CN118021756A - 一种美拉德反应的双靶向复合物及在酒精性肝损伤的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种美拉德反应的双靶向复合物及在酒精性肝损伤的应用，属于药食两用技术领域。该制备方法包括由乳清分离蛋白和低聚半乳糖通过美拉德反应合成的由(3‑氨基丙基)三苯基溴化膦修饰的壁材负载海参肽及虾青素，利用超声联合溶剂蒸发法制备双靶向海参肽‑虾青素载运体系。该方法条件温和能够保持功能因子的活性，制备过程操作简单，并能够在炎症部位和线粒体内实现双靶向载运体系的聚集；此外，该载运体系能有效改善或缓解酒精性肝损伤症状，提高功能因子的生物利用度，具有广泛应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种美拉德反应的双靶向复合物及在酒精性肝损伤的应用，属于药食两用技术领域。
背景技术
酒精性肝损伤是目前临床上最为常见的肝病之一，它主要由长期或大量摄入酒精引起。在我国，随着酗酒人口的比例不断上升，酒酒性肝损伤的防治变得尤为重要。为了减少摄入药物所带来的不良影响，研究利用功能因子的生物活性，通过口服双靶向递送体系将功能因子递送到肝脏部位，来缓解炎症症状，是一种较为安全，有效的酒精性肝损伤处理策略。
海参肽作为一种从海参中提取出来的生物活性肽，它具有增强免疫力、预防高血压以及降血糖等多种生物活性，并且海参肽可以以多种方式抑制癌症的发展，包括但不限于抑制细胞的增殖、迁移以及侵袭或者诱导细胞凋亡。
虾青素是一种脂溶性的酮类类胡萝卜素，他自身有十三个共轭双键，并且它的末端有两个β-紫罗兰酮环，因此虾青素具有很强的抗氧化能力。并且虾青素可以通过提供电子并与自由基结合形成非反应产物以此来达到清除自由基的作用，与其他类胡萝卜素相比，虾青素在脂质系统中的抗氧化能力更为出色。此外，虾青素可能通过增加免疫球蛋白的产生和增强自然杀伤和T淋巴细胞反应来发挥免疫调节作用。因此虾青素有很好的生物活性，被广泛应用于食品、药物等多种领域。但也正是因为他高度不饱和结构的存在使得它也极其的不稳定，不但非常容易受到光照以及温度的影响而被分解，它在加工、储存运输甚至是人胃肠道中都极其容易发生物化变化，从而致使它被氧化分解。
目前在功能因子递送方面已经存在乳液、脂质体、包合物等多种形式，而相比上述载运体系，纳米颗粒能够实现功能因子的靶向定位释放，最大化的发挥功能因子的生物活性，并且可以提高功能因子的保留时间，实现控制释放。
发明内容
为了解决现有技术存在的不足与缺陷，本发明利用蛋白质和多糖的美拉德反应合成的蛋白质多糖偶联物，通过自组装的方式负载脂溶性的功能因子，制备一种新型双靶向性载运体系，促进功能因子在肝脏部位的集中富集释放，提高功能因子的生物利用度。
本发明提供一种基于美拉德反应的双靶向功能因子载运体系的制备方法，包括如下步骤：
(1)将乳清分离蛋白、海参肽以及低聚半乳糖与水中混合，得到混合液，之后将混合液冷冻干燥得到粉末，之后将粉末进行干热反应得到蛋白质-糖基化复合物；
(2)将(3-氨基丙基)三苯基溴化磷溶解在二甲基亚砜中，然后加入N,N’-二环已基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，搅拌，然后加入步骤(1)得到的蛋白质糖基化复合物，继续搅拌，之后透析，冷冻干燥，得到(3-氨基丙基)三苯基溴化磷修饰的蛋白质-糖基化复合物；
(3)将步骤(2)得到的(3-氨基丙基)三苯基溴化磷修饰的蛋白质-糖基化复合物溶解于水中，形成分散液，经搅拌形成复合物纳米颗粒溶液；
(4)将虾青素溶液与步骤(3)制备的复合物纳米颗粒溶液混合，经过高速分散、均质、冷冻干燥，既得具有双靶向性的功能因子纳米颗粒。
在本发明一种实施方式中，步骤(1)所述乳清分离蛋白与海参肽的质量比为1:0.5～1。
在本发明一种实施方式中，步骤(1)所述乳清分离蛋白与低聚半乳糖的质量比为1:0.5～1。
在本发明一种实施方式中，步骤(1)所述乳清分离蛋白与水的质量比为1:40～50。
在本发明一种实施方式中，步骤(1)所述混合的时间为10～12小时。
在本发明一种实施方式中，步骤(1)所述冷冻干燥条件包括：真空度为1Pa，温度为-70～-50℃，冷冻干燥48～96h。
在本发明一种实施方式中，步骤(1)所述干热反应条件：在40℃～80℃和30％～50％相对湿度下反应2～10h。
在本发明一种实施方式中，步骤(2)所述(3-氨基丙基)三苯基溴化磷的质量与二甲基亚砜的体积之比为10～30mg:1mL。
在本发明一种实施方式中，步骤(2)所述(3-氨基丙基)三苯基溴化磷与N,N’-二环已基碳二亚胺的质量比为1～2:1～2。
在本发明一种实施方式中，步骤(2)所述(3-氨基丙基)三苯基溴化磷与4-二甲氨基吡啶的质量比为1～2:1～2。
在本发明一种实施方式中，步骤(2)所述(3-氨基丙基)三苯基溴化磷与蛋白质糖基化复合物的质量比为1～3:50～80。
在本发明一种实施方式中，步骤(2)所述透析使用透析分子量1000～3500Da的透析袋。
在本发明一种实施方式中，步骤(3)所述分散液的浓度为10～15mg/mL。
在本发明一种实施方式中，步骤(3)所述搅拌是在60～80℃条件下搅拌10～15min。
在本发明一种实施方式中，步骤(4)所述虾青素溶液的浓度为0.5～2mg/mL。
在本发明一种实施方式中，步骤(4)所述高速分散条件：转速为5000rpm～13000rpm，时间为1～5min。
在本发明一种实施方式中，步骤(4)均质是采用超声均质，功率为400～800W，超声10min～20min，3-5秒开，3-5秒关。
在本发明一种实施方式中，步骤(4)所述虾青素与(3-氨基丙基)三苯基溴化磷修饰的蛋白质-糖基化复合物纳米颗粒的质量比为1～2:30～90。
本发明提供根据上述方法制备的双靶向性的功能因子纳米颗粒。
本发明所提供的双靶向性的功能因子纳米颗粒在制备用于缓解酒精性肝损伤的药物、保健品中的应用。
本发明的有益效果：
(1)双靶向功能因子载运体系制备中采用了具有线粒体靶向性的(3-氨基丙基)三苯基溴化磷修饰的具有肝细胞靶向性的糖与蛋白质美拉德反应的方法，该制备方法条件较为温和能够保持功能因子的生物活性，制备过程较为简单，制备的纳米颗粒尺寸均一可控。
(2)本方法制备的纳米颗粒能够实现肝细胞以及线粒体的双重靶向，能够调节酒精性肝损伤小鼠的病例水平，并显著改善肝脏组织变性情况。
附图说明
图1为实施例1中制备的双靶向功能因子载运体系的扫描电镜(SEM)的照片。
图2为对比例1中制备的单靶向功能因子载运体系的扫描电镜(SEM)的照片。
图3为实施例1中制备的双靶向功能因子载运体系的X射线衍射(XRD)图谱。
图4为实施例1中制备的双靶向功能因子载运体系和对比例1中制备的单靶向功能因子载运体系的体外消化稳定性图谱。
图5为酒精诱导Lo-2细胞损伤的荧光成像图。
图6为对比例1中单靶向功能因子载运体系对酒精Lo-2细胞损伤的保护作用的荧光成像图。
图7为实施例1中双靶向功能因子载运体系对酒精酒精Lo-2细胞损伤的保护作用的荧光成像图。
图8为采用红色荧光探针标记Lo-2细胞内线粒体的荧光图。
图9为实施例2荧光标记的双靶向功能因子递送体系在Lo-2细胞内线粒体分布荧光图。
图10为实施例2红色荧光探针标记的线粒体与双靶向递送体系在Lo-2细胞内分布荧光叠加图。
图11为对比例2中负载香豆素的单靶向载运体系在小鼠摄入4小时后在肝脏的荧光分布图。
图12为对比例2中负载香豆素的单靶向载运体系在小鼠摄入12小时后在肝脏的荧光分布图。
图13为实施例2中负载香豆素的单靶向载运体系在小鼠摄入4小时后在肝脏的荧光分布图。
图14为实施例2中负载香豆素的单靶向载运体系在小鼠摄入12小时后在肝脏的荧光分布图。
图15为酒精处理组的小鼠肝脏组织切片H&E染色图。
图16为游离虾青素组的小鼠肝脏组织切片H&E染色图。
图17为对比例2喂养组的小鼠肝脏组织切片H&E染色图。
图18为实施例2喂养组的小鼠肝脏组织切片H&E染色图。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好的理解本发明，下面结合具体实施方式对本发明进一步说明。
实施例1
一种具有双靶向性的虾青素纳米颗粒的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将2g乳清分离蛋白、2g海参肽和1g低聚半乳糖按照上述质量配比在100mL去离子水中充分混合，在室温下搅拌过夜，之后将混合好的溶液冷冻干燥，得到粉末；在50℃和31％相对湿度条件下，将冷冻干燥后得到的粉末放置于干燥器中反应6h；获得乳清分离蛋白-海参肽-低聚半乳糖糖基化复合物；
(2)将20mg(3-氨基丙基)三苯基溴化磷溶解在1mL二甲基亚砜中，配制成浓度为20mg/mL的溶液，然后加入N,N’-二环已基碳二亚胺20mg和4-二甲氨基吡啶20mg，室温搅拌4h，激活(3-氨基丙基)三苯基溴化磷上的羧基，得到三苯基溴化磷溶液；加入步骤(1)得到的糖基化复合物(3-氨基丙基)三苯基溴化磷与蛋白质糖基化复合物的质量比为2:60)搅拌24h，得到反应液；待反应结束后将反应液放入3500Da透析袋中，在蒸馏水中透析24h，收集透析袋内溶液，在真空度1Pa，温度为-50℃条件下冷冻干燥48h后得到(3-氨基丙基)三苯基溴化磷修饰的蛋白质-糖基化复合物；
(3)将步骤(2)得到的(3-氨基丙基)三苯基溴化磷修饰的蛋白质-糖基化复合物溶解于水中，形成浓度为10mg/mL的分散液；分散液经搅拌形成(3-氨基丙基)三苯基溴化磷修饰的蛋白质-糖基化复合物纳米颗粒溶液；
(4)将溶解于丙酮的浓度为1mg/mL的虾青素溶液与步骤(3)制备的(3-氨基丙基)三苯基溴化磷修饰的蛋白质-糖基化复合物纳米颗粒溶液按照5:1的比例混合，随后以12000rpm的转速高速搅拌2min；再在冰浴中以600W超声波处理10min使其均质化，然后在37℃下通过旋转蒸发去除丙酮后，收集得到的溶液冷冻干燥，既得具有双靶向性的虾青素纳米颗粒。
对比例1
一种具有单靶向性的虾青素纳米颗粒的制备方法，所述方法包括如下步骤：
(1)将2g乳清分离蛋白、2g海参肽和1g低聚半乳糖按照上述质量配比在100mL去离子水中充分混合，在室温下搅拌过夜，之后将混合好的溶液冷冻干燥，得到粉末；在50℃和31％相对湿度条件下，将冷冻干燥后得到的粉末放置于干燥器中反应6h；获得乳清分离蛋白-海参肽-低聚半乳糖糖基化复合物；
(2)将步骤(1)得到乳清分离蛋白-海参肽-低聚半乳糖糖基化复合物溶解于水中，形成浓度为10mg/mL的分散液；分散液经搅拌形成乳清分离蛋白-海参肽-低聚半乳糖糖基化复合物纳米颗粒溶液；
(3)将溶解于丙酮的浓度为1mg/mL的虾青素溶液与步骤(2)制备的乳清分离蛋白-海参肽-低聚半乳糖糖基化复合物纳米颗粒溶液按照5:1的比例混合，随后以12000rpm的转速高速搅拌2min；再在冰浴中以600W超声波处理10min使其均质化，然后在37℃下通过旋转蒸发去除丙酮后，收集得到的溶液冷冻干燥，既得具有单靶向性的虾青素纳米颗粒。
实施例2
使用香豆素对制备的双靶向功能因子递送体系进行荧光标记，目的是确认功能因子递送体系在细胞或动物器官中的分布情况，证明所制备的纳米颗粒是否具有靶向性，所述方法包括如下步骤：
(1)将2g乳清分离蛋白、2g海参肽和1g低聚半乳糖按照上述质量配比在100mL去离子水中充分混合，在室温下搅拌过夜，之后将混合好的溶液冷冻干燥，得到粉末；在50℃和31％相对湿度条件下，将冷冻干燥后得到的粉末放置于干燥器中反应6h；获得乳清分离蛋白-海参肽-低聚半乳糖糖基化复合物；
(2)将20mg(3-氨基丙基)三苯基溴化磷溶解在1mL二甲基亚砜中，配制成浓度为20mg/mL的溶液，然后加入N,N’-二环已基碳二亚胺20mg和4-二甲氨基吡啶20mg，室温搅拌4h，激活(3-氨基丙基)三苯基溴化磷上的羧基，得到三苯基溴化磷溶液；加入步骤(1)得到的蛋白质糖基化复合物(3-氨基丙基)三苯基溴化磷与蛋白质糖基化复合物的质量比为2:60)搅拌24h，得到反应液；待反应结束后将反应液放入3500Da透析袋中，在蒸馏水中透析24h，收集透析袋内溶液，在真空度1Pa，温度为-50℃条件下冷冻干燥48h后得到(3-氨基丙基)三苯基溴化磷修饰的蛋白质-糖基化复合物；
(3)将步骤(2)得到的(3-氨基丙基)三苯基溴化磷修饰的蛋白质-糖基化复合物溶解于水中，形成浓度为10mg/mL的分散液；分散液经搅拌形成(3-氨基丙基)三苯基溴化磷修饰的蛋白质-糖基化复合物纳米颗粒溶液；
(4)将溶解于丙酮浓度为1mg/mL的尼罗红溶液与步骤(3)制备的(3-氨基丙基)三苯基溴化磷修饰的蛋白质-糖基化复合物纳米颗粒溶液按照5:1的比例混合，随后以12000rpm的转速高速搅拌2min；再在冰浴中以600W超声波处理10min使其均质化，然后在37℃下通过旋转蒸发去除丙酮后，收集得到的溶液冷冻干燥，既得尼罗红标记的双靶向性的功能因子递送体系。
对比例2
使用香豆素对制备的单靶向功能因子递送体系进行荧光标记，目的是确认功能因子递送体系在细胞或动物器官中的分布情况，证明所制备的纳米颗粒是否具有靶向性，所述方法包括如下步骤：
(1)将2g乳清分离蛋白、2g海参肽和1g低聚半乳糖按照上述质量配比在100mL去离子水中充分混合，在室温下搅拌过夜，之后将混合好的溶液冷冻干燥，得到粉末；在50℃和31％相对湿度条件下，将冷冻干燥后得到的粉末放置于干燥器中反应6h；获得乳清分离蛋白-海参肽-低聚半乳糖糖基化复合物；
(2)将步骤(1)得到乳清分离蛋白-海参肽-低聚半乳糖糖基化复合物溶解于水中，形成10mg/mL分散液；分散液经搅拌形成乳清分离蛋白-海参肽-低聚半乳糖糖基化复合物纳米颗粒溶液；
(3)将溶解于丙酮浓度为1mg/mL的尼罗红溶液与步骤(2)制备的乳清分离蛋白-海参肽-低聚半乳糖糖基化复合物纳米颗粒溶液按照5:1的比例混合混合，随后以12000rpm的转速高速搅拌2min；再在冰浴中以600W超声波处理10min使其均质化，然后在37℃下通过旋转蒸发去除丙酮后，收集得到的溶液冷冻干燥，既得尼罗红标记的单靶向性的功能因子递送体系。
对上述各例制备的功能因子载运体系的微观结构、包埋率、稳定性、细胞和动物器官中的分布等进行分析。
图1位实施例1制备的功能因子载运体系冷场扫描电镜图，从图中可以看出制备的功能因子载运体系为发散状的球形结构；图2为对比例1制备的单靶向功能因子载运体系冷场扫描电镜图，该载运体系为球形结构，尺寸低于实施例1制备的载运体系。
图3为实施例1制备的双靶向虾青素纳米颗粒的X射线衍射图谱。在X射线衍射图谱中表明游离的虾青素显示出明显的精细的谱峰结构，载运体系则展现出了晶体谱峰结构消失。结果表明，虾青素被成功包封进了双靶向虾青素载运体系中。
图4为实施例1制备的双靶向功能因子载运体系和对比例1制备的单靶向功能因子载运体系体外消化稳定性图谱。将单靶向和双靶向功能因子载运体系分别放置在37℃模拟胃液中2h后加入同体积模拟小肠液2h，搅拌混匀，后用紫外分光光度计测定消化率，结果显示，与单靶向功能因子载运体系相比，双靶向功能因子载运体系在消化过程中更加稳定。
图5为酒精诱导Lo-2细胞损伤的荧光成像图。
图6为对比例1中单靶向功能因子载运体系对酒精Lo-2细胞损伤的保护作用的荧光成像图，可以观察到对比例1中的单靶向功能因子载运体系缓解了由酒精诱导的Lo-2细胞氧化损伤。
图7为实施例1中双靶向功能因子载运体系对酒精酒精Lo-2细胞损伤的保护作用的荧光成像图，对比图6可以观察到实施例2中双靶向载运体系显著缓解了由酒精诱导的Lo-2细胞氧化损伤，并且效果好于对比例1中单靶向载运体系，推测是由于(3-氨基丙基)三苯基溴化磷对线粒体的靶向作用，使得Lo-2摄取了更多的虾青素纳米颗粒，更好的发挥了虾青素的抗氧化活性。
图8为采用红色荧光探针标记Lo-2细胞内线粒体的荧光图。
图9为实施例2荧光标记的双靶向功能因子递送体系在Lo-2细胞内线粒体分布荧光图。
图10为实施例2红色荧光探针标记的线粒体与双靶向递送体系在Lo-2细胞内分布荧光叠加图，通过对比图8、9、10可以发现实施例2制备的荧光标记的双靶向功能因子载运体系在线粒体内绿色荧光强度相对较强，并且能够与线粒体红色荧光探针标记的线粒体荧光重叠，表明(3-氨基丙基)三苯基溴化磷修饰的双靶向递送体系可以很好的在线粒体内聚集。
为了追踪递送体系在小鼠体内的生物分布和靶向能力，采用实施例2制备的荧光递送体系为样本，小鼠口服给药4h和12h后，对小鼠实施安乐死，采集肝脏并进行荧光成像。
图11为对比例2中负载香豆素的单靶向载运体系在小鼠摄入4小时后在肝脏的荧光分布图。
图12为对比例2中负载香豆素的单靶向载运体系在小鼠摄入12小时后在肝脏的荧光分布图。
图13为实施例2中负载香豆素的单靶向载运体系在小鼠摄入4小时后在肝脏的荧光分布图。
图14为实施例2中负载香豆素的单靶向载运体系在小鼠摄入12小时后在肝脏的荧光分布图。可以观察到图13的荧光强度大于图11，说明实施例2在4小时内的肝靶向效果较好。可以观察到图14的荧光强度大于图12，说明实施例2在12小时内的肝靶向效果较好，证明实施例2相比于对比例2有着更强的肝脏靶向性，可能由于(3-氨基丙基)三苯基溴化磷的修饰使载运体系在线粒体富集。
图15为酒精处理组的小鼠肝脏组织切片H&E染色图。
图16为游离虾青素组的小鼠肝脏组织切片H&E染色图。
图17为对比例2喂养组的小鼠肝脏组织切片H&E染色图。
图18为实施例2喂养组的小鼠肝脏组织切片H&E染色图，可以观察到乙醇处理显著增加了肝脂肪变性的数量和坏死细胞的数量，游离虾青素组可以观察到稍微缓解了这种情况，对比例2喂养组和实施例2喂养组缓解的程度更加明显，并且实施例2喂养组的状态明显好于对比例2喂养组；证明相比于单靶向功能因子载运体系，双靶向功能因子载运体系对酒精性肝损伤的干预效果更好。
以上所述，仅为本发明最佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，人和熟悉本技术领域的技术人员在本发明披露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种基于美拉德反应的双靶向功能因子载运体系的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
(1)将乳清分离蛋白、海参肽以及低聚半乳糖与水中混合，得到混合液，之后将混合液冷冻干燥得到粉末，之后将粉末进行干热反应得到蛋白质-糖基化复合物；
(2)将(3-氨基丙基)三苯基溴化磷溶解在二甲基亚砜中，然后加入N,N’-二环已基碳二亚胺和4-二甲氨基吡啶，搅拌，然后加入步骤(1)得到的蛋白质糖基化复合物，继续搅拌，之后透析，冷冻干燥，得到(3-氨基丙基)三苯基溴化磷修饰的蛋白质-糖基化复合物；
(3)将步骤(2)得到的(3-氨基丙基)三苯基溴化磷修饰的蛋白质-糖基化复合物溶解于水中，形成分散液，经搅拌形成复合物纳米颗粒溶液；
(4)将虾青素溶液与步骤(3)制备的复合物纳米颗粒溶液混合，经过高速分散、均质、冷冻干燥，既得具有双靶向性的功能因子纳米颗粒。
2.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述乳清分离蛋白与海参肽的质量比为1:0.5～1；所述乳清分离蛋白与低聚半乳糖的质量比为1:0.5～1；所述乳清分离蛋白与水的质量比为1:40～50。
3.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤(1)所述干热反应条件：在40℃～80℃和30％～50％相对湿度下反应2～10h。
4.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述(3-氨基丙基)三苯基溴化磷的质量与二甲基亚砜的体积之比为10～30mg:1mL；所述(3-氨基丙基)三苯基溴化磷与N,N’-二环已基碳二亚胺的质量比为1～2:1～2。
5.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述(3-氨基丙基)三苯基溴化磷与4-二甲氨基吡啶的质量比为1～2:1～2；所述(3-氨基丙基)三苯基溴化磷与蛋白质糖基化复合物的质量比为1～3:50～80。
6.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤(3)中，所述分散液的浓度为10～15mg/mL；所述搅拌是在60～80℃条件下搅拌10～15min。
7.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述虾青素溶液的浓度为0.5～2mg/mL；所述虾青素与(3-氨基丙基)三苯基溴化磷修饰的蛋白质-糖基化复合物纳米颗粒的质量比为1～2:30～90。
8.根据权利要求1中所述的方法，其特征在于，步骤(4)中，所述高速分散条件：转速为5000rpm～13000rpm，时间为1～5min；均质是采用超声均质，功率为400～800W，超声10min～20min，3-5秒开，3-5秒关。
9.权利要求1～8任一项所述的方法制备的双靶向性的功能因子纳米颗粒。
10.权利要求9中所述的双靶向性的功能因子纳米颗粒在制备用于缓解酒精性肝损伤的药物、保健品中的应用。
Priority Applications (1)
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|---|---|---|---|
| CN202410024400.XA CN118021756A (zh) | 2024-01-05 | 2024-01-05 | 一种美拉德反应的双靶向复合物及在酒精性肝损伤的应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202410024400.XA CN118021756A (zh) | 2024-01-05 | 2024-01-05 | 一种美拉德反应的双靶向复合物及在酒精性肝损伤的应用 |
Publications (1)
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|---|---|
| CN118021756A true CN118021756A (zh) | 2024-05-14 |
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ID=90983206
Family Applications (1)
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| CN202410024400.XA Pending CN118021756A (zh) | 2024-01-05 | 2024-01-05 | 一种美拉德反应的双靶向复合物及在酒精性肝损伤的应用 |
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| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN118021756A (zh) |
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2024
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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