CN118026843A - 一种氯甲酸-9-芴基甲酯的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于化合物制备领域，具体涉及一种氯甲酸‑9‑芴基甲酯的制备方法，将9‑芴甲醇和固体光气加入至有二氯甲烷的反应体系内充分混合；然后在5℃以下缓慢滴加催化剂，滴加完毕后保温反应，再升至常温继续反应，得粗产物；将反应体系降温至10℃以下，粗产物充分洗涤后使用石油醚重结晶，得产物氯甲酸‑9‑芴基甲酯，本发明的制备方法环保、收率更高、生产成本更低。
Description
技术领域
本发明属于化合物制备领域，具体涉及一种氯甲酸-9-芴基甲酯的制备方法。
背景技术
常规氯甲酸-9-芴基甲酯的制备工艺是将原料、溶剂和碱先加入釜中，在低温下分批加入固体光气，进行反应。1摩尔固体光气在反应过程中能够产生3摩尔光气，固体光气在“亲核试剂”作用下都会产生剧毒气体光气。在反应过程中分批加固体光气，对防护条件和工人操作、心理素质都是很大的挑战，没有及时反应便被尾气吸收，物料浪费。为减少产物中的杂质，反应温度需要保持在较低水平，生产成本较高，即便如此，常规工艺整体收率也只有60％左右。
化学反应热失控是固体光气反应工艺的安全隐患。反应热失控是反应事故发生的主要原因之一，氯甲酸-9-芴基甲酯的合成工艺是在物料混合时，需要在低温下进行，然后再需要升温结晶，若固体光气因反应外的因素快速分解，在大型反应釜远离温控单元的部位失控放热，工艺收率和产物纯度降低是一方面，其热失控危险也需要重视。固体光气溶解于有机溶剂中时，固体光气原料、有机溶剂以及溶解釜的纯净度都会影响固体光气的分解，并且由于固体光气的合成工艺中残留的氯离子，在溶解于含水有机溶剂时，可能会在固体光气溶解过程中催化固体光气分解成光气，因此在溶解时需要使用无水溶剂和控制溶解釜中的亲核性杂质。
发明内容
本发明主要提供了一种更加环保、收率更高、生产成本更低且简单易控的氯甲酸-9-芴基甲酯的制备方法。其技术方案如下：
一种氯甲酸-9-芴基甲酯的制备方法，步骤包括：将9-芴甲醇和固体光气加入至有二氯甲烷的反应体系内充分混合；然后在5℃以下缓慢滴加催化剂，滴加完毕后保温反应，再升至常温继续反应，得粗产物；将反应体系降温至10℃以下，粗产物充分洗涤后使用石油醚重结晶，得产物氯甲酸-9-芴基甲酯。
所述固体光气和9-芴甲醇的物质的量之比为1：(2.2～2.8)；所述固体光气和催化剂的量之比为1：(1～1.2)。
进一步的，所述催化剂为有机碱；所述有机碱包括吡啶、三苯基膦中的一种。
进一步的，包括以下步骤：
a.将9-芴甲醇和固体光气加入至有二氯甲烷的反应体系内，充分混合至溶解；
b.降温并保持温度在0～5℃，缓慢滴加催化剂进行反应，用TLC监测原料反应完全，得粗产物；
c.将反应体系降温至10℃以下，对粗产物淬灭水洗，饱和食盐水后，与石油醚混合，在15～20℃保温3h，得产物氯甲酸-9-芴基甲酯，mp61～63℃。
进一步的，步骤b缓慢滴加催化剂进行反应的步骤具体为：滴加催化剂，6～8h滴加完毕后，保温6h再进行晶化。
进一步的，所述晶化具体为：升温至常温保温结晶10～12h。
进一步的，在将二氯甲烷和9-芴甲醇加入反应体系前，使用专用分子筛分别对二氯甲烷和9-芴甲醇进行预处理2h，吸附二氯甲烷中的残余水和9-芴甲醇中的钠离子或钾离子。
进一步的，专用分子筛吸附饱和后对其进行脱附，步骤包括：沸水洗涤过滤1～2次，再使用乙醇洗涤2～3次后，在80～120℃干燥1～2h。
进一步的，所述专用分子筛的原料配比为n(SiO2/Al2O3)＝8，n(SDA/SiO2)＝(0.03～0.04)；专用分子筛的制备包括以下步骤：
(1)将水合氧化铝和正丁胺加入混合研磨5～10min后，分批加入正硅酸四乙酯并研磨，然后加入晶种研磨2～3h，得前驱体；
(2)将前驱体晶化24～26h，加入剩余正硅酸四乙酯，继续晶化24～48h得粗产物；
(3)将粗产物洗涤干燥后，以2.5～3℃/min的升温速度在550℃焙烧5h后得到专用分子筛。
进一步的，步骤(1)所述分批加入正硅酸四乙酯并研磨的步骤具体包括：按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，研磨5～10min，再按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续研磨5～10min后按1：2的硅铝比加入正硅酸四乙酯研磨10～30min。
进一步的，步骤(2)所述晶化的温度为160～185℃。温度越高颗粒越大。
采用上述方案，本发明方法具有以下优点：
1、本发明将固光提前加入釜中溶解，减少人工介入操作。通过控制滴加有机碱的时间，控制固光的分解，使原料充分反应，减少固体光气分解产生的光气的逸散，环保且易操作。
2、本发明采用长时间的室温反应代替0℃左右的低温反应条件，降低成本的同时产物杂质也更少，工艺摩尔收率能达到80％，远高于现有工业生产工艺的60％。
3、本发明反应温度为室温，对温度要求更低，且通过控制催化剂加入量来控制反应进程，固体光气不易发生局部快速分解，不易产生局部快速放热，反应体系产生热失控的风险更小。
4、本发明采用专用分子筛吸附二氯甲烷中的水，减少固体光气的合成工艺中残留的氯离子与二氯甲烷中的残余水结合的几率，在原料溶解过程中，减弱两者的结合对固体光气分解成光气的催化作用效果。
5、本发明的专用分子筛吸附9-芴甲醇生产过程带来的残余钠或钾，避免金属离子在原料溶解过程和长时间常温反应时对固体光气产生催化作用，保证了反应体系内的气压和温度平衡，使反应工艺安全可控。
6、本发明的分子筛通过两步反应制得，内部主要产生两种分别针对钠、钾以及水的孔隙，进行吸附操作和脱附操作均较为简便，省去了使用多种分子筛分别操作带来的设备、场地、人力的成本。
7、本发明，对二氯甲烷和9-芴甲醇进行预处理，减少原料中的杂质，使固体光气更为稳定，使在常温下进行的反应更为可靠、可控，充分降低反应热失控的几率，并且反应更加平稳、均匀，杂质更少，产品的品质更高。
8、本发明的制备方法对大气污染小，人工介入成分少，尾气处理难度更低，生产成本低，反应可控且安全可靠，适合应用于放大的工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1的色谱图；
图2为本发明实施例2的色谱图；
图3为本发明实施例3的色谱图。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)将水合氧化铝和0.3倍于水合氧化铝物质的量的正丁胺加入混合研磨10min后，按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，研磨10min，再按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续研磨10min后按1：2的硅铝比加入正硅酸四乙酯研磨30min，然后加入晶种研磨3h，得前驱体；
(2)将前驱体170℃下晶化24h，按1：4的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续晶化36h得粗产物；
(3)将粗产物洗涤干燥后，以2.5～3℃/min的升温速度在550℃焙烧5h后得到专用分子筛。
(4)使用专用分子筛分别对二氯甲烷和9-芴甲醇进行预处理，吸附二氯甲烷中的残余水和9-芴甲醇中的钠离子或钾离子，按1：2.5的物质的量之比将固体光气和预处理后的9-芴甲醇加入至有二氯甲烷的反应体系内，充分混合至溶解；
(5)降温并保持温度在0～5℃，将1.2倍于固体光气的吡啶缓慢滴加至反应体系内，7h滴加完毕后保温6h，再升温至常温保温结晶10～12h，至结晶的纯度达到95％，mp61～63℃，得粗产物；
(6)将反应体系降温至10℃以下，对粗产物淬灭水洗，饱和食盐水后，与石油醚混合，在15～20℃保温3h，得产物氯甲酸-9-芴基甲酯。
实施例2
(1)将水合氧化铝和0.3倍于水合氧化铝物质的量的正丁胺加入混合研磨5min后，按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，研磨5min，再按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续研磨5min后按1：2的硅铝比加入正硅酸四乙酯研磨30min，然后加入晶种研磨3h，得前驱体；
(2)将前驱体170℃下晶化24h，按1：4的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续晶化36h得粗产物；
(3)将粗产物洗涤干燥后，以2.5～3℃/min的升温速度在550℃焙烧5h后得到专用分子筛。
(4)使用专用分子筛分别对二氯甲烷和9-芴甲醇进行预处理2h，吸附二氯甲烷中的残余水和9-芴甲醇中的钠离子或钾离子，按1：2.5的物质的量之比将固体光气和预处理后的9-芴甲醇加入至有二氯甲烷的反应体系内，充分混合至溶解；
(5)降温并保持温度在0～5℃，将1.2倍于固体光气的吡啶缓慢滴加至反应体系内，7h滴加完毕后保温6h，再升温至常温保温结晶10～12h，至结晶的纯度达到95％，mp61～63℃，得粗产物；
(6)将反应体系降温至10℃以下，对粗产物淬灭水洗，饱和食盐水后，与石油醚混合，在15～20℃保温3h，得产物氯甲酸-9-芴基甲酯。
实施例3
(1)将水合氧化铝和0.3倍于水合氧化铝物质的量的正丁胺加入混合研磨10min后，按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，研磨10min，再按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续研磨10min后按1：2的硅铝比加入正硅酸四乙酯研磨10min，然后加入晶种研磨3h，得前驱体；
(2)将前驱体170℃下晶化24h，按1：4的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续晶化36h得粗产物；
(3)将粗产物洗涤干燥后，以2.5～3℃/min的升温速度在550℃焙烧5h后得到专用分子筛。
(4)使用专用分子筛分别对二氯甲烷和9-芴甲醇进行预处理2h，吸附二氯甲烷中的残余水和9-芴甲醇中的钠离子或钾离子，按1：2.5的物质的量之比将固体光气和预处理后的9-芴甲醇加入至有二氯甲烷的反应体系内，充分混合至溶解；
(5)降温并保持温度在0～5℃，将1.2倍于固体光气的吡啶缓慢滴加至反应体系内，7h滴加完毕后保温6h，再升温至常温保温结晶10～12h，至结晶的纯度达到95％，mp61～63℃，得粗产物；
(6)将反应体系降温至10℃以下，对粗产物淬灭水洗，饱和食盐水后，与石油醚混合，在15～20℃保温3h，得产物氯甲酸-9-芴基甲酯。
实施例4
(1)将水合氧化铝和0.3倍于水合氧化铝物质的量的正丁胺加入混合研磨10min后，按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，研磨10min，再按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续研磨10min后按1：2的硅铝比加入正硅酸四乙酯研磨30min，然后加入晶种研磨2h，得前驱体；
(2)将前驱体170℃下晶化24h，按1：4的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续晶化36h得粗产物；
(3)将粗产物洗涤干燥后，以2.5～3℃/min的升温速度在550℃焙烧5h后得到专用分子筛。
(4)使用专用分子筛分别对二氯甲烷和9-芴甲醇进行预处理2h，吸附二氯甲烷中的残余水和9-芴甲醇中的钠离子或钾离子，按1：2.5的物质的量之比将固体光气和预处理后的9-芴甲醇加入至有二氯甲烷的反应体系内，充分混合至溶解；
(5)降温并保持温度在0～5℃，将1.2倍于固体光气的吡啶缓慢滴加至反应体系内，7h滴加完毕后保温6h，再升温至常温保温结晶10～12h，至结晶的纯度达到95％，mp61～63℃，得粗产物；
(6)将反应体系降温至10℃以下，对粗产物淬灭水洗，饱和食盐水后，与石油醚混合，在15～20℃保温3h，得产物氯甲酸-9-芴基甲酯。
实施例5
(1)将水合氧化铝和0.3倍于水合氧化铝物质的量的正丁胺加入混合研磨10min后，按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，研磨10min，再按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续研磨10min后按1：2的硅铝比加入正硅酸四乙酯研磨30min，然后加入晶种研磨3h，得前驱体；
(2)将前驱体160℃下晶化24h，按1：4的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续晶化36h得粗产物；
(3)将粗产物洗涤干燥后，以2.5～3℃/min的升温速度在550℃焙烧5h后得到专用分子筛。
(4)使用专用分子筛分别对二氯甲烷和9-芴甲醇进行预处理2h，吸附二氯甲烷中的残余水和9-芴甲醇中的钠离子或钾离子，按1：2.5的物质的量之比将固体光气和预处理后的9-芴甲醇加入至有二氯甲烷的反应体系内，充分混合至溶解；
(5)降温并保持温度在0～5℃，将1.2倍于固体光气的吡啶缓慢滴加至反应体系内，7h滴加完毕后保温6h，再升温至常温保温结晶10～12h，至结晶的纯度达到95％，mp61～63℃，得粗产物；
(6)将反应体系降温至10℃以下，对粗产物淬灭水洗，饱和食盐水后，与石油醚混合，在15～20℃保温3h，得产物氯甲酸-9-芴基甲酯。
实施例6
(1)将水合氧化铝和0.3倍于水合氧化铝物质的量的正丁胺加入混合研磨10min后，按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，研磨10min，再按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续研磨10min后按1：2的硅铝比加入正硅酸四乙酯研磨30min，然后加入晶种研磨3h，得前驱体；
(2)将前驱体185℃下晶化24h，按1：4的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续晶化36h得粗产物；
(3)将粗产物洗涤干燥后，以2.5～3℃/min的升温速度在550℃焙烧5h后得到专用分子筛。
(4)使用专用分子筛分别对二氯甲烷和9-芴甲醇进行预处理2h，吸附二氯甲烷中的残余水和9-芴甲醇中的钠离子或钾离子，按1：2.5的物质的量之比将固体光气和预处理后的9-芴甲醇加入至有二氯甲烷的反应体系内，充分混合至溶解；
(5)降温并保持温度在0～5℃，将1.2倍于固体光气的吡啶缓慢滴加至反应体系内，7h滴加完毕后保温6h，再升温至常温保温结晶10～12h，至结晶的纯度达到95％，mp61～63℃，得粗产物；
(6)将反应体系降温至10℃以下，对粗产物淬灭水洗，饱和食盐水后，与石油醚混合，在15～20℃保温3h，得产物氯甲酸-9-芴基甲酯。
实施例7
(1)将水合氧化铝和0.3倍于水合氧化铝物质的量的正丁胺加入混合研磨10min后，按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，研磨10min，再按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续研磨10min后按1：2的硅铝比加入正硅酸四乙酯研磨30min，然后加入晶种研磨3h，得前驱体；
(2)将前驱体170℃下晶化24h，按1：4的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续晶化24h得粗产物；
(3)将粗产物洗涤干燥后，以2.5～3℃/min的升温速度在550℃焙烧5h后得到专用分子筛。
(4)使用专用分子筛分别对二氯甲烷和9-芴甲醇进行预处理2h，吸附二氯甲烷中的残余水和9-芴甲醇中的钠离子或钾离子，按1：2.5的物质的量之比将固体光气和预处理后的9-芴甲醇加入至有二氯甲烷的反应体系内，充分混合至溶解；
(5)降温并保持温度在0～5℃，将1.2倍于固体光气的吡啶缓慢滴加至反应体系内，7h滴加完毕后保温6h，再升温至常温保温结晶10～12h，至结晶的纯度达到95％，mp61～63℃，得粗产物；
(6)将反应体系降温至10℃以下，对粗产物淬灭水洗，饱和食盐水后，与石油醚混合，在15～20℃保温3h，得产物氯甲酸-9-芴基甲酯。
实施例8
(1)将水合氧化铝和0.3倍于水合氧化铝物质的量的正丁胺加入混合研磨10min后，按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，研磨10min，再按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续研磨10min后按1：2的硅铝比加入正硅酸四乙酯研磨30min，然后加入晶种研磨3h，得前驱体；
(2)将前驱体170℃下晶化24h，按1：4的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续晶化48h得粗产物；
(3)将粗产物洗涤干燥后，以2.5～3℃/min的升温速度在550℃焙烧5h后得到专用分子筛。
(4)使用专用分子筛分别对二氯甲烷和9-芴甲醇进行预处理2h，吸附二氯甲烷中的残余水和9-芴甲醇中的钠离子或钾离子，按1：2.5的物质的量之比将固体光气和预处理后的9-芴甲醇加入至有二氯甲烷的反应体系内，充分混合至溶解；
(5)降温并保持温度在0～5℃，将1.2倍于固体光气的吡啶缓慢滴加至反应体系内，7h滴加完毕后保温6h，再升温至常温保温结晶10～12h，至结晶的纯度达到95％，mp61～63℃，得粗产物；
(6)将反应体系降温至10℃以下，对粗产物淬灭水洗，饱和食盐水后，与石油醚混合，在15～20℃保温3h，得产物氯甲酸-9-芴基甲酯。
实施例9
(1)将水合氧化铝和0.3倍于水合氧化铝物质的量的正丁胺加入混合研磨10min后，按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，研磨10min，再按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续研磨10min后按1：2的硅铝比加入正硅酸四乙酯研磨30min，然后加入晶种研磨3h，得前驱体；
(2)将前驱体170℃下晶化24h，按1：4的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续晶化36h得粗产物；
(3)将粗产物洗涤干燥后，以2.5～3℃/min的升温速度在550℃焙烧5h后得到专用分子筛。
(4)使用专用分子筛分别对二氯甲烷和9-芴甲醇进行预处理2h，吸附二氯甲烷中的残余水和9-芴甲醇中的钠离子或钾离子，按1：2.5的物质的量之比将固体光气和预处理后的9-芴甲醇加入至有二氯甲烷的反应体系内，充分混合至溶解；
(5)降温并保持温度在0～5℃，将1.2倍于固体光气的吡啶缓慢滴加至反应体系内，6h滴加完毕后保温6h，再升温至常温保温结晶10～12h，至结晶的纯度达到95％，mp61～63℃，得粗产物；
(6)将反应体系降温至10℃以下，对粗产物淬灭水洗，饱和食盐水后，与石油醚混合，在15～20℃保温3h，得产物氯甲酸-9-芴基甲酯。
实施例10
(1)将水合氧化铝和0.3倍于水合氧化铝物质的量的正丁胺加入混合研磨10min后，按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，研磨10min，再按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续研磨10min后按1：2的硅铝比加入正硅酸四乙酯研磨30min，然后加入晶种研磨3h，得前驱体；
(2)将前驱体170℃下晶化24h，按1：4的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续晶化36h得粗产物；
(3)将粗产物洗涤干燥后，以2.5～3℃/min的升温速度在550℃焙烧5h后得到专用分子筛。
(4)使用专用分子筛分别对二氯甲烷和9-芴甲醇进行预处理2h，吸附二氯甲烷中的残余水和9-芴甲醇中的钠离子或钾离子，按1：2.5的物质的量之比将固体光气和预处理后的9-芴甲醇加入至有二氯甲烷的反应体系内，充分混合至溶解；
(5)降温并保持温度在0～5℃，将1.2倍于固体光气的吡啶缓慢滴加至反应体系内，8h滴加完毕后保温6h，再升温至常温保温结晶10～12h，至结晶的纯度达到95％，mp61～63℃，得粗产物；
(6)将反应体系降温至10℃以下，对粗产物淬灭水洗，饱和食盐水后，与石油醚混合，在15～20℃保温3h，得产物氯甲酸-9-芴基甲酯。
对比例1
(1)按实施例1的配比将9-芴甲醇和固体光气加入至有二氯甲烷的反应体系内，充分混合至溶解；
(2)降温并保持温度在0～5℃，将1.2倍于固体光气的吡啶缓慢滴加至反应体系内，8h滴加完毕后保温6h，再升温至常温保温结晶10～12h，至结晶的纯度达到95％，mp61～63℃，得粗产物；
(3)将反应体系降温至10℃以下，对粗产物淬灭水洗，饱和食盐水后，与石油醚混合，在15～20℃保温3h，得产物氯甲酸-9-芴基甲酯。
对比例2
(1)将水合氧化铝和0.3倍于水合氧化铝物质的量的正丁胺加入混合研磨10min后，按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，研磨10min，再按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续研磨10min后按1：2的硅铝比加入正硅酸四乙酯研磨30min，然后加入晶种研磨3h，得前驱体；
(2)将前驱体170℃下晶化24h，按1：4的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续晶化36h得粗产物；
(3)将粗产物洗涤干燥后，以2.5～3℃/min的升温速度在550℃焙烧5h后得到专用分子筛。
(4)使用专用分子筛分别对二氯甲烷和9-芴甲醇进行预处理2h，吸附二氯甲烷中的残余水和9-芴甲醇中的钠离子或钾离子，按实施例1的配比将预处理后的9-芴甲醇和吡啶加入至有二氯甲烷的反应体系内，充分混合至溶解；
(5)降温并保持温度在0～5℃，将固体光气分批加入反应体系中，3h加完，再升温至60℃结晶，至结晶的纯度达到95％，mp61～63℃，得粗产物；
(6)将反应体系降温至10℃以下，对粗产物淬灭水洗，饱和食盐水后，与石油醚混合，在15～20℃保温3h，得产物氯甲酸-9-芴基甲酯。
对比例3
(1)按实施例1的配比将9-芴甲醇和吡啶加入至有二氯甲烷的反应体系内，充分混合至溶解；
(5)降温并保持温度在0～5℃，将固体光气分批加入反应体系中，3h加完，再升温至60℃结晶，至结晶的纯度达到95％，mp61～63℃，得粗产物；
(6)将反应体系降温至10℃以下，对粗产物淬灭水洗，饱和食盐水后，与石油醚混合，在15～20℃保温3h，得产物氯甲酸-9-芴基甲酯。
实施例样品的制备与测试：
使用高效液相色谱测定各实施例和对比例样品中氯甲酸-9-芴基甲酯的含量，使用熔点仪和水分仪分别测定各实施例和对比例样品的熔点和干燥失重。分别取1g各实施例和对比例的样品溶于10mL乙腈中，观察澄清度。
测试结果：
根据上表所示，本申请各实施例含量均在99.4％以上，收率也在80％以上，工艺稳定性好，反应能够稳定、可控且充分地进行，相比于对比例的现有技术具有显著的进步。
实施例2、3和4分别对分子筛原料的研磨处理时间有所减少，产物的含量与收率有所减少，可能是研磨时间的减少影响了分子筛对水或钠、钾离子的敏感度降低，反应体系中的固体光气稳定性相对降低，杂质含量略有增加。实施例5的分子筛制备的反应温度降低，对分子筛的除杂效果也产生了负面影响，而实施例6的反应温度升高，产物的含量与收率较高，但低于实施例1，说明增加反应温度对分子筛的结晶和孔隙的形成有好处，但影响并不是一直正向的。实施例7和实施例8可以看出结晶时间对分子筛的制备有较大影响，但是实施例8和实施例1的除杂能力没有明显差别，对氯甲酸-9-芴基甲酯的纯度提升效果几乎相同，需要结合成本和效率选取合适的反应时间。
实施例9的催化剂加入速度快于实施例10，产物收率明显降低，生产过程中产生了更多的杂质，产物的氯甲酸-9-芴基甲酯含量有所减少，催化剂的加入速度对反应进程影响较大。对比例1没有使用专用分子筛对溶剂和9-芴甲醇进行处理，产物的收率和含量均明显降低，说明专用分子筛的使用对反应体系的平稳进行具有明显的积极作用。对比例2是采用专用分子筛处理过的原料，使用传统的生产方法进行生产，其含量和收率均远低于各实施例的样品，说明本发明的生产方法具有明显的平稳反应体系，促使反应充分进行的作用。对比例3是传统的生产方法，其收率甚至不到60％，本发明的制备方法相比于传统的生产方法具有明显优势。
对本领域的技术人员来说，可根据以上描述的技术方案以及构思，做出其它各种相应的改变以及形变，而所有的这些改变以及形变都应该属于本发明权利要求的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种氯甲酸-9-芴基甲酯的制备方法，其特征在于，步骤包括：将9-芴甲醇和固体光气加入至有二氯甲烷的反应体系内充分混合；然后在5℃以下缓慢滴加，滴加完毕后保温反应，再升至常温继续反应，得粗产物；将反应体系降温至10℃以下，粗产物充分洗涤后使用石油醚重结晶，得产物氯甲酸-9-芴基甲酯。
2.根据权利要求1所述的氯甲酸-9-芴基甲酯的制备方法，其特征在于，所述固体光气和9-芴甲醇的物质的量之比为1：(2.2～2.8)；所述固体光气和催化剂的量之比为1：(1～1.2)。
3.根据权利要求1所述的氯甲酸-9-芴基甲酯的制备方法，其特征在于，所述催化剂为二乙胺、三乙胺、乙二胺、吡啶、三苯基膦中的一种。
4.根据权利要求1所述的氯甲酸-9-芴基甲酯的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.将9-芴甲醇和固体光气加入至有二氯甲烷的反应体系内，充分混合至溶解；
b.降温并保持温度在0～5℃，缓慢滴加催化剂进行反应，用TLC监测原料反应完全，得粗产物；
c.将反应体系降温至10℃以下，对粗产物淬灭水洗，饱和食盐水后，与石油醚混合，在15～20℃保温3h，得产物氯甲酸-9-芴基甲酯。
5.根据权利要求4所述的氯甲酸-9-芴基甲酯的制备方法，其特征在于，步骤b缓慢滴加催化剂进行反应的步骤具体为：滴加催化剂，6～8h滴加完毕后，保温6h再进行晶化。
6.根据权利要求5所述的氯甲酸-9-芴基甲酯的制备方法，其特征在于，所述晶化具体为：升温至常温保温结晶10～12h。
7.根据权利要求1所述的氯甲酸-9-芴基甲酯的制备方法，其特征在于，在将二氯甲烷和9-芴甲醇加入反应体系前，使用专用分子筛分别对二氯甲烷和9-芴甲醇进行预处理，吸附二氯甲烷中的残余水和9-芴甲醇中的钠离子或钾离子。
8.根据权利要求7所述的氯甲酸-9-芴基甲酯的制备方法，其特征在于，专用分子筛吸附饱和后对其进行脱附，步骤包括：沸水洗涤过滤1～2次，再使用乙醇洗涤2～3次后，在80～120℃干燥1～2h。
9.根据权利要求7所述的氯甲酸-9-芴基甲酯的制备方法，其特征在于，所述专用分子筛的原料配比为n(SiO2/Al2O3)＝8，n(SDA/SiO2)＝(0.03～0.04)；专用分子筛的制备包括以下步骤：
(1)将水合氧化铝和正丁胺加入混合研磨5～10min后，分批加入正硅酸四乙酯并研磨，然后加入晶种研磨2～3h，得前驱体；
(2)将前驱体在160～185℃下晶化24～26h，加入剩余正硅酸四乙酯，继续晶化24～48h得粗产物；
(3)将粗产物洗涤干燥后，以2.5～3℃/min的升温速度在550℃焙烧5h后得到专用分子筛。
10.根据权利要求9所述的氯甲酸-9-芴基甲酯的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述分批加入正硅酸四乙酯并研磨的步骤具体包括：按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，研磨5～10min，再按1：1的硅铝比加入正硅酸四乙酯，继续研磨5～10min后按1：2的硅铝比加入正硅酸四乙酯研磨10～30min。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101245001A (zh) * | 2007-02-16 | 2008-08-20 | 宝山钢铁股份有限公司 | 氯代甲酸9-芴甲酯的合成方法 |
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| WO2018016377A1 (ja) * | 2016-07-21 | 2018-01-25 | 株式会社カネカ | クロロフォーメート化合物の製造法 |
| US10351504B1 (en) * | 2017-09-12 | 2019-07-16 | Naga Bhushan Mandava | Synthesis of hydroxyfluorene-carboxilic acid and esters thereof |
-
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN101245001A (zh) * | 2007-02-16 | 2008-08-20 | 宝山钢铁股份有限公司 | 氯代甲酸9-芴甲酯的合成方法 |
| CN103408427A (zh) * | 2013-07-17 | 2013-11-27 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种关于9-芴甲基氯甲酸酯的制备方法 |
| CN103980263A (zh) * | 2014-04-17 | 2014-08-13 | 海门瑞一医药科技有限公司 | 卡格列净的合成新工艺 |
| WO2018016377A1 (ja) * | 2016-07-21 | 2018-01-25 | 株式会社カネカ | クロロフォーメート化合物の製造法 |
| US10351504B1 (en) * | 2017-09-12 | 2019-07-16 | Naga Bhushan Mandava | Synthesis of hydroxyfluorene-carboxilic acid and esters thereof |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DIOSDADO, SAIOA等: "Catalytic Enantioselective Synthesis of Tertiary Thiols From 5H-Thiazol-4-ones and Nitroolefins: Bifunctional Ureidopeptide-Based Bronsted Base Catalysis", 《ANGEWANDTE CHEMIE, INTERNATIONAL EDITION》, vol. 52, no. 45, 4 November 2013 (2013-11-04), pages 11846 - 11851 * |
| 熊志勇等: "《有机化学实验 第2版》", 31 January 2020, 华中科技大学出版社, pages: 45 - 46 * |
| 程芳琴等: "氯代甲酸-9-芴酯的合成及应用", 《精细与专用化学品》, no. 8, 21 April 2003 (2003-04-21), pages 20 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
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| GR01 | Patent grant | ||
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