CN118027132A - 具有抗多发性硬化症活性的熊果酸衍生物及其应用 - Google Patents
具有抗多发性硬化症活性的熊果酸衍生物及其应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种具有抗多发性硬化症活性的熊果酸衍生物及其应用，所述的熊果酸衍生物具有如下化学结构通式：其中： R2＝H或Na。本发明的研究结果表明：本发明提供的熊果酸衍生物相较于熊果酸，不仅抗多发性硬化症的活性得到显著提高，而且水溶性也得到显著提高，并且易于实现工业化制备，因此可望开发成用于预防或/和治疗多发性硬化症的药物制剂，具有广阔的药用前景。
Description
技术领域
本发明是涉及熊果酸衍生物及其应用，具体说，是涉及具有抗多发性硬化症活性的熊 果酸衍生物及其应用，属于医药技术领域。
背景技术
多发性硬化症(multiple sclerosis，MS)是一种中枢神经系统炎性脱髓鞘性疾病，是造 成青壮年非创伤性神经功能障碍的主要原因。其具体的病因尚不完全明确，但现有研究表 明其主要涉及遗传因素、感染因素和环境因素。其中被广泛认可的假说表明，MS是由外周 免疫系统在感染病毒后通过分子模拟被激活，随后被激活的髓鞘特异性免疫细胞破坏血脑 屏障(blood brain barrier，BBB)浸润中枢神经系统(central nervoussystem，CNS)，导致 CNS髓鞘脱失，胶质细胞增生，胶质瘢痕形成，轴突损伤而致病，主要表现为视力障碍、 肌肉无力、感觉迟钝以及四肢协调障碍等。虽然MS并没有急性致命的危险，但它给家庭以 及社会带来了沉重的负担。目前MS的治疗以免疫修饰疗法为主，即：通过调节MS患者的 自身免疫系统而发挥疗效，但该方法不能有效促进中枢神经系统的髓鞘再生，且不良反应 较多，以致对MS的治疗存在一定的局限性。
熊果酸(Ursolic acid，UA)又名乌索酸，乌苏酸，其化学名为：3β-羟基-乌苏烷型-12- 烯-28-羧酸，具有如下化学结构式：
属于乌苏烷型五环三萜类化合物，最早是在上世纪二十年代 从苹果的表皮蜡中鉴定出来的，随后从多种植物(迷迭香、马郁兰、鼠尾草、薰衣草、百里 香、山楂和咖啡等)的叶子，树皮，花或果实的蜡层中分离得到，也存在于多种中草药(杜 鹃花科熊果，玄参科毛泡桐，茜草科栀子，龙胆科湿生蕾、木樨科女贞，紫威科毛子草等) 中。近年来，关于其生理活性和药理作用的研究也越来越多，在中国知网和Web ofScienceTM 核心合集数据库检索熊果酸的相关文献发现，目前已研究报道其具有抗炎、抗氧化、抗癌、 抗肥胖、抗糖尿病、保护心脏、保护神经、护肝、抗骨骼肌萎缩、抗锥虫和产热作用。2020 年，文献(Proceedings of the National Academy of Sciences,2020,117(16):9082-9093)报道 了熊果酸(ursolic acid)具有通过免疫调节和直接再髓鞘化治疗多发性硬化症的双重作用， 这一研究结果使得UA成为具有治疗MS潜力的候选药物之一。但由于熊果酸溶解度低、细 胞渗透性差，被肠道外排转运蛋白P-gp与BCRP主动外排以及被肝药酶快代谢等特性，导 致了其生物利用度较低，在生物药剂学分类系统(BCS)中属于IV类药物，即低溶解性、 低渗透性药物，从而限制了其在临床上的应用。
发明内容
针对现有技术存在的上述问题，本发明的目的是提供具有抗多发性硬化症活性的熊果 酸衍生物及其应用。
本发明所述的具有抗多发性硬化症活性的熊果酸衍生物，具有如下化学结构通式：
其中：
R2＝H或Na。
一种优选方案，所述的熊果酸衍生物具有如下任意一种化学结构式：
一种实施方案，式1所示的熊果酸衍生物采用如下合成路线：
一种实施方案，式2所示的熊果酸衍生物采用如下合成路线：
一种实施方案，式3所示的熊果酸衍生物采用如下合成路线：
一种实施方案，式4所示的熊果酸衍生物采用如下合成路线：
本发明所述的熊果酸衍生物的一种用途，是以所述的熊果酸衍生物作为活性成分之一 或唯一活性成分，用于制备预防或/和治疗多发性硬化症的药物制剂。
需要在此说明的是：本发明所述的药物制剂可采用各种给药途径给予患者，包括但不 限于口服、透皮、肌肉、皮下和静脉注射；所述药物制剂的剂型包括但不限于片剂、胶囊 剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、 注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂、霜剂、喷雾剂、滴剂、贴剂等；另外，本发明所述的药 物制剂中，除了含有活性成分之外，还可含有少量的且不影响活性成分的次要成分和/或药 学上可接受的载体以及各种制剂所必要的辅料等。
与现有技术相比，本发明具有如下显著性有益效果：
本发明的研究结果表明：本发明提供的熊果酸衍生物相较于熊果酸，不仅抗多发性硬 化症的活性得到显著提高，而且水溶性也得到显著提高，并且易于实现工业化制备，因此 可望开发成用于预防或/和治疗多发性硬化症的药物制剂，具有广阔的药用前景。
附图说明
图1是体现各实验组小鼠在造模后的体重差异；图中的体重变化百分率＝[(造模后各天 的体重-造模当天的体重)/造模当天的体重]*100％；
图2是体现各实验组小鼠在造模后的神经功能评分差异；
图3是体现各实验组小鼠最高神经功能评分差异；
图4是体现各实验组小鼠在发病高峰期(造模后第16天)的神经功能评分差异；
图5是体现各实验组小鼠的脾指数差异；
图6是体现各实验组小鼠的脊髓颈、胸、腰三段H&E染色评分差异；
图7是体现各实验组小鼠的脊髓颈、胸、腰三段LFB染色评分差异；
上图中：
#表示与对照组(Ctrl组)比较p＜0.05；##表示与Ctrl组比较p＜0.01；###表示与Ctrl组 比较p＜0.001；####表示与Ctrl组比较p＜0.0001；
*表示与模型组(EAE组)比较p＜0.05；**表示与EAE组比较p＜0.01；***表示与EAE组比较p＜0.001；****表示与EAE组比较p＜0.0001；
◆表示与熊果酸组(UA组)比较p＜0.05；◆◆表示与UA组比较p＜0.01；◆◆◆表示与UA组比较p＜0.001。
具体实施方式
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件 或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1：式1所示熊果酸衍生物的制备
取500mL圆底烧瓶，将熊果酸(UA)(15.05g，33mmol)及琥珀酸酐(23g，230mmol)溶解 于吡啶(200mL)中，于100℃下回流反应直至TLC监测到原料反应完全；停止反应，将反应液减压浓缩，除去大部分吡啶后加入大量冰水，然后用盐酸调pH至酸性，即出现大量沉淀，减压抽滤，滤饼水洗后得到粗产物；经硅胶柱层析纯化(洗脱剂：DCM/MeOH＝20:1)，得白 色粉末(1a化合物)8.6g，收率为47％；
取100mL圆底烧瓶，将所得1a化合物(4.67g，8.38mmol)溶解于无水乙醇(65mL)中，然 后称取氢氧化钠(0.672g，16.8mmol)用95％乙醇(50mL)超声溶解后，在搅拌下连续滴加到1a 的无水乙醇溶液中，加毕，于室温下持续搅拌2.5h，反应液有大量沉淀生成，减压抽滤， 滤饼用无水乙醇洗涤一次，滤液减压浓缩，无水乙醇结晶，反复如此操作，将所得结晶体 于50℃干燥2h，即得到白色粉末(式1所示熊果酸衍生物)4.09g，收率为81％。
式1所示熊果酸衍生物的理化数据如下：
熔点：269.7～271.9℃；
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ5.13(t，J＝3.6Hz，1H)，4.42(dd，J＝11.4，4.7Hz，1H)，2.50–2.45(m，4H)，2.12(d，J＝11.2Hz，1H)，1.97–1.78(m，4H)，1.60–1.42(m，10H)，1.35–1.24(m，5H)，1.06(s，3H)，1.01(d，J＝13.8Hz，2H)，0.92(d，J＝3.6Hz，6H)，0.84–0.81(m，10H)，0.76(s，3H)；
13C NMR(150MHz，DMSO-d6))：δ178.8，173.9，171.2，139.7，123.7，81.2，55.0，52.8，47.3，47.2，42.1，39.0，38.9，38.1，37.8，36.9，36.8，33.0，30.6，29.6，29.2，28.2，28.0，24.3，23.7，23.6，23.3，21.6，18.2，17.5，17.3，17.1，15.6；
LCMS(ESI)：601.3[M+H]+。
实施例2：式2所示熊果酸衍生物的制备
取25mL Schlenk管，在氮气保护下将富马酸单甲酯(260mg，2.0mmol)溶解于干燥的二氯 甲烷(DCM，2.2mL)中，然后在搅拌下缓慢加入草酰氯(423μL，5.0mmol)及二甲基甲酰胺 (DMF，2滴)，于室温下搅拌2h后，将反应体系减压浓缩，粗产物直接投入下一步；
在氮气保护下，向上述Schlenk管中加入UA(183mg，0.4mmol)后用注射器注入干燥的四 氢呋喃(THF，3.3mL)及吡啶(48.2μL)，于60℃下反应，直至TLC监测显示原料反应完全；停 止反应，反应体系减压抽滤，滤液浓缩后加入过量水并以乙酸乙酯(EA)萃取三次，合并有 机相，食盐水洗涤后用无水硫酸钠干燥；砂芯抽滤，滤液减压浓缩得到粗产物，经硅胶柱 层析纯化(洗脱剂：石油醚/乙酸乙酯＝10:1)得白色粉末(式2所示熊果酸衍生物)198.5mg，收 率为87.3％。
式2所示熊果酸衍生物的理化数据如下：
无定型粉末；
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ6.86(d，J＝15.5Hz，1H)，6.82(d，J＝15.7Hz，1H)， 5.24(s，1H)，4.59(t，J＝8.0Hz，1H)，2.19(d，J＝11.2Hz，1H)，2.01(t，J＝15.8Hz， 1H)，1.92(d，J＝9.2Hz，2H)，1.86(t，J＝11.5Hz，1H)，1.73–1.65(m，6H)，1.57–1.49(m， 5H)，1.43(s，2H)，1.32(t，J＝7.0Hz，5H)，1.08(s，3H)，0.97(s，3H)，0.95(d，J＝6.4Hz， 3H)，0.89(d，J＝8.9Hz，6H)，0.88–0.83(m，6H)，0.78(s，3H)；
13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ184.2，165.6，164.8，138.0，134.2，133.3，127.0，82.2,55.2，52.8,52.5，48.0，47.4，41.9，39.5，39.0，38.8，38.2，37.9，36.9，36.7， 32.8，30.6，28.1，28.0，24.0，23.6，23.3，21.2，18.1，17.1，17.0，16.8，15.5，14.1；
LRMS(ESI)：567.1[M-H]–。
实施例3：式3所示熊果酸衍生物的制备
取50mL圆底烧瓶，将式2所示熊果酸衍生物(2.13g，3.66mmol)溶解于THF(21mL)中，于 冰浴下缓慢滴加氢氧化锂水溶液(27mL，0.2mol/L)后继续反应，直至TLC监测显示原料反应 完全；停止反应，反应体系减压浓缩除去THF后以EA萃取三次，合并有机相以饱和食盐水 洗涤，无水硫酸钠干燥，砂芯抽滤，滤液减压浓缩得到粗产物，经硅胶柱层析纯化(洗脱剂： DCM/MeOH＝10:1)得白色粉末(式3所示熊果酸衍生物)385.8mg，收率为19％。
式3所示熊果酸衍生物的理化数据如下：
熔点：263.5～266.7℃；
1H NMR(600MHz，DMSO-d6)：δ6.70(d，J＝15.7Hz，1H)，6.65(d，J＝15.8Hz，1H)，5.13(s，1H)，4.53(d，J＝11.7Hz，1H)，2.11(d，J＝11.2Hz，1H)，1.93(t，J＝13.3Hz， 1H)，1.89–1.75(m，3H)，1.73–1.39(m，11H)，1.40–1.22(m，5H)，1.06(s，4H)，1.01(d， J＝12.3Hz，1H)，0.92(d，J＝5.6Hz，6H)，0.87(s，3H)，0.85–0.80(m，6H)，0.76(s， 3H)；
13C NMR(150MHz，DMSO-d6)：δ178.8，166.3，164.8，138.7，135.4，133.1，125.9，81.8，54.9，52.8，49.1，47.3，47.2，41.7，39.0，38.9，38.1，37.9，36.9，36.8，33.0，30.7，28.3，28.0，24.3，23.7，23.5，23.3，21.5，18.2，17.5，17.3，17.1，15.6；
LRMS(ESI)：599.3[M+H]+
实施例4：式4所示熊果酸衍生物的制备
将熊果酸90mg(0.20mmol)用3mL无水吡啶溶解后，向其中滴加无水乙酸酐(1.5mL)， 然后逐渐升温至110℃，回流反应8小时；冷却的反应液倾入100mL冷水中，不断搅拌， 再滴加5％ HCl至pH值为5.0，使大量白色沉淀逐渐析出，放置过夜，减压抽滤，用蒸馏水 洗沉淀物至中性；烘干后利用硅胶柱色谱纯化，洗脱剂为：石油醚/乙酸乙酯＝10：1，TLC检测后合并含熊果酸乙酯流分，减压回收溶剂，得无定型白色粉末(式4a所示中间体)；
将此粉末溶于热的无水乙醇中，边搅拌边滴加30％ NaOH水溶液调pH≈10左右，乙醇 挥干后，水洗过滤，滤液烤干，得白色粉末(式4所示熊果酸衍生物)59.8mg，收率为54.5％。
式4所示熊果酸衍生物的理化数据如下：
无定型粉末；
1H NMR(600MHz，CDCl3)：δ5.23(s，1H)，4.56(t，J＝8.0Hz，1H)，2.19(d，J＝11.2Hz，1H)，2.07(s，3H)，2.01(t，J＝15.8Hz，1H)，1.97(d，J＝9.2Hz，2H)，1.86(t，J＝11.5 Hz，1H)，1.73–1.65(m，6H)，1.57–1.49(m，5H)，1.43(s，2H)，1.32(t，J＝7.0Hz，5H)， 1.08(s，3H)，0.97(s，3H)，0.95(d，J＝6.4Hz，3H)，0.89(d，J＝8.9Hz，6H)，0.88–0.83 (m，6H)，0.78(s，3H)；
13C NMR(150MHz，CDCl3)：δ182.3，171.4,138.3，127.2，82.2，55.1，52.6，48.0，47.5，41.9，39.5，39.1，38.8，38.2，37.8，36.9，36.7，32.9，30.5，28.1，28.0，24.0，23.6，23.5，21.4,21.2，18.2，17.1，17.0，16.8，15.5，14.1；
LRMS(ESI)：521.7[M+H]+。
实施例5：抗多发性硬化症活性评价
一、实验方法
6～8周龄健康SPF级雌性C57 BL/6J小鼠，体重为(17～20)g，购于上海斯莱克实验动 物有限责任公司，合格证为20170005043926；
将其置于室温为(22±2)℃、湿度为(55±5)％下维持12h明暗交替的环境中，适应性饲 养1周后用于实验；
将上述小鼠随机分为对照组(Ctrl组)和模型组，模型组进行实验性自身免疫性脑脊髓炎 (Experimental autoimmune Encephalomyelitis，EAE)小鼠造模，EAE小鼠开始发病时，立 即将发病小鼠进行随机分为EAE组、给药组1～4；
给药方法为：将药物用生理盐水配制成浓度为10mM的溶液，然后根据小鼠体重每10g 给予100μL，一次性灌胃给药，Ctrl组及EAE组灌胃给予生理盐水；
自免疫接种当天开始至免疫接种后(day post immunization,dpi)第30天，称取各组小 鼠体重变化，并采用盲法，由两名观察者采用Weaver’s 15分评分法进行神经功能评分，即： 将尾巴和四肢单独评分，然后累加可得最终评分结果，具体评分标准为：
尾巴：0分，无症状；1分，张力降低或尾巴远端瘫痪；2分，尾巴全瘫；
四肢：0分，无症状；1分，步态不稳；2分，肢体轻瘫，行走时身体拖拽；3分，肢 体全瘫，行走时肢体外翻；
在30dpi时，麻醉小鼠后取脾脏，称重，并计算脾指数；
用4％多聚甲醛心脏灌流后取颈、胸、腰段的脊髓，将取出的脊髓置于4％多聚甲醛里 固定(24～48)h，随后进行石蜡包埋，切片及H&E染色和LFB染色，用光学显微镜对病变组织进行评分，H&E染色用于评价单个核细胞对脊髓的浸润程度；LFB染色用于评价脊髓 髓鞘脱失的程度；
H&E染色评分标准为：0分，没有单个核细胞浸润；1分，可见少量散在的单个核细胞浸润；2分，大量单个核细胞浸润；3分，在血管周围形成"袖套样"改变并向邻近组织延伸；
LFB染色评分标准为：0分，未见脱髓鞘病变；1分，软脊膜下可见少量或点状区域脱髓鞘改变；2分，软脊膜下和血管周围明显脱髓鞘；3分，软脊膜下和血管周围见脱髓鞘斑 块融合；4分，广泛的脱髓鞘，并累及一半的髓鞘白质区域；5分，广泛的脱髓鞘，并累及 整个髓鞘白质区域。
二、实验结果
1、体重变化和神经功能评分
各组动物在造模后均表现出不同程度的食欲下降、体重减轻、精神萎靡、活动减少等 症状，皆在(10～11)dpi开始发病，随后动物陆续出现神经系统症状，表现为上升性瘫痪； EAE组在15.7dpi达到发病高峰期，此时神经功能评分可达9.0分；25.0dpi到达缓解期，且 神经功能评分为3.3分，而式1、2、3所示熊果酸衍生物可在一定程度上延缓达峰时间，降低达峰时的神经功能得分(详见表1所示)，也可在一定程度上降低缓解期神经功能评分。此外，式1、2、3所示熊果酸衍生物还可以改善造模后小鼠体重减轻的现象(请参阅图1所示)，并能在一定程度上缓解小鼠神经功能评分，尤其以式1和式3所示熊果酸衍生物的效果最为明显(请参阅图2所示)；同时，式1和式3所示熊果酸衍生物还可显著降低小鼠最高神经功能评分(p<0.01，请参阅图3所示)和小鼠发病高峰期(16dpi)神经功能评分(p<0.05，p<0.01， 请参阅图4所示)，且效果均显著优于UA(p<0.05)，并且截止实验终点未出现死亡病例。
2、炎性浸润和髓鞘脱失
本申请用小鼠脾指数(Splenic Index，SI)和颈、胸、腰三段脊髓石蜡切片H&E染色结果 来评估EAE小鼠体内炎性浸润程度；同时，用颈、胸、腰三段脊髓石蜡切片LFB染色结果来评估EAE小鼠脊髓神经髓鞘脱失程度。
由图5所示结果可见：各组小鼠在造模后脾脏肿大明显，脾指数显著增加(p<0.01，p<0.0001)，在给予药物治疗后，各给药组脾指数皆显著下降(p<0.05，p<0.001)。
此外，由图6所示的小鼠脊髓H&E染色结果可见：各给药组小鼠的脊髓三段的单个核 细胞(mononuclear cell，MNC)浸润相对于EAE组都有所下降；尤其是，式1和式3所示 熊果酸衍生物可以显著降低MNC对脊髓的浸润(p<0.05，p<0.01)，且式1所示熊果酸衍生 物的效果(颈段和腰段)明显优于UA(p<0.05)，式3所示熊果酸衍生物可显著降低颈段 MNC的浸润(p<0.05)；说明式1和式3所示熊果酸衍生物改善MNC中枢浸润的效果最佳。
另外，由图7所示的小鼠脊髓LFB染色结果可见：式1～4所示熊果酸衍生物可在一定 程度上减少小鼠髓鞘的脱失，尤其以式1所示熊果酸衍生物的效果最为显著(p<0.05)。
表1 EAE小鼠病程及神经功能得分表
注：高峰期*是指小鼠神经功能评分达到最高时的时间段，高峰期临床得分由组内每只 小鼠的最高得分计算；缓解期#是指小鼠神经功能得到改善而达到最低评分点的时间段，缓 解期临床得分由组内每只小鼠的最低得分计算；计量资料采用均数±标准误(X±SEM)表示。
综合上述评价结果可知：与UA给药组相比较，本申请所述的式1～4所示熊果酸衍生 物均具有抗多发性硬化症活性，尤其以式1所示熊果酸衍生物的效果最佳，可望开发成用 于预防或/和治疗多发性硬化症的药物制剂。
实施例6：水溶性测定
一、标准曲线绘制：
精确称取式1～4所示熊果酸衍生物及熊果酸各5mg，加入适量蒸馏水溶解，然后转移 至50mL容量瓶中，定容，摇匀，得到0.1mg/mL的母液；
精密量取母液适量置于10mL容量瓶中，定容，摇匀，分别配制成质量浓度为10mg/mL、 20mg/mL、30mg/mL、40mg/mL、50mg/mL的系列标准溶液；
按照紫外-可见分光光度法在(300～700)nm范围内测定扫描，并分别记录最大吸收波长 处的吸光度，平行测定三次取平均值记录为A，以各衍生物的吸光度A对浓度C(mg/L)进行 线性回归。
二、水溶性测定：
取过量的式1～4所示熊果酸衍生物及熊果酸，分别置于具塞锥形瓶中，加入适量蒸馏 水超声30min至其不再溶解，于25℃恒温水浴震荡72h，离心，取一定量上清液按照紫外- 可见分光光度法在(300～700)nm范围内测定扫描，并分别记录最大吸收波长处的吸光度A， 平行测定三次取平均值记录，代入标准曲线方程计算各衍生物的浓度C。
三、水溶性测定结果：
由式1～4所示熊果酸衍生物及熊果酸的饱和水溶液的吸光度及按照各自标准曲线回 归方程计算得到相应浓度，具体结果详见表2所示：
表2各样品的饱和水溶液的浓度
由表2所示结果可见：式1、3和4所示熊果酸衍生物的水溶性均较UA得到显著提升，其中，式1所示熊果酸衍生物的水溶性较UA提升118倍以上，式3所示熊果酸衍生物的水 溶性较UA提升93倍以上，式4所示熊果酸衍生物的水溶性较UA提升42倍以上。
由上研究结果可表明：本发明提供的熊果酸衍生物相较于熊果酸，不仅抗多发性硬化 症的活性得到显著提高，而且水溶性也得到显著提高，并且易于实现工业化制备，因此可 望开发成用于预防或/和治疗多发性硬化症的药物制剂，具有广阔的药用前景。
最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细地说 明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出 的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。
Claims (7)
1.一种具有抗多发性硬化症活性的熊果酸衍生物，其特征在于，所述的熊果酸衍生物具有如下化学结构通式：
其中：
R1＝
R2＝H或Na。
2.根据权利要求1所述的具有抗多发性硬化症活性的熊果酸衍生物，其特征在于，所述的熊果酸衍生物具有如下任意一种化学结构式：
3.根据权利要求2所述的具有抗多发性硬化症活性的熊果酸衍生物，其特征在于，式1所示的熊果酸衍生物采用如下合成路线：
4.根据权利要求2所述的具有抗多发性硬化症活性的熊果酸衍生物，其特征在于，式2所示的熊果酸衍生物采用如下合成路线：
5.根据权利要求2所述的具有抗多发性硬化症活性的熊果酸衍生物，其特征在于，式3所示的熊果酸衍生物采用如下合成路线：
6.根据权利要求2所述的具有抗多发性硬化症活性的熊果酸衍生物，其特征在于，式4所示的熊果酸衍生物采用如下合成路线：
7.一种权利要求1～6中任一项所述的具有抗多发性硬化症活性的熊果酸衍生物的应用，其特征在于：以所述的熊果酸衍生物作为活性成分之一或唯一活性成分，用于制备预防或/和治疗多发性硬化症的药物制剂。
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