CN116782935A

CN116782935A - 治疗淀粉样变性的方法

Info

Publication number: CN116782935A
Application number: CN202180073322.7A
Authority: CN
Inventors: 迈克尔·斯佩克特; 苏珊·B·索博洛夫·杰尼斯; 迈克尔·卡塞; 安东尼·S·卢比涅茨基; 杰西卡·G·拉维王
Original assignee: Cheram Biosciences
Current assignee: Cheram Biosciences
Priority date: 2020-09-14
Filing date: 2021-09-14
Publication date: 2023-09-19

Abstract

本文提供了治疗受试者的淀粉样变性疾病和障碍的方法，以及减少器官中淀粉样蛋白沉积物的量的方法。本文提供的方法包括单独或与另一种疗法组合施用抗体。在一个方面，本披露提供了一种治疗受试者的淀粉样变性疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用本发明的药物组合物和另外的疗法，从而治疗该受试者的该淀粉样变性疾病或障碍。

Description

治疗淀粉样变性的方法

相关申请的交叉引用

本申请要求2021年4月16日提交的美国临时专利申请号63/176,015、2020年11月19日提交的美国临时专利申请号63/116,100和2020年9月14日提交的美国临时专利申请号63/078,258的权益，这些美国临时专利申请通过援引以其全文并入本文。

序列表的并入

所附序列表中的材料特此通过援引并入本申请。所附序列表文本文件(名称为CAEL2000_3WO_SL.txt)创建于2021年8月24日，并且大小为10kb。该文件可以在使用Window操作系统的计算机上使用Microsoft Word进行评估。

发明背景

技术领域

本发明一般涉及淀粉样变性，并且更具体地涉及使用与错误折叠的轻链结合的抗体来治疗淀粉样变性疾病和障碍的方法。

背景技术

淀粉样变性或淀粉样蛋白病是一种当淀粉样蛋白在器官中聚积并干扰其正常功能时发生的罕见疾病。淀粉样蛋白通常不存在于体内，但它可以由几种不同类型的蛋白质形成。可能受影响的器官包括心脏、肾脏、肝脏、脾脏、神经系统、皮肤和消化道。淀粉样蛋白轻链淀粉样变性(AL淀粉样变性，AL，或ALA，也称为原发性淀粉样变性)是美国最常见的系统性淀粉样变性形式，约占发达国家淀粉样变性诊断病例的70％。然而，术语“淀粉样变性”是指一组具有共同特征的疾病，即病理性不溶性纤维蛋白在器官和组织中的细胞外沉积。AL淀粉样变性是由产抗体细胞的功能失常导致产生异常蛋白质纤维所引起的，这些异常蛋白质纤维聚集在器官和组织中形成不溶性淀粉样蛋白沉积物。在原发性淀粉样变性中，原纤维包括免疫球蛋白轻链的完整片段或轻链的片段，而在继发性淀粉样变性中，原纤维包括淀粉样A蛋白。淀粉样变性的现代分类基于形成原纤维沉积物的前体血浆蛋白的性质。

前体血浆蛋白多种多样且互不相关。然而，所有前体蛋白都会产生淀粉样蛋白，这些淀粉样蛋白的特征在于直径为7-13nm的纤维状形态，β-片状二级结构，并能被特定染料(诸如刚果红)染色。淀粉样变性发展的最后阶段是淀粉样蛋白原纤维在患者器官中的沉积物。淀粉样变性死亡率很高，目前的五年生存率为约28％。

针对AL淀粉样变性的最有效治疗是具有干细胞拯救的自体骨髓移植。对于不符合干细胞移植条件的患者，使用靶向化疗来根除潜在的浆细胞恶液质(PCD)并停止错误折叠轻链的产生。此类治疗依赖于常规或高剂量细胞毒性化疗，诸如用于多发性骨髓瘤(例如，美法仑和地塞米松的组合，以及硼替佐米和地塞米松的组合)。然而，由于纤维状沉积物在发生显著沉积之前通常没有症状，因此在显著沉积发生之前不太可能进行细胞毒性化疗。此外，由于细胞毒性化疗充其量只能有效阻止前体异常蛋白的进一步产生，而不能清除现有的沉积物，因此，由于病理沉积物的持续存在(或进展)以及器官功能障碍没有改善和/或逆转，淀粉样变性患者的预后仍然非常差。

B细胞淋巴增生性障碍可能与系统性AL淀粉样变性有关。与淋巴增生性障碍相关的AL淀粉样变性似乎是由这些疾病中出现的肿瘤性B细胞产生的单克隆免疫球蛋白轻链引起的。系统性淀粉样变性患者具有高水平的M蛋白，多器官受累且心脏频繁受累并且具有肾病综合征。已经描述的引起Ig单克隆丙种球蛋白病的淋巴增生性障碍包括瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症(也称为淋巴浆细胞性淋巴瘤)、慢性淋巴细胞白血病和其他与淀粉样变性相关的淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤的类型)。

天然抗体是与抗原特异性免疫结合的含有抗原结合位点的免疫球蛋白分子。天然抗体通常是由两条相同的轻(L)链和两条相同的重(H)链组成的异四聚体糖蛋白。轻链可以根据其恒定结构域的氨基酸序列分配到卡帕(κ)和兰布达(λ)亚组。根据其重链恒定结构域的氨基酸序列，免疫球蛋白可以是IgA、IgD、IgE、IgG或IgM。嵌合抗体是一种遗传嵌合异二聚体，其中重链和轻链的恒定区来自一个物种(通常是人或非人灵长类动物)，而重链和轻链的可变区来自不同物种(通常是鼠类)。

已经开发了一种κ同种型的小鼠-人嵌合免疫球蛋白G1，它与人轻链淀粉样蛋白原纤维特异性反应，而与其κ或λ同种型无关，但值得注意的是，它不与天然形式的卡帕或兰布达轻链反应。该抗体已显示与呈非天然β片状结构的轻链蛋白的N-末端的隐蔽表位结合，该非天然β片状结构在κ和λ错误折叠的轻链中是保守的。淀粉样蛋白沉积物的治疗靶向和清除是医学界非常关注的一个领域，对此仍然没有批准的疗法，因此是一个重大的未满足的医疗需求。本文披露的组合物和方法满足了这一需求。

发明内容

本披露基于以下发现：本文所述的抗体(单独或与另外的疗法组合)对治疗患有浆细胞疾病或障碍的患者的淀粉样蛋白沉积物(诸如淀粉样变性疾病和障碍，包括淀粉样变性沉积物)是有效的。本发明以本文实例中的披露内容为例，但不限于此。

在一个实施例中，本披露提供了一种药物组合物，该药物组合物包括：具有如SEQID NO:1中所示的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)和如SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)并与轻链(也称为CAEL101)结合的抗体；一种或多种等渗剂、缓冲剂和非离子型表面活性剂。

在一个方面，该抗体与卡帕和兰布达错误折叠的轻链结合。在另一个方面，该组合物包含抗体、醋酸钠、氯化钠、甘露糖醇和聚山梨醇酯80。在一些方面，该抗体包括抗体分子的混合物，这些分子包括天然级分、还原级分和糖基化或去糖基化级分，其中任一种都具有异质电荷。在其他方面，该抗体包括包含完整抗体、半聚体片段、不完整抗体片段、其他片段和/或它们的聚集体的混合物。

在另一个实施例中，本披露提供了一种减少受试者体内淀粉样蛋白沉积物的量的方法，该方法包括向该受试者施用约1,000mg/m²的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)。

在一个方面，该抗体每周施用一次，持续至少2、3或4周。在其他方面，此后进一步向受试者施用维持剂量的抗体。在各个方面，该维持剂量在前2、3、4或更多周后，每两周、每三周或每月施用一次。在一个方面，该受试者在施用该抗体之前被新诊断为患有淀粉样变性疾病或障碍。在其他方面，该受试者在施用该抗体之前先前已经针对淀粉样变性疾病进行治疗。在一个方面，该淀粉样变性疾病或障碍选自由轻链(AL)淀粉样变性、自身免疫性(AA)淀粉样变性和遗传性(TTR)淀粉样变性组成的组。

在另一个实施例中，本披露提供了一种治疗受试者的淀粉样变性疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用本披露的药物组合物和另外的疗法。

在一个方面，抗体施用剂量为约500mg/m²至1,000mg/m²。在许多方面，该剂量选自约500mg/m²、约750mg/m²和约1,000mg/m²。在一个方面，约500mg/m²的抗体的每周剂量包括约12.5mg/kg的抗体，约750mg/m²的抗体的每周剂量包括约18.75mg/kg的抗体，并且1,000mg/m²的抗体的每周剂量包括约25mg/kg的抗体。在其他方面，施用约500mg/m²的抗体包括施用约1,375mg的抗体，施用约750mg/m²的抗体包括施用约2,065mg的抗体，并且施用约1,000mg/m²的抗体包括施用约2,750mg的抗体。在一个方面，500mg/m²、750mg/m²和1,000mg/m²的施用剂量达到至少90％的靶受体的位点占有率。

在一个方面，该受试者患有血液病。在一个方面，该抗体在该另外的疗法之前、同时或之后施用。在其他方面，该抗体通过静脉内(IV)输注、皮下注射或肌内注射施用。在一些方面，这些淀粉样蛋白沉积物包含λ-轻链原纤维和/或κ-轻链原纤维的聚集体。在许多方面，施用该药物组合物诱导清除存在于器官或组织中的淀粉样蛋白沉积物。在各个方面，该器官或组织选自由心脏、肾脏、肝脏、肺、胃肠道、神经系统、肌肉骨骼系统、软组织、皮肤以及它们的任何组合组成的组。

在另一个实施例中，本披露提供了一种治疗受试者的涉及肾脏、胃肠道或心脏的淀粉样变性疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用本文所述的药物组合物。

在各个方面，该方法进一步包括向受试者施用另外的疗法。在一些方面，该另外的疗法包括环磷酰胺、硼替佐米、地塞米松、达雷木单抗、美法仑、来那度胺、伊沙妥昔单抗、维奈托克、干细胞移植或它们的组合。

在另一个实施例中，本披露提供了一种治疗受试者中的涉及皮肤的淀粉样变性疾病或障碍的一种或多种症状的方法，该方法包括向该受试者施用本文所述的药物组合物。

在一个方面，涉及皮肤的淀粉样变性的一种或多种症状选自头发脱落、体毛脱落和面部毛发脱落。

在另一个实施例中，本披露提供了一种抑制和/或减少受试者体内轻链和淀粉样蛋白原纤维聚集的方法，该方法包括向该受试者施用约1,000mg/m²的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)。

在一个实施例中，本披露提供了一种治疗受试者的淀粉样变性疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用本文所述的药物组合物。

在一个方面，施用该药物组合物使该受试者符合干细胞移植的条件。在另一个方面，进一步对受试者进行干细胞移植。

在一个实施例中，本发明提供了一种治疗患有多发性骨髓瘤的受试者的淀粉样变性的方法，该方法包括向该受试者施用药物组合物，该药物组合物包含具有如SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)和如SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)并与轻链结合的抗体，从而治疗该受试者的淀粉样变性。

在一个方面，该抗体与卡帕和兰布达错误折叠的轻链结合。在另一个方面，该药物组合物进一步包含：(a)一种或多种等渗剂；(b)缓冲剂；以及(c)非离子型表面活性剂。在一些方面，该等渗剂是醋酸钠；该缓冲剂是氯化钠；并且该非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯80。在其他方面，该药物组合物包含：30mg/mL的抗体；约25mM的醋酸钠；约50mM的氯化钠；约1％的甘露糖醇；以及约0.01％-0.05％的聚山梨醇酯80。在一些方面，抗体施用剂量为约500mg/m²至1,000mg/m²。在各个方面，该剂量选自约500mg/m²、约750mg/m²和约1,000mg/m²。在一些方面，约500mg/m²的抗体的每周剂量包括约12.5mg/kg的抗体，约750mg/m²的每周剂量包括约18.75mg/kg的抗体，并且约1,000mg/m²的抗体的每周剂量包括约25mg/kg的抗体。在一个方面，施用约500mg/m²的抗体包括施用约1,375mg的抗体，施用约750mg/m²的抗体包括施用约2,065mg的抗体，并且施用约1,000mg/m²的抗体包括施用约2,750mg的抗体。在另一个方面，500mg/m²、750mg/m²和1,000mg/m²的施用剂量达到至少90％的靶标的位点占有率。在一个方面，该抗体每周施用一次，持续至少2、3或4周。在另一个方面，该方法进一步包括此后向该受试者施用维持剂量的抗体。在一些方面，该维持剂量在前2、3、4或更多周后，每两周、每三周或每月施用一次。在其他方面，该药物组合物通过静脉内(IV)输注、皮下注射或肌内注射施用。在一个方面，该受试者目前正在或先前已经针对多发性骨髓瘤进行治疗。在一些方面，多发性骨髓瘤的治疗选自由化疗、皮质类固醇、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、组蛋白脱乙酰化酶(HDCA)抑制剂、免疫疗法、核输出抑制剂、干细胞移植、放射疗法、手术以及它们的任何组合组成的组。

在一个实施例中，本发明提供了一种治疗患有B细胞淋巴增生性障碍的受试者的淀粉样变性的方法，该方法包括向该受试者施用药物组合物，该药物组合物包含具有如SEQID NO:1中所示的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)和如SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)并与轻链结合的抗体，从而治疗该受试者的浆细胞疾病。

在一个方面，该B细胞淋巴增生性障碍选自由多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和与淀粉样变性相关的淋巴瘤组成的组。在一个方面，该B细胞淋巴增生性障碍是多发性骨髓瘤。在另一个方面，该受试者目前正在或先前已经针对该B细胞淋巴增生性障碍进行治疗。在一个方面，针对B细胞淋巴增生性障碍的治疗包括化疗。

在另一个实施例中，本发明提供了一种治疗患有浆细胞疾病的受试者的淀粉样变性的方法，该方法包括向该受试者施用药物组合物，该药物组合物包含具有如SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)和如SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)并与轻链结合的抗体，从而治疗该受试者的浆细胞疾病。

在一个方面，该浆细胞疾病选自由低级别B细胞淋巴瘤、意义未明单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)和多发性骨髓瘤组成的组。在另一个方面，抗体施用剂量为约500mg/m²至1,000mg/m²。在一些方面，该剂量选自约500mg/m²、约750mg/m²和约1,000mg/m²。在其他方面，该抗体每周施用一次，持续至少2、3或4周。在一些方面，该方法进一步包括此后向该受试者施用维持剂量的抗体。在其他方面，该药物组合物通过静脉内(IV)输注、皮下注射或肌内注射施用。在一些方面，该受试者目前正在或先前已经针对该浆细胞疾病进行治疗。在其他方面，针对浆细胞疾病的治疗包括化疗。

在另一个实施例中，本发明提供了一种鉴定患有多发性骨髓瘤的受试者作为抗淀粉样变性治疗的候选者的方法，该方法包括鉴定该受试者体内的轻链(AL)淀粉样变性原纤维和/或淀粉样蛋白前体沉积，其中该受试者体内的AL淀粉样变性原纤维和/或淀粉样蛋白前体的沉积的鉴定指示该受试者对该抗淀粉样变性治疗有反应的可能性，并且其中该抗淀粉样变性治疗包含具有如SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)和如SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)并与轻链结合的抗体，从而将该受试者鉴定为该抗淀粉样变性治疗的候选者。

在一个方面，该受试者目前正在或先前已经针对多发性骨髓瘤进行治疗。在另一个方面，该方法进一步包括向受试者施用针对多发性骨髓瘤的治疗。在一些方面，多发性骨髓瘤的治疗选自由化疗、皮质类固醇、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、组蛋白脱乙酰化酶(HDCA)抑制剂、免疫疗法、核输出抑制剂、干细胞移植、放射疗法、手术以及它们的任何组合组成的组。

附图说明

图1A至图1C示出了通过三种独立方法评估的抗体电荷异质性的表征。图1A示出了通过毛细管区带电泳(CZE)分离进行的抗体电荷异质性表征。图1B示出了通过毛细管等电聚焦(cIEF)分离进行的抗体电荷异质性表征。图1C示出了通过阳离子交换色谱法(CEX)进行的抗体电荷异质性表征。

图2A至图2B示出了与1b期研究相比，2期研究中各个抗体浓度的比较。图2A是示出患者体内抗体浓度的线图。图2B是以半对数标度示出患者体内抗体浓度的线图。

图3A至图3B示出了与1b期研究相比，2期研究中各个抗体平均浓度的比较。图3A是以线性标度示出患者体内抗体平均浓度的线图。图3B是以半对数标度示出患者体内抗体平均浓度的线图。

图4是示出来自1b期研究的抗体平均浓度和对C_min的确定的线图。

图5是示出C_max/剂量的剂量比例性评估的柱状图。

图6是示出C_min/剂量的剂量比例性评估的柱状图。

图7是示出AUCτ/剂量的剂量比例性评估的柱状图。

图8A至图8B示出了抗体的重链和轻链的序列，包括CDR区。图8A示出了重链的序列(SEQ ID NO:1)。图8B示出了轻链的序列，包括CDR区(SEQ ID NO:2)。

图9是示出从基线到12周的整体纵向应变(GLS)％变化的图。

具体实施方式

本披露涉及这样的发现，即本文所述的抗体(单独或与另外的疗法组合)对治疗患有浆细胞疾病或障碍的患者的淀粉样变性疾病和障碍(包括淀粉样变性沉积物)是有效的。在一些方面，淀粉样变性疾病可以是复发性的或难治性的。

在描述本发明的组合物和方法之前，应当理解本披露不限于所描述的特定组合物、方法和实验条件，因为此类组合物、方法和条件可能会有所不同。还应当理解，本文使用的术语仅出于描述特定实施例的目的，而不意图进行限制，因为本披露的范围将仅受所附权利要求的限制。

如在本说明书和所附权利要求中所使用的，除非上下文另有明确指示，否则单数形式“一个/一种(a/an)”和“该(the)”包括复数指示物。因此，例如，对“方法”的提及包括一种或多种方法和/或本文所述类型的步骤，这对于本领域技术人员在阅读本披露内容等后将变得显而易见。

本说明书中提到的所有出版物、专利和专利申请均通过援引并入本文，其程度如同具体且单独地指示每个独立出版物、专利或专利申请通过援引并入一般。

除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本披露所属领域的普通技术人员通常所理解的相同的含义。尽管与本文描述的那些相似或等效的任何方法和材料都可用于本披露的实践或测试，但应当理解，修改和变化都涵盖在本披露的实质和范围内。现在描述优选的方法和材料。

在一个实施例中，本披露提供了一种组合物，该组合物包含具有如SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)和如SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)并与轻链结合的抗体、一种或多种等渗剂、缓冲剂和非离子型表面活性剂。

本披露的抗体可用于治疗淀粉样变性疾病和障碍。抗体由四个多肽组成：两个相同的重(H)链多肽拷贝和两个轻(L)链多肽拷贝。有5种类型的重链：IgG、IgM、IgA、IgD或IgE；以及两种可能的轻链：卡帕(κ)或兰布达(λ)。每条重链含有一个N-末端可变(V_H)区和三个C-末端恒定(CH1、CH2和CH3)区，并且每条轻链含有一个N-末端可变(V_L或V_K，或V_λ或V_κ)区和一个C-末端恒定(CL)区。抗体中轻链和重链的每个可变结构域还包括三个称为互补性决定区(“CDR”)或高变区的区段。轻链中的每个CDR与相邻重链中的相应CDR一起形成抗体的抗原结合位点。每对轻链和重链的可变区形成抗体的抗原结合位点，而恒定区提供结构支持并调节由抗原结合引发的免疫反应。

本文所述的抗体具有V_K区(SEQ ID NO:2)和V_H区(SEQ ID NO:1)，如下表1和图8所示。表2和图8中提供了重链和轻链的CDR序列。

表1：单克隆抗体可变序列

表2：单克隆抗体CDR序列

可以使用已知的人抗体C_H和C_K序列克隆编码V_H和V_K区的基因以产生嵌合抗体。据认为，本披露的抗体与淀粉样蛋白的β-褶皱片状构型所表达的表位结合，但也与AL淀粉样蛋白原纤维结合。

所披露的抗体可以包括任何类型的人恒定区和/或框架区。例如，所披露的人源化和嵌合抗体可以包括人IgG(包括IgG1、IgG2、IgG3和IgG4)、IgA、IgE、IgF、IgH或IgM的恒定区和/或框架区。在一个方面，所披露的抗体包括人IgG1恒定区。

抗体可以被蛋白水解酶木瓜蛋白酶切割，导致每条重链断裂，产生三个独立的抗体片段。由轻链和质量与轻链大致相等的重链片段组成的两个相同的单元称为Fab片段(即“抗原结合”片段)。第三个单元由两个相等的重链片段组成，称为Fc片段。Fc片段通常不参与抗原-抗体结合，但在涉及从体内消除抗原的后续过程中很重要。“Fv”是包含完整抗原识别和结合位点的最小抗体片段。该区域由一个重链和一个轻链可变结构域的二聚体组成，呈紧密的非共价结合。正是在这种构型下，每个可变结构域的三个CDR相互作用，以在VH-VL二聚体的表面上确定抗原结合位点。总的来说，这六个CDR赋予抗体抗原结合特异性。然而，即使是单个可变结构域(或仅包含对抗原特异的三个CDR的Fv的一半)也具有识别和结合抗原的能力，尽管亲和力低于整个结合位点。“单链Fv”或“sFv”抗体片段包含抗体的VH和VL结构域，其中这些结构域存在于单条多肽链中。优选地，Fv多肽进一步包含VH与VL结构域之间的多肽接头，其使得sFv能够形成抗原结合所需的结构。关于sFv的评论参见Pluckthun,ThePharmacology of Monoclonal Antibodies[单克隆抗体的药理学],第113卷,Rosenburg和Moore编辑,Springer-Verlag,New York[施普林格出版公司，纽约],第269-315页(1994)。

在一些方面，所披露的抗体包括一个或多个取代、插入或缺失，只要该抗体保持与淀粉样蛋白原纤维(例如，卡帕和/或兰布达轻链纤维)结合的能力。例如，在一些方面，本披露的抗体包含与本文披露的相应重链和轻链序列相比具有约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％同一性的重链和轻链，只要该抗体保持与淀粉样蛋白原纤维结合的能力。在其他方面，本披露的抗体包含与本文披露的相应CDR序列相比具有约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或约100％同一性的CDR，只要该抗体保持与淀粉样蛋白原纤维结合的能力。

目前披露的抗体可以结合并中和尚未形成沉积物或原纤维的有毒循环淀粉样蛋白，并且可以溶解淀粉样蛋白沉积物。事实上，相应的鼠抗体和嵌合抗体被证明可与原纤维结合，并溶解小鼠体内的人淀粉样瘤。

在本披露的组合物和方法中有用的抗体可以是包括SEQ ID NO:3-8的CDR序列的单克隆抗体。这些抗体与淀粉样蛋白原纤维的β-褶皱片状构型所呈现的表位结合。在一个方面，本披露的抗体与卡帕和兰布达错误折叠的轻链结合。本文所用的，“与错误折叠的轻链结合”是指识别并结合异常轻链(卡帕和兰布达)但不识别且不结合正确折叠的非聚集的或游离的轻链(以天然和典型构象)的抗体的结合特异性。天然轻链或其片段是功能性肽，通常通过蛋白质水解而降解。错误折叠后，肽会失去其生理结构和功能；构象变化使肽失去功能，并且更稳定，从而防止其通过蛋白质水解而降解。累积的错误折叠的轻链可以相互聚集形成淀粉样蛋白原纤维，然后可以进一步彼此聚集或与其他错误折叠的轻链聚集。淀粉样蛋白原纤维是纤维沉积物，它们不能被细胞降解并在细胞周围的斑块中累积，破坏组织和器官的健康功能。在给定患者中，淀粉样蛋白沉积物通常包含聚集的错误折叠的卡帕轻链或错误折叠的兰布达轻链；并且通常不包含聚集体中的卡帕和兰布达轻链。本披露的抗体识别错误折叠构型的卡帕和兰布达轻链，而不识别生理构型的卡帕或兰布达链(正确折叠的轻链)。聚集体不需要包含卡帕和兰布达错误折叠的轻链以被抗体识别。

该组合物可以包含一种或多种等渗剂，例如，组合物可以包含1、2、3、4或更多种等渗剂。在一些方面，一种或多种等渗剂选自糖、多元醇诸如甘露糖醇、山梨糖醇或氯化钠。

该组合物可以包含缓冲剂，以在多种化学应用中将组合物的pH保持在几乎恒定的值。在一些方面，缓冲剂是醋酸钠。

该组合物可以包含非离子型表面活性剂，以降低表面张力或界面张力。例如，该组合物可以包含选自以下的非离子型表面活性剂：乙氧基化物、脂肪醇乙氧基化物(诸如窄范围乙氧基化物、八乙二醇单十二烷基醚和五乙二醇单十二烷基醚)、烷基酚乙氧基化物(APE或APEO，诸如壬苯醇醚和Triton X-100)、脂肪酸乙氧基化物、特定的乙氧基化脂肪酯和油、乙氧基化胺和/或脂肪酸酰胺(诸如聚乙氧基化牛脂胺、椰油酰胺单乙醇胺和椰油酰胺二乙醇胺)、末端封闭的乙氧基化物(诸如泊洛沙姆)、多羟基化合物的脂肪酸酯、甘油的脂肪酸酯(诸如单硬脂酸甘油酯和单月桂酸甘油酯)、山梨糖醇的脂肪酸酯(诸如跨度：脱水山梨糖醇单月桂酸酯、脱水山梨糖醇单硬脂酸酯和脱水山梨糖醇三硬脂酸酯；以及吐温，或聚山梨醇：吐温20、吐温40、吐温60和吐温80)、蔗糖的脂肪酸酯和烷基聚葡萄糖苷(诸如鲸蜡基葡萄糖苷、月桂基葡萄糖苷和辛基葡萄糖苷)。

在一个方面，该组合物包含本文所述的抗体、醋酸钠、氯化钠、甘露糖醇和聚山梨醇酯80。

在一个方面，该组合物包含约20至40mg/mL的抗体。在另一个方面，该组合物包含约15至35mM的醋酸钠。在又一个方面，该组合物包含约25至75mM的氯化钠。在一个方面，该组合物包含约0.5％至5％的甘露糖醇。在另一个方面，该组合物包含约0.001％至约0.1％的聚山梨醇酯80。在又一个方面，该组合物的pH为约5至6。

在一个实施例中，该组合物包含约30mg/mL的抗体；约25mM的醋酸钠；约50mM的氯化钠；约1％的甘露糖醇；约0.01％-0.05％的聚山梨醇酯80；以及约5.5的pH。

在一个方面，该组合物包含例如30mg/ml的抗体、约25mM的醋酸钠、约50mM的氯化钠、约1％的甘露糖醇、约0.01％-0.05％的聚山梨醇酯80，并且在小瓶或安瓿中具有约5.5的pH。

在另一个方面，该抗体是抗体分子的混合物，这些分子包括具有异质电荷的天然级分、还原级分和糖基化或去糖基化级分。抗体分子的混合物可以包含具有天然结构(定义为天然级分)、还原结构(定义为还原级分)和糖基化或去糖基化结构(定义为可变糖基化或去糖基化级分)的那些，其中任一种都具有异质电荷。

由化学和酶促胞内和胞外机制诱导的翻译后修饰(PTM)可能影响重组抗体的微观异质性和电荷异质性，从而影响重要的质量属性，诸如稳定性、溶解度、有效性、安全性、药效学和药代动力学。重组细胞系、培养基和工艺设置也可能影响这些质量属性。表面电荷变体的分布也是衡量抗体异质性的一个重要指标。

蛋白质的电荷变化因修饰类型而异；一些PTM直接改变了蛋白质的净电荷，而另一些则诱发了构象变化和局部电荷分布的变化。等电点(pI)低于产物主要部分的电荷种类被定义为酸性变体，并通过唾液酸化、天冬酰胺和谷氨酰胺的脱酰胺作用、糖基化和其他机制产生。例如，糖基化是一种非酶促反应，其中还原糖分子(最常见的是葡萄糖)与反应性氨基共价结合。基本变体被定义为这样的物质，其具有比主要部分更高的pI，并且由重链的不完全C-末端赖氨酸剪切以及片段化和聚集而产生。N-末端谷氨酰胺环化形成焦谷氨酸是通过将N-末端胺转化为中性酰胺而使抗体失去正电荷的另一个实例。脱酰胺是一种常见的蛋白质降解途径，它将非酶促天冬酰胺残基修饰为天冬氨酸和/或异天冬氨酸残基和/或琥珀酰亚胺中间体，从而导致出现负电荷。其他一些PTM影响局部电荷分布而不改变蛋白质的净电荷，诸如蛋氨酸氧化或天冬氨酸异构化，从而导致额外的甲基插入主链蛋白中形成异天冬氨酸。电荷分布的改变可能会影响蛋白质的结构和生物活性。其他可能影响本披露的抗体的功能的PTM包括岩藻糖和甘露糖，它们可以分别产生岩藻糖基化和甘露糖基化的抗体或其片段。

本披露的组合物包括可以以多种形式存在的抗体，每种形式限定抗体组合物的一部分。例如，抗体可以以天然形式存在，这是在没有任何应激的情况下抗体的主要形式，并且代表主要部分。该抗体也可以以还原形式或以还原和去糖基化形式存在，它们分别代表还原级分和还原和去糖基化级分。

在一个方面，该天然级分包含唾液酸化物质、中性物质和/或半乳糖基化、岩藻糖基化和/或甘露糖基化的中性物质。其他糖基化形式可能包括岩藻糖基化和非岩藻糖基化形式，以及高甘露糖形式。由于完整抗体是异二聚体并包含两个重链分子，因此完整抗体中每条链上的糖基化可能与另一条重链相同或不同。在另一个方面，该还原级分包含具有糖化赖氨酸的轻链。如本文所用，短语“具有糖化赖氨酸的轻链”意在包括各种水平的赖氨酸糖化。例如，没有赖氨酸、一个赖氨酸、一些赖氨酸或轻链的所有赖氨酸可以被糖化。

对单克隆抗体的表面电荷分布的分析提供了关于这些修饰的汇总信息。测定抗体电荷异质性的常见分析方法包括毛细管等电聚焦(cIEF)和离子交换色谱法(IEX)。这两种方法都被广泛使用，但使用盐梯度洗脱的IEX方法被公认为标准并被常规使用。IEX的主要限制是需要针对每种抗体进行调整的盐缓冲系统。然而，pH梯度的使用被证明与产品无关，并且还可以使用具有线性pH梯度的阳离子交换色谱(CEX)方法来测定抗体的电荷异质性。这些研究报告了在升高的温度或碱性pH下的强制应激降解对mAb电荷变体的影响。在此类应激下观察到的降解主要导致酸性物质的增加，反映了蛋白质的脱酰胺或氧化反应。电荷异质性也可以通过毛细管区带电泳(CZE)分离来测量。

在一个方面，该抗体是包含完整抗体、半聚体片段、不完整抗体片段、其他片段和/或它们的聚集体的混合物。在一些方面，该半聚体是包含一条或两条重链(HC)和一条轻链(LC)的抗体分子。在其他方面，该不完整抗体是缺少HC的C-末端区域的抗体。在一些方面，另一个片段包括保留C-末端赖氨酸的HC。在各个方面，抗体聚集体或抗体片段可以保留或不保留C-末端赖氨酸。

该组合物可以配制用于静脉内、皮下、腹膜内、肌内、口服、鼻腔、肺部、眼部、阴道或直肠施用。在一些实施例中，抗体被配制用于静脉内、皮下、腹膜内或肌内施用，诸如溶液、悬浮液、乳液、脂质体制剂等。

用于各种剂型的药理学上可接受的载体是本领域已知的。例如，用于固体制剂的赋形剂、润滑剂、粘合剂和崩解剂是已知的；用于液体制剂的溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、缓冲剂和舒缓剂是已知的。在一些实施例中，药物组合物包含一种或多种附加组分，诸如一种或多种防腐剂、抗氧化剂、稳定剂等。

此外，所披露的药物组合物可以配制成溶液、微乳液、脂质体或其他适合高药物浓度的有序结构。载体可以是含有例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇和液态聚乙二醇等)以及它们的合适混合物的溶剂或分散介质。

无菌可注射溶液可通过将所需量的活性化合物与上文列举的一种成分或成分的组合根据需要掺入适当的溶剂中，然后进行过滤灭菌来制备。通常，通过将活性化合物掺入无菌媒介物中来制备分散液，该无菌媒介物含有基础分散介质和来自以上列举的那些的其他所需成分。在用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法包括真空干燥和冷冻-干燥(冻干)，这些方法产生活性成分的粉末加上来自其先前无菌-过滤溶液的任何另外的期望成分。

在本披露中，向患有淀粉样变性疾病或障碍的受试者(例如，人类患者)施用抗体，以促进至少一些沉积在患者器官中和/或在患者血流中循环的淀粉样蛋白原纤维的降解和清除。在各种实施例中，本披露提供了治疗方法，包括施用本文所述的抗体。在一些方面，施用治疗有效量的抗体。典型的施用途径是胃肠外(例如，静脉内、皮下或肌内)施用，这是医学领域的技术人员所熟知的。当然，其他施用途径也是可能的。施用可以是单剂量或多剂量，单独或与另外的疗法组合，如下文所讨论的。施用的抗体量和给药频率可由医生针对特定患者进行优化。

在一个实施例中，本披露提供了一种减少受试者体内淀粉样蛋白沉积物的量的方法，该方法包括向该受试者施用约1,000mg/m²的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)。

有许多不同类型的淀粉样变性疾病和障碍，包括遗传性和散发性的形式，它们是由外部因素引起的，诸如炎症性疾病或长期透析。淀粉样变性会影响不同人的不同器官，并且存在不同类型的淀粉样蛋白。淀粉样变性经常影响心脏、肾脏、肝脏、脾脏、神经系统和消化道。严重的淀粉样变性可导致危及生命的器官衰竭。许多类型影响多个器官，而其他类型只影响身体的一部分。淀粉样变性的体征和症状可能包括但不限于：脚踝和腿部肿胀；严重的疲劳和虚弱；呼吸急促；手或脚麻木、刺痛或疼痛，尤其是手腕疼痛(腕管综合征)；腹泻，可能带血，或便秘；无意识的、显著的体重减轻；舌头肿大；皮肤变化，诸如增厚或容易瘀伤，以及眼睛周围出现紫斑；心跳不规则；或吞咽困难。

通常，淀粉样变性是由错误折叠的轻链蛋白及其片段的积累和聚集引起的。淀粉样蛋白可以在任何组织或器官中产生和沉积。病情的具体原因和受影响的器官取决于淀粉样变性的类型。存在几种类型的淀粉样变性或淀粉样蛋白疾病，包括AL淀粉样变性、AA淀粉样变性、遗传性淀粉样变性、野生型淀粉样变性和局限性淀粉样变性。

AL淀粉样变性(免疫球蛋白轻链淀粉样变性)或原发性淀粉样变性是最常见的类型，并且可影响心脏、肾脏、皮肤、神经和肝脏。当骨髓产生不能被分解的异常抗体时，就会发生AL淀粉样变性。抗体以淀粉样蛋白斑的形式沉积在各种组织中，干扰组织或器官的正常功能。

AA淀粉样变性或继发性淀粉样变性通常影响肾脏，但偶尔也会影响消化道、肝脏、脾脏或心脏。它常常与慢性感染性或炎症性疾病一起发生，诸如类风湿性关节炎或炎症性肠病。对严重炎症状况的改进治疗已使发达国家AA淀粉样变性的病例数量急剧下降。

遗传性淀粉样变性(家族性淀粉样变性)是一种遗传性障碍，通常会影响肝脏、神经、心脏和/或肾脏。出生时存在的许多不同类型的基因异常与淀粉样变性疾病或遗传性淀粉样变性的风险增加有关。淀粉样蛋白基因异常的类型和位置会影响某些并发症的风险、症状首次出现的年龄以及疾病随时间进展的方式。它最常发生在编码肝脏转甲状腺素(TTR)蛋白的基因发生突变时。

野生型淀粉样变性是一种淀粉样变性亚型，当肝脏产生的TTR蛋白正常但由于未知的原因产生淀粉样蛋白时就会发生这种情况。以前称为老年系统性淀粉样变性，野生型淀粉样变性往往会影响70岁以上的男性，并且通常针对心脏。它还可能导致腕管综合征。

局限性淀粉样变性。这种类型的淀粉样变性通常比影响多个器官系统的亚型具有更好的预后。局限性淀粉样变性的典型部位包括膀胱、皮肤、喉咙或肺。

在各个方面，本文所述的抗体可用于治疗任何错误折叠的蛋白障碍，包括AL、AA、TTR、野生型和局限性淀粉样变性。在一个方面，该淀粉样变性选自由轻链(AL)淀粉样变性、自身免疫性(AA)淀粉样变性和遗传性(TTR)淀粉样变性组成的组。

本披露的药物组合物可用于治疗任何类型的淀粉样变性。如本文所用，短语“减少淀粉样蛋白沉积物的量”意指减少沉积物的量、减小沉积物的大小、主动解构淀粉样蛋白原纤维、抑制轻链与淀粉样蛋白原纤维的聚集和/或抑制受试者的新淀粉样蛋白沉积物的形成。

减少淀粉样蛋白沉积物的量通常依赖于“治疗有效量”的本文所述的抗体的施用，分别指受试者体内的抗体剂量或血浆浓度，该抗体提供在需要这种治疗的受试者中施用抗体的特定药理学作用，即减少、改善或消除淀粉样蛋白原纤维的量、大小和聚集能力。需要强调的是，治疗有效量或治疗水平的药物并不总是对治疗本文所述的病症/疾病有效，即使这样的剂量被本领域技术人员认为是治疗有效量。治疗有效量可根据施用途径和剂型、受试者的年龄和体重和/或受试者的状况，包括治疗开始时淀粉样变性的类型和阶段以及其他因素而变化。

治疗有效量可以是足以在受试者中诱导“治疗反应”的剂量或量，诸如改善淀粉样蛋白疾病的至少一个指标，诸如减小现有淀粉样蛋白沉积物或斑块的大小、减小淀粉样蛋白沉积物的速率，或通过标准技术测量的器官功能的改善。例如，对于心脏中有淀粉样蛋白沉积物的患者，器官功能的改善(即，治疗反应)可以通过患者N-末端pro b型利尿钠肽(NT-proBNP)水平的降低或患者纽约心脏协会(NYHA)功能分类水平的降低来表示。心脏功能的改善也可以通过测量心脏肌钙蛋白水平、通过分析心脏MRI和超声心动图来评估。对于肾脏中有淀粉样蛋白沉积物的患者，器官功能的改善(即，治疗反应)可以通过蛋白尿或尿液中蛋白输出率和估计肾小球滤过率(eGFR)的减少来表示。对于肝脏中有淀粉样蛋白沉积物的患者，器官的改善可以通过腹胀、肝脏肿大、腹水和/或少尿的减少来表示。肝脏的改善可以通过改善碱性磷酸酶(ALP)水平和/或血清y-谷氨酰转移酶(GGT)水平来检测。其他指标诸如高脂血症、凝血功能异常、血小板减少、凝血酶原时间(PT)、红细胞沉降率、丙氨酸转氨酶(ALT)和/或天冬氨酸转氨酶(AST)、血清白蛋白和补体片段水平的改善也可以表示肝功能的改善，当这些参数在任何治疗之前被评估时，因为它们缺乏对肝淀粉样变性的特异性。对于胃肠道(GI)中有淀粉样蛋白沉积物的患者，器官的改善可以通过由沉积物引起的症状诸如运动能力改变、胃肠道出血、吸收不良、体重减轻、厌食、呕吐、恶心、血肿、糜烂和溃疡或结节性胃炎的减少来表示。这种改善可以使用常规成像(例如，回波描记术、计算机断层扫描仪、X射线、内窥镜检查等)来评估。

淀粉样蛋白沉积物也可能发生在神经中或神经附近，这可能导致淀粉样蛋白神经病，诸如感觉运动性多发性神经病，其特征在于神经性疼痛、麻木和在晚期病例中无力的症状。此类症状从脚开始，最终发展到腿和手的近端(包括外侧手掌和手指)。对于淀粉样蛋白神经病患者，改善可以通过电生理测试诸如神经传导研究(NCS)、肌电图(EMG)、自主神经功能测试(AFT)和定量催汗轴突反射测试(QSART)来评估。

如本文所用，术语“个体”、“患者”或“受试者”可以互换使用，并且是指被施用本披露的抗体的个体生物、脊椎动物、哺乳动物(例如，牛、犬、猫或马)或人。在一个优选的实施例中，个体、患者或受试者是人。

可以将本披露的抗体施用于任何患有淀粉样变性的受试者，而与在施用本发明描述的抗体之前接受的治疗(如果有的话)无关。无论淀粉样变性疾病或障碍是否先前已经进行治疗或从未进行治疗，都可以施用该抗体。

在一个方面，该受试者在施用该抗体之前被新诊断为患有淀粉样变性疾病或障碍。在其他方面，该受试者在施用该抗体之前先前已经针对淀粉样变性疾病或障碍进行治疗。

在一个实施例中，本披露提供了一种治疗受试者的淀粉样变性疾病或障碍的方法，包括向该受试者施用本披露的药物组合物和另外的疗法。

术语“治疗”是指减少、改善或消除淀粉样变性的一种或多种症状或影响，包括但不限于清除或降解淀粉样蛋白斑或沉积物，改善受疾病影响的器官(例如，心脏、肾脏、肝脏等)的器官功能，以及增加患者的寿命或5年生存率。如本文所用，短语“治疗淀粉样变性”意指包括治疗以淀粉样蛋白沉积物在组织或器官中的积累为特征的任何疾病或障碍。这种治疗可有效地清除现有的淀粉样蛋白沉积物，促进清除器官和组织中的淀粉样蛋白沉积物，抑制淀粉样蛋白原纤维与错误折叠的轻链的聚集，防止淀粉样蛋白原纤维的聚集，并防止未来淀粉样蛋白沉积在器官和组织中。

术语“…的施用”和/或“施用”应理解为意指以治疗有效量向需要治疗的受试者提供本披露的抗体。施用途径包括但不限于皮内、皮下、静脉内、腹膜内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、透皮、经气管、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内、口服、舌下含服、直肠、阴道、鼻眼施用，以及输注、吸入和雾化。

在一个方面，该抗体通过静脉内(IV)输注、皮下注射或肌内注射施用。

在一些方面，施用可以与一种或多种另外的疗法组合。短语“组合疗法”、“与…组合”等是指同时使用多于一种药物或治疗以增加反应。本披露的药物组合物可以例如与用于治疗淀粉样变性的其他药物或治疗组合使用。具体地，向受试者施用含有本披露的抗体的药物组合物可以与浆细胞定向疗法诸如环磷酰胺、硼替佐米、地塞米松、达雷木单抗、美法仑、来那度胺、伊沙妥昔单抗、维奈托克、干细胞移植或它们的组合相结合。此类疗法可以在施用本披露的抗体或抗体组合物之前、同时或之后施用。

环磷酰胺是一种抑制免疫系统的化疗剂。环磷酰胺可以诱导ALDH水平较低的细胞中DNA链之间和内部的鸟嘌呤N-7位置形成DNA交联。DNA交联是不可逆的，会导致细胞凋亡。环磷酰胺在适应性免疫疗法中诱发有益的免疫调节作用，特别是通过消除T调节细胞(CD4+CD25+T细胞)。

硼替佐米是一种抗癌药物，它以高亲和力和特异性结合26S蛋白酶体的催化位点。通过抑制蛋白酶体，硼替佐米防止促凋亡因子的降解，从而引发肿瘤细胞的程序性细胞死亡。

地塞米松是一种皮质类固醇药物，用于治疗许多疾病，包括风湿病、多种皮肤病、严重过敏、哮喘、慢性阻塞性肺病、哮吼、脑肿胀、眼科手术后的眼痛，以及与抗生素一起治疗的结核病。

CyBorD是环磷酰胺、硼替佐米和地塞米松的组合，通常用于治疗多发性骨髓瘤。

达雷木单抗是一种针对CD38的IgG1k单克隆抗体，CD38在多发性骨髓瘤细胞中过表达。达雷木单抗与CD38结合，并通过抗体依赖性细胞毒性、补体依赖性细胞毒性或抗体依赖性细胞吞噬作用诱导细胞凋亡。

美法仑是一种化疗剂，用于治疗多发性骨髓瘤、卵巢癌、黑色素瘤和淀粉样变性。它可以口服或静脉内施用，并通过烷基化化学地改变DNA核苷酸鸟嘌呤。烷基化导致DNA链之间的连接，进而抑制DNA合成和RNA合成，并在分裂和非分裂肿瘤细胞中引起细胞毒性。美法仑的常见副作用包括骨髓抑制，这对治疗淀粉样变性是有益的。

来那度胺用于治疗多发性骨髓瘤(MM)和骨髓增生异常综合征(MDS)，并且可以至少与一种其他治疗一起使用，通常与地塞米松一起使用。

伊沙妥昔单抗是一种单克隆抗体，用于治疗多发性骨髓瘤。伊沙妥昔单抗选择性地与造血细胞和多发性骨髓瘤细胞表面表达的CD38结合，从而诱导肿瘤细胞凋亡并激活免疫效应机制，诸如补体依赖性细胞毒性(CDC)、抗体依赖性细胞吞噬作用(ADCP)和抗体依赖性细胞介导的细胞毒性(ADCC)。

维奈托克是一种BH3模拟物，可阻断抗凋亡的B细胞淋巴瘤-2(Bcl-2)蛋白，从而导致CLL细胞的程序性细胞死亡。

如本文所用，短语“浆细胞定向疗法”意指可用于特异性抑制浆细胞(浆B细胞或产抗体细胞)的任何定向或靶向疗法。浆细胞靶向疗法包括但不限于来那度胺、硼替佐米、地塞米松、蛋白酶体抑制剂以及它们的组合。

在一个方面，该抗体在该另外的疗法之前、同时或之后施用。在其他方面，该抗体在该另外的疗法之前施用。

多发性骨髓瘤是终末分化的B淋巴细胞的克隆性恶性肿瘤，其特征在于骨髓中克隆性浆细胞的扩增导致正常造血功能受到抑制、单克隆免疫球蛋白或片段(轻链或重链)的产生、免疫抑制、肾病和神经病变。这些发现往往是由各个器官中免疫球蛋白(重链或轻链)的直接损伤或积累造成的。然而，免疫球蛋白沉积引起的毒性作用和器官功能障碍在严重程度、临床表现和预后方面与AL淀粉样变性中的“淀粉样变性”轻链沉积引起的不同。

系统性淀粉样变性作为骨髓瘤和淋巴瘤的共病和器官受累的存在与较差的结果相关。

在一个方面，该B细胞淋巴增生性障碍选自由多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和与淀粉样变性相关的淋巴瘤组成的组。

在各个方面，该B细胞淋巴增生性障碍是多发性骨髓瘤。

在另一个方面，该受试者目前正在或先前已经针对该B细胞淋巴增生性障碍进行治疗。在一个方面，针对B细胞淋巴增生性障碍的治疗包括化疗。

多发性骨髓瘤(MM)，也称为浆细胞骨髓瘤，简称骨髓瘤，是一种浆细胞癌，浆细胞是一种通常产生抗体的白细胞。MM往往最初没有症状，随着疾病的进展会出现骨痛、贫血、肾功能障碍和感染。MM的病因尚不清楚，但肥胖、辐射暴露、家族史和某些化学物质被认为是风险因素。

B淋巴细胞在骨髓中产生，并在成熟后重新定位到淋巴结。随着它们的进展，它们会成熟并在其细胞表面显示不同的蛋白质。当它们被激活分泌抗体时，它们被称为浆细胞。多发性骨髓瘤在B淋巴细胞离开淋巴结的生发中心后发展。与MM细胞最密切相关的正常细胞系通常被认为是活化的记忆B细胞或浆细胞的前体，即浆母细胞。免疫系统将B细胞的增殖和抗体的分泌置于严格控制之下。遗传事件(诸如突变或易位)可负责可能导致MM的发展的B细胞增殖的重要调节。

多发性骨髓瘤由意义未明单克隆丙种球蛋白血症发展为郁积型骨髓瘤。异常的浆细胞会产生异常的抗体和/或单克隆游离轻链，这可能导致肾脏问题和血液过稠。浆细胞也可以在骨髓或软组织中形成肿块。当存在一种肿瘤时，称为浆细胞瘤；由于存在多于一种肿瘤，因此称为多发性骨髓瘤。多发性骨髓瘤的诊断依据是血液或尿液检查发现异常抗体、骨髓活检发现癌性浆细胞以及医学成像发现骨病变。另一个常见的发现是高血钙水平。由于许多器官都可能受到骨髓瘤的影响，因此症状和体征有很大不同。疲劳和骨痛是发病时最常见的症状。由于MM诱发的各种影响，有多种方法来诊断该疾病。MM可以通过血液检查、组织病理学、医学成像或使用诊断标准来诊断。

血液检查通常依赖于检测副蛋白(单克隆蛋白，或M蛋白和/或单克隆游离轻链)的存在；所有类别的免疫球蛋白水平升高，尤其是IgG副蛋白、IgA和IgM；分离的轻链和/或重链(κ-或λ-轻链或五种重链即α-、γ-、δ-、ε-或μ-重链中的任一种)水平升高；钙水平升高(当破骨细胞分解骨骼时，将其释放到血流中时)，和/或由于肾功能下降而导致血清肌酐水平升高。

通过进行骨髓活检，组织病理学可用于估计浆细胞占据骨髓的百分比。基于表面蛋白的表达的特定细胞类型的表征可用于检测在细胞质中并且偶尔在细胞表面表达免疫球蛋白的浆细胞。骨髓瘤细胞通常为CD56、CD38、CD138和CD319阳性，以及CD19、CD20和CD45阴性。也可以研究细胞的形态并将其用作骨髓瘤细胞的一个独特特征。

对疑似多发性骨髓瘤患者的诊断性检查通常包括骨骼检查或PET-CT。如果骨骼检查或PET-CT为阴性，则进行全身MRI以检测骨病变。

已经制定了诊断标准来帮助诊断MM。当患者满足以下至少一项标准时，就可以断定为症状性骨髓瘤：在骨髓活检或(任何数量)其他组织(浆细胞瘤)的活检中，克隆性浆细胞占>10％；在血清或尿液中检测到单克隆蛋白(骨髓瘤蛋白)，并且高于3g/dL(真正的非分泌性骨髓瘤病例除外)；以及发现与浆细胞障碍有关的终末器官损伤(相关器官或组织损伤，CRAB)的证据。

CRAB标准涵盖多发性骨髓瘤最常见的体征：

钙：血清钙>0.25mmol/l(>1mg/dl)高于正常上限或>2.75mmol/l(>11mg/dl)；

肾功能不全：肌酐清除率<40ml/分钟或血清肌酐>1.77mol/l(>2mg/dl)；

贫血：血红蛋白值低于正常最低限值>2g/dl，或血红蛋白值<10g/dl；

骨病变：骨骼造影、CT、PET/CT或MRI上有一处或多处溶骨性病变。

在多发性骨髓瘤中，分期有助于预后，但不能指导治疗决策。MM可以分为I-III期。I期：β2微球蛋白(β2M)<3.5mg/L，白蛋白≥3.5g/dL，细胞遗传学正常，LDH无升高。II期：未分类为I期或III期。III期：β2M≥5.5mg/L，并且LDH升高或高风险细胞遗传学[t(4,14)、t(14,16)和/或del(17p)]。

骨髓瘤蛋白是一种异常抗体(免疫球蛋白)或(更常见的)其片段，诸如免疫球蛋白轻链，由异常单克隆增殖浆细胞过量产生。这种蛋白的其他术语包括M蛋白、M-组分、M-尖峰、尖峰蛋白、单克隆蛋白或副蛋白。骨髓瘤蛋白的这种增殖对身体有多种有害影响，包括免疫功能受损、血液粘度(血液的“稠度”)异常高和肾脏损伤。

骨髓瘤是一种浆细胞的恶性肿瘤。浆细胞产生免疫球蛋白，每个免疫球蛋白由成对的重链和轻链组成。在多发性骨髓瘤中，恶性克隆(流氓浆细胞)以不受控制的方式繁殖，导致原始细胞所产生的特定抗体的过度产生，从而在正态分布上产生“尖峰”，称为M尖峰(或单克隆尖峰)。在尿液或血液中检测到副蛋白最常与意义未明单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)(多发性骨髓瘤的前兆)和多发性骨髓瘤有关。血液中过量称为副蛋白血症。与正常的免疫球蛋白抗体不同，副蛋白不能抵抗感染。

目前MM患者采用化疗治疗器官中没有可用的AL淀粉样变性沉积的肿瘤，然而其临床症状和预后与其器官淀粉样蛋白沉积相关。预期本文所述的抗体从器官中清除淀粉样蛋白，因为这些共病淋巴增生性障碍中的所有淀粉样蛋白都来自错误折叠的免疫球蛋白轻链，即抗体的靶标。

在一个方面，该受试者目前正在或先前已经针对多发性骨髓瘤进行治疗。在一些方面，多发性骨髓瘤的治疗选自由化疗、皮质类固醇、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、组蛋白脱乙酰化酶(HDCA)抑制剂、免疫疗法、核输出抑制剂、干细胞移植、放射疗法、手术以及它们的任何组合组成的组。

如本文所用，术语“化疗”或“化疗剂”是指用于治疗癌症的任何治疗剂。化疗剂可以包括对细胞具有毒性作用的任何物质或药剂，其导致细胞死亡或增殖减少，尤其是癌细胞死亡，而不管导致它的细胞途径如何。可用于治疗多发性骨髓瘤的化疗包括美法仑(一种用于治疗多发性骨髓瘤、卵巢癌、黑色素瘤和淀粉样变性的化疗剂)、长春新碱(oncovin)、环磷酰胺(Cytoxan，一种抑制免疫系统的化疗剂)、依托泊苷(vp-16)、多柔比星(adriamycin)、脂质体多柔比星(doxil)或苯达莫司汀(treanda)。

环磷酰胺可以诱导ALDH水平较低的细胞中DNA链之间和内部的鸟嘌呤N-7位置形成DNA交联。DNA交联是不可逆的，会导致细胞凋亡。环磷酰胺在适应性免疫疗法中诱发有益的免疫调节作用，特别是通过消除T调节细胞(CD4+CD25+T细胞)。

美法仑可以口服或静脉内施用，并通过烷基化化学地改变DNA核苷酸鸟嘌呤。烷基化导致DNA链之间的连接，进而抑制DNA合成和RNA合成，并在分裂和非分裂肿瘤细胞中引起细胞毒性。美法仑的常见副作用包括骨髓抑制，这对治疗淀粉样变性是有益的。

皮质类固醇是一类在脊椎动物的肾上腺皮质中产生的类固醇激素，以及这些激素的合成类似物。两类主要的皮质类固醇，即糖皮质激素和盐皮质激素，参与广泛的生理过程，包括应激反应、免疫反应和炎症调节、碳水化合物代谢、蛋白质分解代谢、血液电解质水平和行为。一些常见的自然存在的类固醇激素是皮质醇、皮质酮和可的松。皮质类固醇的其他实例包括泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、布地奈德、二丙酸倍氯米松、曲安奈德、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、氟尼缩松、甲基泼尼松和氢化可的松。

皮质类固醇，诸如地塞米松和泼尼松是治疗多发性骨髓瘤的重要部分。它们可以单独使用或与其他药物组合使用作为治疗的一部分。皮质类固醇还用于帮助减少化疗可能引起的恶心和呕吐。地塞米松是一种皮质类固醇药物，用于治疗许多疾病，包括风湿病、多种皮肤病、严重过敏、哮喘、慢性阻塞性肺病、哮吼、脑肿胀、眼科手术后的眼痛，以及与抗生素一起治疗的结核病。

如本文所用，术语“免疫调节剂”是指调节免疫系统的任何治疗剂。免疫调节剂的实例包括类花生酸、细胞因子、前列腺素、白细胞介素、趋化因子、检查点调节剂、TNF超家族成员、TNF受体超家族成员和干扰素。免疫调节剂的具体实例包括PGI2、PGE2、PGF2、CCL14、CCL19、CCL20、CCL21、CCL25、CCL27、CXCL12、CXCL13、CXCL-8、CCL2、CCL3、CCL4、CCL5、CCL11、CXCL10、IL1、IL2、IL3、IL4、IL5、IL6、IL7、IL8、IL9、IL10、IL11、IL12、IL13、IL15、IL17、IL17、INF-α、INF-β、INF-ε、INF-γ、G-CSF、TNF-α、CTLA、CD20、PD1、PD1L1、PD1L2、ICOS、CD200、CD52、LTα、LTαβ、LIGHT、CD27L、41BBL、FasL、Ox40L、April、TL1A、CD30L、TRAIL、RANKL、BAFF、TWEAK、CD40L、EDA1、EDA2、APP、NGF、TNFR1、TNFR2、LTβR、HVEM、CD27、4-1BB、Fas、Ox40、AITR、DR3、CD30、TRAIL-R1、TRAIL-R2、TRAIL-R3、TRAIL-R4、RANK、BAFFR、TACI、BCMA、Fn14、CD40、EDAR XEDAR、DR6、DcR3、NGFR-p75和Taj。免疫调节剂的其他实例包括托珠单抗CDP870依那西普阿达木单抗阿巴西普英夫利昔单抗利妥昔单抗戈利木单抗那他珠单抗芬戈莫德特立氟胺BG12、和阿仑单抗

可用于治疗多发性骨髓瘤的免疫调节剂包括沙利度胺、来那度胺和泊马度胺。

沙利度胺几十年前首次被用作镇静剂和治疗孕妇晨吐的药物。当它被发现会导致出生缺陷时，它被撤出市场，但作为多发性骨髓瘤的治疗药物再次上市。沙利度胺的副作用可能包括嗜睡、疲劳、严重便秘和疼痛性神经损伤(神经病变)。神经病变可能很严重，停药后可能不会消失。从腿部开始并可能转移到肺部的严重血栓的风险也会增加。

来那度胺类似于沙利度胺。它在治疗多发性骨髓瘤方面效果良好。来那度胺最常见的副作用是血小板减少(低血小板)和低白细胞计数。它还可能导致痛苦的神经损伤。血栓的风险没有沙利度胺那么高，但仍会增加。对于干细胞移植或初始治疗后骨髓瘤处于缓解期的患者，可以给予来那度胺进行维持治疗以延长缓解期。

泊马度胺也与沙利度胺有关，用于治疗多发性骨髓瘤。一些常见的副作用包括红血球计数低(贫血)和白血球计数低。神经损伤的风险不像其他免疫调节药物那样严重，但它也与血栓风险的增加有关。

蛋白酶体抑制剂的作用是阻止细胞中的酶复合物(蛋白酶体)分解对控制细胞分裂很重要的蛋白质。它们似乎比正常细胞更能影响肿瘤细胞，但它们并非没有副作用。可用于治疗多发性骨髓瘤的蛋白酶体抑制剂包括硼替佐米、卡非佐米和伊沙佐米。

硼替佐米是这种类型的药物中第一个获得批准的药物，通常用于治疗多发性骨髓瘤。它可能对治疗有肾脏问题的骨髓瘤患者特别有帮助。对于干细胞移植或初始治疗后骨髓瘤进入缓解期的患者，也可以给予硼替佐米进行维持治疗以延长缓解期。

卡非佐米是一种较新的蛋白酶体抑制剂，可用于治疗已接受过其他药物治疗但无效的患者的多发性骨髓瘤。为了防止在输注过程中出现过敏反应等问题，通常在第一个周期的每次给药前给予类固醇药物地塞米松。

伊沙佐米是一种蛋白酶体抑制剂，是一种口服胶囊，通常每周一次，持续3周，然后停药一周。这种药物通常在尝试其他药物后给予。

组蛋白脱乙酰化酶(HDAC)抑制剂是一组药物，可以影响细胞内哪些基因是活跃的或开启的。它们通过与染色体中称为组蛋白的蛋白质相互作用来实现这一点。可用于治疗多发性骨髓瘤的HDAC抑制剂包括帕比司他。帕比司他是一种HDAC抑制剂，可用于治疗已接受多硼替佐米和免疫调节剂治疗的患者。它是一种胶囊，通常每周服用3次，持续2周，然后停药一周。然后重复这个循环。

术语“免疫疗法”是指包括调节免疫系统或免疫反应的任何类型的疗法。调节免疫系统包括诱导、刺激或增强免疫系统以及减少或抑制免疫系统。免疫疗法可以是主动的或被动的。被动免疫疗法依赖于针对要消除的靶标的单克隆抗体的施用。例如，靶向肿瘤的单克隆抗体已显示出治疗癌症的临床疗效。主动免疫疗法的目的是诱导细胞免疫并建立针对靶标药剂的免疫记忆。主动免疫疗法包括但不限于疫苗接种和免疫调节剂。可用于治疗多发性骨髓瘤的免疫疗法包括单克隆抗体，诸如抗CD38抗体和抗SLAMF7抗体，以及抗体-药物缀合物。

达雷木单抗是一种连接存在于骨髓瘤细胞上的CD38蛋白的单克隆抗体。这被认为既可以直接杀死癌细胞，也可以帮助免疫系统攻击它们。这种药物主要与其他类型的药物组合使用，但是它也可以单独用于已经接受过其他几种骨髓瘤治疗的患者。一种较新形式的药物(称为达雷木单抗和透明质酸酶 )可以以皮下(皮肤下)注射的方式给予，通常是在腹部区域注射几分钟。伊沙妥昔单抗是另一种连接骨髓瘤细胞上的CD38蛋白的单克隆抗体。这被认为既可以直接杀死癌细胞，也可以帮助免疫系统攻击它们。该药物与其他类型的骨髓瘤药物一起使用，通常是在尝试至少2种其他治疗后。

埃罗妥珠单抗是一种连接存在于骨髓瘤细胞上的SLAMF7蛋白的单克隆抗体。这被认为有助于免疫系统攻击癌细胞。这种药物主要用于已经接受过其他骨髓瘤治疗的患者。

如本文所用，术语“抗体-药物缀合物”是指与化疗药物连接的单克隆抗体。用于治疗多发性骨髓瘤的抗体-药物缀合物包括靶向骨髓瘤细胞上BCMA蛋白的抗体和化疗剂。贝兰他单抗莫福汀-blmf是一种抗体-药物缀合物，可单独用于治疗骨髓瘤，主要用于已经接受过至少4种其他骨髓瘤治疗(包括蛋白酶体抑制剂、免疫调节药物和CD38的单克隆抗体)的患者。

“核输出抑制剂”或“选择性核输出抑制剂”(SINE)是阻断输出蛋白1(XPO1或CRM1)的药物，该蛋白参与从细胞核向细胞质的运输。这种抑制通过细胞凋亡引起细胞周期停滞和细胞死亡，并且SINE化合物作为抗癌药物受到关注。塞利尼索(Selinexor)已被批准作为最后手段的药物用于治疗多发性骨髓瘤。它通常与地塞米松一起使用。

如本文所用，“干细胞移植”或“骨髓移植”是指使用高剂量化疗耗尽患者骨髓中的所有细胞(包括癌细胞，诸如骨髓瘤细胞)，并移植新的、健康的造血干细胞。干细胞移植通常用于治疗多发性骨髓瘤。移植可以是自体的，使用患者在移植前从他或她的骨髓或外周血中取出的自身干细胞；或异源的，使用来自与患者细胞类型相匹配的捐赠者(诸如患者的近亲，诸如兄弟或姐妹)的造血干细胞。干细胞移植是多发性骨髓瘤患者的标准治疗方法。尽管自体移植可以使骨髓瘤消失一段时间(甚至数年)，但它并不能治愈癌症，而且骨髓瘤往往会复发。

放疗可用于治疗对化疗和/或其他药物没有反应并引起疼痛或可能接近断裂的因骨髓瘤而受损的骨区域。它也是孤立性浆细胞瘤最常见的治疗方法。

手术有时用于切除单个浆细胞瘤，但很少用于治疗多发性骨髓瘤。当脊髓压迫导致瘫痪、严重的肌肉无力或麻木时，可能需要进行紧急手术。连接金属杆或接骨板的手术可以帮助支撑弱化的骨骼，可能需要预防或治疗骨折。

本文所述的所有可用于治疗多发性骨髓瘤的附加治疗都可以单独使用或以各种组合使用。在这些组合中，以下组合常用于治疗多发性骨髓瘤：

-来那度胺(或泊马度胺或沙利度胺)和地塞米松；

-卡非佐米(或伊沙佐米或硼替佐米)、来那度胺和地塞米松；

-硼替佐米(或卡非佐米)、环磷酰胺和地塞米松；

-埃罗妥珠单抗(或达雷木单抗)、来那度胺和地塞米松；

-硼替佐米、脂质体多柔比星和地塞米松；

-帕比司他、硼替佐米和地塞米松；

-埃罗妥珠单抗、硼替佐米和地塞米松；

-美法仑和泼尼松(MP)，有或没有沙利度胺或硼替佐米；

-长春新碱、多柔比星(Adriamycin)和地塞米松(称为VAD)；

-地塞米松、环磷酰胺、依托泊苷和顺铂(称为DCEP)；

-地塞米松、沙利度胺、顺铂、多柔比星、环磷酰胺和依托泊苷(称为DT-PACE)，有或没有硼替佐米；

-塞利尼索、硼替佐米、地塞米松，

-Idecabtagene vicleucel，一种由B细胞成熟抗原引导的嵌合抗原受体(CAR)T细胞疗法。

药物治疗的选择和剂量取决于许多因素，包括癌症分期、患者的年龄和肾脏功能以及患者可能的虚弱程度。如果计划进行干细胞移植，大多数医生会避免使用某些可能损害骨髓的药物，如美法仑。

浆细胞障碍是一组病因不明的不同疾病，其特征在于B细胞单个克隆的不成比例增殖，以及血清、尿液或两者中存在结构和电泳均一的(单克隆)免疫球蛋白或多肽亚基。在骨髓中发育后，未分化的B细胞通常会进入外周淋巴组织，诸如淋巴结、脾脏和肠道(例如，派尔集合淋巴结)，在那里它们开始分化为成熟细胞，每个细胞都可以对有限数量的抗原作出反应。遇到适当的抗原后，一些B细胞会增殖成浆细胞。每个浆细胞系都致力于合成一种特异性免疫球蛋白抗体，该特异性免疫球蛋白抗体由2条相同的重链(伽玛[γ]、谬[μ]、阿尔法[α]、德尔塔[δ]或伊普西隆[ε])和2条相同的轻链(卡帕[κ]或兰布达[λ])组成。正常情况下会产生略微过量的轻链，并且少量游离多克隆轻链(≤40mg/24小时)的尿液排泄是正常的。浆细胞障碍的病因不明，其特征在于一个克隆的不成比例增殖。结果是其产物单克隆免疫球蛋白(M蛋白)的血清水平相应增加，该蛋白可以由重链和轻链组成，或者仅由一种类型的链组成。

浆细胞障碍可分为2类：(1)意义未明单克隆丙种球蛋白血症，通常无症状并与单克隆B或浆细胞相有关，与慢性炎症和感染病症(包括慢性胆囊炎、骨髓炎、肾盂肾炎、类风湿性关节炎和结核病)有关，或与其他障碍(包括家族性高胆固醇血症、戈谢病、卡波西肉瘤、地衣性粘液性水肿、肝脏障碍、重症肌无力、恶性贫血和甲状腺机能亢进)有关；以及(2)恶性浆细胞障碍，可以是无症状的，诸如(a)郁积型多发性骨髓瘤，(b)与免疫球蛋白和/或轻链产生有关的有症状的活动性多发性骨髓瘤，(c)与单克隆轻链(非遗传性)有关或与重链(IgG、IgA、IgM或IgD重链疾病)有关的原发性系统性淀粉样变性，(d)与单克隆蛋白产生有关的B细胞淋巴瘤。

最常见的浆细胞疾病包括意义未明单克隆丙种球蛋白血症(MGUS，与郁积型多发性骨髓瘤一起是一种浆细胞疾病，患者尚未患病，因为他们的器官损伤非常有限，如果有的话)、多发性骨髓瘤和系统性轻链(AL)淀粉样变性。浆细胞增殖和M蛋白的产生与疾病的各种症状有关，包括：(1)对器官特别是肾脏的损害，由于高钙血症或恶性浆细胞分泌的毒性轻链，以及由于一些M蛋白显示出针对自身抗原的抗体活性；(2)免疫力受损，由于其他免疫球蛋白的产生减少；(3)出血倾向，由于M蛋白能够包裹血小板，使凝血因子失活，并增加血液粘度；(4)淀粉样变性，由于M蛋白和或轻链能够在器官(最常见的是心脏、肾脏和肝脏)内形成纤维状沉积物；以及(5)骨质疏松症、高钙血症、贫血或全血细胞减少症，由于骨基质和/或骨髓中的单克隆浆细胞过度激活破骨细胞。

在一个方面，该浆细胞疾病选自由低级别B细胞淋巴瘤、意义未明单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)和多发性骨髓瘤组成的组。

在一些方面，该受试者目前正在或先前已经针对该浆细胞疾病进行治疗。在其他方面，针对浆细胞疾病的治疗包括化疗。

如本文所用，鉴定受试者体内的AL淀粉样变性原纤维和/或淀粉样蛋白前体沉积可以包括使受试者接受本领域已知的任何淀粉样变性诊断方法。淀粉样变性可以使用实验室检查、活检和/或影像学检查在受试者体内检测出来。

实验室检查可以包括血液和尿液分析，以检测可以表明淀粉样变性的异常蛋白质。根据体征和症状，还可能需要进行甲状腺和肝功能检查。血液和尿液检查还可以帮助发现哪些器官受累，以及它们受到损害的程度。例如，收集24小时尿液以查看尿液样本中的蛋白质水平，可以表明尿液中的蛋白质过多，这可能是肾脏受累的一个迹象。血液检查还可用于检测血液中是否存在异常抗体(免疫球蛋白)蛋白(以评估卡帕和兰布达轻链的水平)。

组织活检涉及取出一小块组织样本以寻找淀粉样蛋白沉积物的证据。任何类型的组织或器官活检都可以用“刚果红染色”进行染色并进行分析以检测淀粉样变性沉积物。微创活检包括脂肪垫活检(来自腹部的皮肤下)；唇部唾液腺活检(内唇)；以及皮肤或骨髓。骨髓检查可以包括骨髓抽吸(涉及去除一些液态骨髓)和骨髓活检(涉及去除一块1-2cm的骨髓组织核心)。这些样本可以帮助确定产生淀粉样蛋白的浆细胞的百分比，并且当在实验室测试时，它们可以帮助鉴定异常浆细胞是否产生卡帕或兰布达轻链。更具侵入性的活检可以包括器官活检，通常在怀疑淀粉样变性但骨髓、脂肪垫、嘴唇或皮肤部位的活检结果为阴性时进行。然后可以在肝脏、肾脏、神经、心脏或肠道(胃或肠)中对出现症状的器官进行手术活检。

影像学检查可以包括超声心动图和其他影像学检查，可用于帮助确定疾病的程度。使用超声心动图可以检测心脏中的淀粉样蛋白沉积物，同时查看它的大小和形状以及淀粉样蛋白的任何影响的位置和程度。其他影像学检查可以包括MRI(磁共振成像)和CMR(用于心脏磁共振)、焦磷酸盐扫描(一种核医学检查，也用于评估是否存在异常类型的心肌病)。使用向受试者注射的放射性示踪剂的核成像也可用于揭示由某些类型的淀粉样变性引起的早期心脏损伤。它还可以帮助区分不同类型的淀粉样变性，这可以指导治疗决策。当与放射性示踪剂诸如¹²⁴I偶联产生标记抗体时，本文所述的抗体也可用于成像目的。这种成像技术可以提供受试者中沉积的淀粉样蛋白原纤维的定位和延伸。因此，本披露的标记抗体可用于检测怀疑患有淀粉样蛋白沉积疾病的患者中该疾病的存在，以及确定治疗的有效性。

在一个方面，该受试者目前正在或先前已经针对多发性骨髓瘤进行治疗。

在另一个方面，该方法进一步包括向受试者施用针对多发性骨髓瘤的治疗。在一些方面，多发性骨髓瘤的治疗选自由化疗、皮质类固醇、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、组蛋白脱乙酰化酶(HDCA)抑制剂、免疫疗法、核输出抑制剂、干细胞移植、放射疗法、手术以及它们的任何组合组成的组。

可以将本披露的抗体施用于任何患有淀粉样变性的受试者，无论他们的淀粉样变性是否在血液学上得到控制。如本文所用，关于AL淀粉样变性的“未在血液学上得到控制”的描述是指该疾病未完全缓解或非常好的部分缓解。例如，当患者的循环(即血清或尿液)中具有可检测水平的毒性淀粉样蛋白前体蛋白时，或当患者血液或血清中受累和未受累的游离轻链之间的差异>40mg/L时，该疾病未在血液学上得到控制。例如，受试者可能患有在血液学上得到控制的淀粉样变性，并且因此没有血液病。受试者也可能患有未在血液学上得到控制的淀粉样变性，并且因此患有血液病。血清和尿液蛋白电泳(分别为SPEP和UPEP)连同血清和尿液免疫固定(分别为SIF和UIF)都可用于淀粉样变性疾病的诊断和监测。例如，作为护理标准，SPEP、UPEP、SIF和/或UIF可以每3个月评估一次。

在一个方面，该受试者患有血液病。例如，血液病可以通过测量受累/未受累的游离轻链差异(dFLC)、测量SPEP或UPEP m-尖峰来表征。

在一个方面，该血液病的特征在于受累/未受累游离轻链差异(dFLC)>5mg/dL或FLC>5mg且比例异常。

在另一个方面，该血液病的特征在于血清蛋白电泳(SPEP)或尿蛋白电泳(UPEP)m-尖峰>0.5g/dL。

在一个方面，本披露提供了一种治疗受试者中的涉及肾脏、胃肠道、肝脏或心脏的淀粉样变性疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用本文所述的组合物。

当淀粉样蛋白疾病影响到心脏时，它会引起许多类型的并发症。由于淀粉样蛋白沉积物或斑块会降低心脏在心跳之间充血的能力，因此心脏受累与预后不良有关。每次跳动泵出的血液较少，这可能会导致呼吸急促。心脏内或周围的淀粉样蛋白沉积物或斑块也可能导致心律不齐和充血性心力衰竭，以及其他器官功能障碍。

如本文所用，“治疗涉及心脏的淀粉样变性”是指减轻、改善、改进、逆转等与心脏中淀粉样蛋白原纤维的沉积物有关的任何症状或受心脏中淀粉样蛋白原纤维的沉积物影响的任何心脏功能或参数。如本文所用，“心脏受累”是指患有淀粉样蛋白疾病的患者在心脏中距有淀粉样蛋白沉积物。心脏中淀粉样蛋白沉积物导致患者血液中NT-proBNP的释放和NT-proBNP水平的增加。在本文中，如果NT-proBNP大于650pg/mL，则患者有心脏受累。患者的心脏受累还可以通过升高的心肌肌钙蛋白(cTn)水平来评估。例如，如果cTnT水平低于0.035g/L，则患者有心脏受累。

心肌功能及其改善可以通过使用超声心动图测量整体纵向应变(GLS)来测量，如Smiseth等人—Eur Heart J[欧洲心脏杂志],37:1196中描述的。超声心动图使用超声来测量心肌各节段内的平均变形，而GLS是这些节段的平均值，作为整体左心室功能的量度。淀粉样蛋白沉积物可导致左心室壁和右心室壁增厚以及非扩张的心室僵硬且顺应性差，从而导致心脏和脉管系统的“应变”。在超声心动图术语中，术语“应变”用于描述心肌的变形，它可能包括但不限于心肌的局部缩短、增厚和/或延长。应变可用作心室功能的量度。本领域的普通技术人员将知道如何使用超声心动图来确定GLS，并将理解它可以以各种方式计算。例如，拉格朗日公式(ε_L＝(L-L₀)/L₀＝ΔL/L₀，其中L₀是基线长度，L是所得长度)，将相对于原始长度的应变定义为无量纲量度，其中缩短将为负，而延长将为正。它通常以百分比表示。另一个定义，欧拉应变，定义与瞬时长度有关的应变：ε_E＝ΔL/L。对于随时间的变化，拉格朗日应变将是：ε_L＝ΣΔL/L₀，并且欧拉应变ε_E＝Σ(ΔL/L)。该术语首先由Mirsky和Parmley用于描述正常心肌与缺血心肌之间变形的区域差异。

因此，在一些方面，本发明披露的方法的患者在施用抗体后，与治疗前的GLS水平相比，表现出整体纵向应变(GLS)的改善。在一些方面，心脏受累患者的基线NT-proBNP为至少650pg/ml，而在其他方面，心脏受累患者的基线NT-proBNP可能为至少700、750、800、850、900、950、1000、1050、1100、1150、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950、2000、2050、2100、2150、2200、2250或2300或更高pg/ml。

在一些方面，GLS的改善可能在开始治疗的约1、约2、约3、约4、约5、约6、约7、约8、约9、约10、约11、约12、约13、约14或约15周内发生。在一些实施例中，GLS的改善可以由与基线相比GLS降低1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25或更多百分比来表示，如通过拉格朗日公式计算的。与基线相比，GLS水平降低约2％或更多被认为具有临床相关性。在一些方面，所披露的抗体治疗可使患者的N-末端pro b型利尿钠肽(NT-proBNP)水平与施用抗体前的基线水平相比降低至少约30％。在一些方面，与施用抗体前的基线水平相比，NT-proBNP的降低可以是至少约40％、至少约50％、至少约60％或更多。在其他方面，用所披露的抗体治疗可使患者的NT-proBNP水平在施用抗体后降低至低于约9100ng/L。在其他实施例中，患者的NT-proBNP水平在施用抗体后可降低至低于约8000、7000、6000、5000或4000ng/L。在一些方面，在施用抗体之前，患者最初可能被归类为纽约心脏协会(NYHA)功能分类II级或III级，但在用所披露的抗体治疗后，患者可能在NYHA分类量表上被归类为I级。然而，当肾功能下降时，诸如eGFR低于30，则不使用NT-proBNP，而是测量BNP。

免疫球蛋白由四条蛋白链组成：两条轻链，即卡帕(κ)或兰布达(λ)轻链，以及两条重链，其中有多种类型。在AL淀粉样变性中，卡帕轻链或兰布达轻链可能被错误折叠并形成淀粉样蛋白原纤维或斑块。因此，在一些患者中，卡帕和兰布达片段都可能被错误折叠。亚组分析显示，与治疗前的水平相比，同时有兰布达心脏受累和卡帕心脏受累的患者通过GLS降低，显示出改善。因此，在一些方面，患者被进一步表征为具有轻链兰布达淀粉样蛋白心脏受累。在其他方面，患者被进一步表征为具有轻链卡帕淀粉样蛋白心脏受累。

所披露的治疗方法可能对患有未在血液学上得到控制的疾病(即，既没有完全缓解，也没有很好的部分缓解)的患者特别有益，因为目前所披露的抗体被认为能够与循环中的毒性淀粉样蛋白前体蛋白结合并中和，甚至在蛋白质聚集形成淀粉样蛋白沉积物之前。完全缓解定义为血清和尿液免疫固定为阴性并且游离轻链(FLC)检测中的比率正常，而非常好的部分缓解定义为受累和未受累的游离轻链之间的差异<40mg/L。

超声心动图是无创的，可用于监测被诊断患有伴有心脏受累的轻链淀粉样变性(ALA)的患者的心肌功能的改善，包括在向被诊断患有伴有心脏受累的ALA的患者施用治疗有效量的抗体后约三周内观察所述患者的心肌功能的改善。在一些方面，心肌功能的改善在施用抗体后持续至少三个月。

当淀粉样蛋白疾病影响肾脏时，往往会损害肾脏的过滤能力，使蛋白质从血液中渗入尿液(即蛋白尿)。此外，肾脏清除体内废物的能力降低，最终可能导致肾脏衰竭。

在一些方面，当疾病涉及患者肾脏中的淀粉样蛋白沉积物或斑块时，与施用抗体前确定的基线水平相比，用所披露的抗体治疗可以使蛋白尿减少至少约30％。在一些方面，与施用抗体前确定的基线水平相比，患者尿液中的蛋白质减少可以是至少约40％、至少约50％、至少约60％或更多。在一些实施例中，在施用抗体后，患者的尿蛋白排出量可以减少到低于约7000、低于约6000、低于约5000、低于约4000或低于约3000mg/24小时。

如本文所用，“治疗涉及肾脏的淀粉样变性”是指减轻、改善、改进、逆转等与肾脏中淀粉样蛋白原纤维的沉积物有关的任何症状或受肾脏中淀粉样蛋白原纤维的沉积物影响的任何肾功能或参数。

当淀粉样蛋白疾病影响胃肠道(GI)时，往往会损害胃肠道吸收营养的能力。淀粉样蛋白沉积物导致的胃肠道正常功能丧失可能会导致体重减轻、腹泻、腹痛、吸收不良、食道反流和不同程度的上下GI出血，包括致命性出血。肝脏症状包括黄疸、脂肪泻、厌食，以及与门静脉高压有关的症状，诸如腹水和脾脏肿大。

如本文所用，“治疗涉及胃肠道的淀粉样变性”是指减轻、改善、改进、逆转等与胃肠道中淀粉样蛋白原纤维的沉积有关的任何症状。

例如，当淀粉样变性疾病影响肝脏时，可能会诱发腹胀、肝脏肿大、腹水和/或少尿。其他症状可能包括但不限于碱性磷酸酶(ALP)水平和/或血清y-谷氨酰转移酶(GGT)水平的变化、高脂血症、凝血功能异常、血小板减少、凝血酶原时间(PT)、红细胞沉降率、丙氨酸转氨酶(ALT)和/或天冬氨酸转氨酶(AST)、血清白蛋白和补体片段水平。常规成像，如回波描记术、计算机断层扫描仪、X射线、内窥镜检查等，结合血液分析和身体检查，可用于监测与肝脏中淀粉样蛋白沉积有关的症状的任何变化、改善或提高。

在各个方面，向受试者进一步施用另外的疗法。

在一些方面，该另外的疗法包括环磷酰胺、硼替佐米、地塞米松、达雷木单抗、美法仑、来那度胺、伊沙妥昔单抗、维奈托克、干细胞移植或它们的组合。

在另一个实施例中，本披露提供了一种治疗受试者中的涉及皮肤的淀粉样变性疾病或障碍的一种或多种症状的方法，该方法包括向该受试者施用本披露的药物组合物。

在一个方面，涉及皮肤的淀粉样变性疾病或障碍的一种或多种症状包含头发脱落、面部毛发脱落和体毛脱落。

在一个方面，向受试者进一步施用另外的疗法。

在一个实施例中，本披露提供了一种抑制和/或减少受试者体内轻链和淀粉样蛋白原纤维聚集的方法，该方法包括向该受试者施用约1,000mg/m²的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)。

如本文所用，“抑制和/或减少轻链和淀粉样蛋白原纤维的聚集”可互换地指促进清除现有淀粉样蛋白沉积物，以及防止通过轻链和淀粉样蛋白原纤维的重新聚集形成新的淀粉样蛋白沉积物。

在另一个实施例中，本披露提供了一种治疗受试者的淀粉样变性疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用本文所述的药物组合物。

在一个方面，施用该药物组合物使该受试者符合干细胞移植的条件。

干细胞移植或骨髓移植被认为是对患有淀粉样变性疾病或障碍的患者最有效的治疗方法，因为骨髓中产生淀粉样蛋白的浆细胞首先被高剂量的化疗破坏，然后被来自捐赠者的造血干细胞代替，发展成健康的骨髓。通过高剂量化疗和外周血干细胞移植，可以显著提高生存率。然而，要符合干细胞移植的条件，受试者必须具有一些正常的器官功能；因此，许多患者不能接受这种治疗，因为淀粉样蛋白的堆积已经影响到其他器官的功能。通过减少淀粉样蛋白原纤维的量、大小和/或聚集能力，本披露的抗体可以减少器官功能障碍，这是干细胞移植的主要障碍之一，并使患者处于有利的倾向以成为干细胞移植的受体候选者。

在其他方面，进一步对受试者进行干细胞移植。

上述方法的治疗有效剂量和给药方案可能有所不同，如本领域技术人员容易理解的。可以调整剂量方案以提供最佳的预期反应(例如，治疗反应清除淀粉样蛋白斑或减少沉积的淀粉样蛋白原纤维的量)。

在一个方面，该抗体每周施用一次，持续至少2、3或4周。本披露的抗体的施用被认为是负荷剂量，即施用于受试者的初始剂量。例如，负荷剂量之后可以是维持剂量。

在一个方面，此后进一步向受试者施用维持剂量的抗体。

该维持剂量可以以与负荷剂量期间所遵循的方案相似的方案施用，或者该维持剂量可以以与负荷剂量期间所遵循的方案相比不同的方案施用。例如，该维持剂量的施用频率可以少于负荷剂量。

在一些方面，该维持剂量在每周施用的前2、3、4或更多周后，每两周、三周或每月施用一次。

各种其他施用方案可以适用于本文所述的方法。例如，在一些方面，可以施用单剂量的抗体，而在其他方面，可以随着时间的推移施用几个分开的剂量，或者可以根据情况在随后的给药中按比例减少或增加剂量。例如，在一些方面，所披露的抗体可以通过皮下、静脉内或肌内注射每周施用一次或两次。在一些方面，所披露的抗体可以通过皮下、静脉内或肌内注射每月施用一次或两次。在一些方面，所披露的抗体可以通过皮下、静脉内或肌内注射每年施用一次或两次。在其他方面，所披露的抗体或其抗原结合片段可以每周一次、每隔一周一次、每三周一次、每四周一次、每月一次、每隔一个月一次、每三个月一次、每四个月一次、每五个月一次、每六个月一次、每七个月一次、每八个月一次、每九个月一次、每十个月一次、每十一个月一次、一年两次或一年一次施用，如患者的情况或状况可能指示的。

如实例中进一步详述的，抗体治疗不仅持续，而且迅速。在一些方面，患者可能在一周或更短、两周或更短、三周或更短、四周或更短、五周或更短、六周或更短、七周或更短、八周或更短、九周或更短、十周或更短、十一周或更短、十二周或更短或介于它们之间的任何时间范围内出现治疗反应(即，淀粉样蛋白沉积物或斑块大小减小、斑块形成速率降低或器官功能改善)。例如，根据剂量和给药方案，患者可能在大约一周或大约4.5周内出现治疗反应。

施用于患者的治疗有效剂量的抗体(无论是以单剂量还是多剂量施用)应当足以减少患者体内沉积的淀粉样蛋白原纤维的量。这种治疗有效量可以通过评估患者的症状变化或通过评估沉积的淀粉样蛋白原纤维的量的变化来确定(例如，通过使用¹²⁴I标记的抗体对沉积的淀粉样蛋白沉积物进行放射免疫检测)。因此，本披露的标记抗体可用于检测怀疑患有淀粉样蛋白沉积疾病的患者中该疾病的存在，以及确定治疗的有效性。

示例性剂量可以根据接受治疗的个体的体型和健康状况以及接受治疗的疾病而变化。在一些方面，所披露的抗体的治疗有效量可以是约500mg/m²至1000mg/m²；然而，在一些情况下，剂量可以更高。例如，在一些实施例中，治疗有效量可以是约1000、约975、约950、约925、约900、约875、约850、约825、约800、约775、约750、约725、约700、约675、约650、约625、约600、约575、约550、约525或约500mg/m²。

在一个方面，抗体施用剂量为约500mg/m²至1,000mg/m²。在许多方面，抗体施用剂量选自约500mg/m²、约750mg/m²和约1,000mg/m²。

类似地，在一些方面，抗体的有效量为约2,200mg；然而，在一些情况下，剂量可以更高或更低。在一些实施例中，治疗有效量可以介于50和5000mg之间、60和4500mg之间、70和4000mg之间、80和3500mg之间、90和3000mg之间、100和2500mg之间、150和2000mg之间、200和1500mg之间、250和1000mg之间或介于它们之间的任何剂量。例如，在一些实施例中，治疗有效量可以是约50、约60、约70、约80、约90、约100、约150、约200、约250、约300、约350、约400、约450、约500、约550、约600、约650、约700、约750、约800、约850、约900、约950、约1000、约1100、约1200、约1300、约1400、约1500、约1600、约1700、约1800、约1900、约2000、约2100、约2200、约2300、约2400、约2500、约2600、约2700、约2800、约2900、约3000、约3100、约3200、约3300、约3400、约3500、约3600、约3700、约3800、约3900、约4000、约4100、约4200、约4300、约4400、约4500、约4600、约4700、约4800、约4900、约5000或更多mg。

在一个方面，施用约1,000mg/m²的抗体的每周剂量包括施用约2,750mg的抗体。

在其他方面，施用约500mg/m²的抗体的每周剂量包括施用约1,375mg的抗体，并且施用约750mg/m²的抗体的每周剂量包括施用约2,065mg的抗体。

类似地，在一些方面，抗体的有效量为约25mg/kg；然而，在一些实施例中，浓度可以更高或更低。在一些实施例中，有效量可以是约1-50mg/kg、约5-40mg/kg、约10-30mg/kg或约15-25mg/kg或介于它们之间的任何值。例如，在一些实施例中，有效量可以是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、26、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、47、48、49、或50或更多mg/kg。如实例11所示，3期研究结果提供了范围(最小值/最大值)和中位剂量，例如，中位剂量为25.6mg/kg，范围为19.8至31.1mg/kg，绝大多数患者接受的剂量介于22和28mg/kg之间。(参见表17)。

在一个方面，施用约1,000mg/m²的抗体包括施用约25mg/kg的抗体。

在其他方面，约500mg/m²的抗体的施用剂量包括约12.5mg/kg的抗体，并且约750mg/m²的施用剂量包括约18.75mg/kg的抗体。

所披露的治疗方法也可以根据情况需要与其他已知的治疗方法相结合。例如，目前对AL淀粉样变性的护理标准通常涉及自体造血干细胞移植(ASCT)或自体骨髓移植。因此，在一些方面，所披露的抗体可以在其他已知治疗之前、之后或同时施用。在一些方面，所披露的抗体可以仅在其他治疗选择失败或疾病继续发展之后施用。换句话说，在一些实施例中，所披露的抗体用于治疗难治性淀粉样蛋白疾病，诸如难治性AL淀粉样变性。

如上所述，该抗体可以与另外的疗法组合施用。在一个方面，该抗体在该另外的疗法之前、同时或之后施用。

在各个方面，该抗体在该另外的疗法之前施用。

本文描述的方法依赖于本披露的抗体的施用。在各个方面，向受试者施用抗体包括向受试者施用包含抗体、醋酸钠、氯化钠、甘露糖醇和聚山梨醇酯80的药物组合物。

除了治疗感兴趣的疾病的功效外，治疗性药物还可能与其他与这种疾病的治疗无关的事件相关，这些事件可能包括副作用、毒性或不良事件。例如，治疗性药物可能与剂量限制性毒性相关，当剂量的增加与观察到的毒性增加相关时，这可能限制或禁止治疗性有效剂量的使用。

一些治疗可能与治疗中出现的不良事件(TEAE)相关，这些不良事件在治疗开始前不存在，或者在接受治疗后强度或频率恶化。常见的TEAE包括但不限于恶心、腹泻、尿路感染、疼痛、头晕、头痛、疲劳和失眠。如本文所用，术语“严重不良事件”是指导致死亡、危及生命、需要住院治疗或延长现有住院治疗或导致持续或重大毁容或残疾的意外医疗事件。

例如，本披露的抗体可能与和淀粉样变性的治疗无关的事件相关。

在一个方面，500mg/m²、750mg/m²和1,000mg/m²施用剂量的抗体不会诱发药物相关的不良事件。

在另一个方面，500mg/m²、750mg/m²和1,000mg/m²剂量的抗体不会诱发剂量限制性毒性。

抗体治疗淀粉样变性的功效也可以基于抗体的药代动力学参数来衡量。

例如，抗体剂量的功效可以通过其结合其靶标(例如，淀粉样蛋白沉积物)的能力来衡量。这些淀粉样蛋白沉积物可以包含λ-轻链原纤维和/或κ-轻链原纤维的聚集体。

在一个方面，500mg/m²、750mg/m²和1,000mg/m²施用剂量诱导抗体与淀粉样蛋白沉积物的结合。

抗体剂量的功效可以通过抗体对靶标受体的位点占有率来衡量。对于给定剂量的抗体，靶向受体的位点占有率可以指示哪种比例的淀粉样蛋白沉积物与抗体结合，并因此主动靶向降解。

本文描述的抗体的施用剂量可以例如足以诱导靶标的至少50％占有率。抗体可以诱导受试者的淀粉样蛋白沉积物的至少50％、60％、70％、80％、90％、95％、96％、97％、98％、99％或更多占有率。

在一个方面，500mg/m²、750mg/m²和1,000mg/m²施用剂量的抗体达到至少90％的靶受体的位点占有率。

与施用剂量相比，抗体剂量的功效可以通过其在受试者体内测得的浓度来衡量。

在一个方面，受试者体内的抗体浓度随着施用剂量的增加而增加。

抗体剂量的功效可以通过有效清除受试者体内淀粉样蛋白沉积物的能力来衡量。

在一个方面，这些淀粉样蛋白沉积物包含λ-轻链原纤维和/或κ-轻链原纤维的聚集体。在其他方面，施用抗体诱导清除存在于器官或组织中的淀粉样蛋白沉积物。在各个方面，该器官或组织选自由心脏、肾脏、肝脏、肺、胃肠道、神经系统、肌肉骨骼系统、软组织和皮肤组成的组。

给出以下实例以说明本披露。然而，应当理解，本披露不限于这些实例中描述的具体条件或细节。本文提及的所有印刷出版物均通过援引具体并入。

下面呈现的是讨论本披露的高剂量的抗体的功效的实例，单独或与浆细胞定向疗法组合，考虑用于所讨论的应用。下面的实例用于进一步说明本披露的实施例，但并不用于限制本披露的范围。虽然它们是可能使用的那些的典型，但是也可以替代地使用本领域技术人员已知的其他程序、方法或技术。

实例

实例1

抗体的产生和表征

本披露的抗体是通过用编码密码子优化的DNA序列的质粒转染宿主细胞而产生的，以提高翻译效率和转录效率，而不改变抗体的氨基酸序列。

在达到高抗体滴度和细胞密度的条件下培养细胞。制造过程包括在生物反应器中生产，直到达到细胞碎片/可收获性和抗体滴度的最佳平衡。

然后通过研究各种应激条件下的电荷异质性来表征所获得的抗体。

如图1所示，对天然、还原和还原+去糖基化级分的分析表明，所有级分都是复杂的混合物。所有天然级分都含有预期糖基化变体的混合物。

AV4和AV5级分含有唾液酸化物质。主峰和BV1级分富含较小的中性物质(G0和G0F)。还表明，更多的酸级分富含半乳糖基化中性物质(G1F和G2F)，并且天然AV5级分富含半聚体(HC/LC)、缺失一个HC的N-末端一半的抗体和其他未识别的片段。天然BV1级分富含保留C-末端赖氨酸的HC，正如预期的那样；并且还原的AV3-5 LC级分富含糖化赖氨酸。

如图1所示，通过毛细管区带电泳(CZE)分离(图1A)、毛细管等电聚焦(cIEF)分离(图1B)和阳离子交换色谱法(CEX，图1C)评估抗体电荷异质性。结果显示，明显的异质性不是给定方法的人为因素。

实例2

1A/B期研究

入组之前接受过抗浆细胞治疗的复发性或难治性AL淀粉样变性患者。患者以单次静脉内输注(1a期)或持续4周的一系列每周输注(1b期)的方式接受所披露的抗体。简而言之，所披露的抗体是一种IgG1单克隆抗体，它靶向AL淀粉样蛋白原纤维的错误折叠轻链，这是AL淀粉样变性的标志。所披露的抗体与存在于人卡帕(κ)或兰布达(λ)轻链淀粉样蛋白原纤维上的构象表位特异性结合。1a期和1b期均采用剂量递增“上下”设计，其中施用0.5、5、10、50、100、250和500mg/m²的连续剂量。

该研究的主要目标是确定抗体的最大耐受剂量，次要目标包括：(1)证明淀粉样蛋白负荷的减少，表现为受影响的器官肿大的减少和/或器官功能的改善；(2)确定当单次IV输注(1a期)或一系列每周IV输注(1b期)时抗体的药代动力学；以及(3)确定介于250mg/m²和500mg/m²剂量之间的差异。

关键纳入标准包括21岁或以上，患者之前接受过系统治疗，患者不需要浆细胞靶向治疗，并且患者的东部肿瘤协作组(ECOG)体能状态小于或等于3。

关键排除标准包括室间隔大于2.5mm、肌酸清除率低于30cc/min、碱性磷酸酶超过机构正常上限的3倍，以及胆红素高于3.0mg/dL。

对于1a期研究，剂量递增遵循“上下设计”。一旦耐受，连续的患者各自接受逐渐增加的抗体剂量，其中两名患者以500mg/m²的剂量入组。即使是接受500mg/m²剂量的患者也没有报告任何剂量限制性毒性。在第0周对患者进行评估，在第1周给药抗体，然后在第2、3、4和8周重新评估。

对于1b期研究，从0.5mg/m²开始每周输注一次，持续四周。一旦耐受，连续的患者各自接受逐渐增加的抗体剂量，其中六名患者以500mg/m²的剂量入组。

结果

二十七名患者接受了抗体治疗。有二十六名患者的反应是可评估的。八名患者完成了1a期治疗，而十九名患者完成了1b期治疗。1a期和1b期的中位年龄为68岁。对于1a期和1b期，所有患者都耐受给定剂量的mAb和高达500mg/m²的最高剂量水平。没有药物相关的4级或5级不良事件(AE)(5级AE包括但不限于药物相关的死亡)或剂量限制性毒性。两名患者在输注后3-4天出现了2级皮疹。一名患者在1a期(剂量水平4)和1b期再治疗时出现皮疹。免疫组织化学染色的皮肤活检显示抗体与淀粉样蛋白原纤维结合，伴有中性粒细胞浸润。同一患者和另一患者在1b期出现了类似的皮疹，这进一步提供了抗体直接与轻链淀粉样蛋白原纤维结合的临床和相关数据。总的来说，63％(8人中的5人)的可评估患者在1a期输注一次抗体后表现出器官反应。1a期的中位反应时间是完成治疗后4.5周。在1b期，61％(18人中的11人)的可评估患者显示出明显的器官反应，在开始治疗后的中位反应时间为1周，并且在更高剂量下反应更快。此外，在67％(8/12)的可评估患者中观察到心脏反应，并且在33％(4/12)的可评估患者中观察到肾脏反应。

下表3示出了可评估患者的子集的患者特征。

表3：

在1a/b期研究结束时，18名患者有可评估的反应(N＝1没有可测量的疾病，N＝2没有完成治疗)。18人中有十二人(67％)显示出改善的器官反应。具体而言，在1a期，63％(8人中的5人)具有可测量疾病负担的患者在一次抗体输注后显示出器官反应(2例肾脏、2例心脏和1例GI)。在1b期研究中，70％(10人中的7人)具有可测量疾病负担的患者显示出器官反应：4名接受心脏受累反应评估的患者中有3名显示出心脏反应；4名接受肾脏受累反应评估的患者中有4名显示出肾脏反应；评估了1名有GI反应的患者；并且1名有软组织反应的患者显示出关节炎从°3→4°1的改善。

心脏反应

评估了八名患者的心脏反应。评估的指标包括NT-proBNP和NYHA分级标准。所有这些患者的基线水平是650pg/ml。五名患者(63％)的反应明显改善(即，NT-proBNP减少≥30％和/或从NYHAIII级转变为I级)，2名患者保持稳定，只有一名患者显示出任何疾病进展迹象。

肾脏反应

评估了八名患者的肾脏反应，其中蛋白尿是确定反应性的主要指标。六名患者(75％)显示出显著改善的反应(即，蛋白尿减少≥30％或在没有肾脏进展的情况下减少至<0.5g/24小时)，两名患者保持稳定。没有患者显示出肾脏疾病进展的迹象(eGFR恶化>25％)。

研究结果概述

抗体治疗具有良好的耐受性和安全性。在MTD高达500mg/m²时，无药物相关的4级或5级不良事件(AE)或剂量限制性毒性。此外，该抗体在临床上是有效的。即使是单次输注或每周输注一次持4周，大多数患者也会看到早期和持续的器官反应。在组织/器官中观察到改善的反应，包括心脏、肾脏、胃肠道、皮肤和软组织反应。事实上，该抗体安全地促进67％的患者中淀粉样蛋白消退，并在单次给药后改善器官功能，即使在具有ALλ沉积物的患者中。患者对该抗体的反应迅速而持久。事实上，在1a期试验中的中位反应时间为4.5周，而在1b期试验中仅为一周，该抗体比任何其他已知的靶向淀粉样蛋白原纤维的治疗更快地提供阳性反应。抗体对淀粉样蛋白原纤维的快速破坏可以改善器官功能，进而通过扩展，显著降低患有这种一致致命疾病的患者的死亡率。

实例3

具有整体纵向应变的AL淀粉样变性患者对嵌合原纤维反应性单克隆抗体的心脏反应：1B期试验的结果

本文所述抗体的开放标签的1b期临床试验已完成，取得了有希望的结果。本研究旨在使用整体纵向应变(GLS)来评估心肌功能对mAb施用的反应。

十九名复发性或难治性AL淀粉样变性患者被纳入试验(年龄±SD，63±12；68％为男性)。百分之五十三有轻链卡帕淀粉样蛋白，52％有心脏受累，定义为NTpro-BNP水平>650pg/ml。十九名患者的NTpro-BNP筛选和基线水平示于下表9。由于筛选与基线NT-proBNP值的差异，这些心脏病患者包括2名不在心脏可评估主要临床分析中的患者。

在剂量递增设计中，mAb每周施用一次，持续4周，顺序剂量为0.5、5、10、50、100、250和500mg/m²。对基线和治疗后12周的临床超声心动图(ECHO)检查进行了比较。获得了几个超声心动图变量，包括左心室射血分数(LVEF)(使用辛普森双平面法计算)和整体纵向应变(GLS)。使用斑点跟踪法(TomTec-Arena 1.2，德国)测量GLS，并计算为基于4、2、3室的测量的平均值。使用配对的学生t检验来比较基线和用mAb治疗后12周的超声心动图变量。超声心动图参数的分析示于下表4。

表4

新型抗浆细胞疗法不断涌现，血液学反应得到改善。即使在血液学反应建立后，器官反应仍然不可预测。无论血液学反应如何，持续的器官功能障碍仍然是一个问题。仍然需要靶向淀粉样蛋白原纤维清除的疗法来预防和逆转器官损伤。

虽然对于整个队列从基线到12周检查，LVEF(56.2±8.6％对比56.2±9.5％，p＝0.985)和GLS(-19.04±-5.11％对比-19.73±-4.1％，p＝0.119)之间都没有明显变化，但心脏受累的患者表现出GLS的改善(之前为-15.58±-4.14％，之后为-17.37±-3.53％，p＝0.004)。心脏受累患者在用抗体治疗前和治疗后第12周的示例性超声心动图具有治疗前NT-proBNP为2549pg/mL并且GLS值为-9.58的基线水平。在12周的mAb治疗后，患者的GLS降低到-13.39，并且NTproBNP降低到1485pg/mL。亚组分析显示，兰布达淀粉样蛋白心脏受累患者的GLS有所改善(之前为-14.3±-4.38％，之后为-16.17±-3.74％，p＝0.02)，并且卡帕淀粉样蛋白心脏受累患者有改善趋势(之前为-16.60±-4.10％，之后为-18.16±-3.48％，p＝0.07)。此外，研究的临床分析中定义的心脏可评估人群(使用基线NT-proBNP值而不是筛选值)也导致了GLS％的统计学上的显著下降(p值为0.0163)，与由ECHO组提供的分析(-1.69)在数值上相似地降低(-1.71)。下表5示出了心脏病患者对比心脏病可评估患者和非心脏病患者的GLS降低分析。

表5

总之，本试验显示，在患有AL淀粉样蛋白心脏受累的受试者中，接触所披露的抗体(一种抗原纤维特异性mAb)后，GLS有明显改善。如图9所示，当在12周内观察所披露的抗体的1期施用情况时，心脏病患者的GLS有所改善。10名心脏受累患者中有9名的GLS％有所改善。在没有药物作用的原假设下，9名或更多患者改善的概率为～0.0107，这表明除非药物真正有效，否则观察到10名患者中有9名改善是极不可能的结果。

实例4

未在血液学上得到控制的患者对嵌合原纤维反应性单克隆抗体的器官反应

接受过6次化疗并在这些治疗中取得血液学上的部分反应但没有器官反应的患者被施用本文所述的淀粉样蛋白原纤维反应性单克隆抗体(mAb)。对于给药后的连续三个时期，接受抗体后NT-proBNP持续减少，患者实现了器官反应。但是当停止使用抗体时，游离轻链增加，患者病情恶化。然后在完成试验后观察到器官进展。该患者的反应模式使研究人员得出结论，器官反应是由于抗体治疗，而与化疗引起的血液学反应无关。

实例5

接受伴随环磷酰胺-硼替佐米-地塞米松(CyBorD)的AL淀粉样变性患者的抗体耐受性的2期研究结果

本披露的抗体在开放标签剂量递增1期研究中作为单一疗法进行了研究，在该研究中它被证明是安全的，可耐受高达500mg/m²并与早期器官反应相关。没有看到剂量限制性毒性(DLT)，PK曲线似乎没有达到线性。据推测，所披露的抗体将通过促进清除沉积在组织中的淀粉样蛋白来改变AL淀粉样变性的病程。

抗体在梅奥I期、II期和IIIa期AL淀粉样变性患者中的多中心、开放标签、连续队列、剂量选择研究(3+3)的目标是确定在27天治疗期内抗体与环磷酰胺-硼替佐米-地塞米松(CyBorD)组合作为护理标准(SOC)浆细胞恶液质(PCD)疗法的安全性和耐受性，并确定用于后续3期研究的推荐剂量。

该研究分为两部分，目标如下：A部分定义了所披露的抗体与SoC CyBorD组合的安全性和耐受性，并确定了所披露的抗体的推荐3期(RP3D)；B部分评估了所披露的抗体与SocCyBorD和达雷木单抗组合的安全性和耐受性。

患者患有可测量的血液病，定义为至少有以下一项：

FLC>5mg/dL且比率异常或

血清蛋白电泳(SPEP)m-尖峰>0.5g/dL

患者每周到诊所就诊，持续4周，接受2小时的抗体静脉输注，并进行安全性和耐受性评估。随后，患者大约每隔一周接受一次抗体输注，作为持续的维持剂量。

实际剂量由患者体表面积(以平方米为单位)确定。当在同一天施用时，在CyBorD化疗前首先施用抗体。

A部分

该研究的A部分采用3+3的剂量递增设计，从500mg/m²剂量开始。对患者进行剂量限制性毒性(DLTs)的随访。第一个队列的DLT观察期是到第一次输注后的14天。对于随后的队列，这是到27天。直到前一个队列中最后一名患者的DLT观察期结束后，才开始入组使用下一个更高剂量的抗体的新队列，进一步的剂量队列为750和1000mg/m²。每个剂量队列至少有3名患者入组，队列1(n＝4)为500mg/m²，队列2(n＝3)为750mg/m²，并且队列3(n＝6)为1000mg/m²(参见表6)。DLT观察期为每周一次，持续四周。安全性评估包括生命体征、身体检查、心电图(ECG)、免疫原性评估(ADA)、临床实验室参数(血液学、血清化学、尿液分析)和TEAE。还评估了抗体的药代动力学(PK)特征。

如表6所示，13名患者的平均年龄为65.2岁(范围为47.6至79.6岁)。大多数是男性(76.9％)，白人(84.6％)和非西班牙裔(100％)。梅奥分期I期(7.7％)、II期(69.2％)和III期(23.1％)反映了入组患者的广泛疾病严重程度。所有患者均成功治疗到第4个剂量，最高剂量(1000mg/m²)队列入组了6名患者。没有观察到DLT，并且所有患者均对抗体耐受良好。最常见的TEAE是腹泻和恶心(各30.8％)(表7)。剂量归一化的PK浓度通过线性两室模型最佳地描述，终末半衰期为28天。

表6

该研究表明，本发明描述的抗体的剂量高达1000mg/m²，与CyBorD一起给药，在AL淀粉样变性人群中耐受性良好。两项3期疗效/安全性研究已经启动，其中一项是入组梅奥Illa期和另一项Illb期患者，并且根据这项2期研究的结果，1000mg/m²剂量的抗体正被用于这些研究的治疗。

表7：

B部分

在研究的B部分，患者(N＝2)接受CyBorD与达雷木单抗(dara)和所披露的抗体组合治疗，剂量为1000mg/m²。DLT观察期为每周一次，持续四周，然后每隔一周一次。

在第一个周期中，在为期35天的周期的第1、8、15天每周一次皮下给予硼替佐米1.3mg/m²、IV给予环磷酰胺300mg/m²(剂量上限为500mg)并IV给予地塞米松20mg IV(CyBorD)，以与所披露的抗体进行统一治疗，然后在为期28天的周期的第1、8、15天每周一次，总共至多6个周期。在CyBorD结束后，每隔一周继续所披露的抗体。在剂量递增阶段，不能对所披露的抗体进行剂量调整。由于毒性导致的对CyBorD的剂量调整由治疗医生决定。如果推荐的3期剂量被证明是1000mg/m²，则允许较低剂量水平的患者将其剂量增加到1000mg/m²。

关键纳入和排除标准如下：允许新诊断的和复发的患者；排除患有多发性骨髓瘤和AL淀粉样变性的患者；以及排除梅奥IIIb期。

安全性和剂量总结

所披露的抗体在40至276天之间施用(数据截止到11/01/2020)。所披露的抗体与CyBorD组合使用显示出安全性和良好的耐受性，1000mg/m²被确定为CARES正在进行的试验的推荐3期剂量。没有观察到剂量限制性毒性或与治疗有关的中止。2名递增到1000mg/m²的患者分别因腹泻和呕吐而将剂量减少至750mg/m²。治疗正在进行中，40％的患者至少输注了15次所披露的抗体。用1克口服对乙酰氨基酚和25mg口服苯海拉明进行前驱给药，未见输注反应。

至少可能与研究治疗有关的最常见TEAE示于表10。最常见的TEAE是腹泻和恶心，与1期相似，与所披露的抗体无关。两名患者的剂量从1000mg/m²减少到750mg/m²(分别对于腹泻和呕吐)，显示TEAE随后得到解决。

表8

至少可能与研究治疗有关的最常见TEAE示于表8。

实例6

抗体2期药代动力学分析的初步结果

初步2期药代动力学(PK)数据分析的目标是(1)评估500至1000mg/m2的PK暴露的剂量比例性；(2)评估达到130μg/mL目标C_谷的最低剂量/最小剂量数；以及(3)用部分2期PK数据评估3期剂量和方案建议。

表9：2期与1b期研究的比较

随着时间的推移评估本披露抗体的个体PK，并与1b期研究的数据进行比较。如图2A和图2B所示，在2期研究中，500、750和1000mg/m²剂量分别具有完整的第6、4和3剂量的峰值(患者血流中抗体的最高浓度)和谷值(施用前患者血流中的最低浓度)数据，并显示500至1000mg/m²的PK暴露增加。这与1b期研究的数据形成对比，在1b期研究中，浓度更低，变异性更高。

如图3A和图3B进一步所示，对抗体的平均PK的研究进行了评估，并与1b期研究的数据进行了比较。在2期，500、750和1000mg/m²剂量分别具有完整的第6、4和3剂量的峰值和谷值数据；并显示PK暴露随着剂量从500到1000mg/m2而增加。这与1b期研究的数据形成对比，在1b期研究中，浓度更低，变异性更高，尤其是在第2至4剂量之后。

进一步评估了按剂量对抗体峰值暴露C_max(μg/mL)的研究。如表10所示，在500mg/m²时，2期和1b期研究之间的峰值暴露相当。第1和4剂量后C_max重叠，并且类似第3剂量/第1剂量的累积比为～1.43至2倍。与1b期相比，2期在第2和3剂量后的C_max高约50％。

在这项2期研究中，存在低到中等的变异性。在1000mg/m²时，最后3个数据点增加了变异性(较低的PK；稍微严重的疾病状态)。在750mg/m²时，最高的％CV是由于数据点1003-0005，即患有心脏病梅奥2期的受试者，其已改用达雷木单抗。

表10：

如图4所示，在0.5至500mg/m²的剂量范围内，发现抗体的全身暴露略高于剂量比例(1b期研究)。在1b期研究中，250和500mg/m²的平均T_1/2分别为10天和16天，而QuantPharm的模型显示T1/2接近24天。C_min被设定为低于3个数字的平均值，即130ug/mL。当针对500mg/m²的C_min下降～100ug/mL(N＝7pt)时，NTproBNP在最后一次给药后1周(880小时)开始增加。其他生物标志物的变化很大。

结最高结合淀粉样蛋白(体外)的半数最大有效浓度(EC50)为～157ug/mL，Michaelis-Menton(MM)EC 90(计算值)为～36.5ug/mL(95CI 5-134ug/mL)。

1a/1b期的建模和模拟表明，最小预测的稳态C_minSS(来自分析数据集的患者中)达到了以下水平：250mg/m² QW、750mg/m² Q2W或1000mg/m² Q3W给药方案。对于Q4W给药，即使是1000mg/m²的剂量，对于暴露量最低的患者，在C_minSS时也只能达到82.7％的目标占有率。

研究抗体最小暴露C_min(C_谷，μg/mL)按剂量评估。如表11所示，在500mg/m²时，2期和1b期之间的谷值暴露重叠，2期趋于更高。在2期和1b期之间，第3剂量/第1剂量的累积比为2.3对比4.4倍。在该2期，观察到低到中等的变异性。

在第2次每周剂量低于1000mg/m²后，90％受体占有率的最小C_谷达到>130μg/mL；第3次每周剂量低于750mg/m²；第6次每周剂量低于500mg/m²。130μg/mL的目标是基于1a/1b期研究，并且可能会随着新的2期数据而改变。

表11：

研究抗体AUCτ(μg×h/mL)按剂量评估。如表14所示，在500mg/m²时，2期和1b期研究之间的累积暴露相当。第1和4剂量后的AUCτ值有重叠。在2期研究中，第3剂量/第1剂量的累积比为3.3至4，而1b期为2倍。

在该2期研究中，与1b期研究相比，第2和3剂量后的AUCτ高出约100％；而变异性从低到中等。

表12：

对C_max/剂量的剂量比例性评估进行了评估。如图5和表13所示，在该2期研究中，C_max从500到1000mg/m²大约按剂量比例增加。第3剂量后情况尤其如此，这表明靶介导药物处置(TMDD)在750mg/m²时达到饱和。

表13：

此外，对C_min/剂量的剂量比例性评估进行了评估。如图6和表14所示，在该2期研究中，C_min从500到1000mg/m²大约按剂量比例增加。第1剂量后情况尤其如此，这表明靶介导药物处置(TMDD)在750mg/m²时达到饱和。

表14：

此外，对AUCτ/剂量的剂量比例性评估进行了评估。如图7和表15所示，AUCτ从750到1000mg/m²大约按剂量比例增加，表明靶介导药物处置(TMDD)在750mg/m²时达到饱和。

表15：

总之，本发明描述的抗体的PK研究的初步数据显示，在研究的500至1000mg/m²的剂量范围内，PK暴露随着剂量的增加而增加，并且TMDD导致500和750mg/m²之间的PK暴露>剂量比例的增加以及750和1000mg/m²之间大约剂量比例的增加。该信息支持1000mg/m²的给药，假定最大耐受剂量没有安全性问题，并且所有受试者在第2次给药后达到>期望的C_min(立即、完全和持续的目标饱和度)。因此，本研究揭示了在3期研究方案中定义的P3D(推荐的3期剂量)，即4QW负荷剂量，然后是Q2W维持；剂量水平1000mg/m²。

在较高剂量水平下，该2期中PK和PD数据的完整收集、整合1期和2期数据的PK/PD模型的更新将用于改进3期最佳给药方案并可能建立新的目标C_谷。

虽然在BA测定中存在PK、测试材料和CyBorD存在与否方面的差异限制(1b期的一些患者在研究前接受了化疗)，但在第一剂量(第1剂量)之后的抗体暴露在两个研究之间重叠但在2期研究的后续剂量之后高出约30％-100％。

实例7

抗体制剂和剂量

抗体制剂：

用于向受试者施用的抗体制剂被定义为包含：

30mg/ml抗体，每瓶10ml(＝300mg抗体)，

25 mM的醋酸钠，

50 mM的氯化钠，

1％的甘露糖醇，以及

0.01％-0.05％的聚山梨醇酯80。

制剂保持在pH 5.5

剂量覆盖评估：

对群体药代动力学的研究表明与体表面积(BSA)或体重无关。按BSA的最佳剂量被确定为1000mg/m²，次佳选择为750mg/m²(可能希望用作降低步骤)。

对250-1375mg/m²之间所有剂量的覆盖揭示，按体重评估的最佳剂量为25mg/kg；次佳选择为18.75mg/kg。

对6.25-31.25mg/kg之间所有剂量的覆盖揭示，靶介导药物处置(TMDD，即药物以高亲和力与其药理学靶点结合的现象)发生在750mg/m²及以上；这对于跨越所有患者淀粉样蛋白亚型和严重程度水平的适当给药是关键的观察结果。

令人惊讶的是，所有患者的亚型和严重程度都具有类似的PK暴露曲线，预计在清除率和饱和暴露方面存在潜在差异。在单独的抗体剂量以及与浆细胞定向疗法(PCD)组合的情况下观察到低/中等的患者变异性。

固定剂量覆盖：

对于按体重的固定剂量，患者被分成接受25mg/kg的以下3个剂量组：

40-70kg-1750mg/剂

71kg-100kg-2500mg/剂

>100kg-2750mg/剂

对于按BSA的固定剂量，患者被分成以下3个剂量组：

1.15-1.70BSA-1700mg的固定剂量/剂

1.71-2.40BSA-2400mg的固定剂量/剂

>2.41BSA-2750mg的固定剂量/剂

BSA通过多种方法计算，如表13所示。

表16：

身高	体重(lb)	d&d	G&G	Haycock	Mosteller
									4'6"	77	137	35	1.15	1.17	1.15	1.15
5'0"	113	152	50	1.45	1.47	1.46	1.45
									6'2"	165	188	75	2	1.98	1.97	1.98
5'5"	250	165	113	2.17	2.31	2.33	2.28
									5'9"	264	178	120	2.32	2.45	2.47	2.42
5'4"	170(平均)		163	1.83	1.83	1.89	1.89	1.87
									5’9”	200(平均)		175	2.07	2.07	2.12	2.13	2.10

负荷剂量方案：

C_谷水平覆盖30ug/mL-400ug/mL。

它是由来自肝脏、心脏和脾脏的5种淀粉样蛋白亚型的结合数来确定的。使用1b期(100ug/mL)的NTproBNP生物标志物数据和GLS数据(剂量>100mg/m²有效果)：>30ug/mL。

已经确定，可以通过以下方式实现快速达到130ug/mL的C_谷的负荷剂量：

1个剂量为1500mg/m²

2qw或3qw剂量为1000mg/m²或25mg/kg

4qw剂量为750mg/m²或18.75mg/kg

6qw剂量为500mg/m²或12.5mg/kg，

其中覆盖所有剂量水平的4qw剂量，包括固定剂量。

维持剂量方案

建立维持剂量方案是为了：

基于BSA和体重，覆盖所有剂量的q2w剂量

覆盖q4w为1375mg/m²

覆盖q3w和q4w为1000mg/m²或25mg/kg

覆盖q3w为750mg/m²或18.75mg/kg

与PCD组合的剂量方案

进一步确定，该抗体可以安全地组合给药而不影响暴露。据发现，理想的是首先进行抗体给药，并基于维持正常的嗜中性粒细胞和单核细胞来调整剂量。

这背后的假设是，基于作用机制，通过抗体和多西环素的组合给药，可以获得更好的器官反应。该抗体能清除有毒的轻链、原纤丝、原纤维和淀粉样蛋白，淀粉样蛋白在具有细胞外基质的器官中聚积，而多西环素能抑制基质金属蛋白酶并防止细胞外基质让抗体更容易接触淀粉样蛋白和N端表位。

CARES临床方案由两项平行的双盲、随机、事件驱动的全球3期研究组成，这些研究评估了该抗体在新诊断并且未经标准护理(SoC)治疗(环磷酰胺-硼替佐米-地塞米松(CyBorD)化疗)的AL淀粉样变性患者中的疗效和安全性。一项研究入组了约260名梅奥IIIa期疾病患者[抗体+CyBorD(n＝178)和安慰剂+CyBorD(n＝89)]，一项研究入组了约110名梅奥IIIb期疾病患者[抗体+CyBorD(n＝74)和安慰剂+CyBorD(n＝37)]。这些研究将在北美、英国、欧洲、以色列、日本和澳大利亚的大约70个研究中心进行。在每项研究中，参与者以2:1的比例随机接受抗体加SoC或安慰剂加SoC，每周一次，持续四周。之后将每两周施用一次维持剂量，直到最后一名入组的患者完成至少50周的治疗。患者将继续每12周进行一次随访。主要研究目的是总体生存率以及抗体的安全性和耐受性。关键的次要目的是评估六分钟步行试验(6MWT)中的功能改善、生活质量测量(堪萨斯城心肌病问卷总评分与简表36版本2身体成分评分)和心脏改善(整体纵向应变或GLS)。

实例8

抗体的肝脏影响的初步结果

所披露的抗体的施用显示出肝功能的改善，如通过肝酶测量的，包括：ALP、ALT、AST、GGT和胆红素以及肝脏的尺寸缩小，表明淀粉样蛋白的清除和功能的改善。生物标志物(肝酶)减少至少50％的变化与反应和肝功能改善有关。对肝脏的此类影响是在抗体剂量大于500mg/m²时观察到的。据发现，通过施用抗体诱导的肝功能改善与血液学反应无关。

实例9

抗体的器官反应的初步结果

所披露的抗体的施用显示出肾脏功能的一些改善。7名患者有肾脏受累，并且都有器官反应。

具体地，一名部分反应(PR)的患者后来又进展为稳定疾病(SD)。尽管如此，患者的肾脏器官反应持续加深，目前显示24小时蛋白尿减少了76％，而抗浆细胞疗法没有改变。到器官反应的中位数是56天。

所披露的抗体的施用显示出一些心脏反应。8名可评估患者中有3名是新诊断的，他们的NT-proBNP在CyBorD治疗的前3个月显示出增加。8名患者中有1名按NT-proBNP标准实现了心脏器官反应。

实例10

所披露的抗体剂量为1000mg/m²，是上述正在进行的随机、双盲3期试验中与CyBorD组合的推荐剂量。即使在复发的患者中，器官反应尤其是肾脏反应也很常见。只有1名患者由于需要改变抗浆细胞疗法而不再接受研究。值得注意的是，即使没有持续的血液学(部分反应)PR，也已经观察到器官反应。

实例11

3期研究

表17提供了进一步的3期研究的人口统计学和基线特征，以评估具有SEQ ID NO:1中所示的重链可变结构域(VH)和SEQ ID NO:2中所示的轻链可变结构域(VL)的本发明的抗体的剂量。结果示出了范围(最小值/最大值)和中位剂量，例如，中位剂量为25.6mg/kg，范围为19.8至31.1mg/kg，绝大多数患者接受的剂量介于22和28mg/kg之间。

表17

尽管已经参考以上实例描述了本披露，但是应当理解，修改和变化包含在本披露的实质和范围内。因此，本披露仅受以下权利要求的限制。

序列表

<110> 契拉姆生物科学公司（CAELUM BIOSCIENCES）

迈克尔·斯佩克特

苏珊·B·索博洛夫·杰尼斯

迈克尔·卡塞

安东尼·S·卢比涅茨基

杰西卡·G·拉维王

<120> 治疗淀粉样变性的方法

<130> CAEL2000-3WO

<140>

<141>

<150> 63/176,015

<151> 2021-04-16

<150> 63/116,100

<151> 2020-11-19

<150> 63/078,258

<151> 2020-09-14

<160> 10

<170> PatentIn 3.5版

<210> 1

<211> 111

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

多肽

<400> 1

Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Tyr His Pro Asn Leu Met

50 55 60

Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Ile Ser Lys Ser Gln Val Leu Phe

65 70 75 80

Lys Leu Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Val

85 90 95

Thr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser

100 105 110

<210> 2

<211> 112

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

多肽

<400> 2

Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Arg

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Leu Tyr Phe Cys Phe Gln Thr

85 90 95

Thr Tyr Val Pro Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

<210> 3

<211> 17

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

肽

<400> 3

Ser Ser Gln Ser Leu Val His Arg Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp

1 5 10 15

Tyr

<210> 4

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

肽

<400> 4

Lys Val Ser Asn Arg Phe

1 5

<210> 5

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

肽

<400> 5

Gln Thr Thr Tyr Val Pro

1 5

<210> 6

<211> 7

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

肽

<400> 6

Ser Tyr Gly Val Ser Trp Val

1 5

<210> 7

<211> 12

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

肽

<400> 7

Pro Asn Leu Met Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp

1 5 10

<210> 8

<211> 6

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

肽

<400> 8

Asp Tyr Trp Gly Gln Gly

1 5

<210> 9

<211> 441

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

多肽

<400> 9

Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Ala Pro Ser Gln

1 5 10 15

Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Ser Tyr

20 25 30

Gly Val Ser Trp Val Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu

35 40 45

Gly Val Ile Trp Gly Asp Gly Ser Thr Asn Tyr His Pro Asn Leu Met

50 55 60

Ser Arg Leu Ser Ile Ser Lys Asp Ile Ser Lys Ser Gln Val Leu Phe

65 70 75 80

Lys Leu Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr Cys Val

85 90 95

Thr Leu Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala

100 105 110

Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser

115 120 125

Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe

130 135 140

Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly

145 150 155 160

Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu

165 170 175

Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr

180 185 190

Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg

195 200 205

Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro

210 215 220

Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys

225 230 235 240

Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val

245 250 255

Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr

260 265 270

Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu

275 280 285

Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His

290 295 300

Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys

305 310 315 320

Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln

325 330 335

Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu Met

340 345 350

Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro

355 360 365

Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn

370 375 380

Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu

385 390 395 400

Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val

405 410 415

Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln

420 425 430

Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys

435 440

<210> 10

<211> 219

<212> PRT

<213> 人工序列

<220>

<223> 人工序列的描述：合成

多肽

<400> 10

Asp Val Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Ser Leu Gly

1 5 10 15

Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Arg

20 25 30

Asn Gly Asn Thr Tyr Leu His Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser

35 40 45

Pro Lys Leu Leu Ile Tyr Lys Val Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro

50 55 60

Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile

65 70 75 80

Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Leu Tyr Phe Cys Phe Gln Thr

85 90 95

Thr Tyr Val Pro Asn Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys

100 105 110

Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu

115 120 125

Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe

130 135 140

Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln

145 150 155 160

Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser

165 170 175

Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu

180 185 190

Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser

195 200 205

Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys

210 215

Claims

1.一种药物组合物，该药物组合物包含：

(a)具有如SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)和如SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)并与轻链结合的抗体；

(b)一种或多种等渗剂；

(c)缓冲剂；以及

(d)非离子型表面活性剂。

2.如权利要求1所述的组合物，其中该抗体与卡帕和兰布达错误折叠的轻链结合。

3.如权利要求1所述的组合物，其中该等渗剂是醋酸钠；该缓冲剂是氯化钠；该非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯80。

4.如权利要求1所述的组合物，该组合物包含约20至40mg/mL的抗体。

5.如权利要求1所述的组合物，该组合物包含约15至35mM的醋酸钠。

6.如权利要求1所述的组合物，该组合物包含约25至75mM的氯化钠。

7.如权利要求1所述的组合物，该组合物包含约0.5％至5％的甘露糖醇。

8.如权利要求1所述的组合物，该组合物包含约0.001％至0.1％的聚山梨醇酯80。

9.如权利要求1所述的组合物，其中该组合物的pH为约5至6。

10.如权利要求9所述的组合物，其中该组合物的pH为约5.5。

11.如权利要求1所述的组合物，该组合物包含：

30mg/mL的抗体；

约25mM的醋酸钠；

约50mM的氯化钠；

约1％的甘露糖醇；以及

约0.01％-0.05％的聚山梨醇酯80。

12.如权利要求1所述的组合物，其中该抗体是包含天然级分、还原级分和/或糖基化或去糖基化级分的混合物，每种级分都具有异质电荷。

13.如权利要求12所述的组合物，其中该天然级分包含唾液酸化物质、中性物质和/或半乳糖基化、岩藻糖基化和/或甘露糖基化的中性物质。

14.如权利要求12所述的组合物，其中该还原级分包含具有糖化赖氨酸的轻链。

15.如权利要求1所述的组合物，其中该抗体是包含完整抗体、半聚体片段、不完整抗体片段、其他片段和/或它们的聚集体的混合物。

16.如权利要求15所述的组合物，其中该半聚体是包含一条或两条重链(HC)和一条轻链(LC)的抗体。

17.如权利要求15所述的组合物，其中该不完整抗体缺少HC的C-末端区域。

18.如权利要求15所述的组合物，其中片段包含保留C-末端赖氨酸的HC。

19.一种减少受试者体内淀粉样蛋白沉积物的量的方法，该方法包括向该受试者施用约500至1,000mg/m²的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)，从而减少受试者体内淀粉样蛋白沉积物的量。

20.如权利要求19所述的方法，其中该抗体每周施用一次，持续至少2、3或4周。

21.如权利要求20所述的方法，该方法进一步包括此后向该受试者施用维持剂量的抗体。

22.如权利要求21所述的方法，其中该维持剂量在前2、3、4或更多周后，每两周、每三周或每月施用一次。

23.如权利要求19所述的方法，其中施用约1,000mg/m²的抗体的每周剂量包括施用约20-25mg/kg的抗体。

24.如权利要求19所述的方法，其中施用约1,000mg/m²的该抗体的每周剂量包括施用约2,750mg的该抗体。

25.如权利要求19所述的方法，其中该受试者在施用该抗体之前被新诊断为患有淀粉样变性疾病或障碍。

26.如权利要求19所述的方法，其中该受试者在施用该抗体之前先前已经针对淀粉样变性疾病或障碍进行治疗。

27.如权利要求19所述的方法，其中该淀粉样变性疾病或障碍选自由轻链(AL)淀粉样变性、自身免疫性(AA)淀粉样变性和遗传性(TTR)淀粉样变性组成的组。

28.如权利要求19所述的方法，其中施用该抗体包括向该受试者施用如权利要求1-18中任一项所述的药物组合物。

29.一种治疗受试者的淀粉样变性疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用：

(a)如权利要求1-18中任一项所述的药物组合物；以及

(b)另外的疗法，

从而治疗该受试者的该淀粉样变性疾病或障碍。

30.如权利要求29所述的方法，其中抗体施用剂量为约500mg/m²至1,000mg/m²。

31.如权利要求30所述的方法，其中该剂量选自约500mg/m²、约750mg/m²和约1,000mg/m²。

32.如权利要求30所述的方法，其中约500mg/m²的抗体的每周剂量包含约12.5mg/kg的抗体，约750mg/m²的每周剂量包含约18.75mg/kg的抗体，并且约1,000mg/m²的抗体的每周剂量包含约25mg/kg的抗体。

33.如权利要求30所述的方法，其中施用约500mg/m²的抗体包括施用约1,375mg的抗体，施用约750mg/m²的抗体包括施用约2,065mg的抗体，并且施用约1,000mg/m²的抗体包括施用约2,750mg的抗体。

34.如权利要求30所述的方法，其中该500mg/m²、750mg/m²和1,000mg/m²的施用剂量达到至少90％的靶受体的位点占有率。

35.如权利要求29所述的方法，其中该抗体每周施用一次，持续至少2、3或4周。

36.如权利要求35所述的方法，该方法进一步包括此后向该受试者施用维持剂量的抗体。

37.如权利要求36所述的方法，其中该维持剂量在前2、3、4或更多周后，每两周、每三周或每月施用一次。

38.如权利要求29所述的方法，其中该受试者患有血液病。

39.如权利要求38所述的方法，其中该血液病的特征在于受累/未受累游离轻链差异(dFLC)>5mg/dL或FLC>5mg且比例异常。

40.如权利要求38所述的方法，其中该血液病的特征在于血清蛋白电泳(SPEP)或尿蛋白电泳(UPEP)m-尖峰>0.5g/dL。

41.如权利要求29所述的方法，其中该抗体在该另外的疗法之前、同时或之后施用。

42.如权利要求41所述的方法，其中该抗体在该另外的疗法之前施用。

43.如权利要求29所述的方法，其中该另外的疗法包含环磷酰胺、硼替佐米、地塞米松、达雷木单抗、美法仑、来那度胺、伊沙妥昔单抗、维奈托克、干细胞移植或它们的组合。

44.如权利要求29所述的方法，其中该抗体通过静脉内(IV)输注、皮下注射或肌内注射施用。

45.如权利要求29所述的方法，其中该受试者在施用该抗体之前被新诊断为患有淀粉样变性疾病或障碍。

46.如权利要求29所述的方法，其中该受试者在施用该抗体之前先前已经针对淀粉样变性疾病或障碍进行治疗。

47.如权利要求29所述的方法，其中该淀粉样变性疾病或障碍选自由轻链(AL)淀粉样变性、自身免疫性(AA)淀粉样变性和遗传性(TTR)淀粉样变性组成的组。

48.如权利要求29所述的方法，其中这些淀粉样蛋白沉积物包含λ-轻链原纤维和/或κ-轻链原纤维的聚集体。

49.如权利要求29所述的方法，其中施用该药物组合物诱导清除存在于器官或组织中的淀粉样蛋白沉积物。

50.如权利要求49所述的方法，其中该器官或组织选自由心脏、肾脏、肝脏、肺、胃肠道、神经系统、肌肉骨骼系统、软组织、皮肤以及它们的任何组合组成的组。

51.一种治疗受试者中的涉及肾脏、胃肠道、肝脏或心脏的淀粉样变性疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用如权利要求1-18中任一项所述的组合物；

从而治疗该受试者的该淀粉样变性疾病或障碍。

52.如权利要求51所述的方法，其中抗体剂量为约500mg/m²至1,000mg/m²。

53.如权利要求51所述的方法，其中该抗体剂量选自约500mg/m²、约750mg/m²和约1,000mg/m²。

54.如权利要求51所述的方法，其中该抗体每周施用一次，持续至少2、3或4周。

55.如权利要求54所述的方法，该方法进一步包括此后向该受试者施用维持剂量的该抗体。

56.如权利要求55所述的方法，其中该维持剂量在前2、3、4或更多周后，每两周、每三周或每月施用一次。

57.如权利要求51所述的方法，该方法进一步包括向该受试者施用另外的疗法。

58.如权利要求57所述的方法，其中该另外的疗法包含环磷酰胺、硼替佐米、地塞米松、达雷木单抗、美法仑、来那度胺、伊沙妥昔单抗、维奈托克、干细胞移植或它们的组合。

59.一种治疗受试者中的涉及皮肤的淀粉样变性疾病或障碍的一种或多种症状的方法，该方法包括向该受试者施用如权利要求1-18中任一项所述的药物组合物，从而治疗该受试者的皮肤。

60.如权利要求59所述的方法，其中抗体剂量为约500mg/m²至1,000mg/m²。

61.如权利要求60所述的方法，其中该抗体剂量选自约500mg/m²、约750mg/m²和约1,000mg/m²。

62.如权利要求59所述的方法，其中该涉及皮肤的淀粉样变性疾病或障碍的一种或多种症状包含头发脱落、体毛脱落和面部毛发脱落。

63.如权利要求59所述的方法，其中该抗体每周施用一次，持续至少2、3或4周。

64.如权利要求63所述的方法，该方法进一步包括此后向该受试者施用维持剂量的该抗体。

65.如权利要求64所述的方法，其中该维持剂量在前2、3、4或更多周后，每两周、每三周或每月施用一次。

66.如权利要求59所述的方法，该方法进一步包括向该受试者施用另外的疗法。

67.如权利要求66所述的方法，其中该另外的疗法包含环磷酰胺、硼替佐米、地塞米松、达雷木单抗、美法仑、来那度胺、伊沙妥昔单抗、维奈托克、干细胞移植或它们的组合。

68.一种抑制和/或减少受试者体内轻链和淀粉样蛋白原纤维聚集的方法，该方法包括向该受试者施用约500mg/m²至1,000mg/m²的抗体，该抗体包含具有SEQ ID NO:1的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)和具有SEQ ID NO:2的氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)；从而抑制和/或减少该受试者体内轻链和淀粉样蛋白原纤维的聚集。

69.如权利要求68所述的方法，其中抗体剂量为约1,000mg/m²。

70.如权利要求68所述的方法，其中该抗体剂量选自约500mg/m²、约750mg/m²和约1,000mg/m²。

71.如权利要求68所述的方法，其中该抗体每周施用一次，持续至少2、3或4周。

72.如权利要求70所述的方法，该方法进一步包括此后向该受试者施用维持剂量的该抗体。

73.如权利要求72所述的方法，其中该维持剂量在前2、3、4或更多周后，每两周、每三周或每月施用一次。

74.一种治疗受试者的淀粉样变性疾病或障碍的方法，该方法包括向该受试者施用：

如权利要求1-18中任一项所述的药物组合物；从而治疗该受试者的该淀粉样变性疾病或障碍。

75.如权利要求74所述的方法，其中施用该药物组合物使该受试者符合干细胞移植的条件。

76.如权利要求74所述的方法，该方法进一步包括该受试者进行干细胞移植。

77.如权利要求74所述的方法，其中抗体剂量为约500mg/m²至1,000mg/m²。

78.如权利要求77所述的方法，其中该抗体剂量选自约500mg/m²、约750mg/m²和约1,000mg/m²。

79.如权利要求74所述的方法，其中该抗体每周施用一次，持续至少2、3或4周。

80.如权利要求79所述的方法，该方法进一步包括此后向该受试者施用维持剂量的该抗体。

81.如权利要求80所述的方法，其中该维持剂量在前2、3、4或更多周后，每两周、每三周或每月施用一次。

82.一种治疗患有多发性骨髓瘤的受试者的淀粉样变性的方法，该方法包括向该受试者施用药物组合物，该药物组合物包含具有如SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)和如SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)并与轻链结合的抗体，

从而治疗该受试者的淀粉样变性。

83.如权利要求82所述的方法，其中该抗体与卡帕和兰布达错误折叠的轻链结合。

84.如权利要求82所述的方法，其中该药物组合物进一步包含：

(a)一种或多种等渗剂；

(b)缓冲剂；以及

(c)非离子型表面活性剂。

85.如权利要求84所述的方法，其中该等渗剂是醋酸钠；该缓冲剂是氯化钠；并且该非离子型表面活性剂是聚山梨醇酯80。

86.如权利要求82所述的方法，其中该药物组合物包含：

30mg/mL的抗体；

约25mM的醋酸钠；

约50mM的氯化钠；

约1％的甘露糖醇；以及

约0.01％-0.05％的聚山梨醇酯80。

87.如权利要求82所述的方法，其中抗体施用剂量为约500mg/m²至1,000mg/m²。

88.如权利要求87所述的方法，其中该剂量选自约500mg/m²、约750mg/m²和约1,000mg/m²。

89.如权利要求88所述的方法，其中约500mg/m²的抗体的每周剂量包含约12.5mg/kg的抗体，约750mg/m²的每周剂量包含约18.75mg/kg的抗体，并且约1,000mg/m²的抗体的每周剂量包含约25mg/kg的抗体。

90.如权利要求88所述的方法，其中施用约500mg/m²的抗体包括施用约1,375mg的抗体，施用约750mg/m²的抗体包括施用约2,065mg的抗体，并且施用约1,000mg/m²的抗体包括施用约2,750mg的抗体。

91.如权利要求88所述的方法，其中该500mg/m²、750mg/m²和1,000mg/m²的施用剂量达到至少90％的靶标的位点占有率。

92.如权利要求86所述的方法，其中该抗体每周施用一次，持续至少2、3或4周。

93.如权利要求92所述的方法，该方法进一步包括此后向该受试者施用维持剂量的抗体。

94.如权利要求93所述的方法，其中该维持剂量在前2、3、4或更多周后，每两周、每三周或每月施用一次。

95.如权利要求82所述的方法，其中该药物组合物通过静脉内(IV)输注、皮下注射或肌内注射施用。

96.如权利要求82所述的方法，其中该受试者目前正在或先前已经针对多发性骨髓瘤进行治疗。

97.如权利要求96所述的方法，其中多发性骨髓瘤的治疗选自由化疗、皮质类固醇、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、组蛋白脱乙酰化酶(HDCA)抑制剂、免疫疗法、核输出抑制剂、干细胞移植、放射疗法、手术以及它们的任何组合组成的组。

98.一种治疗患有浆细胞疾病的受试者的淀粉样变性的方法，该方法包括向该受试者施用药物组合物，该药物组合物包含具有如SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)和如SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)并与轻链结合的抗体，

从而治疗该受试者的该浆细胞疾病。

99.如权利要求98所述的方法，其中该浆细胞疾病选自由低级别B细胞淋巴瘤、意义未明单克隆丙种球蛋白血症(MGUS)和多发性骨髓瘤组成的组。

100.如权利要求98所述的方法，其中抗体施用剂量为约500mg/m²至1,000mg/m²。

101.如权利要求100所述的方法，其中该剂量选自约500mg/m²、约750mg/m²和约1,000mg/m²。

102.如权利要求100所述的方法，其中该抗体每周施用一次，持续至少2、3或4周。

103.如权利要求100所述的方法，该方法进一步包括此后向该受试者施用维持剂量的抗体。

104.如权利要求100所述的方法，其中该药物组合物通过静脉内(IV)输注、皮下注射或肌内注射施用。

105.如权利要求100所述的方法，其中该受试者目前正在或先前已经针对该浆细胞疾病进行治疗。

106.如权利要求105所述的方法，其中针对浆细胞疾病的治疗包括化疗。

107.一种鉴定患有多发性骨髓瘤的受试者作为抗淀粉样变性治疗的候选者的方法，该方法包括鉴定该受试者体内的轻链(AL)淀粉样变性原纤维和/或淀粉样蛋白前体沉积，

其中该受试者体内的AL淀粉样变性原纤维和/或淀粉样蛋白前体沉积的鉴定指示该受试者对该抗淀粉样变性治疗有反应的可能性，并且

其中该抗淀粉样变性治疗包含具有如SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)和如SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)并与轻链结合的抗体，

从而将该受试者鉴定为该抗淀粉样变性治疗的候选者。

108.如权利要求107所述的方法，其中该受试者目前正在或先前已经针对多发性骨髓瘤进行治疗。

109.如权利要求107所述的方法，该方法进一步包括向该受试者施用针对多发性骨髓瘤的治疗。

110.如权利要求108或109所述的方法，其中多发性骨髓瘤的治疗选自由化疗、皮质类固醇、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂、组蛋白脱乙酰化酶(HDCA)抑制剂、免疫疗法、核输出抑制剂、干细胞移植、放射疗法、手术以及它们的任何组合组成的组。

111.一种治疗患有B细胞淋巴增生性障碍的受试者的淀粉样变性的方法，该方法包括向该受试者施用药物组合物，该药物组合物包含具有如SEQ ID NO:1中所示的氨基酸序列的重链可变结构域(VH)和如SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列的轻链可变结构域(VL)并与轻链结合的抗体，

从而治疗该受试者的该淀粉样变性。

112.如权利要求111所述的方法，其中该B细胞淋巴增生性障碍选自由多发性骨髓瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症、慢性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤和与淀粉样变性相关的淋巴瘤组成的组。

113.如权利要求111所述的方法，其中该B细胞淋巴增生性障碍是多发性骨髓瘤。

114.如权利要求111所述的方法，其中抗体施用剂量为约500mg/m²至1,000mg/m²。

115.如权利要求114所述的方法，其中该剂量选自约500mg/m²、约750mg/m²和约1,000mg/m²。

116.如权利要求114所述的方法，其中该抗体每周施用一次，持续至少2、3或4周。

117.如权利要求114所述的方法，该方法进一步包括此后向该受试者施用维持剂量的抗体。

118.如权利要求114所述的方法，其中该药物组合物通过静脉内(IV)输注、皮下注射或肌内注射施用。

119.如权利要求114所述的方法，其中该受试者目前正在或先前已经针对该B细胞淋巴增生性障碍进行治疗。

120.如权利要求119所述的方法，其中针对B细胞淋巴增生性障碍的治疗包括化疗。

121.如权利要求29、51、59、68、82、107或111中任一项所述的方法，其中抗体的剂量为约20mg/kg至31mg/kg。

122.如权利要求29、51、59、68、82、107或111中任一项所述的方法，其中抗体的剂量为约22mg/kg至28mg/kg。