CN118108710A - 一种吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
一种吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明属于肿瘤靶向治疗领域，具体涉及一种吲哚碘化盐‑吡啶双半菁类化合物及其制备方法及应用。所述吲哚碘化盐‑吡啶双半菁类化合物的结构式如(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示：在吡啶核两侧不同位置通过二甲川链键连上两个3,3‑二甲基‑3H‑吲哚碘化物，合成得到两个生物活性较高的化合物，拓展了此类化合物在生物医药上的广泛应用以及药物制剂开发前景。该类化合物在较低剂量可以显著抑制乳腺癌、肺癌和结直肠癌等细胞的增殖，并具有线粒体靶向性，表明该类化合物具有开发为抗肿瘤药物的前景。
Description
技术领域
本发明属于肿瘤靶向治疗领域，具体涉及一种吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
癌症是全球范围内导致人类因疾病死亡的重要原因。由于这些癌症的早期症状不特异，导致大部分患者确诊时已处于中晚期，手术后肿瘤的转移和复发率高，而化疗和放疗等传统治疗方式的副作用大且容易耐药，临床获益率低。因此，开发新的靶向抗癌药物具有重要意义。
线粒体是细胞内提供能量的主要场所，也是细胞的存活、代谢、离子稳态、氧化还原和凋亡等各种活动的关键调控者。已有研究表明，线粒体异常与癌症的发生发展有关。线粒体膜的通透性通过调节内半胱天冬酶的活性，可以影响癌细胞的凋亡。线粒体内活性氧的产生可以促进癌细胞的增殖、存活血管生成和转移。针对癌细胞线粒体不同于正常细胞线粒体的特征如ROS水平升高、温度升高、膜电位失衡和基质pH降低等，可以采用不同的策略来靶向癌细胞的线粒体。因此线粒体是癌症的潜在治疗靶点。
吲哚类化合物属于杂环衍生物生物碱，具有良好的抗炎、镇痛、抗病毒和抗肿瘤活性。吲哚啉类化合物已被用于制备长春新碱(微管蛋白抑制剂)、甲磺酸奥希替尼(激酶抑制剂)、醋酸戈舍瑞林(促性腺激素释放激素受体(GnRHR)抑制剂)和帕比司他(组蛋白去乙酰化酶抑制剂)等各种抗肿瘤药物。一些临床前的研究也表明，以吲哚为结构骨架合成的一些新型化合物在靶向抗癌研究中具有良好的潜力。专利CN109400604A公开了2,3,4,9-四氢-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚类化合物及用途。该化合物能作为一种多靶点受体蛋白酪氨酸激酶抑制剂，有效地抑制肿瘤细胞的生长。目前这些临床药物和临床前化合物能否靶向线粒体还不清楚。因此，开发具有线粒体靶向性的新型吲哚类化合物，将为肿瘤靶向治疗提供新的用药选择。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提出了一种吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物及其制备方法和应用。
为实现上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：
一种吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物，具有如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的结构式：
上述的吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物的制备方法，步骤如下：将1,2,3,3-四甲基-3H-吲哚碘化物与吡啶二甲醛溶于溶剂中，在氩气保护下反应，反应结束后得到吲哚碘化盐-吡啶双半菁化合物。
进一步地，所述吡啶二甲醛为2,6-吡啶二甲醛或3,5-吡啶二甲醛。
进一步地，所述溶剂为乙醇、甲醇或丙酮。
进一步地，所述1,2,3,3-四甲基-3H-吲哚碘化物与吡啶二甲醛的摩尔比为(2.2-2.5)：1。
进一步地，所述吡啶二甲醛的浓度为0.017-0.024mol/L。
进一步地，所述反应温度为70-100℃，反应时间为6-18h。
进一步地，还包括反应结束后的后处理步骤：当反应物为2,6-吡啶二甲醛时，经旋蒸除去溶剂和柱色谱分离纯化；当反应物为3,5-吡啶二甲醛时，经旋蒸除去溶剂、乙腈洗涤和干燥。
上述的吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物及其生物学可接受的盐及制剂在制备癌症治疗药物中的应用。
进一步地，所述癌症指的是乳腺癌、肺癌和结直肠癌。
本发明产生的有益效果是：
(1)本发明合成了一类具有全新结构的吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物DII-2,6-Py和DII-3,5-Py。通过MTT法检测此类化合物对多种癌细胞的增殖抑制作用，通过荧光成像检测化合物对线粒体的靶向性，能够与线粒体特异性染料共定位。
(2)本发明的化合物DII-2,6-Py和DII-3,5-Py，可以有效抑制乳腺癌、肺癌和结直肠癌等细胞的增殖，药效优于广谱的抗肿瘤化疗药5-氟尿嘧啶(5-Fluorouracil，5Fu)。具体地，5Fu在MDA-MB-31、BT549、SW480和A549细胞株的IC50分别是DII-2,6-Py的约17.9倍、6.57倍、1.79倍、38.57倍和4.5倍，是DII-3,5-Py的约26.04倍、11.43倍、3.44倍、20.08倍和6.29倍，表明DII-2,6-Py和DII-3,5-Py对肿瘤细胞(特别是乳腺癌和肺癌细胞)的敏感性明显优于5Fu，能够显著抑制这些细胞的增殖。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1是DII-2,6-Py的HR-ESI-MS谱图。
图2是DII-2,6-Py的1H NMR谱图。
图3是DII-2,6-Py的13C NMR谱图。
图4是DII-3,5-Py的HR-ESI-MS谱图。
图5是DII-3,5-Py的1H NMR谱图。
图6是以5Fu为阳性对照药，通过MTT法表征DII-2,6-Py和DII-3,5-Py对乳腺癌细胞株MDA-MB-31和BT549的增殖抑制活性。
图7是以5Fu为阳性对照药，通过MTT法表征DII-2,6-Py和DII-3,5-Py对结直肠癌细胞株SW480和DLD-1的增殖抑制活性。
图8是以5Fu为阳性对照药，通过MTT法表征DII-2,6-Py和DII-3,5-Py对肺癌细胞株A549和H460的增殖抑制活性。
图9是通过荧光成像法对DII-2,6-Py和DII-3,5-Py进行线粒体共定位实验。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例，对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有付出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在本发明合成式I化合物的方法中，反应所用的各种原材料是本领域技术人员根据已有知识可以制备得到的，或者是可以通过文献公知的方法制得的，或者是可以通过商业购得的。以上反应方案中所用的中间体、原材料、试剂、反应条件等均可以根据本领域技术人员已有知识做适当改变的。
在本发明中，除非另外说明，其中：(i)温度以摄氏度(℃)表示，操作在室温环境下进行；更具体地，所述室温是指20-30℃；(ii)有机溶剂用常用干燥方法干燥，溶剂的蒸发使用旋转蒸发仪减压蒸发，浴温不高于50℃；展开剂和洗脱剂均为体积比；(iii)反应过程用薄层色谱(TLC)跟踪；(iv)终产物具有满意的质子核磁共振(1H-NMR)。
实施例1
本实施例的一种吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物的制备方法，步骤如下：
称取2,6-吡啶二甲醛(147.5mg，1.1mmol)和1,2,3,3-四甲基-3H-吲哚碘化物(758.5mg，2.5mmol)于二口圆底瓶中，加入60mL的乙醇，氩气保护下70℃反应12h，反应液冷却至室温，旋蒸除去溶剂得粗品。粗品经柱色谱(二氯甲烷-甲醇，体积比20：1)分离纯化，得到砖红色固体DII-2,6-Py，如结构式(Ⅰ)所示的化合物517.5mg，收率为68％。
对式(Ⅰ)所示的化合物进行HR-ESI-MS谱、1H NMR谱和13C NMR谱测试，具体数据如下所示：
HR-ESI-MS m/z:calcd for C31H33I2N3,478.2864[M-2I+CH3O-]+,223.6337[M-2I]2+；found478.3604[M-2I+CH3O-]+,223.6650[M-2I]2+，具体谱图如图1所示。
1H-NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ：8.55(d,J＝16.0Hz,2H),8.31～8.27(m,5H),8.07～8.05(m,2H),7.98～7.95(m,2H),7.73～7.70(m,4H),4.29(s,6H),1.86(s,12H)，具体谱图如图2所示。
13C-NMR(100MHZ,DMSO-d6)δ：181.7,152.2,148.8,144.0,141.9,139.3,130.2,129.9,129.2,123.1,117.2,116.0,52.7,35.3,24.9，具体谱图如图3所示。
实施例2
本实施例的一种吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物的制备方法，步骤如下：
称取3,5-吡啶二甲醛(175.2mg，1.3mmol)和1,2,3,3-四甲基-3H-吲哚碘化物(961.7mg，3.2mmol)于二口圆底瓶中，加入60mL的乙醇，氩气保护下100℃反应12h，反应液冷却至室温，旋蒸除去溶剂得粗品。粗品用乙腈洗涤五次，真空干燥得到橙色固体DII-3,5-Py，如结构式(Ⅱ)所示的化合物783.0mg，收率为85％。
对式(Ⅰ)所示的化合物进行HR-ESI-MS谱、1H NMR谱测试，具体数据如下所示：
HR-ESI-MS m/z:calcd for C31H33I2N3,478.2864[M-2I+CH3O-]+；found 478.3482
[M-2I+CH3O-]+，具体谱图如图4所示。
1H-NMR(400MHZ,DMSO-d6)δ：9.48(d,J＝1.6Hz,2H),9.26(s,1H),8.50(d,J＝16.4Hz,2H),8.01～7.93(m,6H),7.71～7.69(m,4H),4.26(s,6H),1.85(s,12H)，具体谱图如图5所示。
实施例3
本实施例的一种吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物的制备方法，步骤如下：
称取2,6-吡啶二甲醛(134.1mg，1mmol)和1,2,3,3-四甲基-3H-吲哚碘化物(758.5mg，2.5mmol)于二口圆底瓶中，加入60mL的乙醇，氩气保护下70℃反应12h，反应液冷却至室温，旋蒸除去溶剂得粗品。粗品经柱色谱(二氯甲烷-甲醇，体积比20：1)分离纯化，得到砖红色固体DII-2,6-Py，如结构式(Ⅰ)所示的化合物。
实施例4
本实施例的一种吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物的制备方法，步骤如下：
称取2,6-吡啶二甲醛(147.5mg，1.1mmol)和1,2,3,3-四甲基-3H-吲哚碘化物(758.5mg，2.5mmol)于二口圆底瓶中，加入60mL的乙醇，氩气保护下70℃反应18h，反应液冷却至室温，旋蒸除去溶剂得粗品。粗品经柱色谱(二氯甲烷-甲醇，体积比20：1)分离纯化，得到砖红色固体DII-2,6-Py，如结构式(Ⅰ)所示的化合物。
实施例5
本实施例的一种吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物的制备方法，步骤如下：
称取3,5-吡啶二甲醛(195.4mg，1.45mmol)和1,2,3,3-四甲基-3H-吲哚碘化物(961.7mg，3.2mmol)于二口圆底瓶中，加入60mL的乙醇，氩气保护下100℃反应12h，反应液冷却至室温，旋蒸除去溶剂得粗品。粗品用乙腈洗涤五次，真空干燥得到橙色固体DII-3,5-Py，如结构式(Ⅱ)所示的化合物。
实施例6
本实施例的一种吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物的制备方法，步骤如下：
称取3,5-吡啶二甲醛(175.2mg，1.3mmol)和1,2,3,3-四甲基-3H-吲哚碘化物(961.7mg，3.2mmol)于二口圆底瓶中，加入60mL的乙醇，氩气保护下100℃反应6h，反应液冷却至室温，旋蒸除去溶剂得粗品。粗品用乙腈洗涤五次，真空干燥得到橙色固体DII-3,5-Py，如结构式(Ⅱ)所示的化合物。
实施例7
本实施例的一种吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物的制备方法，步骤如下：
称取3,5-吡啶二甲醛(175.2mg，1.3mmol)和1,2,3,3-四甲基-3H-吲哚碘化物(961.7mg，3.2mmol)于二口圆底瓶中，加入60mL的乙醇，氩气保护下80℃反应12h，反应液冷却至室温，旋蒸除去溶剂得粗品。粗品用乙腈洗涤五次，真空干燥得到橙色固体DII-3,5-Py，如结构式(Ⅱ)所示的化合物。
实施例8
本实施例的一种吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物的制备方法，步骤如下：
称取3,5-吡啶二甲醛(175.2mg，1.3mmol)和1,2,3,3-四甲基-3H-吲哚碘化物(961.7mg，3.2mmol)于二口圆底瓶中，加入60mL的乙醇，氩气保护下90℃反应8h，反应液冷却至室温，旋蒸除去溶剂得粗品。粗品用乙腈洗涤五次，真空干燥得到橙色固体DII-3,5-Py，如结构式(Ⅱ)所示的化合物。
测试例
(1)DII-2,6-Py、DII-3,5-Py和5Fu对乳腺癌、肺癌和结直肠癌等细胞的增殖抑制作用
以实施例1制备的DII-2,6-Py、实施例2制备的DII-3,5-Py和5Fu对乳腺癌、肺癌和结直肠癌等细胞的增殖抑制作用进行测试，具体测试过程如下所示：
分别收集对数生长期的MDA-MB-31、BT549、SW480、DLD-1、A549和H460细胞，计数，调整细胞悬液浓度为5×104个/mL，加入96孔细胞培养板，每孔体积100uL。以二甲基亚砜(DMSO)为溶剂对照，将本发明所述的化合物DII-2,6-Py、DII-3,5-Py和5Fu用DMSO稀释后加入培养孔，使体系中化合物的终浓度分别为0.195、0.39、0.78、1.56、3.12、6.25、12.5、25、50和100(μmol/L)。继续培养48h后，每孔加入MTT溶剂10μL(浓度为5mg/ml)，37℃孵育4h。吸弃含MTT的培养液，每孔加入100μL的DMSO。摇床上低速震荡10分钟后，通过酶标仪读值，测定在吸收波长为490nm下的OD值，记录结果，以化合物的剂量为横坐标，吸光值为纵坐标绘制细胞生长曲线。所述化合物对肿瘤细胞的半数抑制率(IC50值)的统计结果如下图6-8和表1所示：
表1所述化合物对肿瘤细胞的半数抑制率(IC50值)的统计结果
如图6-8和表1中显示：5Fu在MDA-MB-31、BT549、SW480和A549细胞株的IC50分别是DII-2,6-Py的约17.9倍、6.57倍、1.79倍、38.57倍和4.5倍，是DII-3,5-Py的约26.04倍、11.43倍、3.44倍、20.08倍和6.29倍。因此，在本实验中，除了结肠癌DLD-1细胞，DII-2,6-Py和DII-3,5-Py对其余肿瘤细胞(特别是乳腺癌和肺癌细胞)的敏感性明显优于5Fu，能够显著抑制这些细胞的增殖。
(2)DII-2,6-Py和DII-3,5-Py的线粒体共定位实验
实施例1制备的DII-2,6-Py和实施例2制备的DII-3,5-Py的线粒体共定位实验，具体实验过程如下所示：将MDA-MB-231细胞接种于35mm培养皿中(2×104cell/皿)，在孵育箱中培养24h后用新鲜培养基更换旧的培养基。分别加入DII-2,6-Py(5μM)、DII-3,5-Py(5μM)和DMSO，孵育30min。更换新鲜培养基后加入线粒体染料Mito-Tracker Red(0.5μM)孵育细胞30min。用PBS洗涤细胞后，通过激光共聚焦(FV1000,Olympus,Japan)进行荧光成像，结果如图9所示。
结果显示，DII-2,6-Py和DII-3,5-Py处理后，化合物在细胞内呈绿色荧光的部位与Mito-Tracker Red染色阳性的部位一致。并且细胞的状态较好，显示了化合物在低剂量下对肿瘤细胞线粒体定位的灵敏性。
综上结果表明，DII-2,6-Py和DII-3,5-Py可以显著抑制乳腺癌、肺癌和结直肠癌等细胞的增殖，药效显著优于临床药物5Fu，并且具有线粒体靶向性。因此，此类药物具有良好的抗癌作用和开发潜力。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物，其特征在于，具有如式(Ⅰ)或式(Ⅱ)所示的结构式：
2.权利要求1所述的吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：将1,2,3,3-四甲基-3H-吲哚碘化物与吡啶二甲醛溶于溶剂中，在氩气保护下反应，反应结束后得到吲哚碘化盐-吡啶双半菁化合物。
3.根据权利要求2所述的吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物的制备方法，其特征在于，所述吡啶二甲醛为2,6-吡啶二甲醛或3,5-吡啶二甲醛。
4.根据权利要求3所述的吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物的制备方法，其特征在于，所述溶剂为乙醇、甲醇或丙酮。
5.根据权利要求4所述的吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物的制备方法，其特征在于，所述1,2,3,3-四甲基-3H-吲哚碘化物与吡啶二甲醛的摩尔比为(2.2-2.5)：1。
6.根据权利要求5所述的吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物的制备方法，其特征在于，所述吡啶二甲醛的浓度为0.017-0.024mol/L。
7.根据权利要求2-6任一项所述的吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应温度为70-100℃，反应时间为6-18h。
8.根据权利要求7所述的吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物的制备方法，其特征在于，还包括反应结束后的后处理步骤：当反应物为2,6-吡啶二甲醛时，经旋蒸除去溶剂和柱色谱分离纯化；当反应物为3,5-吡啶二甲醛时，经旋蒸除去溶剂、乙腈洗涤和干燥。
9.权利要求1所述的吲哚碘化盐-吡啶双半菁类化合物及其生物学可接受的盐及制剂在制备癌症治疗药物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述癌症指的是乳腺癌、肺癌和结直肠癌。
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