。然后水洗和盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到产品S3。再将得到的产品S3全部转移到高压釜中，随后，先按体积比2.5:1依次加入乙腈和四氢呋喃，形成所述产品S3的乙腈-四氢呋喃溶液，其中，S3的浓度为0.25M，再加入氨水(39mL,0.60M)，继而，升温至100℃反应8h，将反应液浓缩旋干，向残液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次40mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯即得目标产物前体P1(7.44g，收率78％)。
实施例2
PNN三齿配体L1的制备，反应过程如下：
在100mL圆底烧瓶中依次加入实施例1的前体P1(4.13g,10mmol,1.0当量)、N,N-二甲基甘氨酸(1.13g,11mmol,1.1当量)、4-二甲氨基吡啶(DMAP,122mg,1mmol,0.10当量)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(简称：EDCI,2.30g,12mmol,1.2当量)，置换为氮气氛围后于0℃下加入二氯甲烷(DCM,33mL,0.30M)。随后恢复至室温反应12h。反应结束后加入水(20mL)淬灭，水相用二氯甲烷萃取三次(每次40mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯即得目标产物PNN三齿配体L1(4.62g，收率93％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57–7.48(m,2H),7.40–7.31(m,3H),7.26–7.12(m,6H),5.29(p,J＝7.9,7.5Hz,1H),4.49(s,1H),4.31(s,1H),4.00(s,5H),3.84(s,1H),2.44(d,J＝15.8Hz,1H),2.18(d,J＝15.7Hz,1H),2.05(s,6H),1.46(d,J＝6.7Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.41,140.12(d,J＝10.2Hz),137.42(d,J＝9.0Hz),135.11(d,J＝21.6Hz),132.53(d,J＝18.5Hz),129.11,128.10(d,J＝1.9Hz),128.03,127.77,95.37(d,J＝25.3Hz),75.25(d,J＝11.4Hz),72.08(d,J＝4.4Hz),69.87,69.81,69.08,62.71,45.70,43.48(d,J＝6.9Hz),21.19.
实施例3
PNN三齿配体L2的制备，反应过程如下：
在50mL圆底烧瓶中依次加入实施例1的前体P1(268mg,0.65mmol,1.0当量)和二甲胺基甲磺酸钠(225mg,1.40mmol,2.15当量)、1-羟基苯并三唑(HOBT,203mg,1.50mmol,2.31当量)、2-(1H-苯并三偶氮L-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸酯(TBTU,440mg,1.37mmol,2.1当量)，置换为氮气氛围后于0℃下加入N,N-二甲基甲酰胺(DMF,6.5mL,0.10M)和N,N-二异丙基乙胺(DIPEA,503mg,3.90mmol,6.0当量)。随后恢复至室温反应3h。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，水相用二氯甲烷萃取三次(每次40mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯即得目标产物PNN三齿配体L2(140mg，收率40％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.71–7.61(m,2H),7.51–7.40(m,3H),7.35–7.24(m,3H),7.17–7.03(m,2H),4.93(dd,J＝7.0,4.7Hz,1H),4.81–4.74(m,1H),4.65(t,J＝2.6Hz,1H),4.32–4.26(m,1H),3.94(s,5H),2.73(s,2H),2.56(s,6H),1.91(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例4
PNN三齿配体L3的制备，反应过程如下：
在100mL圆底烧瓶中依次加入实施例1的前体P1(413mg,1.0mmol,1.0当量)、N,N-二甲基-Β-丙氨酸(129mg,1.1mmol,1.1当量)、4-二甲氨基吡啶(DMAP,12mg,0.10mmol,0.10当量)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(230mg,1.2mmol,1.2当量)，置换为氮气氛围后于0℃下加入二氯甲烷(3.3mL,0.30M)。随后恢复至室温反应12h。反应结束后加入水(10mL)淬灭，水相用二氯甲烷萃取三次(每次20mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯即得目标产物PNN三齿配体L3(456mg，收率89％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52–7.48(m,2H),7.39–7.33(m,3H),7.27–7.23(m,3H),7.15–7.11(m,2H),5.31–5.26(m,1H),4.60(s,1H),4.38(t,J＝2.4Hz,1H),4.01(s,5H),3.81–3.80(m,1H),2.63-2.45(m,1H),2.29–2.22(m,7H),1.89–1.81(m,1H),1.53(d,J＝6.8Hz,3H),1.43–1.36(m,1H).
13C NMR(101MHz,CD3OD)δ168.93,140.67(d,J＝10.8Hz),137.31(d,J＝8.5Hz),135.05(d,J＝21.6Hz),132.24(d,J＝18.2Hz),128.98,127.84,127.77(d,J＝1.9Hz),127.61,94.49(d,J＝25.8Hz),75.31(d,J＝9.3Hz),71.59(d,J＝4.9Hz),69.47,69.12,69.07,53.85,43.31(d,J＝9.9Hz),42.83,30.54,22.42,18.82.
实施例5
PNN三齿配体L13的制备，反应过程如下：
在100mL圆底烧瓶中依次加入实施例1的前体P1(1.5g,3.6mmol,1.0当量)和(S)-2-(二甲氨基)-3,3-二甲基丁酸盐酸盐(1.1g,5.4mmol,1.5当量)、1-羟基苯并三唑(541mg,4.0mmol,1.1当量)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(767mg,4.0mmol,1.1当量)，置换为氮气氛围后于0℃下加入二氯甲烷(18mL,0.20M)和N,N-二异丙基乙胺(1.4g,10.9mmol,3.0当量)。随后恢复至室温反应12h。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，水相用二氯甲烷萃取三次(每次40mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯即得目标产物PNN三齿配体L13(1.5g,收率73％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.46(m,2H),7.42–7.34(m,3H),7.28–7.23(m,3H),7.20–7.11(m,2H),6.54(s,1H),5.10(p,J＝6.8Hz,1H),4.48(s,1H),4.31(t,J＝2.5Hz,1H),4.01(s,5H),3.78(s,1H),2.34(s,6H),1.99(s,1H),1.38(d,J＝6.6Hz,3H),0.95(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.54,139.86(d,J＝8.8Hz),136.94(d,J＝7.7Hz),135.12(d,J＝21.2Hz),132.38(d,J＝17.8Hz),129.34,128.37(d,J＝6.1Hz),128.17(d,J＝8.0Hz),128.07,95.10(d,J＝23.7Hz),76.12,74.02(d,J＝10.5Hz),72.15(d,J＝4.2Hz),70.88(d,J＝4.6Hz),69.87,69.43,45.29(d,J＝4.1Hz),44.89,35.52,27.58,22.69.
实施例6
PNN三齿配体L14的制备，反应过程如下：
在100mL圆底烧瓶中依次加入实施例1的前体P1(1.3g,3.2mmol,1.0当量)和(R)-2-(二甲氨基)-3,3-二甲基丁酸盐酸盐(924mg,4.7mmol,1.5当量)、1-羟基苯并三唑(473mg,3.5mmol,1.1当量)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(671mg,3.5mmol,1.1当量)，置换为氮气氛围后于0℃下加入二氯甲烷(16mL,0.20M)和N,N-二异丙基乙胺(1.2g,9.5mmol,3.0当量)。随后恢复至室温反应12h。反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液(20mL)淬灭，水相用二氯甲烷萃取三次(每次40mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯即得目标产物PNN三齿配体L14(1.0g,收率57％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57–7.49(m,2H),7.39–7.36(m,3H),7.24(d,J＝4.2Hz,3H),7.18–7.13(m,2H),6.74(t,J＝7.4Hz,1H),5.06(p,J＝6.9Hz,1H),4.45(s,1H),4.33(t,J＝2.6Hz,1H),3.99(s,5H),3.86(s,1H),2.34(s,6H),1.63(s,1H),1.33(d,J＝6.6Hz,3H),1.01(s,9H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ169.84,139.51(d,J＝7.1Hz),137.16(d,J＝7.2Hz),135.13(d,J＝21.2Hz),132.39(d,J＝17.6Hz),129.38,128.26,128.20,128.10(d,J＝5.4Hz),95.42(d,J＝23.9Hz),77.49,73.57,72.07(d,J＝4.3Hz),70.78(d,J＝5.1Hz),69.83,69.65,45.35(d,J＝3.7Hz),44.69,35.31,28.12,22.69.
实施例7
PNN三齿配体L15的制备，反应过程如下：
在100mL圆底烧瓶中依次加入实施例1的前体P1(1.0g,2.42mmol,1.0当量)和(S)-2-(二甲基氨基)-2-苯基乙酸(651mg,3.63mmol,1.5当量)、1-羟基苯并三唑(360mg,2.66mmol,1.1当量)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(511mg,2.66mmol,1.1当量)，置换为氮气氛围后于0℃下加入二氯甲烷(12.1mL,0.20M)和N,N-二异丙基乙胺(0.94g,7.26mmol,3.0当量)。随后恢复至室温反应12h。反应结束后加入水(20mL)淬灭，水相用二氯甲烷萃取三次(每次40mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯即得目标产物PNN三齿配体L15(373mg,收率27％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.63–7.56(m,2H),7.44–7.39(m,3H),7.38–7.32(m,2H),7.30–7.23(m,6H),7.13–7.09(m,2H),5.25–5.19(m,1H),4.56(s,1H),4.41(t,J＝2.6Hz,1H),3.96(s,1H),3.90(s,5H),3.17(s,1H),1.75(s,6H),1.31(d,J＝6.7Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CD3OD)δ170.28,141.09(d,J＝9.1Hz),138.01(d,J＝8.0Hz),137.14,135.34(d,J＝22.3Hz),131.86(d,J＝17.0Hz),129.10,128.52,128.01,127.83,127.77,127.71,127.25,94.82(d,J＝26.6Hz),75.69,74.61,71.59(d,J＝4.9Hz),69.59(d,J＝4.5Hz),69.46,69.37,44.06(d,J＝9.0Hz),42.36,19.17.
实施例8
PNN三齿配体L18的制备，反应过程如下：
在50mL圆底烧瓶中依次加入实施例1的前体P1(500mg,1.20mmol,1.0当量)和N-甲基-L-脯氨酸(171mg,1.32mmol,1.1当量)、4-二甲氨基吡啶(14.7mg,0.12mmol,0.10当量)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(276mg,1.44mmol,1.2当量)，置换为氮气氛围后于0℃下加入二氯甲烷(4.0mL,0.30M)。随后恢复至室温反应12h。反应结束后加入水(20mL)淬灭，水相用二氯甲烷萃取三次(每次40mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯即得目标产物PNN三齿配体L18(606mg，收率96％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.91(dd,J＝8.6,3.7Hz,1H),7.61–7.48(m,2H),7.41–7.33(m,3H),7.23–7.19(m,3H),7.16–7.12(m,2H),5.09(p,J＝6.9Hz,1H),4.46(q,J＝2.0Hz,1H),4.32(t,J＝2.6Hz,1H),3.95(s,5H),3.91–3.84(m,1H),3.06–2.95(m,1H),2.76(dd,J＝10.0,5.6Hz,1H),2.34(s,3H),2.30–2.22(m,1H),2.10–1.94(m,1H),1.63–1.51(m,1H),1.46–1.37(m,2H),1.37(d,J＝6.7Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ171.59,139.25(d,J＝9.1Hz),136.82(d,J＝8.9Hz),134.16(d,J＝22.0Hz),131.21(d,J＝17.7Hz),128.20,127.10,127.02,126.97,126.67,95.07(d,J＝25.4Hz),73.11(d,J＝12.8Hz),71.05(d,J＝4.5Hz),69.58(d,J＝5.1Hz),68.72,68.39,68.15,55.61,43.28(d,J＝4.6Hz),40.86(d,J＝1.5Hz),29.33,22.95,21.70(d,J＝1.9Hz).
实施例9
PNN三齿配体L19的制备，反应过程如下：
在50mL圆底烧瓶中依次加入实施例1的前体P1(413mg,1.0mmol,1.0当量)和N-甲基-D-脯氨酸(142mg,1.1mmol,1.1当量)、4-二甲氨基吡啶(12.2mg,0.10mmol,0.10当量)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(230mg,1.2mmol,1.2当量)，置换为氮气氛围后于0℃下加入二氯甲烷(3.3mL,0.30M)。随后恢复至室温反应12h。反应结束后加入水(20mL)淬灭，水相用二氯甲烷萃取三次(每次40mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯即得目标产物PNN三齿配体L19(482mg，收率92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.03(dd,J＝8.4,4.2Hz,1H),7.59–7.51(m,2H),7.41–7.34(m,3H),7.24–7.15(m,5H),5.03(p,J＝6.9Hz,1H),4.45(s,1H),4.32(s,1H),3.97(s,5H),3.88(s,1H),3.15–3.10(m,1H),2.78(dd,J＝10.1,4.1Hz,1H),2.32(q,J＝8.8Hz,1H),2.14(s,3H),1.84–1.71(m,4H),1.33(d,J＝6.7Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ173.36,139.91(d,J＝8.9Hz),137.74(d,J＝8.7Hz),135.12(d,J＝21.7Hz),132.45(d,J＝18.1Hz),129.21,128.14(d,J＝2.4Hz),128.07,127.85,96.05(d,J＝25.2Hz),74.00(d,J＝12.6Hz),72.07(d,J＝4.4Hz),70.73(d,J＝4.9Hz),69.74,69.41,69.03,56.94,44.50(d,J＝4.1Hz),42.23,31.15,24.58,22.76(d,J＝2.1Hz).
实施例10
PNN三齿配体L20的前体P2的制备，反应过程如下：
在置换为氮气氛围的100mL圆底烧瓶中依次加入S1(2.57g,10mmol,1.0当量)和无水乙醚(6.0mL,1.67M)。于0℃下向所得溶液中滴加2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(4.8mL,12mmol,1.2当量)，升温至室温反应1.5h。然后将反应液冷却至0℃后，加入二环己基氯化磷(3.49g,15mmol,1.5当量)，所得反应液升温至室温反应4h。反应结束后向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次40mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，粗产物经柱层析提纯得到产品S4(2.90g，收率64％)。
将上一步产品S4全部转移到100mL圆底烧瓶中，加入乙酸酐(6.0mL,64mmol)，升温至100℃反应1小时，反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液(10ml)以及碳酸氢钠固体，待反应不再冒泡后分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。然后水洗和盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到产品S5。再将得到的产品S5全部转移到高压釜中，随后，先按体积比2.5:1依次加入乙腈和四氢呋喃，形成所述产品S5的乙腈-四氢呋喃溶液，其中，S5的浓度为0.25M，再加入氨水(39mL,0.60M)，继而，升温至100℃反应8h，反应结束后将反应液浓缩旋干，向残液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次40mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯即得目标产物前体P2(567mg，收率21％)。
实施例11
PNN三齿配体L20的制备，反应过程如下：
在50mL圆底烧瓶中依次加入实施例10的前体P2(567mg,1.33mmol,1.0当量)和N,N-二甲基甘氨酸(152mg,1.47mmol,1.1当量)、4-二甲氨基吡啶(16mg,0.13mmol,0.10当量)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(307mg,1.60mmol,1.2当量)，置换为氮气氛围后于0℃下加入二氯甲烷(4.4mL,0.30M)。随后恢复至室温反应12h。反应结束后加入水(10mL)淬灭，水相用二氯甲烷萃取三次(每次20mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯即得目标产物PNN三齿配体L20(497mg，收率73％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ4.97(qd,J＝6.8,1.5Hz,1H),4.48–4.46(m,1H),4.39(t,J＝2.3Hz,1H),4.25–4.21(m,1H),4.19(s,5H),3.06(d,J＝16.0Hz,1H),2.86(d,J＝15.9Hz,1H),2.33(s,6H),2.29–2.10(m,3H),2.00–1.60(m,8H),1.57–1.11(m,14H).
13C NMR(101MHz,CD3OD)δ169.40(d,J＝1.6Hz),95.50(d,J＝22.5Hz),77.18(d,J＝22.2Hz),71.50(d,J＝2.5Hz),69.29,68.92,68.62(d,J＝4.6Hz),62.34,44.86,44.44(d,J＝4.7Hz),36.68(d,J＝11.1Hz),35.36(d,J＝10.5Hz),33.51,33.27,31.05(d,J＝16.2Hz),30.77(d,J＝11.7Hz),29.53(d,J＝2.3Hz),27.97(d,J＝15.4Hz),27.39(d,J＝5.3Hz),27.02(d,J＝9.7Hz),26.65(d,J＝11.1Hz),26.18(d,J＝8.6Hz),22.27(d,J＝2.6Hz).
实施例12
PNN三齿配体L27的前体P3的制备，反应过程如下：
在置换为氮气氛围的100mL圆底烧瓶中依次加入S1(2.57g,10mmol,1.0当量)和无水乙醚(20mL,0.20M)。于0℃下向所得溶液中滴加2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(4.4mL,11mmol,1.1当量)，升至室温反应1.5h。将反应液冷却至-78℃后，加入三氯化磷(1.58g,11.5mmol,1.15当量)，所得反应液升温至室温反应4h。反应结束后，将反应液冷却至-78℃后，加入事先制备好的芳基取代的格氏试剂(1.0M,30mL,3.0当量)，恢复至室温反应12h。向反应中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次40mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯得到第一步的产品S6。
取第一步的产品S6(800mg,1.20mmol)转移到50mL圆底烧瓶中，加入乙酸酐(1.7mL,18mmol)，升温至100℃反应50min，反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)以及碳酸氢钠固体，待反应不再冒泡后分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。然后水洗和盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到产品S7。再将得到的产品S7全部转移到高压釜中，随后，先按体积比2.5:1依次加入乙腈和四氢呋喃，形成所述产品S7的乙腈-四氢呋喃溶液，其中，S7的浓度为0.25M，再加入氨水(39mL,0.60M)，继而，升温至80℃反应8h，反应结束后，将反应液浓缩旋干，向残液中加入水(10mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯即得目标产物前体P3(338mg，收率44％)。
实施例13
PNN三齿配体L27的制备，反应过程如下：
在50mL圆底烧瓶中依次加入实施例12的前体P3(260mg,0.41mmol,1.0当量)和N,N-二甲基甘氨酸(46mg,0.45mmol,1.1当量)、4-二甲氨基吡啶(5mg,0.041mmol,0.10当量)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(94mg,0.49mmol,1.2当量)，置换为氮气氛围后于0℃下加入二氯甲烷(1.4mL,0.30M)。随后恢复至室温反应12h。反应结束后加入水(10mL)淬灭，水相用二氯甲烷萃取三次(每次20mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L27(274mg，收率93％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.52–7.41(m,3H),7.33–7.25(m,1H),7.17(dd,J＝8.2,1.8Hz,2H),4.50–4.44(m,1H),4.39(t,J＝2.5Hz,1H),4.12–4.03(m,1H),4.01–3.96(m,1H),3.87(s,5H),1.80(s,6H),1.45(d,J＝1.4Hz,3H),1.31(s,18H),1.22(s,18H).
13C NMR(101MHz,CD3OD)δ149.83(d,J＝7.8Hz),149.45(d,J＝6.6Hz),139.50(d,J＝4.8Hz),137.64(d,J＝6.3Hz),129.37(d,J＝22.7Hz),126.72(d,J＝19.4Hz),122.49,120.89,95.73(d,J＝24.8Hz),77.23(d,J＝9.9Hz),71.25(d,J＝5.2Hz),69.31,69.11(d,J＝4.1Hz),68.39,56.86(d,J＝8.7Hz),39.41,34.34(d,J＝11.1Hz),30.57(d,J＝6.2Hz),26.59,13.51.
实施例14
PNN三齿配体L32前体P4的制备，反应过程如下：
在置换为氮气氛围的100mL圆底烧瓶中依次加入S1(3.80g,14.78mmol,1.0当量)和无水乙醚(25mL,0.60M)。于0℃下向所得溶液中滴加2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(7.1mL,17.73mmol,1.2当量)，升温至室温反应1.5h。反应结束后将反应液冷却至-78℃后，加入三氯化磷(2.34g,17.0mmol,1.15当量)，所得反应液升温至室温反应4h。反应结束后将反应液冷却至-78℃后，加入事先制备好的芳基取代的格氏试剂(1.0M,44mL,3.0当量)，恢复至室温反应12小时。反应结束后向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次40mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯得到第一步的产品S8(2.06g，收率24％)。
将上一步的产品S8全部转移到50mL圆底烧瓶中，加入乙酸酐(4.9mL,52.2mmol)，升温至100℃反应50min，反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)以及碳酸氢钠固体，待反应不再冒泡后分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到产品S9。再将得到的产品S9全部转移到高压釜中，随后，先按体积比2.5:1依次加入乙腈和四氢呋喃，形成所述产品S9的乙腈-四氢呋喃溶液，其中，S9的浓度为0.25M，再加入氨水(39mL,0.60M)，继而，升温至80℃反应8h，将反应液浓缩旋干，向残液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次40mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯即得目标产物前体P4(0.72g，收率38％)。
实施例15
PNN三齿配体L32的制备，反应过程如下：
在50mL圆底烧瓶中依次加入实施例14的前体P4(360mg,0.66mmol,1.0当量)和N,N-二甲基甘氨酸(75.3mg,0.73mmol,1.1当量)、4-二甲氨基吡啶(8.1mg,0.066mmol,0.10当量)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(140mg,0.73mmol,1.1当量)，置换为氮气氛围后于0℃下加入二氯甲烷(3.3mL,0.20M)。随后恢复至室温反应12h。反应结束后加入水(10mL)淬灭，水相用二氯甲烷萃取三次(每次20mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L32(381mg，收率91％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59–7.50(m,4H),7.45–7.40(m,2H),7.25–7.15(m,2H),6.93(d,J＝9.2Hz,2H),5.32–5.25(m,1H),4.54–4.48(m,1H),4.32(t,J＝2.6Hz,1H),3.96(s,5H),3.74–3.70(m,1H),2.36(d,J＝15.8Hz,1H),1.97(d,J＝15.8Hz,1H),1.93(s,6H),1.44(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例16
PNN三齿配体L34前体P5的制备，反应过程如下：
在置换为氮气氛围的100mL圆底烧瓶中依次加入S1(5.14g,20mmol,1.0当量)和无水乙醚(40mL,0.50M)。于0℃下向所得溶液中滴加2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(9.6mL,24mmol,1.2当量)，升温至室温反应1.5h。反应结束后将反应液冷却至-78℃后，加入二氯苯基化膦(3.58g,20mmol,1.0当量)，所得反应液缓慢升温至室温反应1.5h。反应结束后将反应液冷却至-78℃后，加入甲基溴化镁(3.0M,8mL,1.2当量)，缓慢恢复至室温反应12小时。反应结束后向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次40mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯得到第一步的产品S10(3.1g，收率40％)。
将上一步的产品S10全部转移到50mL圆底烧瓶中，加入乙酸酐(8.0mL,78.8mmol)，升温至100℃反应50min，反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)以及碳酸氢钠固体，待反应不再冒泡后分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到产品S11。再将得到的产品S11全部转移到高压釜中，随后，先按体积比2.5:1依次加入乙腈和四氢呋喃，形成所述产品S13的乙腈-四氢呋喃溶液，其中，S11的浓度为0.25M，再加入氨水(11.3mL,0.7M)，继而，升温至80℃反应12h，将反应液浓缩旋干，向残液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次40mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯即得目标产物前体P5(1.7g，收率61％)。
实施例17
PNN三齿配体L34的制备，反应过程如下：
在50mL圆底烧瓶中依次加入实施例16的前体P5(500mg,1.42mmol,1.0当量)和N,N-二甲基甘氨酸(293mg,2.84mmol,1.1当量)、4-二甲氨基吡啶(17.3mg,0.142mmol,0.10当量)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(328mg,1.71mmol,1.2当量)，置换为氮气氛围后于0℃下加入二氯甲烷(8mL,0.18M)。随后恢复至室温反应12h。反应结束后加入水(10mL)淬灭，水相用二氯甲烷萃取三次(每次20mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L34(600mg，收率97％)。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.30–7.17(m,5H),5.26–5.15(m,1H),4.57(s,1H),4.47(s,2H),4.21(s,5H),2.19(d,J＝6.4Hz,2H),1.96(s,6H),1.53(d,J＝3.9Hz,3H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H)
13C NMR(101MHz,CD3OD)δ168.86,142.94(d,J＝14.0Hz),131.35(d,J＝19.1Hz),127.85(d,J＝6.6Hz),127.67,94.70(d,J＝24.8Hz),75.58(d,J＝8.8Hz),69.44,69.37(d,J＝3.9Hz),69.11(d,J＝4.9Hz),68.83,61.46,44.22,43.41(d,J＝9.4Hz),19.15,11.93(d,J＝10.8Hz).
实施例18
PNN三齿配体L45前体P6的制备，反应过程如下：
在置换为氮气氛围的100mL圆底烧瓶中依次加入S1(2.57g,10mmol,1.0当量)和无水乙醚(20mL,0.50M)。于0℃下向所得溶液中滴加2.5M的正丁基锂的正己烷溶液(4.8mL,12mmol,1.2当量)，升温至室温反应1.5h。反应结束后将反应液冷却至-78℃后，加入二氯苯基化膦(1.79g,10mmol,1.0当量)，所得反应液缓慢升温至室温反应1.5h。反应结束后将反应液冷却至-78℃后，加入事先制备好的芳基取代的格氏试剂(1.0M,12mL,1.2当量)，缓慢恢复至室温反应12小时。反应结束后向反应液中加入饱和氯化铵水溶液(20mL)，分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次40mL)。所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯得到第一步的产品S12(1.80g，收率31％)。
将上一步的产品S12全部转移到50mL圆底烧瓶中，加入乙酸酐(5.0mL,53.3mmol)，升温至100℃反应50min，反应结束后加入饱和碳酸氢钠水溶液(10mL)以及碳酸氢钠固体，待反应不再冒泡后分离有机相，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次20mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到产品S13。再将得到的产品S13全部转移到高压釜中，随后，先按体积比2.5:1依次加入乙腈和四氢呋喃，形成所述产品S13的乙腈-四氢呋喃溶液，其中，S13的浓度为0.25M，再加入氨水(1.2mL,30.8mmol,10当量)，继而，升温至80℃反应12h，将反应液浓缩旋干，向残液中加入水(20mL)，水相用乙酸乙酯萃取三次(每次40mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯即得目标产物前体P6(0.86g，收率50％)。
实施例19
PNN三齿配体L45的制备，反应过程如下：
在50mL圆底烧瓶中依次加入实施例18的前体P6(444mg,0.80mmol,1.0当量)和N,N-二甲基甘氨酸(103mg,1.0mmol,1.25当量)、4-二甲氨基吡啶(12.2mg,0.10mmol,0.125当量)、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(192mg,1.0mmol,1.25当量)，置换为氮气氛围后于0℃下加入二氯甲烷(15mL,0.05M)。随后恢复至室温反应12h。反应结束后加入水(10mL)淬灭，水相用二氯甲烷萃取三次(每次20mL)。然后盐水洗涤有机相，所得有机相经无水硫酸钠干燥后减压旋干，得到粗产物，所得粗产物经柱层析提纯即得目标产物配体L45(370mg，收率72％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝8.5Hz,2H),7.23–7.17(m,5H),5.35–5.25(m,1H),4.49–4.45(m,1H),4.31(t,J＝2.5Hz,1H),3.98(s,5H),3.83–3.80(m,1H),3.70(s,3H),2.45(d,J＝15.7Hz,1H),2.19(d,J＝15.8Hz,1H),2.03(s,6H),1.47(d,J＝6.7Hz,3H),1.38(s,18H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.34,160.69,143.05(d,J＝8.3Hz),140.84,133.89(d,J＝23.4Hz),132.38(d,J＝18.3Hz),130.37,127.85(d,J＝6.0Hz),127.51,95.39(d,J＝25.3Hz),76.11(d,J＝12.0Hz),71.95(d,J＝4.8Hz),69.69,69.00,64.34,62.69,60.41,45.69,43.47(d,J＝7.3Hz),35.82,32.08,21.06.
上述制得的PNN三齿配体在不对称Sonogashira交叉偶联反应中的应用
表1.不同手性PNN配体在不对称Sonogashira反应中的反应结果
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注：1、表1所涉及反应，其中，以0.10mmol为1个当量；2、L0是不包括二茂铁片段的PNN三齿配体；“Me”表示甲基，“Ph”表示苯基。
我们将部分上述制得的PNN三齿配体应用在自由基不对称官能团化反应中，例如铜催化的不对称Sonogashira交叉偶联反应，反应过程及其结果见表1。反应中选用的铜源为CuBr(5.0mol％，表示0.05当量)，配体与CuBr的摩尔比为1.5:1，碱为t-BuOLi(1.1当量)，反应溶剂为i-PrOH(0.050M)，H2O的添加量为2.0当量，反应温度为40℃，反应时间为12h。目标产物TP的NMR谱图信息为：
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.58–7.45(m,4H),7.44–7.24(m,6H),4.04(q,J＝7.1Hz,1H),1.64(d,J＝7.1Hz,3H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ143.47,131.78,128.71,128.35,127.90,127.08,126.82,123.89,92.76,82.61,32.63,24.67.
根据表1中产物的产率和ee值，可知将二茂铁片段引入配体的结构中能够显著提高催化剂的催化活性和立体选择性，这说明含二茂铁片段的面手性对手性诱导具有重要作用。所选用的不同配体参与不对称Sonogashira交叉偶联反应，底物相同但获得的产物的收率和ee值区别很大，这说明底物与参与反应的配体的匹配性很重要。从表1的结果可以看出，PNN三齿配体L1在1-氯-1-苯乙烷与苯乙炔作为底物的不对称Sonogashira交叉偶联反应中展现出了非常好的效果，收率和ee值达到95％与95％。除此之外，选用L15作为配体时可以得到91％的收率和95％的ee值，选用L20作为配体时可以得到93％的收率和81％的ee值，选用L27作为配体时可以得到91％的收率和96％的ee值，选用L32作为配体时可以得到30％的收率和86％的ee值，选用L34作为配体时可以得到97％的收率和92％的ee值。值得注意的是，当我们使用不含二茂铁片段而没有面手性的配体L0时，反应产物的收率和ee值均明显降低，这一结果充分证明配体中面手性的重要性。
在不对称Sonogashira交叉偶联反应中PNN三齿配体L1与底物的匹配性研究
表2.在不对称Sonogashira交叉偶联反应中PNN三齿配体L1的底物适用性
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注：1、表2所涉及反应，其中，以0.50mmol为1个当量；2、3i、3n的反应时间为24h，3s、3ab的反应时间为36h，其余产物的反应时间为12h；3、“Me”表示甲基，“Ph”表示苯基。
根据前述表1体现出的PNN三齿配体L1在底物为1-氯-1-苯乙烷与苯乙炔的不对称Sonogashira交叉偶联反应中体现出的优异效果。基于PNN三齿配体L1，我们将参加反应的底物进行了拓展，以考察在不同底物的不对称Sonogashira交叉偶联反应中PNN三齿配体L1的适用性，相应的结果见表2。具体操作步骤为：在充满Ar气的手套箱内，向放有磁子的20mL反应瓶中加入CuBr(3.6mg,0.025mmol,0.05当量)，PNN三齿配体L1(19mg,0.038mmol,0.075当量)及t-BuOLi(44mg,0.55mmol,1.1当量)，加入i-PrOH(10mL,0.050M)，搅拌络合30min。加入炔烃(0.50mmol,1.0当量)和烷基氯代物(0.60mmol,1.2当量)，将反应瓶移出手套箱，用微量注射器向反应中加入H2O(18mg,1.0mmol,2.0当量)。在40℃下反应12-36h后，通过柱层析纯化得到目标产物，经过核磁鉴定后，通过HPLC分析纯化后的产物测出其ee值。从表2的结果可以看出，PNN三齿配体L1在不对称Sonogashira交叉偶联反应中展现出了优异的底物适用性。产物的收率最高可达99％、ee值最高可达到98％。

Claims (10)

1.一种具有面手性及膦手性的PNN三齿配体，所述PNN三齿配体基于二茂铁结构，其特征在于，所述配体具有通式Ⅰ所示的结构：
其中，R为烷基或芳基，烷基为甲基、乙基、异丙基等，芳基为苯基等；
R1和R2为烷基或芳基，烷基如环己基、叔丁基等，芳基如苯基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2,6-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、3,5-二异丙基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3,5-二三氟甲基苯基等；当R1和R2不相同时，R1和R2为烷基或芳基，R1如甲基、乙基、乙基苯基、异丙基、叔丁基、2-甲基苯基、2-甲氧基苯基、2,6-二甲基苯基、2,4,6-三甲基苯基、3,5-二异丙基苯基、3,5-二叔丁基苯基、3,5-二叔丁基-4-甲氧基苯基、1-萘基、2-萘基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、3,5-二三氟甲基苯基等，R2如苯基等；
R3为氢、烷基或芳基，烷基如甲基、乙基、异丙基、环己基、叔丁基等，芳基如苯基、3,5-二叔丁基苯基等；
R4为烷基或芳基，烷基如甲基、乙基、正丁基、异丙基、叔丁基等，芳基如苯基等；
当X是碳元素时，X和氧之间的虚线代表没有此键，即桥联基团为羰基，当X是硫元素时，X和氧之间的虚线代表有此键，即桥联基团为磺酰基。
2.根据权利要求1所述的PNN三齿配体，其特征在于，所述PNN三齿配体为以下结构式的化合物：
3.一种权利要求1或2所述PNN三齿配体与金属化合物发生络合反应生成作为自由基不对称官能团化反应的催化剂。
4.根据权利要求3所述的催化剂，其特征在于，金属化合物中金属原子是Cu、Fe、Zn、Mn、Cr、Co、Au、Ag、Ni、Ti、Pt、Pd、Rh、Ru和Ir中的一种或多种。
5.权利要求1或2所述PNN三齿配体在自由基不对称官能团化反应中的应用。
6.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述自由基不对称官能团化反应为不对称Sonogashira交叉偶联反应。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述不对称Sonogashira交叉偶联反应中，权利要求1或2所述PNN三齿配体与金属化合物发生络合反应的产物作为不对称Sonogashira交叉偶联反应的催化剂，所述金属化合物为CuI、CuBr、CuCl、CuCN、Cu2O、Cu(CH3CN)4PF6、(CuOTf)2·PhH、(CuOTf)2·PhMe、Cu(OTf)2、Cu(NO3)2、Cu(OAc)2、Cu(OAc)2·H2O、Cu(acac)2、CuCl2、CuBr2、Cu(BF4)2、CuSO4中的一种多种。
8.根据权利要求5所述的应用，其特征在于，所述自由基不对称官能团化反应为不对称Sonogashira交叉偶联反应，所述不对称Sonogashira交叉偶联反应的反应过程如下所示：
其中，配体L*是权利要求1或2所述的PNN三齿配体中任一种，R1、R2和R3为任意取代基；
其包括如下步骤：
(1)于惰性气体保护下，向反应瓶中依次加入金属络合物、权利要求1或2所述的PNN三齿配体及碱，加入溶剂后室温搅拌进行络合反应，制得催化剂溶液；
(2)加入炔烃和烷基氯代物，加料完毕后，加热升温到目标温度进行不对称Sonogashira交叉偶联反应，反应结束后，所得粗产物通过柱层析纯化得到目标产物。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述步骤(1)中金属络合物是CuI、CuBr、CuCl、CuCN、Cu2O、Cu(CH3CN)4PF6、(CuOTf)2·PhH、(CuOTf)2·PhMe、Cu(OTf)2、Cu(NO3)2、Cu(OAc)2、Cu(OAc)2·H2O、Cu(acac)2、CuCl2、Cu(BF4)2、CuSO4中的一种或多种；碱是叔丁醇锂、叔丁醇钠、叔丁醇钾、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、磷酸钾、1,8-二氮杂二环-双环(5，4，0)-7-十一烯(DBU)、2-叔丁基-1,1,3,3-四甲基胍(BTMG)和(叔丁基亚氨基)三(吡咯烷)膦(BTPP)中的一种或多种；溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、二氧六环、四氢呋喃、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、甲苯、或者2-甲基-四氢呋喃中的一种或多种；所述络合反应的反应时间是0～60min；金属络合物:所述PNN三齿配体:碱的摩尔比为2:3:44，优选地，金属络合物、所述PNN三齿配体、碱依次为0.05当量、0.075当量、1.1当量。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述步骤(2)中，所述加热升温的目标温度为20-60℃，优选地，目标温度是40℃；所述不对称Sonogashira交叉偶联反应的反应时间为≥12h；所述炔烃:烷基氯代物的摩尔比为5:6，更优选地，所述炔烃、所述烷基氯代物依次为1.0当量、1.2当量。
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