CN118027021A - 一种长春胺的半合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种长春胺的半合成方法，属于医药中间体领域。所述方法如下：(1)碱化制备它波宁；(2)氢化还原制备长春蔓佛明；(3)氧化制备长春蔓佛明氮氧化物；(4)还原重排制备长春胺。本发明与现有技术相比，方法创新，独特新颖，此外还具有成本低、产率高、时间短、反应条件温和、操作简单安全的特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种制备长春胺的半合成方法，属于医药中间体技术领域。
背景技术
长春胺，中文名为(3α,4β,16α)-14,15-二氢-14-羟基象牙烯宁-14-羧酸甲酯，分子式为C21H26N2O3，属单吲哚生物碱类属于单萜生物碱中的白坚木碱类，分子结构式如下：
早期研究者主要从广泛分布于外国的小蔓长春花中提取分离得到，但是小蔓长春花中长春胺的含量仅为0.7％，且主要资源分布在欧洲，生产成本高，局限性大。从上世纪50年代至今，许多科学家致力于研宄长春胺的合成，主要有半合成法和全合成法两种方法。
目前，通过全合成或半合成法制备长春胺的相关报道已有多篇，其中全合成法路线长且成本较高。目前国内主要采用半合成法制备长春胺，以非洲马铃果提取物它波宁盐作为原料，经碱化、氢化还原、过氧化、还原重排制得长春胺。
在医药临床研究中，长春胺具有较强生理活性，能对各种脑类疾病表现出较好的疗效，例如可用于治疗脑缺血、脑栓塞、脑血栓和脑动脉硬化等，并可用于治疗循环障碍所诱发的症状，如失语症、眩晕头痛、认知功能障碍等，国内外对其治疗研发一直都是最大的热点。
现有长春胺半合成方法都是以它波宁类似物为原料，通过还原、氧化、还原重排等，得到目标产物，其反应过程化学方程式为：
其中：还原重排所采用的还原剂为三苯基膦及含还原性硫的盐类。
专利CN103664941中采用硫代硫酸钠进行还原重排，专利CN 106749229中用偏重亚硫酸钠进行还原重排，专利CN106749230中使用亚硫酸钠和亚硫酸氢钠等进行还原重排。这些含还原性硫的盐类和体系中的酸反应剧烈，产生难闻的酸性气体二氧化硫，造成大气污染。
专利CN102040606，CN102108082，CN110950859，CN114702494，CN10366494，CN103232452及美国专利US3892755中还原重排中都用三苯基膦进行还原，三苯基磷分子量大，导致其使用量大，并且副产物三苯基氧磷不易除去，影响产品质量。专利CN104788447采用光催化剂玫瑰红进行还原重排，其中光催化耗时长，且所用的冰乙酸量大，回收利用视成本大幅度增加。
而现有全合成法均以吲哚母核衍生物为原料，长春胺全合成路线长，这些方法总产率均不超过10％，成本过高，不能实现工业化生产。
综上所述，目前国内外生产长春胺的方法存在着以下一些问题：全合成工艺路线长，生产企业承担运作风险大，产生大量化学废料将对环境造成很大的负担，且均对生产设备要求高，成本较高，且产率低。半合成方法中，容易产生难处理杂质，需要用到柱层析法去除，为工业化生产带来不便。
发明内容
本发明要解决的技术问题是，克服现有技术的不足，提供一种工艺简单，收率较高，产品质量好，成本低的长春胺的制备方法。
本发明解决其技术问题采用的技术方案：还原重排时，先用铁粉或锌粉进行还原，然后还原产物在微酸性条件下重排，析晶，得到长春胺。反应过程采用反应方程式表示如下：
本发明所述一种长春胺的半合成方法，包括如下步骤：长春蔓氟明氮氧化物，采用还原剂，在有机溶剂和氢源存在下反应，制备得到长春胺；还原剂选自还原铁粉或锌粉。
进一步地，在上述技术方案中，还原重排操作具体步骤为：将长春蔓氟明氮氧化物加入有机溶剂、氢源和还原剂中，搅拌反应，过滤，滤液浓缩，析晶，抽滤，干燥得到长春胺。
进一步地，在上述技术方案中，有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇，所用溶剂体积与长春蔓氟明氮氧化物体积重量比6-10：1。
进一步地，在上述技术方案中，酸选自冰醋酸或稀盐酸，酸与长春蔓氟明氮氧化物摩尔比为0.8-1.2：1。
进一步地，在上述技术方案中，还原剂与长春蔓氟明氮氧化物摩尔比为3-5：1。
进一步地，在上述技术方案中，反应温度为15-30℃；反应时间为0.5-2h。
进一步地，在上述技术方案中，所述长春蔓氟明氮氧化物的制备方法为：它波宁盐酸盐采用氨水除去盐酸得到它波宁，它波宁加氢得到长春蔓氟明，长春蔓氟明氧化得到长春蔓氟明氮氧化物。
进一步地，在上述技术方案中，长春蔓氟明氮氧化物详细制备方法如下：
A它波宁的制备：
向1000mL四口瓶中加入30g它波宁盐酸盐和300g石油醚，搅拌下滴加25-28％氨水15g，搅拌1-2h，再加入水300g，继续搅拌0.5h，分液，水层用2*65g石油醚萃取2次；合并有机相，加入5g无水硫酸钠干燥2小时，抽滤，40℃减压蒸除石油醚，得到它波宁24g；
B长春蔓氟明的制备：
向1000mL四口瓶中加入24g它波宁和200g甲醇，搅拌下加入雷尼镍8g，持续通入氢气，25℃下反应直至TLC监测原料转化完全；反应完毕后，过滤，滤饼用2*10g甲醇洗涤；滤液为长春蔓佛明-甲醇溶液；
C长春蔓氟明氮氧化物的制备：
向长春蔓佛明-甲醇溶液中加入过氧乙酸100g，25℃下搅拌反应直至TLC监测不到原料点；反应完毕后，60℃下减压蒸馏除去甲醇，得到长春蔓佛明氮氧化物23g。
本发明采用铁粉/锌粉体系作为还原剂重排制备长春胺，具有以下优点：(1)由于铁粉锌粉是固体，不溶于反应体系，反应完可以直接过滤除去；(2)成本低，操作简单，并且可以反复套用；(3)反应快，收率高；(4)产品杂质含量少，纯度高，质量好；(5)体系用酸量极少，对环境污染小，是一种清洁化的绿色环保还原剂。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细说明。
实施例1
将长春蔓氟明氮氧化物185g(0.5mol)和甲醇1.2L，加入到2L反应瓶中，加3mol/L盐酸167mL，开动搅拌溶解原料，反应体系pH＝6，降温至15℃，缓慢搅拌加入还原铁粉84g，在此温度下继续搅拌1h，HPLC跟踪原料剩余小于0.5％，抽滤除去还原铁粉，滤液浓缩至300mL，加入二氯甲烷1L，搅拌析晶，抽滤烘干得到长春胺154g，收率87％，HPLC:98.2％，甲醇溶剂回收利用。
实施例2
将长春蔓氟明氮氧化物185g(0.5mol)和乙醇1.2L，加入到2L反应瓶中，加3mol/L盐酸167mL，开动搅拌溶解原料，反应体系pH＝6-7，降温至15℃，缓慢搅拌加入还原铁粉84g，在此温度下继续搅拌1h，HPLC跟踪原料剩余小于0.5％，抽滤除去还原铁粉，滤液浓缩至300mL，加入二氯甲烷1L，搅拌析晶，抽滤烘干得到长春胺156g，收率88％，HPLC:98.3％，乙醇溶剂回收利用。
实施例3
将长春蔓氟明氮氧化物185g(0.5mol)和乙醇1.2L，加入到2L反应瓶中，加3mol/L盐酸167mL，开动搅拌溶解原料，反应体系pH＝6，降温至15℃，缓慢搅拌加入还原锌粉97.5g，在此温度下继续搅拌0.5h，HPLC跟踪原料剩余小于0.5％，抽滤除去还原锌粉，滤液浓缩至300mL，加入二氯甲烷1L，搅拌析晶，抽滤烘干得到长春胺152g，收率86％，HPLC:98.3％，乙醇溶剂回收利用。
实施例4
将长春蔓氟明氮氧化物185g(0.5mol)和乙醇1.2L，加入到2L的反应瓶中，加冰醋酸45mL，开动搅拌溶解原料，反应体系pH＝6，降温至15℃，缓慢搅拌加入还原铁粉84g，在此温度下继续搅拌2h，液相跟踪，原料剩余小于0.5％，抽滤除去还原铁粉，滤液浓缩至300mL，加入二氯甲烷1L，搅拌析晶，抽滤烘干得到长春胺150g，收率85％。HPLC:98.8％，乙醇溶剂回收利用。
实施例5
将长春蔓氟明氮氧化物185g(0.5mol)和异丙醇1.2L，加入到2L反应瓶中，加3mol/L盐酸167mL，开动搅拌溶解原料，反应体系pH＝6，降温至15℃，缓慢搅拌加入还原铁粉，在此温度下继续搅拌1h，HPLC跟踪原料剩余小于0.5％，抽滤除去还原铁粉，滤液浓缩至300mL，加入二氯甲烷1L，搅拌析晶，抽滤烘干得到长春胺148g，收率82％，HPLC:98.4％，乙醇溶剂回收利用。
以上实施例描述了本发明的基本原理、主要特征及优点。本行业的技术人员应该了解，本发明不受上述实施例的限制，上述实施例和说明书中描述的只是说明本发明的原理，在不脱离本发明原理的范围下，本发明还会有各种变化和改进，这些变化和改进均落入本发明保护的范围内。
Claims (8)
1.一种长春胺的半合成方法，其特征在于，包括以下步骤：长春蔓氟明氮氧化物，采用还原剂，在有机溶剂和酸存在下反应，制备得到长春胺；还原剂选自还原铁粉或锌粉。
2.根据权利要求1所述长春胺的的半合成方法，其特征在于：还原剂与长春蔓氟明氮氧化物摩尔比为3-5：1。
3.根据权利要求1所述长春胺的的半合成方法，其特征在于：酸选自冰醋酸或稀盐酸。
4.根据权利要求3所述长春胺的的半合成方法，其特征在于：稀盐酸浓度为3-6mol/L，稀盐酸与长春蔓氟明氮氧化物摩尔比为0.8-1.2：1。
5.根据权利要求1所述长春胺的的半合成方法，其特征在于：有机溶剂选自甲醇、乙醇或异丙醇。
6.根据权利要求1所述长春胺的的半合成方法，其特征在于：有机溶剂与长春蔓氟明氮氧化物体积质量比为6-10：1。
7.根据权利要求1所述长春胺的的半合成方法，其特征在于：反应温度为15-30℃；反应时间为0.5-2h。
8.根据权利要求1所述长春胺的的半合成方法，其特征在于，长春蔓氟明氮氧化物制备为：它波宁盐酸盐采用氨水除去盐酸得到它波宁，它波宁加氢得到长春蔓氟明，长春蔓氟明氧化得到长春蔓氟明氮氧化物。
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