CN118043072A

CN118043072A - 治疗多发性骨髓瘤的方法

Info

Publication number: CN118043072A
Application number: CN202280062175.8A
Authority: CN
Inventors: M·斯佩科特; S·B·索博洛夫－杰恩斯
Original assignee: Kalem Biosciences
Current assignee: Kalem Biosciences
Priority date: 2021-09-14
Filing date: 2022-09-08
Publication date: 2024-05-14

Abstract

本文提供了治疗多发性骨髓瘤的方法和抑制受试者的淀粉样蛋白形成的方法。本文所提供的方法包含施用与错误折叠的轻链结合的抗体与抗CD38抗体的组合。抗CD38是例如达雷木单抗(Daratumumab)、伊沙妥昔单抗(Isatuximab)、CID‑103(凯信远达医药公司(CASI Pharma))或Moro3087(莫弗西斯公司(Morphosys)或其组合。

Description

治疗多发性骨髓瘤的方法

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求于2021年9月14日提交的美国临时申请第63/244,113号、于2021年12月2日提交的第63/285,435号和于2022年8月25日提交的第63/400,882号的优先权权益。先前申请的公开内容被视为本申请的公开内容的一部分并且通过引用以其整体并入本申请的公开内容中。

技术领域

本公开总体上涉及淀粉样变性，并且更具体地涉及使用组合疗法治疗多发性骨髓瘤的方法。

背景技术

多发性骨髓瘤是一种罕见的浆细胞癌症，所述浆细胞是一种产生抗体的白细胞。多发性骨髓瘤是一种终末分化的B淋巴细胞的克隆性恶性病，其特征在于骨髓中的克隆性浆细胞的扩增引起正常造血功能抑制、单克隆免疫球蛋白或片段(轻链或重链)的产生、免疫抑制、肾病和神经病变。骨髓瘤细胞不产生正常抗体，而是产生大量的单一抗体，所述单一抗体被称为单克隆蛋白或M蛋白。这通常引起免疫球蛋白(重链或轻链)在各种器官中的直接损伤或积聚。

一些患有多发性骨髓瘤患者也患有淀粉样变性。系统性淀粉样变性是骨髓瘤、淋巴瘤和器官受累的共病病状，与较差的预后相关。

淀粉样变性是一组有一个共同点的疾病：身体组织中的异常蛋白质沉积，其症状取决于哪些器官受到影响。可能被淀粉样变性损伤的最重要器官包含心脏、肾脏、神经和肝脏。最常见的淀粉样变性类型之一被称为AL(免疫球蛋白轻链)淀粉样变性。

AL淀粉样变性的疗法与多发性骨髓瘤的疗法相似，尽管患者可能因潜在淀粉样变性而出现的症状而在一段时间内难以耐受疗法。对于不符合干细胞移植条件的患者，使用靶向化疗来根除潜在的浆细胞恶液质(PCD)。此类治疗依赖于细胞毒性化疗，如美法仑(melphalan)和地塞米松(dexamethasone)的组合，以及硼替佐米(bortezomib)和地塞米松的组合。然而，由于细胞毒性化疗充其量只能阻止异常抗体和蛋白质沉积的进一步产生，因此由于病理沉积的持续(或进展)以及器官功能障碍的改善和/或逆转，预后仍然非常差。

因此，需要一种多发性骨髓瘤疗法，所述疗法可以靶向骨髓瘤细胞，阻止异常抗体的进一步产生，并且减少蛋白质沉积。本文所公开的组合物和方法满足了此需求。

发明内容

本公开基于以下发现，即本文所描述的与错误折叠的轻链结合的抗体与抗CD38抗体(例如达雷木单抗(Daratumumab)、伊沙妥昔单抗(Isatuximab)、CID-103(凯信远达医药公司(CASIPharma))或Moro3087(莫弗西斯公司(Morphosys))或其组合)组合的组合疗法对于治疗多发性骨髓瘤是有效的。本公开在但不限于本文的实例中的公开内容中例示。

在一个实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包含向所述受试者施用具有如SEQ ID NO:1中所示的重链可变结构域(VH)和如SEQ IDNO:2中所示轻链可变结构域(VL)的抗体；以及抗CD38抗体，由此治疗所述受试者的多发性骨髓瘤。在此实施例的方面中，所述抗体可以以约500mg/m²至1,000mg/m²的剂量施用。在另外的方面中，每周抗体施用剂量可以是约500mg/m²的抗体、约750mg/m²的抗体或约1,000mg/m²的抗体。每周抗体施用剂量可以包含约10至15mg/kg的抗体、约15至20mg/kg的抗体或约20至30mg/kg的抗体。抗体可以每周施用，持续至少2周、3周或4周，任选地随后施用维持剂量的所述抗体。所述抗体的所述维持剂量可以在前2周、3周、4周或更多周后每两周、每三周或每月施用。在此实施例的方面中，所述抗CD38抗体是达雷木单抗，并且可以以约10至20mg/kg的剂量施用，优选地每周施用至少第一周期或第二周期。在第一周期或第二周期后，每两周、每三周、每四周或每月向所述受试者施用一次所述达雷木单抗的维持剂量。

抗体可以在施用所述抗CD38抗体(例如，达雷木单抗、伊沙妥昔单抗、CID-103(凯信远达医药公司)或Moro3087(莫弗西斯公司)或其组合)之前、同时或之后施用。此实施例的方面包含通过静脉内(IV)输注、皮下注射或肌内注射施用所述抗体和/或所述达雷木单抗。

在一个实施例中，本公开提供了一种通过向受试者施用本文所公开的抗体来抑制淀粉样蛋白形成的方法，所述抗体又与循环中错误折叠的蛋白质结合，由此抑制淀粉样蛋白形成。

附图说明

图1A-1B示出了抗体的重链和轻链的序列，包含CDR区。图1A示出了重链的序列。图1B示出了轻链的序列，包含CDR区。

图2A-2C展示了通过三种独立方法评估的抗体电荷异质性的表征。图2A示出了通过毛细管区带电泳(CZE)分离进行的抗体电荷异质性表征。图2B示出了通过毛细管等电聚焦(cIEF)分离进行的抗体电荷异质性表征。图2C示出了通过阳离子交换色谱法(CEX)进行的抗体电荷异质性表征。

图3A-3B展示了与1b期研究相比，2期研究中的单个抗体浓度的比较。图3A是示出患者的抗体浓度的线形图。图3B是以半对数标度示出患者的抗体浓度的线形图。

图4A-4B展示了与1b期研究相比，2期研究中的单个抗体平均浓度的比较。图4A是线性标度示出患者的抗体平均浓度的线形图。图4B是以半对数标度示出患者的抗体平均浓度的线形图。

图5是展示来自1b期研究的抗体平均浓度和C_min的确定的线形图。

图6是展示C_max/剂量的剂量比例评估的条形图。

图7是展示C_min/剂量的剂量比例评估的条形图。

图8是展示AUCτ/剂量的剂量比例评估的条形图。

图9展示了特定子组中对疗法的血液学应答。

图10是示出无主要器官恶化或血液学进展的存活期的卡普兰-梅尔估计(Kaplan–Meier estimate)的图。

图11是展示随时间推移的总体患者心脏应答的图。

具体实施方式

本公开涉及一种发现，即本文所描述的抗体和达雷木单抗的组合疗法对治疗多发性骨髓瘤是有效的。

在描述本发明的组合物和方法之前，应理解本公开不限于所描述的特定组合物、方法和实验条件，因为此类组合物、方法和条件可以变化。还应理解，本文中所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，并且不旨在为限制性的，因为本公开的范围仅受所附权利要求限制。

如在本说明书和所附权利要求中所使用的，除非上下文另外明确指示，否则单数形式“一个(a)”、“一种(an)”和“所述(the)”包含复数指代物。因此，例如，对“所述方法”的提及包含本文所描述的类型的一种或多种方法和/或步骤，在阅读本公开等后，所述一种或多种方法和/或步骤对于本领域的技术人员而言将变得显而易见。

本说明书中所提及的所有公开、专利和专利申请通过引用并入本文，其程度如同每个单独的公开、专利或专利申请被专门地且单独地指示为通过引用并入。

除非另外定义，否则本文所使用的所有技术术语和科学术语具有与本公开所属领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。尽管在本公开的实践或测试中可以使用与本文所描述的那些方法和材料类似或等效的任何方法和材料，但应理解，修改和变化涵盖在本公开的精神和范围内。

在一个实施例中，本公开提供了一种治疗受试者的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包含向所述受试者施用包括与轻链原纤维结合的抗体的疗法，与如达雷木单抗、伊沙妥昔单抗、CID-103(凯信远达医药公司)或Moro3087(莫弗西斯公司)或其组合等抗CD38抗体组合，由此治疗所述受试者的多发性骨髓瘤。在本文和说明书中所提供的说明性实例中，达雷木单抗作为抗CD38抗体提供。

多发性骨髓瘤(MM)也简称为“骨髓瘤”或“浆细胞骨髓瘤”，是一种浆细胞癌症，所述浆细胞是一种正常产生抗体的白细胞。MM通常最初没有症状，随着疾病的发展，会出现骨痛、贫血、肾功能障碍和感染。目前还没有已知的MM原因，但肥胖、辐射暴露、家族史和某些化学物质被认为是危险因素。

B淋巴细胞在骨髓中产生，并且在成熟时重新定位到淋巴结。随着所述细胞的进展，所述细胞成熟并在其细胞表面上显示出不同的蛋白质。当其被激活以分泌抗体时，其被称为浆细胞。在B淋巴细胞离开淋巴结的生发中心后，MM在B淋巴细胞中发展。与MM细胞最密切相关的正常细胞系通常被认为是激活的记忆B细胞或浆细胞的前体浆母细胞。免疫系统严格控制B细胞的增殖和抗体的分泌。基因事件，如突变或易位可以是B细胞增殖的重要调制，所述B细胞增殖可以导致MM的发展。

MM由进展为阴燃性骨髓瘤的显著性未确定的单克隆丙种球蛋白病发展而来。异常浆细胞会产生异常抗体和/或单克隆游离轻链，这会引起肾脏问题和血液过浓。浆细胞也可以在骨髓或软组织中形成团块。当存在一个肿瘤时，称为浆细胞瘤；多于一个肿瘤的存在导致“多发性骨髓瘤”的称谓。MM是基于血液或尿液测试发现异常抗体、骨髓活检发现癌性浆细胞和医学成像发现骨病变来诊断的。另一个常见的发现是高血钙水平。由于许多器官都可以受到骨髓瘤的影响，症状和体征差别很大。疲劳和骨痛是最常见的症状。由于MM引起的各种作用，有各种诊断疾病的方法。MM可以通过例如血液测试、组织病理学、医学成像或使用诊断标准进行诊断。

血液测试通常依赖于检测：副蛋白(单克隆蛋白或M蛋白和/或单克隆游离轻链)的存在；所有类别的免疫球蛋白，特别是IgG副蛋白、IgA和IgM的增加的水平；分离的轻链和/或重链(κ轻链或λ轻链或五种类型的重链α重链、γ重链、δ重链、ε重链或μ重链中的任一种重链)的增加的水平；升高的钙水平(当破骨细胞分解骨骼，将其释放到血液中时)，和/或由于降低的肾功能而导致的升高的血清肌酐水平。

组织病理学可以用于通过进行骨髓活检来估计浆细胞占据骨髓的百分比。基于表面蛋白的表达的特定细胞类型的表征可以用于检测在细胞质中以及偶尔在细胞表面上表达免疫球蛋白的浆细胞。骨髓瘤细胞通常是CD56、CD38、CD138和CD319阳性以及CD19、CD20和CD45阴性。细胞的形态也可以作为骨髓瘤细胞的独特特性进行研究和使用。

患有疑似MM的人的诊断检查通常包含骨骼调查或PET-CT。如果骨骼调查或PET-CT是阴性，则进行全身MRI以检测骨病变。

已经开发了诊断标准来帮助诊断MM。当患者满足以下标准中的至少一个标准时，就可以作出有症状骨髓瘤的诊断：骨髓活检或(任何量的)来自其它组织的活检(浆细胞瘤)中的克隆浆细胞占比>10％；在血清或尿液中检测到单克隆蛋白(骨髓瘤蛋白)，并且其高于3g/dL(在真正的非分泌性骨髓瘤的情况下除外)；并且发现了与浆细胞病症(相关器官或组织损伤，CRAB)相关的末端器官损伤的证据。

CRAB标准涵盖MM的最常见的体征：

钙：血清钙>0.25mmol/L(>1mg/dL)，高于正常上限或>2.75mmol/L(>11mg/dL)；

肾功能不全：肌酐清除率<40毫升/分钟或血清肌酐>1.77mol/L(>2mg/dL)；

贫血：血红蛋白值>2g/dL，低于正常的最低限值，或血红蛋白值<10g/dL；

骨病变：骨骼射线照相、CT、PET/CT或MRI上的一种或多种溶骨性病变。

对于MM，分期有助于预测，但不能指导治疗决策。MM可以分类为以下类别：第I阶段：β2微球蛋白(β2M)<3.5mg/L，白蛋白≥3.5g/dL，正常细胞遗传学，没有升高的LDH。第II阶段：不分类为第I阶段或第III阶段。第III阶段：β2M≥5.5mg/L，升高的LDH或高风险细胞遗传学[t(4,14),t(14,16)和/或del(17p)]。

骨髓瘤蛋白是异常单克隆增殖浆细胞过量产生的异常抗体(免疫球蛋白)或(更常见的)其片段，如免疫球蛋白轻链(或重链)。此类蛋白质的其它术语包含M蛋白、M组分、M刺突、刺突蛋白，单克隆蛋白或副蛋白。骨髓瘤蛋白的这种增殖对身体有若干种有害影响，包含受损的免疫功能、异常高的血液粘度(血液的“厚度”)和肾脏损伤。

骨髓瘤是浆细胞的恶性病。浆细胞产生免疫球蛋白，每个所述免疫球蛋白由成对的重链和轻链组成。对于MM，恶性克隆无赖浆细胞(rogue plasma cell)以不受控制的方式繁殖，引起原始细胞产生的特异性抗体过量产生，引起正态分布上的“刺突”，其被称为M刺突(或单克隆刺突)。尿液或血液中的副蛋白的检测最常与显著性未确定的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)相关，所述MGUS是MM的前体并且属于MM。血液中的过量称为副蛋白血症。与正常免疫球蛋白抗体不同，副蛋白无法对抗感染。

在一个实施例中，本公开提供了一种通过与受试者的循环中的前体错误折叠的蛋白结合来治疗MM和/或抑制淀粉样蛋白形成的方法，所述方法包含向所述受试者施用具有如SEQ ID NO:1中所示的重链可变结构域(VH)和如SEQ ID NO:2中所示轻链可变结构域(VL)的抗体；以及达雷木单抗，由此治疗所述受试者的多发性骨髓瘤。本公开的抗体与轻链原纤维的N末端部分、循环中的前体错误折叠的蛋白或淀粉样蛋白沉积物结合。不希望受理论约束，抗体被认为激活Fc介导的效应子功能，并且通过巨噬细胞吞噬促进FcR介导的调理作用，由此破坏骨髓瘤细胞。达雷木单抗是一种针对CD38(在多发性骨髓瘤细胞中过表达)的IgG1k单克隆抗体。达雷木单抗与浆细胞的表面上的CD38结合，并且通过若干种机制引起凋亡，包含CDC(补体被告细胞毒性)、ADCC(抗体依赖性细胞毒性)和ADCP(抗体依赖性细胞吞噬)(Phipps,C.等人,《血液学治疗进展(Ther.Adv.Hematol.)》,6:120-7,2015)。基于抗体和达雷木单抗的互补机制，所述两者都能激活巨噬细胞和补体，组合使用以治疗MM具有预期的协同作用。

抗体由四种多肽组成：两个相同拷贝的重(H)链多肽和两个拷贝的轻(L)链多肽。有五种类型的重链：IgG、IgM、IgA、IgD和IgE；以及两种可能的轻链：κ(kappa)和λ(lambda)。每条重链含有一个N末端可变(V_H)区和三个C末端恒定(CH1、CH2和CH3)区，并且每条轻链含有一个N末端可变区(V_L或V_K或V_λ或V_κ)和一个C末端恒定区(CL)。抗体中的轻链和重链的每个可变结构域还包含三个称为互补决定区(“CDR”)或高变区的片段。轻链中的每个CDR与相邻重链中的对应的CDR一起形成抗体的抗原结合位点。每对轻链和重链的可变区形成抗体的抗原结合位点，而恒定区提供结构支持并调节由抗原结合引发的免疫应答。

本文所描述的抗体具有V_K区(SEQ ID NO:2)和V_H区(SEQ ID NO:1)，如下表1和图1A所示。重链和轻链的CDR序列如表2和图1B中提供。

表1：单克隆抗体可变序列

表2：单克隆抗体CDR序列

SEQ ID NO:3	CDRL1
		SSQSLVHRNGNTYLHWY
SEQ ID NO:4	CDRL2
		KVSNRF
SEQ ID NO:5	CDRL3
		QTTYVP
SEQ ID NO:6	CDRH1
		SYGVSWV
SEQ ID NO:7	CDRH2
		PNLMSRLSISKD
SEQ ID NO:8	CDRH3
		DYWGQG

可以使用已知的人抗体C_H序列和C_K序列克隆编码V_H区和V_K区的基因以产生嵌合抗体。据信，本公开的抗体与由淀粉样蛋白的β折叠片构型表达的表位结合，但也与轻链原纤维结合。

所公开的抗体可以包含任何类型的人恒定区和/或框架区。例如，所公开的人源化抗体和嵌合抗体可以包含人IgG(包含IgG1、IgG2、IgG3或IgG4)、IgA、IgE、IgF、IgH或IgM的恒定区和/或框架区。一方面，所公开的抗体包含人IgG1恒定区。

例如，抗体可以用蛋白水解酶木瓜蛋白酶切割，所述木瓜蛋白酶会引起每条重链断裂，产生三个单独的抗体片段。由轻链和质量与轻链大致相等的重链片段组成的两个相同单元被称为Fab片段(例如，包括“抗原结合”片段)。第三个单元由重链的两个相等区段组成，被称为Fc片段。Fc片段通常不参与抗原-抗体结合，但在随后涉及从体内消除抗原的过程中是重要的。“Fv”是含有完整抗原识别和抗原结合位点的最小抗体片段。这个区由紧密地非共价缔合的一条重链和一条轻链可变结构域的二聚体组成。正是在此构型中，每个可变结构域的三个CDR相互作用以限定VH-VL二聚体的表面上的抗原结合位点。这六个CDR共同赋予抗体抗原结合特异性。然而即使是单可变结构域(或仅包括对抗原具有特异性的三个CDR的Fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力，尽管以比完整结合位点更低的亲和力进行。“单链Fv”或“sFv”抗体片段包括抗体的VH和VL结构域，其中这些结构域存在于单个多肽链中。Fv多肽可以进一步包括在VH结构域与VL结构域之间的多肽接头，所述多肽接头使sFv能够形成抗原结合所期望的结构。关于sFv的综述，参见Plückthun的《单克隆抗体药理学(The Pharmacology of Monoclonal Antibodies)》,第113卷,Rosenburg和Moore编辑,纽约的斯普林格出版社(Springer-Verlag,New York),第269-315页(1994)。

在一些方面，所公开的抗体包含一个或多个取代、插入或缺失，只要抗体维持与淀粉样蛋白原纤维(例如，κ和/或λ轻链原纤维)或前体错误折叠的蛋白结合的能力。例如，本公开的抗体可以包含与本文所公开的对应的重链和轻链序列相比具有约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％同一性的重链和轻链，只要抗体维持与淀粉样蛋白原纤维或前体错误折叠的蛋白结合的能力。在其它方面，本公开的抗体可以包含与本文所公开的对应的CDR序列相比具有约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％同一性的CDR，只要抗体维持与淀粉样蛋白原纤维或前体错误折叠的蛋白结合的能力。在一些方面，本文所公开的抗体可以被工程化以产生差异抗原结合，例如在不同的pH下。

目前公开的抗体可以与M蛋白或其它骨髓瘤副蛋白以及原纤维和淀粉样蛋白沉积物或前体错误折叠的蛋白结合。结合通过巨噬细胞吞噬诱导FcR介导的浆细胞调理作用。

可用于本公开的组合物和方法的抗体可以是包含SEQ ID NO:3-8的CDR序列的单克隆抗体。这些抗体与由淀粉样蛋白原纤维的β折叠片构型提供的表位结合。一方面，本公开的抗体与κ和λ错误折叠的轻链结合。如本文所使用的，“与错误折叠的轻链结合”是指抗体的结合特异性，所述抗体识别异常轻链(κ和λ)并与其结合，但在相同程度上不识别正确折叠(呈天然和典型构象)的非聚集或游离轻链并不与其结合。天然轻链或其片段是通常通过蛋白水解降解的功能性肽。一旦错误折叠，肽可能会失去其生理结构和功能；构象变化使肽变为非功能性并且更稳定，阻止其通过蛋白水解降解。累积的错误折叠的轻链可以相互聚集以形成淀粉样蛋白原纤维，然后可以进一步相互聚集或与另外的错误折叠的轻链聚集。淀粉样蛋白原纤维是无法被细胞降解的纤维沉积物，并且累积在细胞周围的斑块中，破坏组织和器官的健康功能。淀粉样蛋白沉积物通常包括给定患者的聚集的错误折叠的κ轻链或错误折叠的λ轻链。此类沉积物通常不包含聚集物中的κ轻链和λ轻链两者。本公开的抗体在识别呈其错误折叠的构象的κ轻链和λ轻链两者，并且在相同程度上不识别呈其生理构象(正确折叠的轻链)的κ链或λ链。聚集体不需要包含要被抗体识别的κ错误折叠的轻链和λ错误折叠的轻链两者。

包括抗体的组合物可以包含一种或多种等渗剂，例如，组合物可以包含1种、2种、3种、4种或更多种等渗剂。在一些方面，一种或多种等渗剂选自糖、多元醇(如甘露醇或山梨醇)或氯化钠。组合物可以包含缓冲液，以在广泛的各种化学应用中将所述组合物的pH保持在几乎恒定的值。在一些方面，缓冲液是乙酸钠。

抗体组合物还可以包含非离子表面活性剂以降低表面张力或界面张力。抗体组合物可以包含例如，选自以下的非离子表面活性剂：乙氧基化物、脂肪醇乙氧基化物(如窄范围乙氧基化物、辛乙烯二醇单十二烷基醚和五甘醇单十二烷基醚)、烷基酚乙氧基化物(APE或APEO，如壬苯醇醚和Triton X-100)、脂肪酸乙氧基化物、特殊乙氧基化脂肪酯和油、乙氧基化胺和/或脂肪酸酰胺(如聚乙氧基化牛脂胺、椰油酰胺单乙醇胺和椰油酰胺二乙醇胺)、末端封闭的乙氧基化物(如泊洛沙姆(poloxamer))、多羟基化合物的脂肪酸酯、甘油的脂肪酸酯(如单硬脂酸甘油酯和月桂酸甘油酯)、山梨醇的脂肪酸酯(如横跨以下：脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯；以及吐温(Tween)或聚山梨醇酯：吐温20、吐温40、吐温60和吐温80)、蔗糖的脂肪酸酯和烷基聚葡萄糖苷(如癸基葡萄糖苷、月桂基葡萄糖苷和辛基葡萄糖苷)。

一方面，抗体组合物包含本文所描述的抗体、乙酸钠、氯化钠、甘露醇和聚山梨醇酯80。

一方面，抗体组合物包含约20至40mg/mL的抗体。另一方面，组合物包含约15至35mM的乙酸钠。另一方面，组合物包含约25至75mM的氯化钠。一方面，组合物包含约0.5％至5％的甘露醇。另一方面，抗体组合物包含约0.001％至约0.1％的聚山梨醇酯80。在又另一方面，抗体组合物的pH为约5至6。

在一个实施例中，抗体组合物包含约30mg/mL的抗体；约25mM的乙酸钠；约50mM的氯化钠；约1％的甘露醇；约0.01％至0.05％的聚山梨醇酯80；以及约5.5的pH。

一方面，抗体组合物包含30mg/mL的抗体、约25mM的乙酸钠、约50mM的氯化钠、约1％的甘露醇、约0.01％至0.05％的聚山梨醇酯80，并且例如在小瓶或安瓿中具有约5.5的pH。

另一方面，抗体是抗体分子的混合物，包含天然级分、还原级分和具有异质电荷的糖基化或去糖基化级分。抗体分子的混合物可以包含具有天然结构(定义天然级分)、还原结构(定义还原级分)和糖基化或去糖基化结构(定义可变糖基化或去糖基化级分)的抗体分子，其中的任一个抗体分子都具有异质电荷。

化学和酶促的细胞内和细胞外机制诱导的翻译后修饰(PTM)可以影响重组抗体的微观异质性和电荷异质性，并且由此影响重要的质量属性，如稳定性、溶解度、功效、安全性、药效学和药代动力学。重组细胞系、培养基和过程设置也可能影响这些质量属性。表面电荷变体的分布也是抗体的异质性的重要量度。

蛋白质的电荷变化在修饰类型内不同；一些PTM直接修饰蛋白质的净电荷，而另一些则诱导构象变化和局部电荷分布的变化。等电点(pI)低于产物主要级分的电荷物种被定义为酸性变体，并且通过唾液酸化、天冬酰胺和谷氨酰胺的脱酰胺、糖基化和其它机制产生。例如，糖化是一种非酶促反应，其中还原糖分子，最常见的是葡萄糖，其与反应性氨基共价结合。碱性变体被定义为具有比主要级分更高的pI并且通过重链的不完全C末端赖氨酸剪切以及通过片段化和聚集产生的物种。N末端谷氨酰胺的环化形成焦谷氨酸是通过N末端胺转化为中性酰胺而导致抗体正电荷损失的另一个实例。脱酰胺是蛋白质的一种常见降解通路，其将非酶促天冬酰胺残基修饰为天冬氨酸和/或异天冬氨酸残基和/或琥珀酰亚胺中间体，导致出现负电荷。一些其它PTM在不修饰蛋白质的净电荷的情况下影响局部电荷分布，例如甲硫氨酸氧化或天冬氨酸异构化，导致额外的甲基插入到主链蛋白质中以形成异天冬氨酸。电荷分布的修饰可能会潜在地影响蛋白质的结构和生物活性。可能影响本公开的抗体功能的其它PTM包含岩藻糖和甘露糖，其可以分别产生岩藻糖基化抗体和甘露糖基化抗体或其片段。

本公开的抗体组合物包含可以以若干种形式存在的抗体，每种形式定义抗体组合物的一个级分。抗体可以以天然形式存在，例如，在没有任何应激的情况下，所述天然形式是抗体的主要形式，并且其表示主要级分。抗体也可以以还原形式存在，或以还原和去糖基化形式存在，其分别表示还原级分以及还原和去糖基化级分。

一方面，天然级分包含唾液酸化物种、中性物种和/或半乳糖基化、岩藻糖基化和/或甘露糖基化中性物种。其它糖基化形式可以包含岩藻糖基化和非岩藻糖基化形式，以及高甘露糖形式。由于完整抗体是异二聚体，并且含有两个重链分子，完整抗体中的每条链上的糖基化可能与另一条重链的糖基化相同或不同。另一方面，还原级分包含具有糖化赖氨酸的轻链。如本文所使用的，短语“具有糖化赖氨酸的轻链”意指包含赖氨酸各种水平的糖化。例如，轻链可以没有赖氨酸被糖化，或轻链的一个赖氨酸、一些赖氨酸或所有赖氨酸可以被糖化。

单克隆抗体的表面电荷分布的分析提供了关于这些修饰的聚集信息。用于确定抗体的电荷异质性的常用分析方法包含毛细管等电聚焦(cIEF)和离子交换色谱法(IEX)。两种方法都被广泛使用，但使用盐梯度洗脱的IEX方法被认为是标准，并且被常规使用。IEX的主要限制是盐缓冲系统，所述盐缓冲系统需要适应每种抗体。然而，pH梯度的使用被证明是独立于产物的，并且还可以使用具有线性pH梯度的阳离子交换色谱法(CEX)方法来确定抗体的电荷异质性。这些研究报告了在升高的温度或碱性pH下强制应激降解对mAb电荷变体的影响。在此类应激下观察到的降解主要导致酸性物种的增加，反映了蛋白质的脱酰胺或氧化反应。电荷异质性也可以通过毛细管区带电泳(CZE)分离来测量。

一方面，抗体是包含完整抗体、半聚体片段、不完整抗体片段、其它片段和/或其聚集体的混合物。在一些方面，半聚体是包含一条或两条重链(HC)和一条轻链(LC)的抗体分子。在其它方面，不完整抗体是缺失HC的C末端区的抗体。在一些方面，其它片段包含保留HC的C末端赖氨酸。在各个方面，抗体聚集体或抗体片段可以保留或可以不保留C末端赖氨酸。

“达雷木单抗”是指与CD38特异性结合的抗体，其在MM细胞中过表达，被认为可以直接杀伤癌症细胞并帮助免疫系统攻击所述癌细胞。达雷木单抗以商标名销售。一种更新形式的药物被称为达雷木单抗和透明质酸酶(/> )。如本文所使用的，“达雷木单抗”包含商业形式的药物以及含有达雷木单抗抗体的其它调配物两者。

抗体和达雷木单抗组合物可以被调配用于静脉内、皮下、腹膜内、肌内、口服、鼻、肺、眼、阴道或直肠施用。在一些实施例中，抗体和/或达雷木单抗被调配用于静脉内、皮下、腹膜内或肌内施用，如在溶液、悬浮液、乳液、脂质体调配物等中。

用于各种剂型的药学上可接受的载剂在本领域中是已知的。例如，用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂是已知的；用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲液和舒缓剂是已知的。在一些实施例中，药物组合物包含一种或多种另外的组分，如一种或多种防腐剂、抗氧化剂、稳定剂等。

另外，所公开的药物组合物可以被调配为溶液、微乳液、脂质体或适合于高药物浓度的其它有序结构。载剂可以是例如含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液体聚乙二醇等)及其合适的混合物的溶剂或分散介质。

根据需要，可以通过将活性化合物以所需量并入在具有以上列举的成分中的一种或组合的适当溶剂中、随后进行灭菌微滤来制备无菌可注射溶液。通常，分散体通过将活性化合物并入到含有基本分散介质和来自上述列举的成分的所需其它成分的无菌媒剂中来制备。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥(冻干)，所述方法从其先前经过无菌过滤的溶液中产生活性成分加上任何另外所期望的成分的粉末。

在本公开中，将本公开的抗体和达雷木单抗施用于患有MM的受试者(例如，人类患者)以促进浆细胞，特别是癌性骨髓瘤细胞的凋亡。在各个实施例中，本公开提供了治疗方法，所述治疗方法包含施用本文所描述的抗体。在一些方面，施用治疗有效量的抗体。典型的施用途径是肠胃外(例如，静脉内、皮下或肌内)，这是医学领域的技术人员所熟知的。当然，其它施用途径也是可能的。施用可以通过单独的或与另外的疗法组合的单个剂量或多个剂量，如下文所讨论的。施用的抗体量和给药频率可以由医师针对特定患者进行优化。

本公开的方法可以用于治疗MM。如本文所使用的，短语“多发性骨髓瘤的治疗”意指如通过标准技术测量的受试者的MM症状或指标的减少、MM的进展率的降低或MM患者的器官功能的改善。

MM的治疗通常依赖于给予本文所描述的“治疗有效量”的疗法，分别指受试者的达雷木单抗和抗体剂量或血浆浓度，其提供了在需要此类治疗的受试者中施用疗法的特异性药理学效果，例如，减轻、改善或消除MM的症状。需要强调的是，药物的治疗有效量或治疗水平在解决本文所描述的病状/疾病方面并不总是有效的，即使此类剂量被本领域技术人员认为是治疗有效量。治疗有效量可以基于施用途径和剂型、受试者的年龄和体重、和/或受试者病状而变化，包含治疗开始时MM的类型和阶段等因素。

治疗有效量可以是足以在受试者体内诱导“治疗应答”的剂量或量，如至少一种MM的量度的改善。

如本文所使用的，术语“个体”、“患者”或“受试者”可以互换使用，并且指正在被施用本公开的疗法的个体生物体、脊椎动物、哺乳动物(例如，牛、犬、猫或马)或人。

本公开的疗法可以施用于患有MM的任何受试者，与在施用当前描述的疗法之前先前接受的治疗(如果有的话)无关。无论MM先前已被治疗或从未被治疗，都可以施用疗法。

一方面，受试者在施用疗法之前被新诊断为患有MM。在其它方面，受试者在施用疗法之前已经先前对MM进行了治疗。

术语“…的施用(administration of)”和/或“施用(administering)”应理解为意指向需要治疗的受试者提供治疗有效量的本公开的抗体。施用途径包含但不限于皮内、皮下、静脉内、腹膜内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、真皮内、经皮、经气管、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内、口服、舌下、经颊、直肠、阴道、鼻、眼施用以及输注、吸入和雾化。一方面，抗体通过静脉内(IV)输注、皮下注射或肌内注射施用。

术语“周期”是指一种或多种治疗剂或药物的施用时间表，并且是指向受试者施用一种或多种治疗剂或药物的时段。周期可以包含药物施用的天数和不施用药物的休息时段。周期长度可以变化，并且可以是例如1周、2周、3周、28天(或4周)、5周或6周。

短语“组合疗法”、“与…组合”等是指同时使用多于一种药物或治疗来增加应答。在组合疗法中，达雷木单抗可以在施用本公开的抗体或抗体组合物之前、同时或之后施用。本公开的方面涉及与另外的浆细胞引导的疗法(如环磷酰胺、硼替佐米、地塞米松、美法仑、来那度胺(lenalidomide)、伊沙妥昔单抗、维奈托克(venetoclax)、干细胞移植或其组合)的组合。

环磷酰胺是一种抑制免疫系统的化疗剂。在具有低水平ALDH的细胞中，环磷酰胺可以诱导DNA链之间和内部的鸟嘌呤N-7位置处的DNA交联的形成。DNA交联是不可逆的，并且导致细胞凋亡。环磷酰胺在适应性免疫疗法中诱导有益的免疫调节作用，值得注意的是通过消除T调控性细胞(CD4⁺CD25⁺T细胞)。

硼替佐米是一种抗癌药物，其以高亲和力和特异性与26S蛋白酶体的催化位点结合。通过抑制蛋白酶体，硼替佐米阻止促凋亡因子的降解，由此触发肿瘤细胞中的程序性细胞死亡。

地塞米松是一种皮质类固醇药物，用于治疗多种病状，包含风湿性问题、多种皮肤病、严重过敏、哮喘、慢性阻塞性肺病、哮吼、脑肿胀、眼部外科手术后的眼部疼痛，以及肺结核的抗生素。

CyBorD是环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松的组合，通常用于治疗MM。

美法仑是一种用于治疗MM、卵巢癌、黑色素瘤和淀粉样变性的化疗剂。其口服或静脉内施用，并且通过烷基化化学改变DNA核苷酸鸟嘌呤。烷基化引起DNA链之间的键，进而抑制DNA合成和RNA合成，并且引起分裂和非分裂肿瘤细胞中的细胞毒性。美法仑常见的副作用包含骨髓抑制，这对淀粉样变性的治疗是有益的。

来那度胺用于治疗MM和骨髓增生异常综合征(MDS)，并且可以至少与一种其它治疗一起施用，并且通常与地塞米松一起施用。

伊沙妥昔单抗是一种用于治疗MM的单克隆抗体。伊沙妥昔单抗与造血细胞和MM细胞的表面处表达的CD38选择性结合，这会诱导肿瘤细胞的凋亡并激活免疫效应子机制，如补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)和抗体依赖性介导的细胞毒性(ADCC)。

维奈托克是一种BH3模拟物，其阻断抗凋亡B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)蛋白，导致CLL细胞的程序性细胞死亡。

如本文所使用的，短语“浆细胞引导疗法”意指可以用于特异性抑制浆细胞(浆B细胞或产生抗体的细胞)的任何引导或靶向疗法。靶向浆细胞的疗法包含但不限于来那度胺、硼替佐米、地塞米松、蛋白酶体抑制剂以及其组合。

一方面，受试者目前正在或先前曾接受针对的MM治疗。在一些方面，MM的治疗选自由以下组成的组：化疗、皮质类固醇、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、组蛋白脱乙酰酶(HDCA)抑制剂、免疫疗法、核输出抑制剂、干细胞移植、放射疗法、外科手术以及其任何组合。

如本文所使用的，术语“化疗”或“化疗剂”是指用于治疗癌症的任何治疗剂。化疗剂可以包含对细胞具有毒性作用的任何物质或药剂，引起细胞死亡或增殖减少，并且尤其是癌细胞死亡，无论导致其的细胞通路如何。可以用于治疗MM的化疗可以包含美法仑(一种用于治疗MM、卵巢癌、黑色素瘤和淀粉样变性的化疗剂)、长春新碱(vincristine，oncovin)、环磷酰胺(Cytoxan，一种抑制免疫系统的化疗剂)、依托泊苷(etoposide，vp-16)、阿霉素(doxorubicin，adriamycin)、脂质体阿霉素(doxil)或苯达莫司汀(bendamustine，treanda)。

皮质类固醇是脊椎动物的肾上腺皮质中产生的一类类固醇激素，以及这些激素的合成类似物。两个主要类别的皮质类固醇，即糖皮质激素和盐皮质激素涉及广泛的生理过程，包含应激应答、免疫应答和对炎症、碳水化合物代谢、蛋白质分解代谢、血液电解质水平和行为的调控。一些常见的天然存在的类固醇激素是皮质醇、皮质酮和可的松(cortisone)。皮质类固醇的其它实例包含泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、地塞米松、布地奈德(budesonide)、二丙酸倍氯米松(beclomethasonedipropionate)、曲安奈德(triamcinolone acetonide,)、丙酸氟替卡松(fluticasonepropionate)、糠酸氟替卡松(fluticasone furoate)、氟尼缩松(flunisolide)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)和氢化可的松(hydrocortisone)。

皮质类固醇，如地塞米松和泼尼松是治疗多发性骨髓瘤的重要部分。作为治疗的一部分，其可以单独使用，或与其它药物组合使用。皮质类固醇也被用于帮助减少化疗可能引起的恶心和呕吐。地塞米松是一种皮质类固醇药物，用于治疗多种病状，包含风湿性问题、多种皮肤病、严重过敏、哮喘、慢性阻塞性肺病、哮吼、脑肿胀、眼部外科手术后的眼部疼痛，以及肺结核的抗生素。

如本文所使用的，术语“免疫调节剂(immune modulator)”或“免疫调节剂(immunomodulating agent)”是指调节免疫系统的任何治疗剂。免疫调节剂的实例包含类二十烷酸、细胞因子、前列腺素、白介素、趋化因子、检查点调节剂、TNF超家族成员、TNF受体超家族成员和干扰素。免疫调节剂的具体实例包含PGI2、PGE2、PGF2、CCL14、CCL19、CCL20、CCL21、CCL25、CCL27、CXCL12、CXCL13、CXCL-8、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CXCL10、IL1、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、IL7、IL8、IL9、IL10、IL11、IL12、IL13、IL15、IL17、IL17、INF-α、INF-β、INF-ε、INF-γ、G-CSF、TNF-α、CTLA、CD20、PD1、PD1L1、PD1L2、ICOS、CD200、CD52、LTα、LTαβ、LIGHT、CD27L、41BBL、FasL、Ox40L、April、TL1A、CD30L、TRAIL、RANKL、BAFF、TWEAK、CD40L、EDA1、EDA2、APP、NGF、TNFR1、TNFR2、LTβR、HVEM、CD27、4-1BB、Fas、Ox40、AITR、DR3、CD30、TRAIL-R1、TRAIL-R2、TRAIL-R3、TRAIL-R4、RANK、BAFFR、TACI、BCMA、Fn14、CD40、EDARXEDAR、DR6、DcR3、NGFR-p75和Taj。免疫调节剂的其它实例包含托珠单抗(tocilizumab，)、CDP870/>依那西普(etanercept，/>)、阿达木单抗(adalimumab，/>)、/>阿巴西普(abatacept，/>)、英利昔单抗(infliximab，/>)、利妥昔单抗(rituximab，/>)、戈利木单抗(golimumab，)、/> 那他珠单抗(natalizumab，/>)、芬戈莫德(fingolimod，/>)、特立氟胺(teriflunomide，/>)、BG12、和阿仑单抗(alemtuzumab，/>)。

可以用于治疗多发性骨髓瘤的免疫调节剂包含沙利度胺(thalidomide)、来那度胺和泊马度胺(pomalidomide)。

沙利度胺几十年前第一个被用作镇静剂，并且用于治疗孕妇晨吐。当其被发现会引起出生缺陷时，其被从市场中撤下，但又被用作MM的治疗。沙利度胺的副作用可以包含嗜睡、疲劳、重度便秘和疼痛的神经损伤(神经病变)。神经病变可能是重度的，并且停药后可能不会消失。严重血栓从腿部开始并可能传播到肺部的风险也会增加。

来那度胺与沙利度胺类似。其可以用于治疗MM。来那度胺的最常见的副作用是血小板减少症(低血小板)和低白细胞计数。其也会引起疼痛的神经损伤。血栓的风险没有在沙利度胺中所见的那么高，但仍在增加。对于骨髓瘤在干细胞移植或初始治疗后缓解的患者，可以给予来那度胺进行维持疗法以延长缓解。

泊马度胺也与沙利度胺相关，并且用于治疗MM。一些常见的副作用包含低红细胞计数(贫血)和低白细胞计数。神经损伤的风险不像其它免疫调节药物那样严重，但其也与增加的血栓风险有关。

蛋白酶体抑制剂的通过阻止细胞中的酶复合物(蛋白酶体)分解对控制细胞分裂很重要的蛋白质而起作用。其似乎比正常细胞更能影响肿瘤细胞，但其并非没有副作用。可以用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂包含硼替佐米、卡非佐米(carfilzomib)和伊沙佐米(ixazomib)。

硼替佐米是第一种获批的此类药物，并且通常用于治疗MM。其可能对治疗具有肾脏问题的骨髓瘤患者特别有帮助。对于骨髓瘤在干细胞移植或初始治疗后得到缓解的患者，也可以给予硼替佐米进行维持疗法以延长缓解。

卡非佐米是一种更新的蛋白酶体抑制剂，可以用于治疗已经使用其它无效药物治疗的患者的MM。为了防止输注期间出现如过敏反应等问题，类固醇药物地塞米松通常在第一周期的每次给药前给予。

伊沙佐米是一种蛋白酶体抑制剂，是一种口服胶囊，通常每周服用一次，持续三周，随后休息一周。此药物通常是在已经尝试过其它药物后给予的。

组蛋白脱乙酰酶(HDAC)抑制剂是一组可以影响细胞内哪些基因激活或开启的药物。其通过与染色体中称为组蛋白的蛋白质相互作用来做到这一点。可以用于治疗MM的HDAC抑制剂包含帕比司他(panobinostat)。帕比司他是一种HDAC抑制剂，其可以用于治疗已经用硼替佐米和免疫调节剂治疗的患者。其是一种胶囊，通常每周服用三次，持续两周，随后休息一周。然后重复此周期。

术语“免疫疗法”是指任何类型的疗法，包含调节免疫系统或免疫应答。调节免疫系统包含诱导、刺激或增强免疫系统以及减少、抑制或抑制免疫系统。免疫疗法可以是主动的或被动的。被动免疫疗法依赖于施用针对靶标的单克隆抗体来消除。例如，靶向肿瘤的单克隆抗体已经证明了治疗癌症的临床功效。主动免疫疗法旨在诱导细胞免疫并建立针对靶药剂的免疫记忆。主动免疫疗法包含但不限于疫苗接种和免疫调节剂。可以用于治疗MM的免疫疗法包含单克隆抗体，如抗CD38抗体和抗SLAMF7抗体，以及抗体-药物缀合物。

伊沙妥昔单抗是另一种与骨髓瘤细胞上的CD38蛋白连接的单克隆抗体。这被认为既能直接杀伤癌细胞，又能帮助免疫系统对其进行攻击。此药物与其它类型的骨髓瘤药物一起使用，通常是在尝试了至少两种其它治疗之后。

依洛图珠单抗(Elotuzumab，)是一种单克隆抗体，其与在骨髓瘤细胞上发现的SLAMF7蛋白连接。这被认为有助于免疫系统攻击癌细胞。此药物主要用于已经接受了其它骨髓瘤治疗的患者。

如本文所使用的，术语“抗体-药物缀合物”是指与化疗药物连接的单克隆抗体。用于治疗MM的抗体-药物缀合物包含靶向骨髓瘤细胞上的BCMA蛋白的抗体和化疗剂。贝兰妥单抗莫福汀-blmf(Belantamab mafodotin-blmf，)是一种抗体-药物缀合物，可以单独用于治疗骨髓瘤，主要用于已经接受了至少四种其它骨髓瘤治疗的人(包含蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和针对CD38的单克隆抗体)。

“核输出抑制剂”或“核输出的选择性抑制剂”(SINE)是阻断输出蛋白1(XPO1或CRM1，一种参与从细胞核到细胞质的运输的蛋白质)的药物。这种抑制通过凋亡引起细胞周期停滞和细胞死亡，并且SINE化合物作为抗癌药物受到关注。塞利尼索(Selinexor，)已被批准作为最后药物手段治疗MM。其通常与地塞米松一起使用。

本文中的“干细胞移植”或“骨髓移植”是指使用高剂量化疗使患者的骨髓中的所有细胞(包含癌细胞，如骨髓瘤细胞)耗竭，并且移植新的、健康的血液形成干细胞。干细胞移植通常用于治疗MM。移植可以是自体的，使用移植前从患者的骨髓或外周血中取出的患者自身干细胞；或同种异体的，使用来自与患者的细胞类型匹配的供体(如患者的近亲，如兄弟或姐妹)的血液形成干细胞。干细胞移植是患有MM的患者的标准治疗。尽管自体移植可以使骨髓瘤消失一段时间(甚至几年)，但其并不能治愈癌症，并且骨髓瘤经常复发。

辐射可以用于治疗被骨髓瘤损伤的骨区域，所述区域对化疗和/或其它药物没有应答，并且引起疼痛或可能接近骨折。其也是孤立性浆细胞瘤最常见的治疗。

外科手术有时用于去除单个浆细胞瘤，但其很少用于治疗MM。当脊髓压迫引起瘫痪、重度肌无力或麻木时，可能需要紧急外科手术。连接金属棒或板的外科手术可以帮助支撑虚弱的骨骼，并且可能是预防或治疗骨折所必需的。

本文所描述的可以用于治疗MM的所有另外的治疗可以单独使用或以各种组合使用。在这些组合中，以下组合通常用于MM的治疗：

-来那度胺(或泊马度胺或沙利度胺)和地塞米松；

-卡非佐米(或伊沙佐米或硼替佐米)、来那度胺和地塞米松；

-硼替佐米(或卡非佐米)、环磷酰胺和地塞米松；

-依洛图珠单抗(或达雷木单抗)、来那度胺和地塞米松；

-硼替佐米、脂质体阿霉素和地塞米松；

-帕比司他、硼替佐米和地塞米松；

-依洛图珠单抗、硼替佐米和地塞米松；

-美法仑和泼尼松(MP)，含或不含沙利度胺或硼替佐米；

-长春新碱、阿霉素(Adriamycin)和地塞米松(称为VAD)；

-地塞米松、环磷酰胺、依托泊苷和顺铂(cisplatin，称为DCEP)；

-地塞米松、沙利度胺、顺铂、阿霉素、环磷酰胺和依托泊苷(称为DT-PACE)，含或不含硼替佐米；

-塞利尼索、硼替佐米、地塞米松；

-艾基维仑赛(Idecabtagene vicleucel)，一种B细胞成熟抗原引导的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法。

药物疗法的选择和剂量取决于许多因素，包含癌症的阶段、患者的年龄和肾功能以及患者的虚弱程度。如果计划进行干细胞移植，大多数医生会避免使用某些可能损害骨髓的药物，如美法仑。

在另一个实施例中，本公开提供了治疗患有MM和另一种浆细胞病症两者的患者的方法，所述方法包含向所述受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含具有重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)的抗体，所述VH具有如SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列，并且所述VL具有如SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，并且所述抗体与轻链和达雷木单抗结合。

浆细胞病症是不同组的病因不明的病症，其特征在于B细胞单个克隆的不成比例的增殖，以及血清、尿液或两者中存在结构和电泳上同质的(单克隆)免疫球蛋白或多肽亚基。在骨髓中发展后，未分化的B细胞通常会进入外周淋巴组织，如淋巴结、脾脏和肠道(例如，派尔氏结(Peyer patches))，在那里其开始分化为成熟细胞，所述成熟细胞中的每个成熟细胞都能对有限数量的抗原产生应答。在遇到合适的抗原后，一些B细胞增殖为浆细胞。每个浆细胞系致力于合成一种特异性免疫球蛋白抗体，所述特异性免疫球蛋白抗体由两条相同的重链(γ[gamma]、μ[mu]、α[alpha]、δ[delta]或ε[epsilon])和两条相同轻链(κ[kappa]或λ[lambda])组成。正常情况下会产生轻微过量的轻链，并且少量游离多克隆轻链(≤40毫克/24小时)的尿液排泄是正常的。浆细胞病症的病因不明，并且其特征在于一个克隆的不成比例的增殖。结果是其产物单克隆免疫球蛋白(M蛋白)的血清水平对应的增加，所述M蛋白可以由重链和轻链两者组成，或可以仅由一种链组成。

浆细胞病症可分为两个类别：(1)显著性未确定的单克隆丙种球蛋白病，其通常是无症状的，并且与单克隆B细胞或浆细胞相关，具有慢性炎性和感染病状(包含慢性胆囊炎、骨髓炎、肾盂肾炎、类风湿性关节炎和肺结核)，或与其它病症(包含家族性高胆固醇血症、戈谢氏病(Gaucher disease)、卡波西肉瘤(Kaposi sarcoma)、粘液水肿性苔藓、肝脏病症、重症肌无力、恶性贫血和甲状腺功能亢进)相关；以及(2)恶性浆细胞病症，其可以是无症状的，如(a)阴燃性MM，(b)与免疫球蛋白和/或轻链产生相关的有症状和活性MM，(c)与单克隆轻链相关(非遗传性)或与重链相关(IgG、IgA、IgM或IgD重链疾病)的原发性系统性淀粉样变性，(d)与单克隆蛋白的产生相关的B细胞淋巴瘤。

最常见的浆细胞疾病包含显著性未确定的单克隆丙种球蛋白病(MGUS，其与阴燃性MM一起是浆细胞疾病，其中患者尚未发病，因为其的器官损伤(如果有的话)非常有限)、MM和系统性AL淀粉样变性。浆细胞增殖和M蛋白产生与疾病的各种症状相关，包含：(1)对器官，特别是肾脏的损伤(由于恶性浆细胞分泌的高钙血症或有毒轻链，以及由于一些M蛋白显示出抗自身抗原的抗体活性)；(2)免疫力受损(由于其它免疫球蛋白的产生减少)；(3)出血倾向(由于M蛋白包裹血小板，使凝血因子失活，并且增加血液粘度的能力)；(4)淀粉样变性(由于M蛋白和/或轻链在器官(最常见的是心脏、肾脏和肝脏)内形成纤维沉积物的能力)；和(5)骨质疏松、高钙血症、贫血或全血细胞减少症(由于骨基质和/或骨髓中的单克隆浆细胞过度激活破骨细胞)。

有许多不同类型的淀粉样变性疾病和病症，包含遗传性和散发性形式，由外部因素引起，如炎性疾病或长期透析。通常，淀粉样变性是由其片段的错误折叠的轻链蛋白的积聚和聚集引起的。淀粉样变性可以影响不同人的不同器官，并且有不同类型的淀粉样蛋白。淀粉样变性经常影响心脏、肾脏、肝脏、脾脏、神经系统和消化道。重度淀粉样变性可以导致危及生命的器官衰竭。许多类型影响多个器官，而其它类型仅影响身体的一个部分。淀粉样变性的体征和症状可能包含但不限于：脚踝和腿部肿胀；重度疲劳和虚弱；呼吸短促；手或脚麻木、刺痛或疼痛，尤其是手腕疼痛(腕管综合征)；腹泻，可能伴有血液或便秘；无意的、显著的体重减轻；增大的舌头；皮肤变化，如增厚或容易擦伤，以及眼睛周围有紫色斑块；不规则的心跳；或吞咽困难。

在另一个实施例中，本公开提供了一种鉴定患有MM的受试者作为抗淀粉样变性治疗的候选者的方法，所述方法包括鉴定所述受试者的AL淀粉样变性原纤维和/或淀粉样蛋白前体沉积，其中所述受试者的AL淀粉样变性原纤维和/或淀粉样蛋白前体沉积的鉴定指示所述受试者对疗法有应答的可能性，并且其中所述疗法包含具有重链可变结构域(VH)和轻链可变结构域(VL)的抗体，所述VH具有如SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列，并且所述VL具有如SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列，并且所述抗体与轻链和达雷木单抗结合，由此将所述受试者鉴定为所述抗淀粉样变性治疗的候选者。

如本文所使用的，鉴定受试者的AL淀粉样变性原纤维和/或淀粉样蛋白前体沉积可以包含使所述受试者经历本领域已知的淀粉样变性的任何诊断方法。淀粉样变性可以使用实验室测试、活检和/或成像测试在受试者体内检测到。

实验室测试可以包含血液和尿液分析，用于检测可以指示淀粉样变性的异常蛋白质。根据体征和症状，还可以指示甲状腺和肝功能测试。血液和尿液测试也有助于发现哪些器官受到了影响以及其受到了何种程度的损害。例如，24小时尿液采集以观察尿样中的蛋白质水平可以指示尿液中蛋白质过多，这可能是肾脏受累的指示。血液测试也可以用于测试血液中的异常抗体(免疫球蛋白)蛋白的存在(以评估κ轻链和λ轻链的水平)。

组织活检涉及去除组织的小样品，以寻找淀粉样蛋白沉积物的证据。任何类型的组织或器官活检都可以用“刚果红染色(Congo-red stain)”染色，并且进行分析以检测淀粉样变性沉积物。微创活检包含脂肪垫活检(从腹部皮肤下进行)；唇唾液腺活检(内唇)；以及皮肤或骨髓。骨髓检查可以包含骨髓抽吸(涉及去除一些液体骨髓)和骨髓活检(涉及一体去除1cm至2cm的骨髓组织核心)。这些样品可以帮助确定骨髓瘤细胞的百分比。更具侵入性的活检可以包含器官活检，通常在疑似淀粉样变性但骨髓、脂肪垫、唇或皮肤部位的活检为阴性时进行。然后可以在肝脏、肾脏、神经、心脏或肠道(胃或肠)中进行指示症状的器官的外科手术活检。

成像检查可以包含超声心动图和其它成像，其可以用于帮助确定疾病的程度。使用超声心动图，可以检测心脏中的淀粉样蛋白沉积物，同时观察其大小和形状以及淀粉样蛋白的任何影响的位置和程度。其它成像可以包含MRI(磁共振成像)和CMR(心脏磁共振)、焦磷酸盐扫描(一种核医学测试，也用于评估是否存在不寻常类型的心肌病)。使用向受试者注射的放射性示踪剂的核成像也可以用于揭示某些类型的淀粉样变性引起的早期心脏损伤。其还可以帮助区分不同类型的淀粉样变性，这可以指导治疗决策。当与放射性示踪剂(如¹²⁴I)偶联以产生标记的抗体时，本文所描述的抗体也可以用于成像目的。此类成像技术可以提供受试者的沉积的淀粉样蛋白原纤维的定位和延伸。因此，本公开的标记的抗体可以用于检测疑似患有疾病的患者的淀粉样蛋白沉积疾病的存在，以及确定治疗的有效性。

在各个方面，进一步向受试者施用另外的疗法。

在一些方面，另外的疗法包含环磷酰胺、硼替佐米、地塞米松、美法仑、来那度胺、伊沙妥昔单抗、维奈托克、干细胞移植或其组合。

如本领域技术人员将容易理解的，前述方法的治疗有效剂量和给药方案可以变化。可以调整剂量方案以提供最佳的期望的应答(例如，癌细胞的量的减少)。

一方面，每周施用抗体，持续至少2周、3周或4周。本公开的抗体的施用被认为是装载剂量，所述装载剂量是施用于受试者的初始剂量。抗体装载剂量之后可以例如是维持剂量。

一方面，此后向受试者进一步施用维持剂量的抗体。

抗体维持剂量可以以与装载剂量期间遵循的方案类似的方案施用，或者与装载剂量期间遵循的方案相比，维持剂量可以以不同的方案施用。例如，抗体维持剂量可以比负载剂量更不频繁地施用。

在一些方面，抗体维持剂量在每周施用的前2周、3周、4周或更多周后每两周、每三周或每月施用。

各种其它施用方案可能适于本文所描述的方法。例如，在一些方面，可以施用单剂量的抗体，而在其它方面，随着时间的推移，可以施用若干个分开的剂量，或者如情况所指示的，可以在随后的给药中成比例地减少或增加剂量。例如，所公开的抗体可以通过皮下、静脉内或肌内注射每周施用一次或两次。在一些方面，所公开的抗体可以通过皮下、静脉内或肌内注射每月施用一次或两次。在一些方面，所公开的抗体可以通过皮下、静脉内或肌内注射每年施用一次或两次。在其它方面，所公开的抗体或其抗原结合片段可以每周一次、每隔一周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每隔一个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次、每六个月一次、每七个月一次、每八个月一次、每九个月一次、每十个月一次、每十一个月一次、每年两次或每年一次施用，如患者的情况或病状可能指示的那样。

一方面，每周施用达雷木单抗，持续至少第一周期或第二周期。周期可以包含药物施用的天数和不施用药物的休息时段。周期长度可以变化，并且可以是例如1周、2周、3周、28天(或4周)、5周或6周。

本公开的达雷木单抗的施用被认为是装载剂量，所述装载剂量是施用于受试者的初始剂量。装载剂量之后可以例如是维持剂量。

达雷木单抗维持剂量可以以与装载剂量期间遵循的方案类似的方案施用，或者与装载剂量期间遵循的方案相比，维持剂量可以以不同的方案施用。例如，维持剂量可以比负载剂量更不频繁地施用。

在一些方面，达雷木单抗维持剂量在第一周期或第二周期后每两周、每三周、每四周或每月施用。

各种其它施用方案可能适于本文所描述的方法。例如，可以施用单剂量的达雷木单抗，而在其它方面，随着时间的推移，可以施用若干个分开的剂量，或者如情况所指示的，可以在随后的给药中成比例地减少或增加剂量。例如，第一次达雷木单抗施用可以通过皮下、静脉内或肌内注射在两天内作为分开的剂量施用。在一些方面，达雷木单抗可以通过皮下、静脉内或肌内注射每月施用一次或两次。在一些方面，达雷木单抗可以通过皮下、静脉内或肌内注射每年施用一次或两次。在其它方面，达雷木单抗可以每周一次、每隔一周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每隔一个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次、每六个月一次、每七个月一次、每八个月一次、每九个月一次、每十个月一次、每十一个月一次、每年两次或每年一次施用，如患者的情况或病状可能指示的那样。

施用于患者的组合疗法的治疗有效剂量(无论以单剂量还是多剂量施用)应足以减少患者的癌细胞的量。此类治疗有效量可以通过评估患者的症状变化或通过评估骨髓瘤细胞的量、浆细胞瘤大小和数量或副蛋白或M蛋白的丰度的变化来确定。

特定受试者的有效剂量可能受到如性别、体表面积(BSA)、体重等属性的影响。例如，对于身高为5'8”且体重为150lb，并且BSA为1.8(Mosteller)的男性，抗体的有效剂量可以是约1800mg。例如，对于身高为5'8”且体重为235lb，并且BSA为2.3(Mosteller)的男性，抗体的有效剂量可以是约2300mg。

示例性剂量可以根据治疗的个体的体型和健康以及治疗的病状而变化。在一些方面，所公开的抗体的治疗有效量可以是约250mg/m²至1375mg/m²或约500mg/m²至1000mg/m²；然而，在一些情况下，剂量可以更高。例如，在一些实施例中，治疗有效量可以是约1000、约975、约950、约925、约900、约875、约850、约825、约800、约775、约750、约725、约700、约675、约650、约625、约600、约575、约550、约525或约500mg/m²。

一方面，抗体施用剂量是约500mg/m²至1,000mg/m²。在许多方面，抗体施用剂量选自约500mg/m²、约750mg/m²和约1,000mg/m²。

类似地，在一些方面，抗体的有效量是约2,200mg；然而，在一些情况下，剂量可以更高或更低。在一些实施例中，治疗有效量可以介于约50与5000mg之间，介于约60与约4500mg之间，介于约70与4000mg之间，介于约80与3500mg之间，介于约90与3000mg之间，介于约100与2500mg之间，介于约150与2000mg之间，介于约200与1500mg之间，介于约250与1000mg之间，约1400mg和2300mg或其间的任何剂量。例如，在一些实施例中，治疗有效量可以是约50、约60、约70、约80、约90、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950、约1000、约1100、约1200、约1300、约1400、约1420、约1500、约1600、约1700、约1800、约1900、约2000、约2100、约2200、约2270、约2300、约2400、约2500、约2600、约2700、约2800、约2900约3000、约3100、约3200、约3300、约3400、约3500、约3600、约3700、约3800、约3900、约4000、约4100、约4200、约4300、约4400、约4500、约4600、约4700、约4800、约4900、约5000或更多mg。

一方面，施用约1,000mg/m²的每周剂量的抗体包含施用约2,750mg的抗体。

在其它方面，施用约500mg/m²的每周剂量的抗体包含施用约1,375mg的抗体，510mg/m²包含施用约1400mg的抗体，施用约750mg/m²的每周剂量的抗体包含施用约2,065mg的抗体，并且约836mg/m²的抗体包含施用约2300mg抗体。在其它方面，约500mg/m²的抗体的施用剂量包括施用约1,000至1,500mg的抗体，施用约750mg/m²的抗体包括施用约1,500至2,500mg的抗体，并且施用约1,000mg/m²的抗体包括施用约2,500至3,000mg的抗体。虽然不想拘泥于特定的理论，但据信大约2.75×mg/m²的剂量是可以接受的。

类似地，在一些方面，抗体的有效量是约25mg/kg或约18.75mg/kg；然而，在一些实施例中，浓度可以更高或更低。在一些实施例中，有效量可以是约1-50mg/kg、约5-40mg/kg、约6至32mg/kg、约10-30mg/kg或约15-25mg/kg，或其间的任何值。例如，在一些实施例中，有效量可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、26、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49或50或更多mg/kg。

一方面，施用约1,000mg/m²的抗体包含施用约25mg/kg的抗体。在其它方面，约500mg/m²的抗体的施用剂量包含约12.5mg/kg的抗体，并且约750mg/m²的施用剂量包含约18.75mg/kg的抗体。在其它方面，约500mg/m²的抗体的施用剂量包括约10至15mg/kg的抗体，约750mg/m²的每周剂量包括约15至20mg/kg的抗体，并且约1,000mg/m²的抗体的每周剂量包括约20至30mg/kg的抗体。

一方面，达雷木单抗的施用剂量是约10至20mg/kg，约14至18mg/kg或其间的任何值。有效剂量可以是约16mg/kg。

在其它方面，达雷木单抗可以以1500mg至2200mg的达雷木单抗/15mL、1600mg至2000mg的达雷木单抗/15mL、1700mg至1900mg的达雷木单抗/15mL的调配物皮下施用。有效量可以是约1800达雷木单抗/15mL。

所公开的治疗方法也可以根据情况可能的需要与其它已知治疗方法相组合。因此，在一些方面，所公开的疗法可以在其它已知治疗之前、之后或与其它已知治疗同时施用。在一些方面，所公开的抗体可以仅在其它治疗选择失败或疾病继续进展后施用。

如上文所讨论的，所公开的疗法可以与另外的疗法组合施用。一方面，抗体在另外的疗法之前、同时或之后施用。

在各个方面，所公开的疗法在另外的疗法之前施用。

本文所描述的方法依赖于本公开的抗体和达雷木单抗的施用。在各个方面，向受试者施用抗体包含向受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含抗体、乙酸钠、氯化钠、甘露醇和聚山梨醇酯80。

除了治疗所关注的疾病的功效外，治疗药物还可以与其它与此类疾病治疗无关的事件(包含副作用、毒性或不良事件)相关。例如，当剂量的增加与观察到的毒性的增加相关时，治疗药物可以与剂量限制毒性相关，这可以限制或禁止使用治疗有效剂量。

一些疗法可能与治疗中出现的不良事件(TEAE)相关，所述TEAE在治疗开始前不存在，或在暴露于治疗后强度或频率恶化。常见的TEAE包含但不限于恶心、腹泻、尿路感染、疼痛、头晕、头痛、疲劳和失眠。如本文所使用的，术语“严重不良事件”意指引起死亡，危及生命，需要住院治疗或延长现有住院时间，或引起持续或重大外形毁损或残疾的不良医疗事件。

一方面，500mg/m²、750mg/m²和1,000mg/m²施用剂量的抗体以及10至20mg/kg和14至18mg/kg施用剂量的达雷木单抗不会诱导药物相关的不良事件。

另一方面，500mg/m²、750mg/m²和1,000mg/m²剂量的抗体以及10至20mg/kg和14至18mg/kg施用剂量的达雷木单抗不会诱导剂量限制毒性。

治疗淀粉样变性的疗法的功效也可以基于疗法的药代动力学参数来测量。

例如，抗体剂量的功效可以通过其与其靶标(如λ轻链原纤维和/或κ轻链原纤维的聚集体)结合的能力来测量。达雷木单抗剂量的功效可以通过其与其靶标(如CD38)结合的能力来测量。

疗法剂量的功效可以测量为靶受体的位点占有率。靶受体的位点占有率可以指示对于给定剂量的抗体和/或达雷木单抗何种比例的轻链原纤维或浆细胞与抗体或达雷木单抗结合，并且因此主动靶向降解和凋亡。

本文的疗法剂量可以例如足以诱导靶标的至少50％的占有率。抗体可以诱导受试者的淀粉样蛋白沉积物或轻链原纤维的至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多的占有率。

一方面，500mg/m²、750mg/m²和1,000mg/m²施用剂量的抗体实现至少90％的靶受体的位点占有率。

与施用剂量相比，疗法剂量的功效可以测量为其在受试者中测量的浓度。

一方面，受试者的疗法的浓度随着施用剂量而增加。

抗体剂量的功效可以测量为有效破坏受试者的MM细胞的能力。

给出以下实例以说明本公开。然而，应当理解的是，本公开并不限于这些实例中描述的具体条件或细节。本文所引用的所有印刷出版物均通过引用具体并入。

以下呈现了讨论高剂量的本公开的抗体(单独或与浆细胞引导的疗法组合)的功效的实例，设想用于所讨论的应用。提供以下实例以进一步展示本公开的实施例，但并不旨在限制本公开的范围。尽管以下实例是可能使用的典型实例，但也可以可替代地使用本领域的技术人员已知的其它程序、方法或技术。

实例

实例1

抗体产生和表征

本公开的抗体是通过用编码密码子优化的DNA序列的质粒转染宿主细胞以提高翻译效率并提高转录效率而不改变抗体的氨基酸序列而产生的。

在达到高抗体滴度和细胞密度的条件下培养细胞。制造过程包含在生物反应器中产生，直到达到细胞碎片/可采集性和抗体滴度的最佳平衡。

然后通过研究各种应激条件下的电荷异质性来表征所获得的抗体。

如图2所展示的，对天然、还原和还原+去糖基化级分的分析表明，所有级分都是复杂的混合物。所有天然级分都含有预期的糖基化变体的混合物。

AV4和AV5级分含有唾液酸化物种。主峰和BV1级分富集了较小的中性物种(G0和G0F)。还表明，更多的酸级分富集了半乳糖基化中性物种(G1F和G2F)，并且天然AV5级分富集了半聚体(HC/LC)、缺失一个HC的N末端半体的抗体和其它未鉴定的片段。如所预期的，天然BV1级分富集了保留HC的C末端赖氨酸；并且还原AV3-5 LC级分富集了糖化赖氨酸。

如图2所展示的，通过毛细管区带电泳(CZE)分离(图2A)，通过毛细管等电聚焦(cIEF)分离(图2B)和通过阳离子交换色谱法(CEX，图2C)评估抗体电荷异质性。结果表明，明显的异质性不是给定方法的伪影。

实例2

抗体的初步结果

2期药代动力学分析

初步2期药代动力学(PK)数据分析的目标是(1)评估500至1000mg/m2的PK暴露中的剂量比例；(2)评估达到130μg/mL靶C_trough的最低剂量/最小剂量数；以及(3)用部分2期PK数据评估3期剂量和方案建议。

表3：2期与1b期研究的比较

随着时间的推移对本公开的抗体的个体PK进行评估，并且与1b期研究的数据进行比较。如图3A和3B所展示的，在2期研究中，500、750和1000mg/m²剂量分别具有剂量6、4和3的完整峰(患者的血流中的抗体的最高浓度)和谷(施用前患者的血流中的最低浓度)数据，并且显示出PK暴露从500到1000mg/m²的增加。这与来自1b期研究的数据(其中的浓度较低，并且变异性较高)形成了对比。

如图4A和4B进一步示出的，随着时间的推移，对抗体的平均PK的研究进行了评估，并且与1b期研究的数据进行了比较。在2期中，500、750和1000mg/m²剂量分别具有剂量6、4和3的完整峰和谷数据，并且显示出PK暴露随着剂量从500到1000mg/m²的增加。这与来自1b期研究的数据(其中的浓度较低，并且变异性较高)形成了对比，尤其是在剂量2至4后。

进一步评估了按剂量划分的抗体峰暴露C_max(μg/mL)的研究。如表4所示，在500mg/m²下，2期与1b期研究之间的总体峰暴露相当。剂量1和4后具有重叠的C_max以及类似的剂量3/剂量1的累积比率(约1.43:1相对于2:1)。与1b期相比，2期在剂量2和3后的C_max高出约50％。

在此2期研究中，存在低到中等的变异性。在1000mg/m²下，最后3个数据点增加了变异性(低PK；略微更重度的疾病状态)。在750mg/m²下，最高％CV是由于数据点1003-0005，即一位被转为达雷木单抗的患有梅奥第2阶段(Mayo Stage 2)心脏病的受试者。

表4：

如图5所展示的，在范围为0.5至500mg/m²的剂量下，发现抗体全身暴露略高于剂量比例(1b期研究)。在1b期研究中，250和500mg/m²的平均T_1/2分别是10天和16天，并且具有QuantPharm的模型显示T1/2接近24天。C_min设定为低于3个数的平均值，即130μg/mL。当500mg/m²的C_min下降约100μg/mL(N＝7pt)时，NTproBNP在最后给药后1周(880小时)开始增加。其它生物标志物高度变化。

最高结合淀粉样蛋白的半最大有效浓度(EC50)(体外)是约157μug/mL，米-曼氏(Michaelis-Menton)EC 90(计算的)是约36.5μg/mL(95CI 5-134μg/mL)。

1a/1b期的建模和模拟指示了最小预测的稳态C_minSS(在来自分析数据集的患者中)在以下中实现了此水平：250mg/m² QW、750mg/m² Q2W或1000mg/m² Q3W给药方案。对于具有最低暴露的患者，使用Q4W剂量，即使是1000mg/m²剂量在C_minSS下也仅实现了82.7％的靶占有率。

通过剂量评估研究抗体最小暴露C_min(C_trough，μg/mL)。如表5所示，500mg/m²下，2期与1b期之间的总体谷暴露重叠，其中2期趋势更高。在2期研究中，剂量3/剂量1的累积比率为2.3:1，而在1b期中为4.4:1。在此2期中，观察到低到中等的变异性。

在低于1000mg/m²的第2每周剂量，低于750mg/m²的第3每周剂量，低于500mg/m²的第6每周剂量后，90％受体占有率的最小C_trough实现为>130μg/mL。130μg/mL靶标基于1a/1b期研究，并且可能会随着新的2期数据而变化。

表5：

通过剂量评估研究抗体AUCτ(微克×小时/毫升)。如表6所示，在500mg/m²下，2期与1b期研究之间的总体累积暴露相当。剂量1和4后存在重叠的AUCτ值。在2期研究中，剂量3/剂量1的累积比率为3.3:4，而在1b期中为2:1。

在此2期研究中，与1b期研究相比，剂量2和3后的AUCτ高出大约100％；并且变异性从低到中等。

表6：

对C_max/剂量的剂量比例评估进行评估。如图6和表7所展示的，在此2期研究中，C_max大致将剂量成比例地从500增加到1000mg/m²。这尤其是在剂量3后的情况，其指示靶向介导的药物处置(TMDD)在750mg/m²下饱和。

表7：

此外，对C_min/剂量的剂量比例评估进行了评估。如图7和表8所展示的，在此2期研究中，C_min大致将剂量成比例地从500增加到1000mg/m²。这尤其是在剂量1后的情况，其指示靶向介导的药物处置(TMDD)在750mg/m²下饱和。

表8：

另外，对AUCτ/剂量的剂量比例评估进行了评估。如图8和表9所展示的，AUCτ将剂量从750到1000mg/m²大致成比例地增加，指示靶向介导的药物处置(TMDD)在750mg/m²下饱和。

表9：

总之，目前描述的抗体的PK研究的初步数据显示，在500至1000mg/m²的研究的剂量范围内，PK暴露随着增加的剂量而增加，并且TMDD导致介于500与750mg/m²之间的PK暴露的>剂量比例增加，并且介于750与1000mg/m²之间的大致是剂量比例增加。信息支持以1000mg/m²给药，在没有安全问题的情况下给予最大耐受剂量，并且所有受试者在第2次给药后达到>期望的C_min(立即、完全和持续的靶标饱和)。因此，此研究揭示了3期研究方案中定义的P3D(推荐的3期剂量)，即4QW装载剂量，随后Q2W维持；剂量水平1000mg/m²。

在此2期中在更高剂量水平下完整收集PK和PD数据，整合1期和2期数据的PK/PD模型更新将用于完善3期的最佳给药方案，并且可能建立新靶标C_trough。

虽然PK、测试材料的BA测定以及CyBorD的存在与否存在差异(1b期中的一些患者在研究前用化疗治疗)，但第一剂量(剂量1)后的抗体暴露在两项研究之间重叠，但在2期研究的后续剂量后高出约30％至100％。

实例3

抗体调配物和剂量

抗体调配物：

用于施用于受试者的抗体的调配物被定义为含有：

30mg/mL的抗体，10mL/小瓶(＝300mg抗体)，

25 mM的乙酸钠，

50 mM的氯化钠，

1％的甘露醇，以及

0.01％至0.05％聚山梨醇酯80。

将调配物保持在pH 5.5。

剂量覆盖率评估：

群体药代动力学的研究显示与体表面积(BSA)或体重无关。按BSA计的最佳剂量被确定为1000mg/m²，其中第二最佳选择为750mg/m²，这可能需要用作逐步降低)。

250至1375mg/m²的所有剂量的覆盖率揭示了按重量计，最佳剂量评估为25mg/kg；第二最佳选择是18.75mg/kg。

6.25至31.25mg/kg的所有剂量的覆盖率揭示了靶向介导的药物处置(TMDD，药物以高亲和力与其药理学靶位点结合的现象)发生在750mg/m²及以上；这是对所有患者淀粉样蛋白亚型和严重程度水平的适当给药的关键观察结果。

令人惊讶的是，所有患者亚型和严重程度都具有相似的PK暴露曲线，其中预期在清除率和饱和暴露方面会观察到潜在差异。在单独的抗体剂量和与浆细胞引导的疗法(PCD)组合的两种情况下，观察到低/中等患者变异性。

固定剂量覆盖率：

对于按重量计的固定剂量，将患者分为3个剂量组，接受25mg/kg的：

40-70kg–1750mg/剂量

71kg-100kg–2500mg/剂量

>100kg–2750mg/剂量

对于按BSA计的固定剂量，将患者分为3个剂量组：

1.15-1.70BSA–1700mg/剂量的固定剂量

1.71-2.40BSA–2400mg/剂量的固定剂量

>2.41BSA–2750mg/剂量的固定剂量

BSA通过多种方法计算，如表10所展示的。

表10：

身高	体重(lb)	d&d	G&G	Haycock	Mosteller
									4'6”	77	137	35	1.15	1.17	1.15	1.15
5'0”	113	152	50	1.45	1.47	1.46	1.45
									6'2”	165	188	75	2	1.98	1.97	1.98
5'5”	250	165	113	2.17	2.31	2.33	2.28
									5'9”	264	178	120	2.32	2.45	2.47	2.42
5'4”	170(平均)		163	1.83	1.83	1.89	1.89	1.87
									5'9”	200(平均)		175	2.07	2.07	2.12	2.13	2.10

装载剂量方案：

C_trough水平覆盖30μg/mL至400μg/mL。

其通过来自肝脏、心脏和脾脏的5种淀粉样蛋白亚型的结合数确定。使用来自1b期的NTproBNP生物标志物数据(100μg/mL)和GLS数据(剂量>100mg/m²有效)：>30μg/mL。

已经确定，快速实现130μg/mL的C_trough的装载剂量可以通过以下方式实现：

1个剂量的1500mg/m²，

2qw剂量或3qw剂量的1000mg/m²或25mg/kg，

4qw剂量的750mg/m²或18.75mg/kg，

6qw剂量的500mg/m²或12.5mg/kg，

其覆盖了包含固定剂量的所有剂量水平的4qw剂量。

维持剂量方案

建立维持剂量方案以：

覆盖基于BSA和重量的所有剂量的q2w剂量

覆盖1375mg/m²的q4w

覆盖1000mg/m²或25mg/kg的q3w和q4w

覆盖750mg/m²或18.75mg/kg的q3w

与PCD组合的剂量方案

进一步确认，抗体可以安全地组合给药，对暴露没有影响。发现了首先给药抗体并在维持正常嗜中性粒细胞和单核细胞的基础上修改剂量是理想的。

这背后的假设是，基于作用的机制，通过抗体和多西环素(doxycycline)的组合给药可以获得更好的器官应答。抗体去除有毒的轻链、原型原纤维、原纤维和淀粉样蛋白，并且淀粉样蛋白在具有细胞外基质的器官中积聚，而多西环素抑制基质金属蛋白酶并阻止细胞外基质使抗体更容易接触淀粉样蛋白和N末端表位。

CARES临床项目由两项平行的双盲、随机、事件驱动的全球3期研究组成，所述研究评估抗体在新诊断为患有AL淀粉样变性且初次接受标准护理(SoC)治疗(环磷酰胺-硼替佐米-地塞米松(CyBorD)化疗)的AL淀粉样变性患者体内的功效和安全性。一项研究纳入了大约267位患有梅奥第IIIa阶段(Mayo stage IIIa)疾病的患者[抗体+CyBorD(n＝178)以及安慰剂+CyBorD(n＝89)]，并且一项研究纳入了大约111位患有梅奥第IIIb阶段(Mayostage IIIb)疾病的患者[抗体+CyBorD(n＝74)以及安慰剂+CyBorD(n＝37)]。这些研究将在北美、英国、欧洲、以色列、日本和澳大利亚的大约70个地点进行。在每项研究中，参与者以2:1的比率随机分配以接受抗体加SoC或安慰剂加SoC，每周一次，持续四周。随后每两周施用一个维持剂量，直到研究1最少有54人死亡，以及研究2有77人死亡(预期最短治疗持续时间为12个月)。患者将继续每12周随访一次。主要研究目标是总存活期以及抗体的安全性和耐受性。关键次要目标评估六分钟步行测试(6MWT)中的功能改善、生活质量测量(堪萨斯城心肌病问卷总评分和简表36第2版，物理组分评分(Kansas City CardiomyopathyQuestionnaire Overall Score&Short Form 36version 2Physical Component Score))和心脏改善(整体纵向应变(Global Longitudinal Strain)，或GLS)。

患者基线特性和人口统计特征在表11中呈现。研究1中至少有9/13(69.2％)位患者，并且研究2中至少有23/39(59％)位患者在接受抗PCD疗法的同时接受了至少4个剂量的CAEL-101。

这些持续试验将评估CAEL-101作为降低患有心脏AL-A的患者的淀粉样蛋白负荷的同类首创治疗的功效和安全性。值得注意的是，研究1(梅奥第IIIb阶段)是第一个正式评估药物在此重症群体中的作用的随机安慰剂对照功效临床试验。由于梅奥第IIIb阶段患者的中值预期的存活期远短于梅奥第IIIa阶段患者，因此梅奥第IIIB阶段研究所需的样品大小(111位患者)小于梅奥第IIIA阶段研究(267位患者)。重要的是，这些研究包含基于2012年梅奥分阶段系统(Mayo staging system)确定为第III阶段和第IV阶段的患者(Kumar,S.等人,《临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)》,30:989-95,2012)。

表11：

缩略语：eGFR，估计的肾小球滤过率；NT-proBNT，N末端脑钠肽前体；SD，标准偏差

实例4

抗体与抗浆细胞恶液质疗法组合在患有AL淀粉样变性的患者中的安全性和耐受性：来自开放标签2期试验的1年结果

轻链(AL)淀粉样变性是一种由浆细胞恶液质(PCD)引起的罕见的系统性疾病。过量的免疫球蛋白轻链错误折叠并形成不溶性淀粉样蛋白原纤维，其沉积在器官(主要是心脏)中。存活在很大程度上取决于心脏受累的程度。目前的疗法靶向PCD以阻止原纤维形成，但不治疗沉积在器官中的现有原纤维。在2期试验中，患者每周输注至多1000mg/m²的抗体，与抗PCD疗法组合作为标准护理(SOC)，证明此剂量耐受良好，并且适于3期。评估了与SOC一起施用的CAEL-101的长期安全性和耐受性。

具有证实的AL淀粉样变性诊断(梅奥第I阶段、第II阶段、第IIIa阶段)，最低预期寿命为6个月且可测量血液系统疾病的成人患者有资格参加这项持续开放标签2期研究(NCT04304144)。患有MM、仰卧收缩压<90mm Hg或症状性直立性低血压病的患者被排除。所有患者每隔一周接受抗体1000mg/m²的SOC抗PCD疗法，直到研究人员决定不再需要抗PCD为止(图9)。安全性评估包含治疗中出现的不良事件(TEAE)、临床实验室测试、心电图、生命体征和体格检查。药代动力学终点包含下一次给药前CAEL-101的最大血清浓度(C_max)和最小血清浓度(C_trough)。探索性终点包含心脏功能的生物标志物(心肌肌钙蛋白T[cTnT]和N末端脑钠肽前体[NT-proBNP])、肾功能(估计的肾小球滤过率[eGFR]和蛋白尿)和游离轻链(FLC)的变化。还有免疫原性评估。

当一些患者已经治疗了一年后，评估了初始长期结果。当时，25位患者的平均65.2岁(范围为47至80岁)，其中大多数是男性(72.0％)。梅奥第I阶段(8.0％)、第II阶段(76.0％)和第IIIa阶段(16.0％)反映了纳入的患者的广泛疾病严重程度；20位(80.0％)呈现出心脏受累，9位(36.0％)呈现出肾脏受累，并且20位(80.0％)接受过抗PCD疗法。二十四位(96.0％)患者经历了TEAE，但只有6位(24.0％)经历了可能与治疗相关的TEAE(表12)。八位(32.0％)患者经历了至少1次≥3级的TEAE，并且7位(28.0％)经历了至少1次严重不良事件。有3例(12.0％)终止；1例因脓毒性肺炎死亡(研究人员确定与抗体无关)，一例心脏移植，并且一位患者撤回同意。最常见的TEAE包含恶心(9[36.0％])、便秘(8[32.0％])和腹泻、疲劳或皮疹(各7[28.0％])。

表12：

在环磷酰胺-硼替佐米-地塞米松(CyBorD)的抗PCD组合治疗中添加达雷木单抗(n＝12)不会改变抗体的药代动力学或耐受曲线。有20位心脏可评估患者。总体而言，20位当前心脏可评估患者中有18位(90％)(基线NT-proBNP≥332ng/L，并且第一次给药后NT-proBNP值≥1)在最后可评估时间点表现出改善或稳定。7例(35.0％)有应答(NT-proBNP较基线下降≥30％)，11例(55％)基线稳定(较基线变化±30％)。研究者在单个部位测定的肾脏可评估的患者显示出类似的蛋白尿应答。有9位肾脏可评估患者。总体而言，基线处9位患有肾功能损害的目前患者中有8位(88.9％)表现出肾脏应答(由研究人员在单个部位处确定)。肾脏应答定义为治疗后蛋白尿减少≥30％。在3位患者中，蛋白尿降低到<0.5克/24小时。

这项持续试验评估了与抗PCD SOC一起施用以减少患有心脏AL淀粉样变性的患者的淀粉样蛋白负荷的抗体的长期安全性和耐受性。当与抗PCD疗法一起施用时，抗体耐受良好。观察到的大多数TEAE的严重程度为轻度到中度，并且不需要干预。当达雷木单抗添加到PCD方案中时，耐受性或抗体暴露没有重要差异。在研究开始时，在大多数呈现出心脏或肾脏受累的患者中分别观察到心脏和肾脏应答生物标志物的改善。

大约1年后，作为AL淀粉样变性治疗策略的一部分，抗体被证明耐受良好。此更新的报告证实了抗体与抗PCD组合使用的先前发现。

在纳入试验的患有AL淀粉样变性的所有患者接受用CAEL-101(最初与环磷酰胺-硼替佐米-地塞米松(CyBorD)±达雷木单抗一起施用)治疗1年后，对安全性、耐受性和生物标志物数据进行重新评估。

每隔一周施用CAEL-101≤1000mg/m²，并且按照研究者的指示进行抗PCD疗法。除了安全性评估外，还分别通过N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)和蛋白尿随时间推移的变化来评估心脏和肾脏应答。

在此分析中，患有梅奥第I阶段(8％)、第II阶段(76％)和第IIIa阶段(16％)AL淀粉样变性的患者(n＝25；平均年龄65岁；72％男性)使用CAEL-101治疗1年。患者呈现出心脏受累(n＝22)、肾脏受累(n＝9，从一个部位报告)和先前抗PCD疗法(n＝20)。所有25位患者都经历了治疗中出现的不良事件(TEAE)，并且6位(24％)经历了可能与治疗相关的TEAE。五位患者因非治疗相关原因中止(表13)。十五位(60％)患者经历了严重程度≥3级的TEAE，并且13位(52％)经历了≥1次严重不良事件(SAE)。最常见的TEAE是恶心(n＝10)、便秘或疲劳(各n＝9)、贫血、失眠或腹泻(各n＝8)，以及头晕、咳嗽或皮疹(各n＝7)。

如图11所展示的，在22位心脏可评估患者中，所有纳入的患者均接受了1年的CAEL-101治疗后，10位(46％)患者经历了NT-proBNP较基线下降≥30％，4位(18％)稳定(较基线变化±30％)，并且3位(14％)表现出疾病进展(NT-proBNP较基线增加≥30％)；5位患者的数据缺失。在9位肾脏可评估患者中，8位表现出蛋白尿较基线下降≥30％。

CAEL-101的长期安全性评估在此研究中继续。目前纳入的所有患者都己治疗了至少1年。在此1年时间点上，CAEL-101通常耐受良好，没有器官毒性的证据。即使在停止抗PCD治疗后，器官应答仍然持续。大多数TEAE是轻度到中度。3期项目己开始阐明CAEL-101在心脏AL淀粉样变性欧洲改良的梅奥第IIIa阶段和第IIIb阶段中的功效和安全性。

表13.CAEL-101治疗一年后的治疗中出现的不良事件和中止的总结

总结	CAEL-101+抗PCD治疗(N＝25)
		具有≥1次TEAE的患者	25(100％)
具有≥1次可能与治疗相关的TEAE的患者	6(24％)
		具有≥1次≥3级的TEAE的患者	15(60％)
具有≥1次SAE的患者	13(52％)
		CAEL-101的治疗相关的中止	0(0％)
总中止	5(25％)
		由于脓毒性肺炎的死亡	1(4％)
心脏移植	1(4％)
		心脏和肾脏移植	1(4％)
医师决定	1(4％)
		撤回同意	1(4％)
MedDRA优选术语
		恶心	10(40％)
便秘	9(36％)
		疲劳	9(36％)
贫血	8(32％)
		腹泻	8(32％)
失眠	8(32％)
		头晕	7(28％)
咳嗽	7(28％)
		皮疹	7(28％)

实例5

抗体的器官应答

施用所公开的抗体显示出肾功能的一些改善。7位患者患有肾脏受累，并且全部具有器官应答。

具体地，一位具有部分应答(PR)的患者随后进展回到稳定疾病(SD)。尽管如此，患者的肾脏器官应答仍在持续加深，目前24小时蛋白尿减少了76％，而抗浆细胞疗法没有改变。器官应答的中值是56天。

施用所公开的抗体显示出一些心脏应答。3/8的可评估患者是新诊断的，并且其NT-proBNP在CyBorD疗法的前3个月显示增加。8位患者中有一位通过NT-proBNP标准实现了心脏器官应答。

实例6

所公开的以1000mg/m²给药的抗体是与CyBorD组合用于上文所描述的持续随机、双盲3期试验的推荐剂量。器官应答，特别是肾脏应答即使在复发性患者中也很常见。只有1位患者因需要改变抗浆细胞疗法而不再接受研究。值得注意的是，即使没有持续的血液学(部分应答)PR，也可以见到器官应答。

实例7

免疫球蛋白轻链淀粉样变性的基于达雷木单抗的治疗

在这项涉及新诊断的AL淀粉样变性患者的3期试验中，皮下达雷木单抗与硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松组合，导致血液学完全应答的频率显著高于单独的硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松。达雷木单抗组的血液学应答更深，并且发生得更快。

所有患者接受皮下硼替佐米(剂量为1.3mg/平方米体表面积)、环磷酰胺(剂量为300mg/平方米体表面积，口服或静脉内，最大每周剂量为500mg)、地塞米松(剂量为40mg，口服或静脉内，每周一次，持续六个周期，每次28天)。对于年龄在70岁以上、体重不足(体重指数[体重(单位为千克)除以身高(单位为米)的平方]，<18.5)或患有高血容量症、糖尿病控制不佳或先前与糖皮质激素疗法相关的不可接受的副作用的患者，地塞米松可以由其医师决定以每周20mg的剂量施用。被分配到达雷木单抗组的患者每15mL皮下施用1800mg的达雷木单抗，与重组人透明质酸酶PH20共同调配，在第1周期和第2周期中每周施用一次，在第3周期至第6周期中每2周施用一次，并且此后每4周施用一次，直到疾病进展、开始后续疗法或距试验开始最多24个周期，以先发生者为准。

总共388位患者(达雷木单抗组中195位，并且对照组中193位)进行了随机分组。基线处的患者的人口统计和临床特征在组间是平衡的(表14)。中值年龄是64岁(范围是34岁至87岁)，并且自诊断以来的中值时间是43天(范围是5天至1611天)。受累和未受累的游离轻链水平之间的中值基线差异是187mg/升(范围是1至9983)。总共254位患者(65.5％)有两个或多个器官受累；71.4％的患者有心脏受累，并且59.0％有肾脏受累。大多数患者(76.8％)的心脏阶段为II或更高。在388位随机分组的患者中，381位(达雷木单抗组中193位，并且对照组中188位)接受了至少一个剂量的试验治疗。在初步分析的临床数据截止时间(2020年2月14日)，达雷木单抗组中共有52位患者(26.9％)，并且对照组中共有68位患者(36.2％)在方案定义的治疗完成之前中止了干预。在对照组中，121位患者(64.4％)接受了方案规定的六个周期的治疗。在达雷木单抗组中，159位患者(82.4％)完成了六个周期的试验治疗，并且149位患者(77.2％)在完成前六个治疗周期后继续单剂皮下达雷木单抗；在分析时，195位患者中有141位(72.3％)继续接受达雷木单抗。达雷木单抗组和对照组的剂量减少类似(环磷酰胺，分别为17.6％和13.8％；硼替佐米，分别为25.9％和19.7％；地塞米松，分别为27.5％和27.7％；不允许达雷木单抗剂量减少)。达雷木单抗组中的疗法中值持续时间是9.6个月，并且对照组中是5.3个月。

表14：

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中值随访时间为11.4个月(范围为0.03至21.3)，达雷木单抗组中的104位患者(53.3％)和对照组中的35位患者(18.1％)具有血液学完全应答(表15)。这种差异是显著的(相对风险比为2.9；95％置信区间[CI]为2.1至4.1；优势比为5.1；95％ CI为3.2至8.2；两种比较的P<0.001)。达雷木单抗组中在预先指定的子组中的具有血液学完全应答的患者的百分比显示出一致的益处(图9)。6个月时的血液学完全应答的标志性分析显示，百分比与总体血液学完全应答一致(达雷木单抗组中为49.7％，而对照组中为14.0％；相对风险比为3.5；95％ CI为2.4至5.2；优势比为6.1；95％ CI为3.7至10.0；两种比较的P<0.001)。达雷木单抗组中的血液学完全应答的中值时间是60天，并且对照组中是85天。达雷木单抗组中的血液学部分应答非常好或更好的患者百分比是78.5％，并且在对照组中是49.2％(相对风险比为1.6；95％ CI为1.4至1.9；优势比为3.8；95％ CI为2.4至5.9)。达雷木单抗组中的患者比对照组中的患者更频繁地观察到20mg/升或更少的受累游离轻链水平(70.5％与20.2％)；对于小于10mg/升的受累和未受累游离轻链水平之间的差异，观察到类似的结果(63.3％与29.5％)(表15)。在可以评估心脏应答的患者中(达雷木单抗组中的118位，以及对照组中的117位)，6个月时具有心脏应答的百分比在达雷木单抗组中为41.5％，并且在对照组中为22.2％(表15)；在6个月时分别在2.5％和7.7％的患者中观察到心脏进展。在可以评估肾脏应答的患者中(达雷木单抗组中的117位，以及对照组中的113位)，6个月时具有肾脏应答的百分比在达雷木单抗组中为53.0％，并且在对照组中为23.9％(表15)；在6个月时分别在4.3％和11.5％的患者中观察到肾脏进展。达雷木单抗组的无主要器官恶化或血液学进展的存活期比对照组长(主要器官恶化、血液学进展或死亡的危险比为0.58；95％ CI为0.36至0.93；P＝0.02)(图10)。达雷木单抗组中有8位患者(4.1％)发生血液学进展，并且对照组中有25位患者(13.0％)发生血液学进展。达雷木单抗组在无主要器官恶化、血液学进展或后续治疗的情况下的存活期也比对照组长(主要器官恶化，血液学进展、后续治疗或死亡的危险比为0.39；95％ CI为0.27至0.56)。

表15：

总共有达雷木单抗组中的193位患者中的19位(9.8％)和对照组中的188位患者中的79位(42.0％)接受了无交叉耐药性的后续疗法。在接受非交叉耐药性后续疗法的对照组中的79位患者中，48位(61％)接受了静脉内达雷木单抗作为单一疗法或与其它疗法组合。总共有达雷木单抗组中的193位患者中的13位(6.7％)和对照组中的188位患者中的20位(10.6％)接受了后续自体干细胞移植。在此分析时，两组患者间的总存活期没有显著差异。

结果表明，对于患有新诊断的AL淀粉样变性的患者，向硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松添加达雷木单抗与更高频率的血液学完全应答和无主要器官恶化或血液学进展的存活期相关。达雷木单抗组的血液学应答更深，并且发生得更快。在这项涉及患有新诊断的AL淀粉样变性的患者的前瞻性随机试验中，向硼替佐米、环磷酰胺和地塞米松添加皮下达雷木单抗产生了显著更好的结果。

实例8

3期研究

表16提供了进一步的III期研究的人口统计特征和基线特性，以评估本文所公开的具有如SEQ ID NO:1中所示的重链可变结构域(VH)和如SEQ ID NO:2中所示的轻链可变结构域(VL)的CAEL-101抗体的剂量。结果显示了范围(最小值/最大值)和中值剂量，例如，中值剂量是25.6mg/kg，范围为19.8至31.1mg/kg，其中绝大多数患者接受的剂量介于22与28mg/kg之间。

表16：

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实例9

评估患有梅奥第IIIa阶段或梅奥第IIIB阶段AL淀粉样变性的患者的抗体的3期试验

心脏淀粉样蛋白达到延长存活期(CARES)研究设计是一项双安慰剂对照、双盲、随机的国际3期试验，评估患有梅奥第IIIa阶段或梅奥第IIIb阶段AL淀粉样变性的患者的本文所公开的抗体。所述抗体具有如SEQ ID NO:1中所示的重链可变结构域(VH)和如SEQ IDNO:2中所示的轻链可变结构域(VL)。此研究的目的是确定与单独的PCD的治疗相比，抗体与PCD的治疗是否能提高初次治疗的患有梅奥第IIIb阶段(NCT04504825；研究301)或第IIIa阶段AL淀粉样变性(NCT04512235；研究302)的患者的总存活期。

背景是，AL淀粉样变性是一种罕见的、重度的、进行性系统性病症，由单克隆浆细胞恶液质(PCD)过度产生淀粉样变原性免疫球蛋白(Ig)轻链引起。这些淀粉样变原性轻链错误折叠并聚集成不溶性淀粉样蛋白原纤维，其沉积在多个器官中，导致进行性器官功能障碍/损伤和死亡。患有AL淀粉样变性的患者的预后取决于浆细胞克隆的大小和组织中，尤其是心脏中的淀粉样蛋白负荷。例如，具有以高水平的心肌肌钙蛋白T(cTnT)和N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)为特征的广泛心脏受累的患者预后较差。处于梅奥第IIIa阶段和第IIIb阶段的AL淀粉样变性患者的中值存活期分别为24个月和4个月。对于大多数患者，标准护理(SoC)是抗PCD疗法，以抑制病理性浆细胞增殖，阻止淀粉样变原性游离轻链的产生，并且防止新的淀粉样蛋白原纤维的沉积和进一步的器官衰退。然而，存在对有助于去除已经沉积的原纤维并恢复器官功能的疗法的迫切需求。抗原纤维剂旨在促进淀粉样蛋白原纤维的降解，由此减少组织淀粉样蛋白负担并提高整体存活期和生活质量(QoL)。

本文所描述的抗体呈单克隆抗体，所述单克隆抗体与淀粉样蛋白原纤维中错误折叠的Ig轻链结合，并且被设计用于从组织和器官中去除原纤维。如在其它实例中所述，在1期和2期试验中，CAEL-101(含有和不含抗PCD SoC)通常耐受良好，至多1000mg/m²。2期数据(NCT04304144)指示，长期使用(至多49周的中值)与环磷酰胺-硼替佐米-地塞米松(CyBorD)组合的CAEL-101，以及同时使用CyBorD和达雷木单抗通常耐受良好。在基线处对一些患有心脏和肾脏损伤患者的心脏和肾脏生物标志物的评估表明心脏和肾脏疾病的改善。

表17：

患者是患有AL淀粉样变性第IIIb阶段或第IIIa阶段(基于2013年欧洲对2004年梅奥分阶段的改良)的初次治疗的成人，其计划的PCD的一线治疗是基于CyBorD的方案，符合作为SoC施用的条件(表18)。包含50ng/L的阈值下的高敏肌钙蛋白T(hs-TnT)的另外的标准。

表18：

这些国际、多中心、双盲、随机的3期试验于2020年启动，并且在14个国家(加拿大、美国、英国、比利时、法国、西班牙、意大利、希腊、德国、波兰、以色列、俄罗斯联邦、日本和澳大利亚)的超过70个地点纳入患者。

筛查耗时28天。然后，将处于梅奥第IIIb阶段(N＝111)和第IIIa阶段(N＝267)的患者以2:1随机分组，每周静脉内输注一次本文所描述的抗体(1000mg/m²)或安慰剂，持续4周，随后每两周维持给药。在研究301(第IIIb阶段)中，抗体+SoC抗PCD治疗组中有74位患者。在研究302(第IIIa阶段)中，抗体+SoC抗PCD治疗组中有178位患者。在研究301(第IIIb阶段)中，安慰剂+SoC抗PCD治疗组中有37位患者。在研究302(第IIIa阶段)中，安慰剂+SoC抗PCD治疗组中有89位患者。根据SoC的直观方案，患者同时接受抗PCD疗法。计划最小持续时间≥50周(12个月)或直到患者死亡的治疗。由于这些是事件驱动的研究，继续进行治疗，直到研究301最少有54人死亡，并且研究302有77人死亡。对患者进行随访，直到因任何原因死亡或直到研究结束。

主要终点是总存活期，其定义为从随机分组到死亡日期的时间，在最后已知的生活日期进行删截(总存活期将使用时间到事件对数秩统计进行分析)。关键次要终点是从基线到第50周(12个月/1年)以下任务的变化：如通过6MWT(6分钟步行测试)测量的功能状态、如通过GLS％(整体纵向应变)测量的心脏功能、如通过KCCQ-OS(堪萨斯城心肌病问卷，总评分)测量的生活质量、如通过SF-36v2(简式36第2版)测量的生活质量和各种安全性指标。安全性指标包含TEAE(治疗中出现的不良事件)、临床实验室测试[NT-proBNP、cTnT、游离轻链(FLC)、药代动力学(PK)的变化]、免疫原性实验室测试、体格检查和生命体征以及12导联心电图。一个子集的患者接受了心脏的对比MRI(磁共振成像)，其中在选定的中心处对肝脏和脾脏进行了另外的可视化。从第14周开始，每12周对患者的安全性测量、6MWT和QoL问卷的变化进行评估。患者接受了超声心动图进行整体纵向应变(GLS)测量，并且收集和分析24小时尿液进行蛋白质评估。表19中给出了基线处的患者人口统计特征。表20中给出了基线处的疾病特性。

表19：

表20：

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高水平的心脏生物标志物和较差的eGFR指示广泛的心脏和/或肾脏受累。

对处于梅奥第IIIa阶段的患者，NT-proBNP水平>332pg/mL阈值(研究302)，并且对处于梅奥第IIIb阶段的患者，所述水平>8500pg/mL(研究301)。研究301中至少有14/19(74％)位患者，并且研究302中至少有47/58(81％)位患者在接受抗PCD疗法的同时接受了至少4个剂量的本文所描述的抗体。

这些持续试验评估了本文所描述的抗体作为用于减少含有心脏AL淀粉样变性的患者的淀粉样蛋白负荷的同类首创治疗的功效和安全性。同意参与心脏磁共振成像(MRI)子研究的一个子集的患者接受了心脏的对比MRI，其中在选定的中心处对肝脏和脾脏进行了另外的可视化。只有存在可用的准确的预后信息，才能实现适当的疾病管理和最佳治疗结果。301和302研究中的患者分类基于2013年欧洲对2004年梅奥分阶段系统的改良，与其它分阶段系统相比，所述系统稳健且更准确，可以区分病情较轻的患者和心脏广泛受累且死亡风险较高的危重患者。值得注意的是，梅奥第IIIb阶段中的301研究是第一项随机、安慰剂对照的功效临床试验，用于正式评估药剂在此重症群体中的作用。

尽管已经参考以上实例描述了本公开，但应当理解，修改和变化均涵盖在本公开的精神和范围之内。因此，本公开仅由以下权利要求限制。

Claims

1.一种治疗受试者的多发性骨髓瘤的方法，所述方法包括：

向所述受试者施用

(a)抗体，所述抗体具有如SEQ ID NO:1中所示的重链可变结构域(VH)和如SEQ ID NO:2中所示的轻链可变结构域(VL)；以及

(b)抗CD38抗体；

由此治疗所述受试者的多发性骨髓瘤。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体以约250mg/m²至1,375mg/m²的剂量施用。

3.根据权利要求2所述的方法，其中所述抗体剂量选自约500mg/m²、约750mg/m²、约1,000mg/m²。

4.根据权利要求1所述的方法，其中每周抗体施用剂量包括约10至15mg/kg的抗体、约15至20mg/kg的抗体或约20至30mg/kg的抗体。

5.根据权利要求1所述的方法，其中施用约500mg/m²的抗体包括施用约1,000至1,500mg的抗体，施用约750mg/m²的抗体包括施用约1,500至2,500mg的抗体，并且施用约1,000mg/m²的抗体包括施用约2,500至3,000mg的抗体。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述500mg/m²、750mg/m²和1,000mg/m²抗体施用剂量实现至少90％的靶受体的位点占有率。

7.根据权利要求1所述的方法，其中每周施用所述抗体，持续至少2周、3周或4周。

8.根据权利要求1所述的方法，其进一步包括此后向所述受试者施用维持剂量的所述抗体。

9.根据权利要求8所述的方法，其中所述抗体的所述维持剂量在前2周、3周、4周或更多周后每两周、每三周或每月施用。

10.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗CD38抗体选自达雷木单抗(Daratumumab)、伊沙妥昔单抗(Isatuximab)、CID-103(凯信远达医药公司(CASI Pharma))或Moro3087(莫弗西斯公司(Morphosys)或其组合。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述达雷木单抗以约10至20mg/kg的剂量施用。

12.根据权利要求10所述的方法，其中每周施用所述达雷木单抗，持续至少第一周期或第二周期。

13.根据权利要求12所述的方法，其进一步包括此后向所述受试者施用维持剂量的所述达雷木单抗。

14.根据权利要求13所述的方法，其中所述达雷木单抗的所述维持剂量在所述第一周期或第二周期后每两周、每三周、每四周或每月施用。

15.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗体在施用所述达雷木单抗之前施用、与施用所述达雷木单抗同时施用或在施用所述达雷木单抗之后施用。

16.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗体在所述施用所述达雷木单抗之前施用。

17.根据权利要求10所述的方法，其中所述抗体和/或所述达雷木单抗通过静脉内(IV)输注、皮下注射或肌内注射施用。

18.根据权利要求1所述的方法，其中施用所述抗体诱导去除存在于器官或组织中的淀粉样蛋白沉积物。

19.根据权利要求18所述的方法，其中所述器官或组织选自由以下组成的组：心脏、肾脏、肝脏、肺、胃肠道、神经系统、肌肉骨骼系统、软组织、皮肤以及其任何组合。

20.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体与κ错误折叠的轻链和λ错误折叠的轻链结合。

21.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体以药物组合物的形式施用于所述受试者，所述药物组合物进一步包括：

(a)一种或多种等渗剂；以及

(b)非离子表面活性剂。

22.根据权利要求21所述的方法，其中所述药物组合物包括约20至40mg/mL的抗体。

23.根据权利要求21所述的方法，其中所述等渗剂是乙酸钠；缓冲液是氯化钠；所述非离子表面活性剂是聚山梨醇酯80。

24.根据权利要求21所述的方法，其中所述药物组合物包括约15至35mM的乙酸钠。

25.根据权利要求21所述的方法，其中所述药物组合物包括约25至75mM的氯化钠。

26.根据权利要求21所述的方法，其中所述药物组合物包括约0.5％至5％的甘露醇。

27.根据权利要求21所述的方法，其中所述药物组合物包括约0.001％至0.1％的聚山梨醇酯80。

28.根据权利要求21所述的方法，其中所述药物组合物的pH为约5至6。

29.根据权利要求21所述的方法，其中所述药物组合物的pH为约5.5。

30.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体是包括天然级分、还原级分和/或各自具有异质电荷的糖基化或去糖基化级分的混合物。

31.根据权利要求30所述的方法，其中所述天然级分包括唾液酸化物种、中性物种和/或半乳糖基化、岩藻糖基化和/或甘露糖基化中性物种。

32.根据权利要求30所述的方法，其中所述还原级分包括具有糖化赖氨酸的轻链。

33.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体是包括完整抗体、半聚体片段、不完整抗体片段、其它片段和/或其聚集体的混合物。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述半聚体是包括一条或两条重链(HC)和一条轻链(LC)的抗体。

35.根据权利要求33所述的方法，其中所述不完整抗体缺失HC的C末端区。

36.根据权利要求33所述的方法，其中片段包括保留HC的C末端赖氨酸。

37.一种通过与受试者的循环中的前体错误折叠的蛋白质结合来抑制淀粉样蛋白形成的方法，所述方法包括：

向所述受试者施用

(b)抗CD38抗体，所述抗CD38抗体选自达雷木单抗、伊沙妥昔单抗、CID-103(凯信远达医药公司)或Moro3087(莫弗西斯公司)或其组合，

由此抑制所述受试者的淀粉样蛋白形成。

38.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体以约250mg/m²至1,375mg/m²的剂量施用。

39.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体剂量选自约500mg/m²、约750mg/m²和约1,000mg/m²。

40.根据权利要求37所述的方法，其中约500mg/m²的抗体的每周抗体施用剂量包括约10至15mg/kg的抗体，约750mg/m²的每周剂量包括约15至20mg/kg的抗体，并且约1,000mg/m²的抗体的每周剂量包括约20至30mg/kg的抗体。

41.根据权利要求37所述的方法，其中施用约500mg/m²的抗体包括施用约1,000至1,500mg的抗体，施用约750mg/m²的抗体包括施用约1,500至2,500mg的抗体，并且施用约1,000mg/m²的抗体包括施用约2,500至3,000mg的抗体。

42.根据权利要求37所述的方法，其中所述500mg/m²、750mg/m²和1,000mg/m²抗体施用剂量实现至少90％的靶受体的位点占有率。

43.根据权利要求37所述的方法，其中每周施用所述抗体，持续至少2周、3周或4周。

44.根据权利要求37所述的方法，其进一步包括此后向所述受试者施用维持剂量的所述抗体。

45.根据权利要求44所述的方法，其中所述抗体的所述维持剂量在前2周、3周、4周或更多周后每两周、每三周或每月施用。

46.根据权利要求37所述的方法，其中所述达雷木单抗以约10至20mg/kg的剂量施用。

47.根据权利要求37所述的方法，其中每周施用所述达雷木单抗，持续至少第一周期或第二周期。

48.根据权利要求47所述的方法，其进一步包括此后向所述受试者施用维持剂量的所述达雷木单抗。

49.根据权利要求48所述的方法，其中所述达雷木单抗的所述维持剂量在所述第一周期或第二周期后每两周、每三周、每四周或每月施用。

50.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体在施用所述达雷木单抗之前施用、与施用所述达雷木单抗同时施用或在施用所述达雷木单抗之后施用。

51.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体在所述施用所述达雷木单抗之前施用。

52.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体和/或所述达雷木单抗通过静脉内(IV)输注、皮下注射或肌内注射施用。

53.根据权利要求37所述的方法，其中施用所述抗体诱导去除存在于器官或组织中的淀粉样蛋白沉积物。

54.根据权利要求53所述的方法，其中所述器官或组织选自由以下组成的组：心脏、肾脏、肝脏、肺、胃肠道、神经系统、肌肉骨骼系统、软组织、皮肤以及其任何组合。

55.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体与κ错误折叠的轻链和λ错误折叠的轻链结合。

56.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体以药物组合物的形式施用于所述受试者，所述药物组合物进一步包括：

(a)一种或多种等渗剂；以及

(b)非离子表面活性剂。

57.根据权利要求56所述的方法，其中所述药物组合物包括约20至40mg/mL的抗体。

58.根据权利要求56所述的方法，其中所述等渗剂是乙酸钠；缓冲液是氯化钠；所述非离子表面活性剂是聚山梨醇酯80。

59.根据权利要求56所述的方法，其中所述药物组合物包括约15至35mM的乙酸钠。

60.根据权利要求56所述的方法，其中所述药物组合物包括约25至75mM的氯化钠。

61.根据权利要求56所述的方法，其中所述药物组合物包括约0.5％至5％的甘露醇。

62.根据权利要求56所述的方法，其中所述药物组合物包括约0.001％至0.1％的聚山梨醇酯80。

63.根据权利要求56所述的方法，其中所述药物组合物的pH为约5至6。

64.根据权利要求56所述的方法，其中所述药物组合物的pH为约5.5。

65.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体是包括天然级分、还原级分和/或各自具有异质电荷的糖基化或去糖基化级分的混合物。

66.根据权利要求65所述的方法，其中所述天然级分包括唾液酸化物种、中性物种和/或半乳糖基化、岩藻糖基化和/或甘露糖基化中性物种。

67.根据权利要求65所述的方法，其中所述还原级分包括具有糖化赖氨酸的轻链。

68.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体是包括完整抗体、半聚体片段、不完整抗体片段、其它片段和/或其聚集体的混合物。

69.根据权利要求68所述的方法，其中所述半聚体是包括一条或两条重链(HC)和一条轻链(LC)的抗体。

70.根据权利要求68所述的方法，其中所述不完整抗体缺失HC的C末端区。

71.根据权利要求68所述的方法，其中片段包括保留HC的C末端赖氨酸。

72.根据权利要求37所述的方法，其进一步包括向所述受试者施用选自由以下组成的组的至少一种另外的疗法：环磷酰胺、硼替佐米(bortezomib)、地塞米松(dexamethasone)、美法仑(melphalan)、来那度胺(lenalidomide)、伊沙妥昔单抗、维奈托克(venetoclax)、干细胞移植或其组合。

73.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体以约6mg/kg至32mg/kg的剂量施用。

74.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗体剂量选自约18.75mg/kg和约25mg/kg。

75.根据权利要求1所述的方法，其中施用所述抗体包括施用约1400至2300mg的抗体。

76.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体以约6mg/kg至32mg/kg的剂量施用。

77.根据权利要求37所述的方法，其中所述抗体剂量选自约18.75mg/kg和约25mg/kg。

78.根据权利要求37所述的方法，其中施用所述抗体包括施用约1400至2300mg的抗体。