CN118001245A - 一种利伐沙班口腔崩解片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种利伐沙班口腔崩解片及其制备方法，所述口腔崩解片包括内制粒颗粒和外加辅料；所述内制粒颗粒包括利伐沙班、填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂，所述外加辅料包括崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂；其中，所述内制粒颗粒中的粘合剂为羟丙甲纤维素，所述外加辅料中的填充剂包括玉米淀粉甘露醇。本发明所提供的口腔崩解片制备简单、起效快、溶出效果好，在口腔中接触少量唾液即可实现快速崩解、溶出、无需咀嚼也无需水送服，并且适合现代工业大生产。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种利伐沙班口腔崩解片及其制备方法。
背景技术
利伐沙班为凝血因子Xa抑制剂，临床用于治疗髋关节或膝关节置换手术后的成年患者中以及在非瓣膜性房颤中预防卒中，或用于治疗静脉血栓形成和肺栓塞。
利伐沙班结构式如下：
根据欧洲药监局(EMA)针对拜瑞妥(Xarelto)的药物评估报告报道，利伐沙班在生物药剂学分类系统(BCS)中属于第II类的药物(低溶解、高渗透)，几乎不溶于水，存在溶出速率慢、溶出度低、生物利用度低的缺点，对药物在体内的吸收有一定的影响。
中国专利CN1886120B公开了一种利伐沙班片剂，其采用将利伐沙班原料药微粉化的方法和湿法制粒工艺。利伐沙班原料药微粉化以后，表面自由能较大，有自发聚结的趋势，容易出现重新聚集、结块的现象，从而导致溶出效果反而变差，同时加速及长期存储过程中溶出度会进一步变差。用湿法制粒制备颗粒，工业化生产中存在工艺难度较高且相对繁琐、加工时间较长、消耗大、生产效率低、生产成本高、重现性较差、成品收率较低等问题。
中国专利申请CN101321517A公开了一种采用热熔法制备的利伐沙班片剂，将利伐沙班原料加入热的聚乙二醇中分散，固化冷却后进行粉碎，制得利伐沙班固体剂型，大生产上对车间的要求比较高，步骤繁琐，不易于实现工业化生产，实用性差。
目前现有技术中已公开的利伐沙班的药物制剂主要为口服片剂。当前研究也主要集中于提高片剂生物利用度等。然而普通片剂难以下咽，尤其对于手术后卧床不起、老年人及吞咽困难患者，顺应性较差。舌下片、分散片虽然在一定程度上解决了上述问题，但此类制剂制备工艺复杂，且具有易于吸湿、脆碎性大、口感具有砂砾感等缺点，对生产、包装、贮存有较高要求。口腔崩解片作为一种新型的口服药物传递系统，具有溶出速度快、药物生物利用度高等特点。药物在口腔中接触少量唾液即可实现快速崩解、溶出，无需咀嚼也无需水送服，是一种新型快速释药制剂。
因此，有必要开发一种制备简单、起效快、溶出效果好，在口腔中接触少量唾液即可实现快速崩解、溶出、无需咀嚼也无需水送服，并且适合现代工业大生产的利伐沙班口腔崩解片及其制备方法。
发明内容
本发明的主要目的提供一种制备简单、起效快、溶出效果好，在口腔中接触少量唾液即可实现快速崩解、溶出、无需咀嚼也无需水送服，并且适合现代工业大生产的利伐沙班口腔崩解片及其制备方法。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明第一方面提供了一种利伐沙班口腔崩解片，所述口腔崩解片包括内制粒颗粒和外加辅料；所述内制粒颗粒包括利伐沙班、填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂，所述外加辅料包括崩解剂、填充剂、助流剂、润滑剂；其中，所述内制粒颗粒中的粘合剂为羟丙甲纤维素，所述外加辅料中的填充剂包括玉米淀粉甘露醇。
进一步，根据上述利伐沙班口腔崩解片，按重量百分含量计算，所述玉米淀粉甘露醇在处方中的占比为55.0-66.0％，较优选地为59.0-61.0％，更优选地为59.5-60.5％，最优选为59.9-60.1％。
进一步，根据上述利伐沙班口腔崩解片，按重量百分含量计算，所述羟丙甲纤维素在处方中的占比为1.0-3.0％，较优选地为1.0-2.0％，更优选地为1.2-1.8％，最优选地为1.4-1.6％。
进一步，根据上述利伐沙班口腔崩解片，所述玉米淀粉甘露醇与羟丙甲纤维素在处方中的含量比例为(20-65):1，较优选地为(20-61):1，更优选地为(30-61):1，最优选地为(30-45):1。
进一步，根据上述利伐沙班口腔崩解片，所述外加辅料中的润滑剂优选地为硬脂富马酸钠，所述硬脂富马酸钠在处方中的占比按重量百分含量计算优选地为0.5-2.0％，较优选地为0.5-1.5％，更优选地为0.7-1.3％，最优选地为0.9-1.1％。
进一步，根据上述利伐沙班口腔崩解片，所述内制粒颗粒中的填充剂为甘露醇，所述甘露醇在处方中的占比按重量百分含量计算优选地为15.0-20.0％，较优选地为15.0-17.0％，更优选地为16.0-17.0％，最优选地为16.5-16.6％；所述内制粒颗粒中的崩解剂优选地为交联聚维酮，所述交联聚维酮在处方中的占比按重量百分含量计算优选地为1.0-5.0％，较优选地为1.0-3.0％，更优选地为1.5-2.5％，最优选地为1.9-2.1％；所述内制粒颗粒中的增溶剂优选地为十二烷基硫酸钠，所述十二烷基硫酸钠在处方中的占比按重量百分含量计算优选地为0.01-1.00％，较优选地为0.20-0.70％，更优选地为0.21-0.63％，最优选地为0.40-0.50％；所述外加辅料中的崩解剂优选地为交联聚维酮，所述交联聚维酮在处方中的占比按重量百分含量计算优选地为1.0-8.0％，较优选地为1.0-5.0％，更优选地为2.0-4.0％，最优选地为2.5-4.5％；所述外加辅料中的填充剂优选地为玉米淀粉甘露醇或者为玉米淀粉甘露醇和微晶纤维素，所述微晶纤维素在处方中的占比按重量百分含量计算优选地为0-10％，更优选地为3-7％，更优选地为4-6％；所述外加辅料中的助流剂优选地为胶态二氧化硅，所述胶态二氧化硅在处方中的占比按重量百分含量计算优选地为0.5-2.0％，更优选地为0.5-1.5％，最优选地为0.9-1.1％。
进一步，根据上述利伐沙班口腔崩解片，所述外加辅料还可以包括芳香剂和矫味剂中的一种或多种；所述外加辅料中的芳香剂优选地为菠萝粉末香精，所述菠萝粉末香精在处方中的占比按重量百分含量计算优选地为1.0-2.0％，较优选地为1.2-1.8％，最优选地为1.4-1.6％；所述外加辅料中的矫味剂优选地为三氯蔗糖，所述三氯蔗糖在处方中的占比按重量百分含量计算优选地为0.1-1％，更优选地为0.1-0.5％，最优选地为0.1-0.2％。
根据上述利伐沙班口腔崩解片，按重量百分含量计算，包含利伐沙班8-9％，填充剂80-85％，羟丙甲纤维素1-3％，崩解剂1-10％；所述填充剂由甘露醇和玉米淀粉甘露醇组成，或者由甘露醇、微晶纤维素和玉米淀粉甘露醇组成，其中所述玉米淀粉甘露醇在处方中的占比为55-66％；优选地，还包括助流剂0.5-2.0％，矫味剂0.1-1.0％，芳香剂1-2％，润滑剂0.5-2.0％，增溶剂0.01-1.00％；优选地，所述玉米淀粉甘露醇与羟丙甲纤维素在处方中的含量比例为(20-65):1，较优选地为(20-61):1，更优选地为(30-61):1，最优选地为(30-45):1。
其中，所述崩解剂选自交联聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲淀粉钠中的一种或多种，最优选为交联聚维酮；所述助流剂选自滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或多种，最优选为胶态二氧化硅；所述矫味剂优选为三氯蔗糖；所述芳香剂优选地为菠萝粉末香精；所述润滑剂优选地选自硬脂富马酸钠、滑石粉、硬脂酸镁中的一种或多种，较优选地选自硬脂富马酸钠、硬脂酸镁中的一种或多种，最优选地为硬脂富马酸钠；所述增溶剂优选地为十二烷基硫酸钠。
根据上述利伐沙班口腔崩解片，按重量百分含量计算包含利伐沙班8-9％，填充剂80-85％，羟丙甲纤维素1-3％，交联聚维酮1-10％，所述填充剂由甘露醇和玉米淀粉甘露醇组成，或者由甘露醇、微晶纤维素和玉米淀粉甘露醇组成，其中所述玉米淀粉甘露醇在处方中的占比为55-66％；优选地，还包括胶态二氧化硅0.5-2.0％，三氯蔗糖0.1-1.0％，菠萝粉末香精1-2％，硬脂富马酸钠0.5-2.0％，十二烷基硫酸钠0.01-1.00％；优选地，所述玉米淀粉甘露醇与羟丙甲纤维素在处方中的含量比例为(20-65):1，较优选地为(20-61):1，更优选地为(30-61):1，最优选地为(30-45):1。
根据上述利伐沙班口腔崩解片，所述羟丙甲纤维素在制备使用前优选地配置成浓度4.00-7.00％的水溶液；较优选地，所述水溶液的浓度为4.50-6.80％，最优选地，所述水溶液浓度为6.75％。
根据上述利伐沙班口腔崩解片，所述羟丙甲纤维素优选地黏度为2-8.0mPa·s，进一步，选自羟丙甲纤维素E3、羟丙甲纤维素E5、羟丙甲纤维素SH-E5中的一种或多种；最优选地为羟丙甲纤维素E3。
根据上述利伐沙班口腔崩解片，所述利伐沙班为微粉化形式、D90≤40μm，优选地为D90≤20μm，较优选地为D90≤15μm，更优选地为5μm≤D90≤15μm，进一步优选地，所述利伐沙班经均质机均质后用于制备口腔崩解片。
进一步地，本发明还提供了上述利伐沙班口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：
1)将部分填充剂和部分崩解剂作为流化床制粒的内加颗粒，利伐沙班、粘合剂和增溶剂经均质机均质后配制成药液作为流化床制粒的浆液，将所述流化床制粒的浆液喷到所述内加颗粒上，制粒后得到内制粒颗粒；
2)将步骤1)得到的内制粒颗粒与助流剂、芳香剂和矫味剂一起进行干整粒，加入部分填充剂，混匀后进行整粒，再加入剩余的填充剂和剩余的崩解剂，混匀，最后加入过筛后的润滑剂，混匀，压片即得；
所述部分填充剂，以重量计，占总填充剂用量≥30％；所述部分崩解剂，以重量计，占总崩解剂用量≥30％。
其中，步骤1)中，优选地，所述粘合剂先加入到50～60℃的纯化水中，分散均匀，再加入常温纯化水溶解至均匀，得到粘合剂浆液；
步骤1)中，优选地，所述增溶剂先溶解至纯化水中后，再加入所述利伐沙班，制成利伐沙班混悬液；
步骤1)中，优选地，所述流化床制粒的浆液由上述粘合剂浆液加入到上述利伐沙班混悬液中后进一步经均质机均质得到；
步骤1)中，优选地，所述流化床制粒的浆液采用雾化喷枪喷到内加颗粒上。
最优选地，所述利伐沙班口腔崩解片的制备方法，包括以下步骤：
1)粘合剂配制：将处方量的粘合剂加入到预热至50～60℃的纯化水中，分散均匀，再加入常温纯化水溶解至均匀，得到4.5-6.75％浓度的粘合剂浆液。
2)利伐沙班混悬液配制：将处方量十二烷基硫酸钠溶解至纯化水中后，加入处方量利伐沙班，配制成利伐沙班混悬液；
3)均质：将步骤1)中的粘合剂水溶液加入到步骤2)中的利伐沙班混悬液中，使用均质机均质；
4)加液、制粒：将步骤3)所得的混合液作为流化床制粒的浆液，将处方量的甘露醇和内加的处方量的交联聚维酮作为流化床制粒的内颗粒，使用雾化喷枪将浆液喷到内颗粒上，制粒后得到内制粒颗粒；
5)干整粒：加入处方量的三氯蔗糖、处方量的菠萝粉末香精和处方量的胶态二氧化硅与步骤4)所得到的内制粒颗粒一起干整粒；
6)混合1：再加入处方量50％的玉米淀粉甘露醇，混合
7)整粒1：将混合1步骤的物料进行整粒；
8)混合2：混合2时再加入处方量50％的玉米淀粉甘露醇、外加的处方量的交联聚维酮和处方量的微晶纤维素，混合；
9)整粒2：将混合2步骤的物料进行整粒；
10)总混：最后加入处方量的硬脂富马酸钠，混合；
11)压片：压制片剂。
本发明有益效果如下：
1、本发明选择羟丙甲纤维素作为粘合剂与玉米淀粉甘露醇配合使用，特别是玉米淀粉甘露醇外加，而粘合剂羟丙甲纤维素内加能够协同增强利伐沙班口腔崩解片的口腔崩解效果；特别是当甘露醇玉米淀粉与羟丙甲纤维素比例在(30-61):1.00之间时，崩解效果最佳。
2、本发明采用外加特定的填充剂玉米淀粉甘露醇，且配合内加粘合剂羟丙甲纤维素的方式，相对于内加玉米淀粉甘露醇而外加羟丙甲纤维素，避免了原料药损失所导致的成片中活性成分的含量低于标准规格、产品不合格的问题。
3、本发明采用羟丙甲纤维素作为粘合剂，相对于采用其他种类的粘合剂具有更好的崩解效果，特别是当采用羟丙甲纤维素-E3作为粘合剂且当处方中用量为1.0-2.0％时，崩解效果最佳。
4、本发明采用硬脂富马酸钠作为润滑剂，相对于采用硬脂酸镁等其他种类的润滑剂具有更好的崩解效果。
5、本发明采用先将利伐沙班原料药微粉化，并配合均质分散到含有增溶剂的水中制备成混悬液的工艺，避免了利伐沙班原料药在微粉化后容易重新聚集、结块从而导致溶出效果反而变差的问题，与现有技术中的利伐沙班片剂相比，本发明产品释放明显增快，溶出曲线更加合理，达到快速凝血的作用；发明人惊讶地发现，当利伐沙班原料药粒径为D90≤20μm时，效果最佳。
6、本发明制得的颗粒更均匀，各片间溶出曲线差异减小，产品质量均一性更好，服用更安全。
7、本发明采用一步制粒工艺，工艺步骤简单，生产规模大可提高生产效率节约成本。
8、本发明制备的利伐沙班口腔崩解片无需咀嚼，也无需用水冲服，特别在外加使用具有清凉、甘甜口感的玉米淀粉甘露醇，在控制崩解的同时提高了口感，提高了吞咽困难人群或术后患者的依从性。
具体实施方式
为了更好地理解本发明的技术方案，下面结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步说明，所述实施例仅用于帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下列各实施例中，利伐沙班原料药以及各种辅料均为商业购买所得。
下列各实施例中，所涉及的百分比除非另有说明，均是以重量百分比计算。
本发明中所述的常温除另有说明外，均为20～25℃。
对比例1-3和实施例1原料药粒径和粘合剂种类的考察
处方如下表所示：
对比例1-3和实施例1的制剂制备方法如下所示：
一步制粒：
1)粘合剂配制：将处方量的粘合剂加入到预热至50～60℃的纯化水中，分散均匀，再加入常温纯化水溶解至均匀，得到6.75％浓度的粘合剂浆液；
2)利伐沙班混悬液配制：将处方量十二烷基硫酸钠溶解至纯化水中后，加入处方量利伐沙班，配制成利伐沙班混悬液；
3)均质：将步骤1)中的粘合剂水溶液加入到步骤2)中的利伐沙班混悬液中，使用均质机，B档均质5min；
4)加液、制粒：将步骤3)所得的混合液作为浆液，将处方量的甘露醇和内加的处方量的交联聚维酮作为流化床制粒的内颗粒，使用雾化喷枪将浆液喷到内颗粒上，得内制粒颗粒，设置进风温度50～85℃，物料温度40～50℃，喷液速率2.42～9.23g/min，雾化压力：1.0bar，蠕动泵转速5～15rpm，风量15～25m3/h；
5)干整粒：加入处方量的三氯蔗糖、处方量的菠萝粉末香精和处方量的胶态二氧化硅与步骤4)所得到的内制粒颗粒一起干整粒，整粒转速500rpm，筛网1.0mm；
6)混合1：再加入处方量50％的玉米淀粉甘露醇，混合转速10rpm，混合10min；
7)整粒1：将混合1步骤的物料进行整粒，整粒转速500rpm，筛网1.0mm；
8)混合2：混合2时再加入处方量50％的玉米淀粉甘露醇、外加的处方量的交联聚维酮和处方量的微晶纤维素，混合转速10rpm，混合30min；
9)整粒2：将混合2步骤的物料进行整粒，整粒转速500rpm，筛网1.0mm；
10)总混：最后加入处方量的硬脂富马酸钠，混合转速10rpm，混合10min；
11)压片：采用圆形8.5mm冲模压制，理论片重180mg片，硬度3-4kgf。
结论：对比例1-2和实施例1的实验结果显示，在其他条件相同时，对比例1-2和实施例1采用不同的原料药粒径——对比例1采用的利伐沙班原料药粒度D90约为15μm、对比例2采用的利伐沙班原料药粒度D90约为37μm、实施例1采用的利伐沙班原料药粒度D90约为10μm，其中，对比例2所得口腔崩解片的口腔崩解时间较对比例1有所延长，对比例1所得口腔崩解片的口腔崩解时间较实施例1有所延长，但均满足《中国药典》2020年版要求(不得过60s)。对比例3和实施例1的实验结果显示，在其他条件相同时，对比例3和实施例1采用不同种类的粘合剂——对比例3采用羟丙纤维素、实施例1采用羟丙甲纤维素-E3，其中实施例1所得口腔崩解片的崩解时间短，在30s内，对比例3所得口腔崩解片崩解时间显著延长、超过60s且为实施例1的2倍多，不满足《中国药典》2020年版要求(不得过60s)。
对比例4-5和实施例1内加、外加填充剂和粘合剂种类的考察
对比例4-5和实施例1采用小粒径的利伐沙班原料药，原料药粒度D90约为10μm。
其中，对比例4-5和实施例1的制剂处方如下表所示：
对比例4-5的制剂制备方法：对比例4除采用粘合剂羟丙甲纤维素-E3加在外用辅料中且填充剂玉米淀粉甘露醇加在内制粒颗粒中替换实施例1采用填充剂玉米淀粉甘露醇加在外用辅料中且粘合剂羟丙甲纤维素-E3加在内制粒颗粒中外，其余同实施例1；对比例5除采用填充剂甘露醇加在外用辅料中且填充剂玉米淀粉甘露醇加在内制粒颗粒中替换实施例1采用填充剂玉米淀粉甘露醇加在外用辅料中且填充剂甘露醇加在内制粒颗粒中外其余同实施例1。
结论：对比例4和实施例1的实验结果显示，在其他条件相同时，对比例4采用粘合剂羟丙甲纤维素-E3外加且填充剂玉米淀粉甘露醇内加，实施例1采用填充剂玉米淀粉甘露醇外加且粘合剂羟丙甲纤维素-E3内加，其中实施例1所得口腔崩解片的崩解时间短，在30s内，对比例4所得口腔崩解片的崩解时间超过60s且为实施例1的2倍多，不满足《中国药典》2020年版要求(不得过60s)，此外，对比例4所得口腔崩解片还存在制剂过程中容易产生原料药损失从而导致成片中活性成分的含量低于标准规格、从而导致成片存在产品不合格的问题。对比例5和实施例1的实验结果显示，在其他条件相同时，对比例5采用填充剂甘露醇外加且填充剂玉米淀粉甘露醇内加，实施例1采用填充剂玉米淀粉甘露醇外加且填充剂甘露醇内加，其中实施例1所得口腔崩解片的崩解时间短，在30s内，对比例5所得口腔崩解片的崩解时间超过60s且为实施例1的3倍多，不满足《中国药典》2020年版要求(不得过60s)。
对比例6和实施例1外加润滑剂种类的考察
对比例6和实施例1采用小粒径的利伐沙班原料药，原料药粒度D90约为10μm。
其中，对比例6和实施例1的制剂处方如下表所示：
对比例6的制剂制备方法：对比例6除采用硬脂酸镁作为润滑剂替换实施例1采用硬脂富马酸钠作为润滑剂外其余同实施例1。
结论：对比例6和实施例1的实验结果显示，在其他条件相同时，对比例6和实施例1采用不同种类的外加润滑剂，对比例6采用硬脂酸镁作为润滑剂，实施例1采用硬脂富马酸钠作为润滑剂，其中实施例1所得口腔崩解片的崩解时间最短，在30s内，对比例6所得口腔崩解片的崩解时间为实施例1的2倍多。
对比例7-9和实施例1-2外加填充剂种类的考察
对比例7-9和实施例1-2采用小粒径的利伐沙班原料药，原料药粒度D90约为10μm。
其中，对比例7-9和实施例1-2的制剂处方如下表所示：
对比例7-9和实施例2的制剂制备方法：对比例7除采用甘露醇和微晶纤维素作为外加辅料中的填充剂替换实施例1采用玉米淀粉甘露醇和微晶纤维素作为外加辅料中的填充剂外其余同实施例1；对比例8除采用无水磷酸氢钙和微晶纤维素作为外加辅料中的填充剂替换实施例1采用玉米淀粉甘露醇和微晶纤维素作为外加辅料中的填充剂外其余同实施例1；对比例9除采用硅化微晶纤维素和微晶纤维素作为外加辅料中的填充剂替换实施例1采用玉米淀粉甘露醇和微晶纤维素作为外加辅料中的填充剂外其余同实施例1；实施例2除仅采用玉米淀粉甘露醇作为外加辅料中的填充剂替换实施例1采用玉米淀粉甘露醇和微晶纤维素作为外加辅料中的填充剂外其余同实施例1。
结论：对比例7-9和实施例1-2的实验结果显示，在其他条件相同时，对比例7-9和实施例1-2采用不同种类的外加填充剂——对比例7采用甘露醇和微晶纤维素作为外加辅料中的填充剂，对比例8采用无水磷酸氢钙和微晶纤维素作为外加辅料中的填充剂，对比例9采用硅化微晶纤维素和微晶纤维素作为外加辅料中的填充剂，实施例1采用玉米淀粉甘露醇和微晶纤维素作为外加辅料中的填充剂，实施例2仅采用玉米淀粉甘露醇作为外加辅料中的填充剂，其中，实施例1和实施例2所得口腔崩解片的崩解时间最短，均在30s内，对比例7、9所得口腔崩解片的崩解时间为实施例1的2倍多、实施例2的3倍多，对比例8所得口腔崩解片的崩解时间为实施例1的3倍多、实施例2的4倍多，对比例8-9所得口腔崩解片的崩解时间超过60s，不满足《中国药典》2020年版要求(不得过60s)。
实施例3-5不同型号羟丙甲纤维素的考察
实施例3-5均采用小粒径的利伐沙班原料药，原料药粒度D90约为10μm；
实施例3-5的制剂处方如下表所示：
/>
实施例3-5的制剂制备方法：同实施例1。
结论：结果显示，处方中增加不同型号的羟丙甲纤维素均可提高颗粒的含量，满足含量在95.00-105.00％的要求。羟丙甲纤维素不同型号对应不同的分子量与黏度，随着羟丙纤维素的黏度增加，相同硬度的片剂崩解时间延长。羟丙甲纤维素E3、SH-E5和E5型号的崩解时间(不得过60s)和含量均可满足要求。
实施例6-9羟丙甲纤维素用量的考察
实施例6-9均采用小粒径的利伐沙班原料药，原料药粒度D90约为10μm；
实施例6-9的制剂处方如下表所示：
/>
实施例6-9的制剂制备方法：同实施例1。
结论：结果显示，当羟丙甲纤维素E3的用量在1.00-3.00％范围内时，崩解时间均满足《中国药典》2020年版要求(不得过60s)，并且，随着用量的增加，相同硬度的制剂崩解时间延长。因此羟丙甲纤维素E3的用量在1.00-3.00％内既能提高工艺收率，产品又能快速崩散释放；此外，实施例6-9的实验结果还显示，处方中玉米淀粉甘露醇和羟丙甲纤维素的配比变化会影响相同硬度的制剂的崩解速度，羟丙甲纤维素的占比越高则相同硬度的制剂崩解速度越慢，玉米淀粉甘露醇的占比越高则相同硬度的制剂崩解速度越快，当玉米淀粉甘露醇与羟丙甲纤维素的比例在(20-61):1范围内时，所制得的片剂的崩解速度均满足《中国药典》2020年版要求(不得过60s)，当玉米淀粉甘露醇与羟丙甲纤维素的比例在(30-61):1范围内时，所制得的片剂的崩解速度最佳。
实施例10-11粘合剂浓度的考察
实施例10-11均采用小粒径的利伐沙班原料药，原料药粒度D90约为10μm。
实施例10-11的制剂处方如下表所示：
实施例10-11的制剂处方制备方法：同实施例1。
结论：结果显示，4.50-6.75％(w/w)浓度的羟丙甲纤维素E3，其片剂崩解时间均满足《中国药典》2020年版要求(不得过60s)。
Claims (12)
1.一种利伐沙班口腔崩解片，其特征在于，所述口腔崩解片包括内制粒颗粒和外加辅料；所述内制粒颗粒包括利伐沙班、填充剂、粘合剂、崩解剂、增溶剂，所述外加辅料包括崩解剂、填充剂、助流剂和润滑剂；其中，所述内制粒颗粒中的粘合剂为羟丙甲纤维素，所述外加辅料中的填充剂包括玉米淀粉甘露醇。
2.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，按重量百分含量计算，所述玉米淀粉甘露醇在处方中的占比为55.0-66.0％。
3.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，按重量百分含量计算，所述羟丙甲纤维素在处方中的占比为1.0-3.0％。
4.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述玉米淀粉甘露醇与羟丙甲纤维素在处方中的含量比例为(20-65):1.00；优选为(30-61):1.00。
5.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述外加辅料中的润滑剂为硬脂富马酸钠。
6.根据权利要求1-5任一项所述的口腔崩解片，其特征在于，所述内制粒颗粒中的填充剂为甘露醇；所述内制粒颗粒中的崩解剂为交联聚维酮；所述内制粒颗粒中的增溶剂为十二烷基硫酸钠；所述外加辅料中的崩解剂为交联聚维酮；所述外加辅料中的填充剂为玉米淀粉甘露醇或者为玉米淀粉甘露醇和微晶纤维素；所述外加辅料中的助流剂为胶态二氧化硅。
7.根据权利要求1所述的口腔崩解片，其特征在于，所述外加辅料还可以包括芳香剂和矫味剂中的一种或多种；所述外加辅料中的芳香剂优选地为菠萝粉末香精；所述外加辅料中的矫味剂优选地为三氯蔗糖。
8.一种利伐沙班口腔崩解片，其特征在于，所述口腔崩解片，按重量百分含量计算，包含利伐沙班8-9％，填充剂80-85％，羟丙甲纤维素1-3％，崩解剂1-10％；所述填充剂由甘露醇和玉米淀粉甘露醇组成，或者由甘露醇、微晶纤维素和玉米淀粉甘露醇组成，其中所述玉米淀粉甘露醇在处方中的占比为55-66％；优选地，还包括助流剂0.5-2.0％，矫味剂0.1-1.0％，芳香剂1-2％，润滑剂0.5-2.0％，增溶剂0.01-1.00％。
9.一种利伐沙班口腔崩解片，其特征在于，所述口腔崩解片，按重量百分含量计算，包含利伐沙班8-9％，填充剂80-85％，羟丙甲纤维素1-3％，交联聚维酮1-10％；所述填充剂由甘露醇和玉米淀粉甘露醇组成，或者由甘露醇、微晶纤维素和玉米淀粉甘露醇组成，其中所述玉米淀粉甘露醇在处方中的占比为55-66％；优选地，还包括胶态二氧化硅0.5-2％，三氯蔗糖0.1-1.0％，菠萝粉末香精1-2％，硬脂富马酸钠0.5-2.0％，十二烷基硫酸钠0.01-1.00％。
10.根据权利要求1-9任一项所述的口腔崩解片，其特征在于，所述羟丙甲纤维素为羟丙甲纤维素E3、羟丙甲纤维素E5、羟丙甲纤维素SH-E5中的一种或多种；优选地为羟丙甲纤维素E3；优选地，所述羟丙甲纤维素的黏度为2-8.0mPa·s。
11.根据权利要求1-9任一项所述的口腔崩解片，其特征在于，所述利伐沙班为微粉化形式、D90≤40μm，优选地，D90≤20μm；进一步优选地，所述利伐沙班经均质机均质后用于制备口腔崩解片。
12.一种权利要求1-11任一项所述的利伐沙班口腔崩解片的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
1)将部分填充剂和部分崩解剂作为流化床制粒的内加颗粒，利伐沙班、粘合剂和增溶剂经均质机均质后配制成药液作为流化床制粒的浆液，将所述流化床制粒的浆液喷到所述内加颗粒上，制粒后得到内制粒颗粒；
2)将步骤1)得到的内制粒颗粒与助流剂、芳香剂和矫味剂一起进行干整粒，加入部分填充剂，混匀后进行整粒，再加入剩余量的填充剂和剩余的崩解剂，混匀，最后加入过筛后的润滑剂，混匀，压片即得；
所述部分填充剂，以重量计，占总填充剂用量≥30％；所述部分崩解剂，以重量计，占总崩解剂用量≥30％。
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Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104644577A (zh) * | 2013-11-23 | 2015-05-27 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种利伐沙班口腔崩解片及其制备方法 |
| CN105078915A (zh) * | 2015-08-27 | 2015-11-25 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种利伐沙班片及其制备方法 |
| CN105267169A (zh) * | 2015-12-07 | 2016-01-27 | 石家庄康贺威药业有限公司 | 一种利伐沙班片剂及其制备方法 |
| CN111053753A (zh) * | 2018-10-16 | 2020-04-24 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种利伐沙班药物组合物及其制备方法 |
| CN113425729A (zh) * | 2021-06-24 | 2021-09-24 | 上海奥全生物医药科技有限公司 | 一种含有利伐沙班的药物组合物及其应用 |
| JP2022076474A (ja) * | 2020-11-09 | 2022-05-19 | 東和薬品株式会社 | リバーロキサバン含有口腔内崩壊錠 |
| WO2023067620A1 (en) * | 2021-10-18 | 2023-04-27 | Unison Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Orally disintegrating pharmaceutical compositions of rivaroxaban |
| CN117562900A (zh) * | 2023-12-01 | 2024-02-20 | 广东万泰科创药业有限公司 | 具有明显临床优势的阿哌沙班新制剂组合物及其制备方法 |
-
2024
- 2024-03-13 CN CN202410283363.4A patent/CN118001245A/zh active Pending
Patent Citations (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104644577A (zh) * | 2013-11-23 | 2015-05-27 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种利伐沙班口腔崩解片及其制备方法 |
| CN105078915A (zh) * | 2015-08-27 | 2015-11-25 | 江苏中邦制药有限公司 | 一种利伐沙班片及其制备方法 |
| CN105267169A (zh) * | 2015-12-07 | 2016-01-27 | 石家庄康贺威药业有限公司 | 一种利伐沙班片剂及其制备方法 |
| CN111053753A (zh) * | 2018-10-16 | 2020-04-24 | 深圳翰宇药业股份有限公司 | 一种利伐沙班药物组合物及其制备方法 |
| JP2022076474A (ja) * | 2020-11-09 | 2022-05-19 | 東和薬品株式会社 | リバーロキサバン含有口腔内崩壊錠 |
| CN113425729A (zh) * | 2021-06-24 | 2021-09-24 | 上海奥全生物医药科技有限公司 | 一种含有利伐沙班的药物组合物及其应用 |
| WO2023067620A1 (en) * | 2021-10-18 | 2023-04-27 | Unison Pharmaceuticals Pvt. Ltd. | Orally disintegrating pharmaceutical compositions of rivaroxaban |
| CN117562900A (zh) * | 2023-12-01 | 2024-02-20 | 广东万泰科创药业有限公司 | 具有明显临床优势的阿哌沙班新制剂组合物及其制备方法 |
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