CN117999256A - 蛋白质分泌抑制剂 - Google Patents

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CN117999256A CN202280059230.8A CN202280059230A CN117999256A CN 117999256 A CN117999256 A CN 117999256A CN 202280059230 A CN202280059230 A CN 202280059230A CN 117999256 A CN117999256 A CN 117999256A
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P·P·夏普
R·塔尔瓦
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Abstract

本发明的特征在于可用于抑制蛋白质分泌的化合物。本发明的化合物可用于治疗与蛋白质分泌相关的疾病的方法和抑制蛋白质分泌的方法中。

Description

蛋白质分泌抑制剂
技术领域
大体说来，本发明涉及通过抑制Sec61蛋白分泌复合物来抑制蛋白质分泌的小分子。本发明还涉及用于治疗患有与Sec61蛋白分泌复合物相关的病症的受试者的方法。本发明还涉及用于抑制经由Sec61进行的靶蛋白易位的方法。
背景技术
细胞会分泌多种蛋白质，包括与疾病相关的蛋白质。Sec61是一种参与细胞中蛋白质的分泌的膜蛋白复合物，分泌的蛋白质中有一些与疾病相关。Sec61是易位子的一种组分，而易位子是一种将蛋白质从细胞质易位到内质网中的蛋白质复合物。能够选择性抑制经由Sec61进行的特定疾病相关蛋白质的分泌，由此防止细胞分泌蛋白质的分子将可用作治疗剂。已知的蛋白质分泌抑制剂无法选择性抑制特定疾病相关蛋白质经由Sec61进行的易位。因此，需要选择性Sec61抑制剂。
发明内容
一方面，本公开提供一种具有式1的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C2-C9杂环、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、C2-C9杂芳基C1-C6烷基或Ra-Rb-Rc，
其中Ra是任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基；
Rb是-O-或任选取代的C1-C6亚烷基；并且
Rc是任选取代的C6-C10芳基；
Z不存在、是任选取代的C3-C10亚环烷基、任选取代的C2-C9亚杂环基、C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基；
Y不存在、是O或NR3；
X不存在或是任选取代的C1-C6亚烷基；
W不存在、是S、O或NR3；
n是0或1；
A是S、O、NH或CH；
B是C或N；
R2是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C2-9杂环、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-9杂芳基、任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基C1-C6芳基、任选取代的C1-C6杂烷基、氰基或具有结构X1-O-Y1；
其中X1是任选取代的C1-C6亚烷基，并且
Y1是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的C6-C10芳基；并且
每个R3独立地是H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，R1是H、任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C2-C9杂环、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；
Z不存在、是任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C2-C9杂环基、C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；
Y不存在、是O或NR3；
X不存在、是任选取代的C1-C6亚烷基；
W不存在、是S、O或NR3；
n是0或1；
A是S、O或CH；
B是C或N；
每个R3独立地是H或C1-C6烷基。
在一些实施方案中，n是1。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐具有式II的结构：
在式II化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。在式II化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Y是O或NR3。在式II化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Y是O。在式II化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Y是NR3。在式II化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Y是NH。在式II化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，X是任选取代的C1-C6亚烷基。在式II化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W是S、O或NR3。在式II化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W是S。在式II化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W是O。在式II化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W是NR3。在式II化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W是NH。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐的化合物具有式III的结构：
在式III化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。在式III化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Y是O或NR3。在式III化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Y是O。在式III化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Y是NR3。在式III化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Y是NH。在式III化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，X是任选取代的C1-C6亚烷基。在式III化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W是S、O或NR3。在式III化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W是S。在式III化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W是O。在式III化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W是NR3。在式III化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W是NH。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐具有式IV的结构：
在式IV化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。在式IV化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Y是O或NR3。在式IV化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Y是O。在式IV化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Y是NR3。在式IV化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Y是NH。在式IV化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，X是任选取代的C1-C6亚烷基。在式IV化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W是S、O或NR3。在式IV化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W是S。在式IV化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W是O。在式IV化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W是NR3。在式IV化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W是NH。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐，A是S并且B是C。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐具有式V的结构：
其中Y是O或NR3。
在式V化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，X是任选取代的C1-C6亚烷基。在式V化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Y是O。在式V化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Y是NR3。在式V化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Y是NH。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐具有式VI的结构：
其中W是NR3。
在式VI化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，X是任选取代的C1-C6亚烷基。在式VI化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W是NH。
在式I化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，n是0。
在式I-IV中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Z是任选取代的亚苯基、任选取代的亚吡啶基、任选取代的亚嘧啶基、任选取代的亚哒嗪基、亚吡嗪基、亚三嗪基、任选取代的亚四嗪基、任选取代的亚噻吩基、任选取代的亚吡咯基、任选取代的亚呋喃基、任选取代的亚吡唑基、任选取代的亚噻唑基、任选取代的亚噁二唑基、任选取代的亚噻二唑基、任选取代的亚异噁唑基、任选取代的亚异噻唑基、任选取代的亚噻唑基、任选取代的亚噁唑基、任选取代的亚咪唑基、任选取代的亚环己基、任选取代的亚环戊基、任选取代的亚环丁基、任选取代的亚环丙基、任选取代的亚环庚基、任选取代的亚环辛基、任选取代的亚吲哚基或任选取代的亚氮杂吲哚基。在一些实施方案中，Z被至少一个卤素，例如至少一个氟取代。
在一些实施方案中，Z具有式VIIi的结构：
其中A、B、C和D各自独立地是N、CH或CR4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
在一些实施方案中，Z具有式VIIIi的结构：
其中B、C和D各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式IXi的结构：
其中A、C和D各自独立地是CH或CR4。在一些实施方案中，Z具有式Xi的结构：
其中A、B和D各自独立地是CH或CR4。在一些实施方案中，Z具有式XIi的结构：
其中A、B和C各自独立地是CH或CR4。在一些实施方案中，Z具有式XIIi的结构：
其中A和B各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式XIIIi的结构：
其中A和D各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式XIVi的结构：
其中C和D各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式XVi的结构：
其中B和D各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式XVIi的结构：
其中B和C各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式XVIIi的结构：
其中A和C各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式XVIIIi中的任一者的结构：
其中A是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式XIXi的结构：
其中D是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式XXi的结构：
其中B是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式XXIi的结构：
其中C是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式XXIIi的结构：
其中A、B、C和D各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式XXIIIi的结构：
其中o是0、1、2、3或4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
在一些实施方案中，Z具有式XXIVi的结构：
其中o是0、1、2或3；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
在一些实施方案中，Z具有式XXVi的结构：
其中
F和G各自独立地是N、CH或CR4；
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基；并且
E是NH、O或S。
在一些实施方案中，Z具有式XXVIi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式XXVIIi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式XXVIIIi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式XXIXi的结构：
其中
F和G各自独立地是N、CH或CR4；
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基；并且
E是NH、O或S。
在一些实施方案中，Z具有式XXXi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式XXXIi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式XXXIIi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式XXXIIIi的结构：
其中
E是NH、O或S；
F和G各自独立地是N、CH或CR4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
在一些实施方案中，Z具有式XXXIVi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式XXXVi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式XXXVIi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，Z具有式XXXVIIi的结构：
/>
其中E是N或CH；
F、G和H各自独立地是N、CH或CR4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
在一些实施方案中，Z具有式XXXVIIIi的结构：
在一些实施方案中，Z具有式XXXIXi的结构：
在一些实施方案中，Z具有式XXXXi的结构：
在一些实施方案中，Z具有式XXXXIi的结构：
在一些实施方案中，Z具有式XXXXIVi的结构：
在一些实施方案中，Z具有式XXXXIIi的结构：
其中A、B、C和D各自独立地是CH、CR4或N。在一些实施方案中，Z具有式XXXXIIIi的结构：
在一些实施方案中，Z具有式XXXXVi的结构：
其中A、B、C和D各自独立地是CH、CR4或N；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐具有式VII的结构：
其中A、B、C和D独立地是N、CH或CR4；并且
R4是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
在一些实施方案中，式VII化合物或其药学上可接受的盐具有式VIII的结构：
其中B、C和D各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，式VII化合物或其药学上可接受的盐具有式IX的结构：
其中A、C和D各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，式VII化合物或其药学上可接受的盐具有式X的结构：
其中A、B和D各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，式VII化合物或其药学上可接受的盐具有式XI的结构：
其中A、B和C各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，式VII化合物或其药学上可接受的盐具有式XII的结构：
其中A和B各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，式VII化合物或其药学上可接受的盐具有式XIII的结构：
其中A和D各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，式VII化合物或其药学上可接受的盐具有式XIII的结构：
其中C和D各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，式VII化合物或其药学上可接受的盐具有式XV的结构：
其中B和D各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，式VII化合物或其药学上可接受的盐具有式XVI的结构：
其中B和C各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，式VII化合物或其药学上可接受的盐具有式XVII的结构：
其中A和C各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，式VII化合物或其药学上可接受的盐具有式XVIII的结构：
其中A是CH或CR4。
在一些实施方案中，式VII化合物或其药学上可接受的盐具有式XIX的结构：
其中D是CH或CR4。
在一些实施方案中，式VII化合物或其药学上可接受的盐具有式XX的结构：
其中B是CH或CR4。
在一些实施方案中，式VII化合物或其药学上可接受的盐具有式XXI的结构：
其中C是CH或CR4。
在一些实施方案中，式VIII化合物或其药学上可接受的盐具有式XXII的结构：
其中A、B、C和D各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐具有式XXIII的结构：
其中o是0、1、2、3或4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐具有式XXIV的结构：
其中o是0、1、2或3；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐具有式XXV的结构：
其中E是NH、O或S；
F和G各自独立地是N、CH或CR4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
在一些实施方案中，式XXV化合物或其药学上可接受的盐具有式XXVI的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，式XXV化合物或其药学上可接受的盐具有式XXVII的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，式XXV化合物或其药学上可接受的盐具有式XXVIII的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐具有式XXIX的结构：
其中E是NH、O或S；
F和G各自独立地是N、CH或CR4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
在一些实施方案中，式XXIX化合物或其药学上可接受的盐具有式XXX的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，式XXIX化合物或其药学上可接受的盐具有式XXXI的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，式XXIX化合物或其药学上可接受的盐具有式XXXII的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐具有式XXXIII的结构：
其中E是NH、O或S；
F和G各自独立地是N、CH或CR4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基；
在一些实施方案中，式XXXIII化合物或其药学上可接受的盐具有式XXXIV的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，式XXXIII化合物或其药学上可接受的盐具有式XXXV的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，式XXXIII化合物或其药学上可接受的盐具有式XXXVI的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐具有式XXXVII的结构：
/>
其中E是N或CH；
F、G和H各自独立地是N、CH或CR4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基；
在一些实施方案中，式XXXVII化合物或其药学上可接受的盐具有式XXXVIII的结构：
在一些实施方案中，式XXXVI化合物或其药学上可接受的盐具有式XXXIX的结构：
在一些实施方案中，式XXXVII化合物或其药学上可接受的盐具有式XXXX的结构：
在一些实施方案中，式XXXVII化合物或其药学上可接受的盐具有式XXXXIii的结构：
在一些实施方案中，式I化合物或其药学上可接受的盐具有式XXXXII的结构：
其中A、B、C和D各自独立地是CH、CR4或N；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
在一些实施方案中，式XXXXII化合物或其药学上可接受的盐具有式XXXXIII的结构：
在式VII-XXXXIII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，X是C1-C6亚烷基。在式VII-XXXXIII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Y是O或NR3。在式VII-XXXXIII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Y是O。在式VII-XXXXIII中任一者的化合物的一些实施方案中，Y是NR3。在式VII-XXXXIII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，Y是NH。在式VII-XXXXIII中任一者的化合物的一些实施方案中，W是S、O或NR3。在式VII-XXXXIII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W是S。在式VII-XXXXIII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W是O。在式VII-XXXXIII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W是NR3。在式VII-XXXXIII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，W是S、O或NH。
在式I-XXXXIII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是任选取代的C1-C6烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、戊基、新戊基或己基。在一些实施方案中，R2是
在式I-XXXXIII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是任选取代的C2-C9杂环基。在一些实施方案中，R2是任选取代的吡咯烷基。在一些实施方案中，R2被一个或多个氟取代，例如一个氟取代基、两个氟取代基或三个氟取代基取代。在一些实施方案中，R2是
在式I-XXXXIII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是任选取代的C2-C9杂芳基，例如任选取代的吡啶或任选取代的噁唑。在一些实施方案中，R2是任选取代的吡啶基。在一些实施方案中，R2是
在式I-XXXXIII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是任选取代的C1-C6杂烷基，例如任选取代的甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基。
在式I-XXXXIII中任一者的化合物的一些实施方案中，R2具有结构X1-O-Y1。在一些实施方案中，X1被至少一个甲基，例如一个甲基、两个甲基或三个甲基取代。在一些实施方案中，Y1是任选取代的苯基。在一些实施方案中，Y1是任选取代的环丙基。在一些实施方案中，R2是
在式I-XXXXIII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R2是任选取代的C6-C10芳基。在一些实施方案中，R2是苯基、
在式I-XXXXIII中任一者的化合物的一些实施方案中，R2是任选取代的C2-C6烯基。在一些实施方案中，R2是
在式I-XXXXIII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是任选取代的C2-C9杂芳基，例如任选取代的吡啶基或任选取代的噁唑基。在一些实施方案中，R1是
在式I-XXXXIII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是Ra-Rb-Rc。在一些实施方案中，Ra是任选取代的C6-C10亚芳基。在一些实施方案中，Ra是任选取代的C2-C9亚杂芳基。在一些实施方案中，Rb是-O-。在一些实施方案中，R1是在一些实施方案中，Rb是任选取代的C1-C6亚烷基。在一些实施方案中，R1是
在式I-XXXXIII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基。在一些实施方案中，R1是
在式I-XXXXIII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，R1是任选取代的C6-C10芳基，例如任选取代的苯基。
在一些实施方案中，R1是
在式I-XXXXIII中任一者的化合物或其药学上可接受的盐的一些实施方案中，X是在一些实施方案中，X是
在一些实施方案中，式I-XXXXIII中任一者的化合物具有结构144。
在一些实施方案中，化合物具有
的结构，或其药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，式I-XXXXIII中任一者的化合物具有表1中化合物1-50中任一者的结构。
在另一方面，本公开提供了一种药物组合物，该药物组合物包含前述化合物中的任一者，或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
在另一方面，本公开提供了一种治疗有需要的受试者的Sec61相关病症的方法，所述方法包括向细胞施用有效量的前述化合物中的任一者或其药学上可接受的盐，或者药物组合物；或使细胞与有效量的前述化合物中的任一者或其药学上可接受的盐，或药物组合物接触，所述药物组合物包含前述化合物中的任一者或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
Sec61相关疾病或病症包括但不限于淀粉样变性、轻链淀粉样变性、自身抗体病、慢性肾病、纤维化、神经变性、自身免疫性疾病、遗传限定的肾病、病毒性疾病、流感、登革热病毒(dengue virus)、寨卡病毒(zika virus)、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、SARS-CoV-2、人免疫缺陷病毒、疟疾、癌症、神经胶质瘤、骨髓瘤、多种类型的具有实体瘤的癌症、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、乳糜泻、多发性硬化症、特应性皮炎、克罗恩氏病(Crohn’s disease)、牛皮癣、过敏性哮喘、自身免疫性抗体病、重症肌无力、视神经脊髓炎、温抗体型溶血性贫血、朊病毒病、免疫性血小板减少性紫癜、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、纤维化疾病、特发性肺纤维化、子宫内膜异位症、非酒精性脂肪性肝炎、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)、帕金森氏病(Parkinson’sdisease)、亨廷顿氏病(Huntington’s disease)、肌萎缩侧索硬化症、高胆固醇血症、克-雅二氏病(Creutzfeldt-Jakob disease)、格斯特曼-斯特劳斯勒-沙因克氏综合征(Gerstmann--Scheinker syndrome)、高胆固醇、代谢综合征和致命性家族型失眠症。
在一些实施方案中，本公开提供了一种治疗病毒性疾病、癌症、朊病毒病、轻链淀粉样变性、自身免疫性抗体病、遗传限定的肾病或疟疾的方法，该方法包括向细胞施用有效量的前述化合物中的任一者或其药学上可接受的盐，或者药物组合物；或者使细胞与有效量的前述化合物中的任一者或其药学上可接受的盐，或者药物组合物接触，该药物组合物包含前述化合物中的任一者或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在另一方面，本公开提供了一种抑制经由Sec-61进行的靶蛋白易位的方法，该方法包括使细胞与有效量的前述化合物中的任一者或其药学上可接受的盐，或者药物组合物接触，该药物组合物包含前述化合物中的任一者或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，相对于非靶蛋白，易位的抑制对于靶蛋白具有选择性。
化学术语
应理解，本文所采用的术语是出于描述特定实施方案的目的，而不意图作为限制。
如本文所用，术语“酰基”表示通过本文所定义的羰基连接至母体分子基团的氢或本文所定义的烷基，并且以甲酰基(即，羧基醛基)、乙酰基、三氟乙酰基、丙酰基和丁酰基为例说明。示例性未取代的酰基包括1至6个、1至11个或1至21个碳。
如本文所用，术语“烷基”是指具有1至20个碳原子(例如1至16个碳原子、1至10个碳原子或1至6个碳原子)的支链或直链单价饱和脂肪族烃基。亚烷基是二价烷基。
如本文所用，单独使用或与其它基团组合使用的术语“烯基”是指具有碳-碳双键并具有2至20个碳原子(例如2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子或2个碳原子)的直链或支链烃残基。
如本文所用，单独使用或与其它基团组合使用的术语“炔基”是指具有碳-碳三键并具有2至20个碳原子(例如2至16个碳原子、2至10个碳原子、2至6个碳原子或2个碳原子)的直链或支链烃残基。
如本文所用，术语“氨基”表示-N(RN1)2，其中每个RN1独立地是H、OH、NO2、N(RN2)2、SO2ORN2、SO2RN2、SORN2、N-保护基、烷基、烷氧基、芳基、芳基烷基、环烷基、酰基(例如乙酰基、三氟乙酰基或本文所描述的其它酰基)，其中这些所阐述的RN1基团各自可任选地被取代；或两个RN1组合形成亚烷基或亚杂烷基，并且其中每个RN2独立地是H、烷基或芳基。本发明的氨基可以是未取代的氨基(即，-NH2)或被取代的氨基(即，-N(RN1)2)。
如本文所用，术语“芳基”是指具有至少一个芳香环的含6至12个碳原子的芳香族单碳环或多碳环基团。此类基团的实例包括但不限于苯基、萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,2-二氢萘基、茚满基和1H-茚基。
如本文所用，术语“芳基烷基”表示被芳基取代的烷基。示例性未取代的芳基烷基具有7至30个碳(例如7至16个或7至20个碳，诸如C6-10芳基C1-6烷基、C6-10芳基C1-10烷基或C6-10芳基C1-20烷基)，诸如苯甲基和苯乙基。在一些实施方案中，烷基和芳基各自可进一步被1、2、3或4个本文关于对应基团所定义的取代基取代。
如本文所用，术语“叠氮基”表示-N3基团。
如本文所用，术语“氰基”表示-CN基团。
如本文所用，术语“碳环基”是指非芳香族C3-12单环、二环或三环结构，其中各环由碳原子形成。碳环基结构包括环烷基和不饱和碳环基。
如本文所用，术语“环烷基”是指具有三至十个，优选地三至六个碳原子的饱和、非芳香族、单价单碳环或多碳环基团。这一术语的实例还有环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降冰片基和金刚烷基等基团。
如本文所用，术语“卤素”意思指氟(氟代)、氯(氯代)、溴(溴代)或碘(碘代)基团。
如本文所用，术语“杂烷基”是指一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫置换的本文所定义的烷基。在一些实施方案中，杂烷基可进一步被1个、2个、3个或4个本文关于烷基所描述的取代基取代。杂烷基的实例是“烷氧基”，如本文所用，烷氧基是指烷基-O-(例如甲氧基和乙氧基)。亚杂烷基是二价杂烷基。
如本文所用，术语“杂烯基”是指一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫置换的本文所定义的烯基。在一些实施方案中，杂烯基可进一步被1个、2个、3个或4个本文关于烯基所描述的取代基取代。杂烯基的实例是“烯氧基”，如本文所用，烯氧基是指烯基-O-。亚杂烯基是二价杂烯基。
如本文所用，术语“杂炔基”是指一个或多个组成碳原子已被氮、氧或硫置换的本文所定义的炔基。在一些实施方案中，杂炔基可进一步被1个、2个、3个或4个本文关于炔基所描述的取代基取代。杂炔基的实例是“炔氧基”，如本文所用，炔氧基是指炔基-O-。亚杂炔基是二价杂炔基。
如本文所用，术语“杂芳基”是指具有至少一个芳香环并含有一个、两个或三个选自N、O和S的环杂原子且剩余环原子是C的含5至12个原子的芳香族单环或多环基团。杂芳基的一个或两个环碳原子可被羰基置换。杂芳基的实例是吡啶基、吡唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、咪唑基、噁唑基和噻唑基。
如本文所用，术语“杂芳基烷基”表示被杂芳基取代的烷基。示例性未取代的杂芳基烷基具有7至30个碳(例如7至16个碳或7至20个碳，诸如C2-C9杂芳基C1-6烷基、C2-C9杂芳基C1-10烷基或C1-20 C2-C9杂芳基烷基)。在一些实施方案中，烷基和杂芳基各自可进一步被1、2、3或4个本文关于对应基团所定义的取代基取代。
如本文所用，术语“杂环基”表示具有3至12个原子且具有至少一个环的单环或多环基团，所述环含有一个、两个、三个或四个选自N、O或S的环杂原子，其中没有环是芳香环。杂环基的实例包括但不限于吗啉基、硫代吗啉基、呋喃基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡咯烷基、四氢吡喃基、四氢呋喃基和1,3-二噁烷基。
如本文所用，术语“杂环基烷基”表示被杂环基取代的烷基。示例性未取代的杂环基烷基具有7至30个碳(例如7至16个或7至20个碳，诸如C2-C9杂环基C1-6烷基、C2-C9杂环基C1-C10烷基或C2-C9杂环基C1-C20烷基)。在一些实施方案中，烷基和杂环基各自可进一步被1、2、3或4个本文关于对应基团所定义的取代基取代。
如本文所用，术语“羟基”表示-OH基团。
如本文所用，术语“N-保护基”表示意图在合成程序期间保护氨基免于发生不期望反应的那些基团。常用N-保护基在Greene,“Protective Groups in Organic Synthesis,”第3版(John Wiley&Sons,New York,1999)中公开。N-保护基包括酰基、芳酰基或氨基甲酰基，诸如甲酰基、乙酰基、丙酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙酰基、2-溴乙酰基、三氟乙酰基、三氯乙酰基、邻苯二甲酰基、邻硝基苯氧基乙酰基、α-氯丁酰基、苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基；以及手性助剂，诸如保护或未保护的D、L或D,L-氨基酸，诸如丙氨酸、亮氨酸和苯丙氨酸；含磺酰基的基团，诸如苯磺酰基和对甲苯磺酰基；形成氨基甲酸酯的基团，诸如苯甲氧基羰基、对氯苯甲氧基羰基、对甲氧基苯甲氧基羰基、对硝基苯甲氧基羰基、2-硝基苯甲氧基羰基、对溴苯甲氧基羰基、3,4-二甲氧基苯甲氧基羰基、3,5-二甲氧基苯甲氧基羰基、2,4-二甲氧基苯甲氧基羰基、4-甲氧基苯甲氧基羰基、2-硝基-4,5-二甲氧基苯甲氧基羰基、3,4,5-三甲氧基苯甲氧基羰基、1-(对联苯基)-1-甲基乙氧基羰基、α,α-二甲基-3,5-二甲氧基苯甲氧基羰基、二苯甲基氧基羰基、叔丁氧基羰基、二异丙基甲氧基羰基、异丙氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基、烯丙氧基羰基、2,2,2-三氯乙氧基羰基、苯氧基羰基、4-硝基苯氧基羰基、芴基-9-甲氧基羰基、环戊氧基羰基、金刚烷氧基羰基、环己氧基羰基和苯基硫代羰基；芳基烷基，诸如苯甲基、三苯甲基和苯甲氧基甲基；以及甲硅烷基，诸如三甲基甲硅烷基。优选的N-保护基是alloc、甲酰基、乙酰基、苯甲酰基、特戊酰基、叔丁基乙酰基、丙氨酰基、苯磺酰基、苯甲基、叔丁氧基羰基(Boc)和苯甲氧基羰基(Cbz)。
如本文所用，术语“硝基”表示-NO2基团。
如本文所用，术语“硫醇基”表示-SH基团。
烷基、烯基、炔基、杂烷基、杂烯基、杂炔基、碳环基(例如环烷基)、芳基、杂芳基和杂环基可为被取代或未被取代的。除非另有说明，否则当被取代时，一般会存在1至4个取代基。取代基包括例如：烷基(例如未被取代的和被取代的烷基，其中取代基包括本文所描述的任何基团，例如芳基、卤代、羟基)、芳基(例如被取代的和未被取代的苯基)、碳环基(例如被取代的和未被取代的环烷基)、卤素(例如氟)、羟基、杂烷基(例如被取代的和未被取代的甲氧基、乙氧基或硫代烷氧基)、杂芳基、杂环基、氨基(例如NH2或者单烷基氨基或二烷基氨基)、叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。另一个示例性取代基是氧代。例如，羰基是被氧代取代的碳(例如烷基碳、烯基碳、炔基碳、杂烷基碳、杂烯基碳、杂炔基碳、碳环基碳等)。或者，硫可以被一个或两个氧代基团取代(例如被取代的杂烷基、杂烯基、杂炔基或杂环基内的-SO-或-SO2-)。芳基、碳环基(例如环烷基)、杂芳基和杂环基还可被烷基(未被取代和被取代的烷基，诸如芳基烷基(例如被取代和未被取代的苯甲基))取代。
本发明的化合物可具有一个或多个不对称碳原子，并且可以光学纯的对映异构体、对映异构体混合物例如外消旋体、光学纯的非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构外消旋体或非对映异构外消旋体的混合物形式存在。光学活性形式可例如通过拆分外消旋体、通过不对称合成或不对称色谱法(使用手性吸附剂或洗脱剂的色谱法)获得。也就是说，某些公开的化合物可以各种立体异构形式存在。立体异构体是仅在空间排列上不同的化合物。对映异构体是成对的立体异构体，它们的镜像不可重叠，最常见的原因是它们含有不对称取代的碳原子，这些碳原子充当手性中心。“对映异构体”意指彼此互为镜像并且不可重叠的一对分子中的一者。非对映异构体是与镜像无关的立体异构体，最常见的原因是它们含有两个或更多个不对称取代的碳原子，并且表示一个或多个手性碳原子周围的取代基构型。化合物的对映异构体可例如通过使用一种或多种众所周知的技术和方法，例如手性色谱法和基于手性色谱法的分离方法，从外消旋体分离对映异构体来制备。本领域技术人员可容易地确定从外消旋混合物中分离本文所描述的化合物的对映异构体的适当技术和/或方法。“外消旋体”或“外消旋混合物”是指含有两种对映异构体的化合物，其中此类混合物不表现出光学活性；即，它们不会旋转偏振光的平面。“几何异构体”意指取代基原子相对于碳-碳双键、环烷基环或桥接双环系统的取向不同的异构体。碳-碳双键每一侧上的原子(除H外)可呈E构型(取代基在碳-碳双键的相对侧上)或Z构型(取代基取向于同一侧上)。“R”、“S”、“S*”、“R*”、“E”、“Z”、“顺式”和“反式”表示相对于核心分子的构型。某些所公开化合物可以阻转异构体形式存在。阻转异构体是由围绕单键的旋转受阻而产生的立体异构体，其中针对旋转的空间张力屏障足够高以允许构象异构体的分离。本发明的化合物可通过异构体特异性合成而制备为个别异构体形式或从异构体混合物拆分。常规拆分技术包括使用光学活性酸形成异构体对中每种异构体的游离碱的盐(随后进行分步结晶和游离碱的再生)；使用光学活性胺形成异构体对中每种异构体的酸形式的盐(随后进行分步结晶和游离酸的再生)；使用光学纯的酸、胺或醇形成异构体对中每种异构体的酯或酰胺(随后进行色谱分离和手性助剂的去除)；或使用各种众所周知的色谱方法拆分起始物质或最终产物的异构体混合物。当通过结构命名或描绘所公开化合物的立体化学时，所命名或描绘的立体异构体相对于其它立体异构体是按重量计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体是按重量计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％光学纯的。当通过结构命名或描绘单一非对映异构体时，所描绘或命名的非对映异构体是按重量计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。光学纯度百分比是对映异构体的重量相对于对映异构体的重量加上其光学异构体的重量的比率。按重量计的非对映异构体纯度是一种非对映异构体的重量相对于所有非对映异构体的重量的比率。当通过结构命名或描绘所公开化合物的立体化学时，所命名或描绘的立体异构体相对于其它立体异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。当通过结构命名或描绘单一对映异构体时，所描绘或命名的对映异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。当通过结构命名或描绘单一非对映异构体时，所描绘或命名的非对映异构体是按摩尔分数计至少60％、70％、80％、90％、99％或99.9％纯的。按摩尔分数计的纯度百分比是对映异构体的摩尔数相对于对映异构体的摩尔数加上其光学异构体的摩尔数的比率。类似地，按摩尔分数计的纯度百分比是非对映异构体的摩尔数相对于非对映异构体的摩尔数加上其异构体的摩尔数的比率。当通过结构命名或描绘所公开化合物而未指示立体化学，并且所述化合物具有至少一个手性中心时，应理解，名称或结构涵盖所述化合物的不含相应光学异构体的任一对映异构体、所述化合物的外消旋混合物或相对于其相应光学异构体富含一种对映异构体的混合物。当所公开的化合物是通过结构命名或描绘而不指示立体化学，并且具有两个或更多个手性中心时，应理解，所述名称或结构涵盖不含其它非对映异构体的非对映异构体、不含其它非对映异构体对的许多非对映异构体、非对映异构体混合物、非对映异构体对的混合物、一种非对映异构体相对于其它非对映异构体富集的非对映异构体混合物或一种或多种非对映异构体相对于其它非对映异构体富集的非对映异构体的混合物。本发明包含所有这些形式。
定义
在本申请中，除非另外从上下文清楚得知，否则(i)术语“一”可被理解为指“至少一”；(ii)术语“包含(comprising)”和“包括(including)”可被理解为涵盖逐项列出的组分或步骤，无论它们是单独呈现还是与一种或多种额外组分或步骤一起呈现；以及(iv)术语“大约”可被理解为允许本领域普通技术人员所能理解的标准变化；及(v)在提供范围的情况下，包括终点。
如本文所用，术语“约”表示在术语“约”之后的值的±10％范围内的值。本文中提及“约”某一值或参数包括(并描述)针对该值或参数本身的变化。例如，关于“约X”的描述包括“X”的描述。
如本文所用，术语“施用”是指将组合物(例如化合物或包括化合物1的制剂)施用给受试者或系统。可通过任何适当的途径向动物受试者(例如，向人)施用。例如，在一些实施方案中，施用可以是经支气管(包括通过支气管滴注)、经颊、肠、真皮内、动脉内、皮内、胃内、髓内、肌肉内、鼻内、腹膜内、鞘内、静脉内、室内、粘膜、鼻、口服、直肠、皮下、舌下、表面、气管(包括通过气管内滴注)、透皮、阴道和玻璃体施用。
化合物(例如化合物1)的“有效量”可以根据个体的疾病状态、年龄、性别和体重以及化合物引发期望反应的能力等因素而变化。治疗有效量涵盖化合物的治疗有益作用胜过任何有毒或有害作用的量。有效量还涵盖足以赋予临床益处等益处的量。
在本发明方法的实践中，任一本发明化合物或任何本发明化合物或其药学上可接受的盐的组合的“有效量”是经由本领域已知的常规和可接受的方法中的任一种单独或组合施用。
如本文所用，术语“药物组合物”表示含有与药学上可接受的赋形剂一起配制的本文所描述的化合物并作为用于治疗哺乳动物疾病的治疗方案的一部分在政府监管机构的批准下制造或销售的组合物。药物组合物可被配制例如成以单位剂型(例如片剂、胶囊、囊片、囊形片(gelcap)或糖浆)口服施用；表面施用(例如呈乳膏、凝胶剂、洗剂或软膏形式)；静脉内施用(例如呈不含颗粒性栓子(particulate emboli)且于适合静脉内使用的溶剂系统中的无菌溶液形式)；或任何其它药学上可接受的配制物。
如本文所用，“药学上可接受的赋形剂”是指除本文所描述的化合物以外的任何成分(例如能够悬浮或溶解活性化合物的媒介物)并且在患者中具有基本上无毒和非炎性特性。赋形剂可包括例如：抗粘剂、抗氧化剂、粘合剂、包衣、压缩助剂、崩解剂、染料(颜料)、软化剂、乳化剂、填充剂(稀释剂)、成膜剂或包衣、调味剂、香料、助流剂(流动增强剂)、润滑剂、防腐剂、印刷油墨、吸附剂、悬浮剂或分散剂、甜味剂以及水合用水。示例性赋形剂包括但不限于：丁基化羟基甲苯(BHT)、碳酸钙、磷酸钙(二碱式)、硬脂酸钙、交联羧甲纤维素、交联聚乙烯基吡咯烷酮、柠檬酸、交联聚维酮、半胱氨酸、乙基纤维素、明胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁、麦芽糖醇、甘露糖醇、甲硫氨酸、甲基纤维素、对羟基苯甲酸甲酯、微晶纤维素、聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、聚维酮、预胶凝淀粉、对羟基苯甲酸丙酯、棕榈酸视黄酯、虫胶、二氧化硅、羧甲基纤维素钠、柠檬酸钠、羟基乙酸淀粉钠、山梨糖醇、淀粉(玉米淀粉)、硬脂酸、蔗糖、滑石、二氧化钛、维生素A、维生素E、维生素C以及木糖醇。
如本文所用，术语“药学上可接受的盐”意思指式(I)化合物的任何药学上可接受的盐。例如，任何本文所描述化合物的药学上可接受的盐包括在合理医学判断范围内，适合与人类和动物的组织接触使用而没有过度毒性、刺激、过敏反应并且与合理的效益/风险比相称的盐。药学上可接受的盐是本领域众所周知的。例如，药学上可接受的盐描述于：Berge等人,J.Pharmaceutical Sciences 66:1-19,1977和PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use,(P.H.Stahl和C.G.Wermuth编),Wiley-VCH,2008中。所述盐可在本文所描述化合物的最终分离和纯化期间原位制备，或通过使游离碱基团与适合的有机酸反应而单独地制备。
本发明的化合物可具有可离子化基团，以便能够制备为药学上可接受的盐。这些盐可以是涉及无机酸或有机酸的酸加成盐，或者在本发明化合物的酸性形式的情况下，所述盐可由无机碱或有机碱制备。通常，将化合物制备为药学上可接受的酸或碱的加成产物或制备为药学上可接受的酸或碱的加成产物以药学上可接受的盐形式使用。适合的药学上可接受的酸和碱以及用于制备适当盐的方法是本领域众所周知的。盐可由包括无机和有机酸和碱的药学上可接受的无毒酸和碱制备。
代表性酸加成盐包括乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、硫酸氢盐、硼酸盐、丁酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、柠檬酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙烷磺酸盐、反丁烯二酸盐、葡庚糖酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、氢溴酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、2-羟基-乙烷磺酸盐、乳糖酸盐、乳酸盐、月桂酸盐、月桂基硫酸盐、苹果酸盐、顺丁烯二酸盐、丙二酸盐、甲烷磺酸盐、2-萘磺酸盐、烟酸盐、硝酸盐、油酸盐、草酸盐、棕榈酸盐、双羟萘酸盐、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、磷酸盐、苦味酸盐、特戊酸盐、丙酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐、十一烷酸盐和戊酸盐。代表性碱金属盐或碱土金属盐包括钠、锂、钾、钙和镁，以及无毒铵、季铵和胺阳离子，包括但不限于铵、四甲基铵、四乙基铵、甲胺、二甲胺、三甲胺、三乙胺和乙胺。
如本文所用，“Sec61相关病症”是由通过Sec61易位的多肽引起的病症。
如本文所用，术语“选择性”是指优先抑制靶向过程(例如给定蛋白质通过蛋白质分泌复合物如Sec-61进行的易位)而不抑制非靶向过程。具有选择性的本公开化合物可以在比非靶向过程低至少10倍的浓度下抑制靶向过程(例如选择性化合物可以在比非靶向过程低至少10倍、至少20倍、至少50倍、至少100倍、至少1,000倍、至少10,000倍、至少100,000倍、至少1,000,000倍的浓度下抑制靶向过程)。如果在施用给受试者的过程中，选择性化合物具有足够选择性以抑制受试者体内的靶向过程(例如疾病相关蛋白通过Sec61易位)，同时被受试者耐受，则该化合物可以被描述为具有“药理学上适当的选择性”。
如本文所用，术语“受试者”是指可例如出于实验、诊断、预防和/或治疗目的而施用根据本发明的组合物的任何生物体。典型的受试者包括任何动物(例如哺乳动物，诸如小鼠、大鼠、兔、非人灵长类动物和人类)。受试者可寻求治疗或有治疗需求；需要治疗；正在接受治疗；未来将接受治疗；或是针对特定疾病或疾患训练过的专业人员所护理的人或动物。
如本文所用，术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”、“治疗(treating)”意思指治疗性治疗和防治性或预防性措施，其中目的是预防、减缓(减轻)不期望的生理状况、病症或疾病，或获得有益或期望的临床结果。有益或期望的临床结果包括但不限于症状的减轻；疾患、病症或疾病的程度减小；疾患、病症或疾病的状态稳定(即，没有恶化)；疾患、病症或疾病进展的发作延迟或减缓；疾患、病症或疾病状态的改善或缓解(无论是部分缓解还是完全缓解)，无论是可检测的还是不可检测的；至少一个可测量的身体参数的改善，未必是患者可辨别的；或疾患、病症或疾病的增强或改善。治疗包括引起临床上显著的反应而无过度水平的副作用。治疗还包括使存活期相较于未接受治疗情况下的预期存活期延长。
如本文所用，术语“易位”是指蛋白质在各细胞区室之间移动的过程。
除非另外定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的普通技术人员通常所理解相同的含义。本文描述了用于本公开的方法和材料；也可使用本领域中已知的其它适合的方法和材料。所述材料、方法和实例仅为说明性的，而不旨在限制。本文提及的所有出版物、专利申请、专利、序列、数据库条目和其它参考文献均以引用的方式整体并入。在冲突的情况下，以包括定义在内的本说明书为准。
本发明一个或多个实施方案的详情将在以下描述中给出。本发明的其它特征、目的和优点将从具体实施方式和权利要求书显而易知。
具体实施方式
本发明的特征在于可用于选择性抑制蛋白质分泌，例如通过选择性抑制Sec61蛋白质分泌复合物来抑制蛋白质分泌的化合物。本文所描述的示例性化合物包括具有根据式I的结构的化合物：
或其药学上可接受的盐。
本文描述了其它实施方案以及示例性化合物、用于合成或生产这些化合物的方法、这些化合物在治疗与Sec61相关的疾病和/或病症中的用途以及这些化合物在选择性抑制Sec61中的用途。
Sec61抑制剂
本文所公开的示例性Sec61抑制剂包括式1的化合物：
其中
R1是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C2-C9杂环、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、C2-C9杂芳基C1-C6烷基或Ra-Rb-Rc，
其中Ra是C6-C10亚芳基，
Rb是-O-或任选取代的C1-C6亚烷基，并且
Rc是C6-C10芳基；
Z不存在、是任选取代的C3-C10亚环烷基、任选取代的C2-C9亚杂环基、C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基；
Y不存在、是O或NR3；
X不存在或是任选取代的C1-C6亚烷基；
W不存在、是S、O或NR3；
n是0或1；
A是S、O或CH；
B是C或N；
R2是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C2-9杂环、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-9杂芳基、任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基C1-C6芳基、任选取代的C1-C6杂烷基，或氰基；并且
每个R3独立地是H或C1-C6烷基。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式II的化合物：
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式III的化合物：
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式IV的化合物：
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式V的化合物：
其中Y是O或NR3。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式VI的化合物：
其中W是NR3。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式VII的化合物：
其中A、B、C和D各自独立地是N、CH或CR4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式VIII的化合物：
其中B、C和D各自独立地是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式IX的化合物：
其中A、C和D各自独立地是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式X的化合物：
其中A、B和D各自独立地是CH或CR4
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XI的化合物：
其中A、B和C各自独立地是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XII的化合物：
其中A和B各自独立地是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XIII的化合物：
其中A和D各自独立地是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XIV的化合物：
其中C和D各自独立地是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XV的化合物：
其中B和D各自独立地是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XVI的化合物：
其中B和C各自独立地是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XVII的化合物：
其中A和C各自独立地是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XVIII的化合物：
其中A是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XIX的化合物：
其中D是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XX的化合物：
其中B是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXI的化合物：
其中C是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXII的化合物：
其中A、B、C和D各自独立地是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXIII的化合物：
其中o是0、1、2、3或4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXIV的化合物：
其中o是0、1、2或3；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXV的化合物：
其中E是NH、O或S；
F和G各自独立地是N、CH或CR4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXVI的化合物：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXVII的化合物：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXVIII的化合物：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXIX的化合物：
其中E是NH、O或S；
F和G各自独立地是N、CH或CR4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXX的化合物：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXXI的化合物：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXXII的化合物：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXXIII的化合物：
其中
E是NH、O或S；
F和G各自独立地是N、CH或CR4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXXIV的化合物：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXXV的化合物：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXXVI的化合物：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXXVII的化合物：
其中E是N或CH；
F、G和H各自独立地是N、CH或CR4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXXVIII的化合物：
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXXIX的化合物：
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXXX的化合物：
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXXXI的化合物：
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXXXII的化合物：
其中A、B、C和D各自独立地是CH、CR4或N；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
本文所描述的示例性Sec61抑制剂包括式XXXXIII的化合物：
本文所描述的Sec61抑制剂包括表1中的化合物中的任一者。
表1.本发明的化合物
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药物组合物
优选地，将本发明的化合物配制成药物组合物，以适于体内施用的生物相容性形式施用给人受试者。因此，在另一方面，本发明提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含与适合稀释剂、载体或赋形剂混合的本发明的化合物。
本发明的化合物可以游离碱形式、以盐、溶剂化物形式以及以前药形式使用。所有形式都在本发明的范围内。本领域技术人员应理解，根据本发明的方法，所描述的化合物或其盐、溶剂化物或前药可根据所选施用途径以多种形式施用给患者。本发明的化合物可例如通过口服、胃肠外、颊、舌下、鼻、直肠、贴片、泵或透皮施用进行施用并且药物组合物是相应地配制。胃肠外施用包括静脉内、腹膜内、皮下、肌肉内、经上皮、鼻、肺内、鞘内、直肠和表面施用模式。胃肠外施用可通过在所选时间段内连续输注进行。
本发明的化合物可以口服施用，例如与惰性稀释剂或与可吸收的可食用载体一起口服施用，或者可将其封装在硬壳或软壳明胶胶囊中，或者可将其压制成片剂，或者可将其直接掺入饮食的食物中。对于口服治疗性施用，本发明的化合物可掺入赋形剂并以可摄入片剂、经颊片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆和糯米纸囊剂的形式使用。
本发明的化合物还可胃肠外施用。本发明化合物的溶液可在适当地混有羟丙基纤维素等表面活性剂的水中制备。还可在甘油、液体聚乙二醇、DMSO和它们与醇或不与醇的混合物中以及在油中制备分散液。在正常储存和使用条件下，这些制剂可含有防腐剂以防止微生物生长。用于选择和制备适合配制物的常规程序和成分描述于例如Remington’sPharmaceutical Sciences(2003，第20版)以及1999年出版的The United StatesPharmacopeia:The National Formulary(USP 24NF19)中。
适于注射使用的药物形式包括无菌水性溶液或分散液以及用于临时制备无菌注射溶液或分散液的无菌粉末。在所有情况下，所述形式都必须是无菌的，并且必须是流动的以达到可经由注射器容易地施用的程度。
供鼻施用的组合物可便利地配制成气雾剂、滴剂、凝胶剂和散剂形式。气雾剂配制物典型地包括活性物质于生理学上可接受的水性或非水性溶剂中的溶液或精细悬浮液，并且通常以无菌形式按单剂量或多剂量的量提供于密封容器中，所述密封容器可呈药筒或再填充形式以与雾化装置一起使用。或者，密封容器可以是一体式分配装置，诸如单剂量鼻吸入器或装有计量阀的气雾剂分配器，该装置意图在使用后丢弃。当剂型包含气雾剂分配器时，它将含有推进剂，该推进剂可以是压缩气体，诸如压缩空气；或是有机推进剂；诸如氟氯烃。气雾剂剂型也可呈泵-雾化器的形式。
适于经颊或舌下施用的组合物包括片剂、糖锭和软锭剂，其中活性成分是与如糖、阿拉伯胶、黄蓍胶、明胶和甘油等载体一起配制。供直肠施用的组合物宜呈含有如可可脂等常规栓剂基质的栓剂形式。
如本文所述，本发明的化合物可单独或与药学上可接受的载体组合施用给动物，例如人，所述化合物的比例是由化合物的溶解度和化学性质、所选择的施用途径以及标准药学实践决定。
剂量
本发明化合物和/或包含本发明化合物的组合物的剂量可根据许多因素而变化，所述因素诸如化合物的药效学特性；施用模式；接受者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；治疗的频率，和伴随治疗(如果有的话)的类型；以及所述化合物在待治疗动物体内的清除率。本领域技术人员可基于上述因素确定适当的剂量。本发明的化合物可最初以适合的剂量施用，所述剂量可根据临床反应按需进行调整。
蛋白质分泌
细胞分泌多种蛋白质。在人体中，分泌的蛋白质通过蛋白质分泌途径从细胞质运输到细胞外部。蛋白质分泌途径包含内质网、高尔基体、分泌或转运囊泡以及细胞膜。为了从细胞中分泌出来，蛋白质必须穿过生物膜，所述生物膜将细胞分隔成多个区室。易位子将促进蛋白质从细胞质进入内质网的膜中，易位子是至少包含Sec61的蛋白质复合物。
从细胞分泌的多肽可以包含信号肽。信号肽是位于待分泌多肽的N末端处的氨基酸序列。信号肽有利于多肽靶向易位子，例如靶向Sec61。在一些情况下，在通过易位子，例如通过Sec61易位后，信号肽从多肽裂解，产生游离信号肽和成熟多肽。
Sec61的抑制
Sec61是一种膜蛋白复合物，在人体中，它将新生蛋白质从细胞质易位到内质网中。Sec61是一种异源三聚体复合物，包含三个亚基：SecY、SecE和SecG。新合成的多肽从与Sec61缔合的核糖体，穿过Sec61并进入内质网的膜中。Sec61包含供多肽穿过的通道，以及管腔塞，当管腔塞关闭时，将阻塞穿过该通道的通路。当多肽与Sec61的其它部分相互作用时，管腔塞被移开，由此打开通道。
本案发明人发现了选择性抑制特定多肽通过Sec61进行的易位的小分子。不希望受理论束缚，以下提供本文所描述的Sec61抑制剂的描述。在一些实施方案中，本公开的Sec61抑制剂结合至Sec61的管腔塞区域。在一些实施方案中，Sec61抑制剂的保守部分结合至Sec61。在一些实施方案中，Sec61抑制剂的可变部分与在通过Sec61易位的过程中的新生多肽的信号肽接触。在一些实施方案中，Sec61抑制剂的可变部分与新生多肽的信号肽之间的接触防止多肽的易位。在一些实施方案中，对不同信号肽的选择性可以通过对Sec61抑制剂的可变部分进行化学修饰来实现。
在一些实施方案中，信号肽是正交的并且与成熟蛋白质序列无关。在一些实施方案中，靶向多肽的信号部分允许抑制缺乏可成药手柄(druggable handle)的靶。
在一些实施方案中，身体的组成部分，例如免疫系统，通过细胞表面上表达的蛋白质来识别细胞。在一些实施方案中，细胞身份是由细胞表面上表达的蛋白质决定。在一些实施方案中，选择性靶向细胞表面上表达的蛋白质通过Sec61进行的易位将允许选择性编辑细胞表面上表达的蛋白质。在一些实施方案中，选择性靶向细胞表面上表达的蛋白质通过Sec61进行的易位将允许对细胞身份的非破坏性改变。在一些实施方案中，选择性靶向细胞表面上表达的蛋白质通过Sec61进行的易位将允许去除表面蛋白质而不损害细胞。在一些实施方案中，选择性靶向蛋白质通过Sec61进行的易位将允许靶向其它方式无法接近的组织类型，例如脑(mABS)和非肝脏组织(siRNA)。
在一些实施方案中，选择性靶向新制造的蛋白质和主动合成蛋白质的细胞通过Sec61进行的易位将允许靶向动态调控的靶和合成敏感性细胞。
在一些实施方案中，选择性靶向不可逆致病蛋白质通过Sec61进行的易位将允许靶向不可逆致病蛋白质的聚集和不可逆致病蛋白质的级联。
在一些实施方案中，选择性靶向病毒蛋白通过Sec61进行的易位将阻止病毒蛋白分泌并抑制病毒复制。
治疗方法
本文所描述的化合物可用于治疗与通过Sec61易位的分泌蛋白相关的疾病和/或病症。在一些实施方案中，本文所描述的化合物选择性抑制疾病相关蛋白通过Sec61进行的易位。可通过本文所描述的化合物治疗的Sec61相关疾病和/或病症包括但不限于淀粉样变性、轻链淀粉样变性、自身抗体病、慢性肾病、纤维化、神经变性、自身免疫性疾病、遗传限定的肾病、病毒性疾病、流感、登革热病毒、寨卡病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、SARS-CoV-2和人免疫缺陷病毒、疟疾、癌症、神经胶质瘤、骨髓瘤、多种类型的具有实体瘤的癌症、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、乳糜泻、多发性硬化症、特应性皮炎、克罗恩氏病、牛皮癣、过敏性哮喘、自身免疫性抗体病、重症肌无力、视神经脊髓炎、温抗体型溶血性贫血、朊病毒病、免疫性血小板减少性紫癜、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、纤维化疾病、特发性肺纤维化、子宫内膜异位症、非酒精性脂肪性肝炎、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩侧索硬化症以及高胆固醇血症、克-雅二氏病、格斯特曼-斯特劳斯勒-沙因克氏综合征、高胆固醇、代谢综合征和致命性家族型失眠症。
轻链淀粉样变性
淀粉样变性是以错误折叠的淀粉样蛋白在各种组织中有害且不合需要地积累为特征的一组疾病。可能遭受错误折叠的淀粉样蛋白积累的组织的非限制性实例包括肾脏、心脏、脑、肝脏、甲状腺、肾上腺、肌肉骨骼系统、眼睛和口腔。轻链淀粉样变性是淀粉样变性的一种形式，以由骨髓中浆细胞产生的抗体的轻链(AL)所形成的淀粉样蛋白的积累为特征。Sec61将促进浆细胞中轻链的分泌。在轻链淀粉样变性中，淀粉样蛋白沉积于全身的组织中，包括但不限于肾脏、心脏、消化系统、肝脏和神经系统。不希望受理论束缚，抑制轻链通过Sec61进行的易位可以降低组织中存在的源自轻链的淀粉样蛋白的水平，所述组织包括但不限于肾脏、心脏、消化系统、肝脏和神经系统。
朊病毒病
朊病毒病是由错误折叠的朊病毒蛋白(PrP)水平升高引起的一种致命性神经退行性疾病。患有朊病毒病的个体可能会经历脑功能减退，导致记忆、性格和行为的改变、痴呆和共济失调。PrP通过Sec61从细胞质易位至内质网。不希望受理论束缚，抑制PrP通过Sec61进行的易位可以降低例如脑中的循环PrP水平。
自身免疫性抗体病
自身免疫性抗体病以免疫系统无法区分宿主抗原与外来抗原为特征。在一些情形中，自身免疫性抗体病包含对身体具有致病作用的免疫球蛋白G(IgG)。新生儿可结晶片段受体(neonatal crystallizable fragmentreceptor，FcRn)是一种保护性IgG受体，并且与循环IgG的水平呈正相关。FcRn通过Sec61易位至内质网。不希望受理论束缚，抑制FcRn易位可以降低IgG水平。
遗传限定的肾病
遗传限定的肾病包含一组具有遗传起源的肾病。遗传限定的肾病的非限制性实例包括终末期肾病(ESKD)和局灶节段性肾小球硬化(FSGS)。APOL1是一种与遗传限定的肾病相关的蛋白质。APOL1通过Sec61易位至内质网。不希望受理论束缚，抑制APOL1通过Sec61进行的易位可以降低肾脏中APOL1的水平，并由此保护足细胞且减缓肾病的进展。
疟疾
疟疾是一种由寄生虫恶性疟原虫(Plasmodiumfalciparum)引起的疾病。恶性疟原虫(P.falciparum)利用Sec61输出对它在宿主红细胞中生存和复制至关重要的蛋白质。不希望受理论的束缚，抑制恶性疟原虫蛋白通过Sec61进行的易位可以抑制恶性疟原虫的复制。
病毒性疾病
所有病毒都利用其宿主细胞的细胞机器来进行复制。能够在宿主细胞内复制的Sec61依赖性病毒的非限制性实例包括流感、登革热病毒、寨卡病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、SARS-CoV-2和人免疫缺陷病毒(HIV)。不希望受理论束缚，Sec61可促成病毒蛋白向生物膜中，例如向内质网中的转运。不希望受理论的束缚，抑制病毒蛋白通过Sec61进行的易位可以阻止病毒在宿主细胞中的复制。
癌症
癌症是以细胞的有害、异常、不受控制且不合需要的生长为特征的一组疾病。癌症发生于多个组织和器官，包括肺、乳房、膀胱、结肠、直肠、子宫、睾丸、肾脏、血液、淋巴系统、肝脏、胆管、皮肤、胰腺、前列腺、甲状腺、脑、脊髓和胃。癌细胞与健康细胞的蛋白质表达谱不同。例如，相较于健康细胞，癌细胞可以更高水平表达参与肿瘤转移的蛋白质，例如CD74。
不希望受理论束缚，癌细胞中通过Sec61易位的蛋白质可不同于健康细胞中通过Sec61易位的蛋白质。此外，癌细胞和健康细胞中通过Sec61易位的蛋白质可在癌细胞中以比在健康细胞中高的速率通过Sec61易位。此外，癌细胞可依赖于通过Sec61易位的蛋白质来生存，例如增加增殖或逃避免疫识别。抑制癌细胞中但不抑制健康细胞中通过Sec61易位的蛋白质的易位，和/或抑制在癌细胞中比在健康细胞中更高水平通过Sec61易位的蛋白质的易位，和/或抑制癌细胞赖以增加增殖或逃避免疫识别的蛋白质的易位可以抑制癌细胞的增殖。
等效内容和范围
本领域技术人员仅仅使用常规实验就将认识到或能够确定根据本文所描述的发明的具体实施方案的许多等效方案。本发明的范围不意图局限于上述描述。
以下实施例仅是说明性的，并不打算以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1.化合物的合成
本发明化合物可根据以下所示的一种或多种示例性合成来合成。
材料和方法
NMR设备：NMR光谱是使用QOne AS400 400MHz光谱仪在400MHz下记录。
LC-MS(Aglient-P2)：
LC：Agilent Technologies 1290系列、二元泵、二极管阵列检测器。AgilentEclipsePlus RRHD C18，1.8μm，3.0×50mm。流动相：A：含0.05％甲酸盐的水(v/v)，B：含0.05％甲酸盐的MeCN(v/v)。流动速率：在25℃下0.8mL/min。检测器：214nm、254nm。
时间表：
T(分钟) A(％) B(％)
0.00 90 10
0.50 90 10
4.00 10 90
4.50 0 100
4.51 90 10
5.00 90 10
LC-MS(SHIMADZU-2020-P2)：
LC：ShimadzuLC-20AD系列、二元泵、二极管阵列检测器。Waters Sunfire，3.5μm，4.6×50mm柱。流动相：A：含0.05％甲酸盐的水(v/v)，B：含0.05％甲酸盐的MeCN(v/v)。流动速率：在25℃下1mL/min。检测器：214nm、254nm。梯度停止时间，5分钟。时间表：
1.MS：2020，四极杆LC/MS，离子源：API-ESI，TIC：100～900m/z，干燥气流量：15L/min，雾化器压力：1.5L/min，干燥气温度：250℃，Vcap：4500V。
2.样品制备：将样品以1～10μg/mL溶解于甲醇中，然后通过0.22μm滤膜过滤。进样体积：1～10μL。
HPLC(Agilent-1200-A2)：
LC：Agilent Technologies 1200系列、二元泵、二极管阵列检测器。柱温度：35℃；采集波长：214nm、254nm；流动相A：含0.1％TFA的水(v/v)；流动相B：CAN；跑样时间：18.01分钟；保留时间(Posttime)：2分钟；流动速率：1.0ml/min
HPLC-01-A2：梯度停止时间，18分钟。
时间表：
时间(分钟) A B
0 90 10
1 90 10
17 0 100
18 0 100
中间体1的合成
步骤1：(2R)-4,4-二氟-1-[苯基]吡咯烷-2-甲酸甲酯的合成
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在氮气气氛下，向带有搅拌棒的100mL圆底烧瓶中装入(2R)-4,4-二氟吡咯烷-2-甲酸甲酯(2.00g，4.4mmol，1.00当量)、苯基硼酸(1.59g，13.0mmol，3当量)、Cu(OAc)2(2.37g，13.0mmol，3当量)、TEA(2.20g，21.8mmol，5当量)和DCM(30mL，0.15M)。然后，将反应烧瓶抽真空并用氧气冲洗，并将该工序重复两次。将小瓶盖上并放入25℃浸浴中。在25℃下，使用氧气球在氧气气氛下将反应混合物搅拌48小时。将反应混合物倒入DCM(150mL)中并通过添加NH3.H2O(20mL)淬灭，用H2O(1×50mL)和盐水(3×50mL)洗涤。将有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得粗物质通过硅胶色谱法纯化，得到所需产物。LCMS(+ESI)：计算值[M+H]+＝242；实验值242。
步骤2：2-(2-氯乙酰基)-4,4-二氟-1-[苯基]吡咯烷的合成
向带有搅拌棒的20mL小瓶中装入(2R)-4,4-二氟-1-[苯基]吡咯烷-2-甲酸甲酯(182g，0.887mmol，1.0当量)、2-氯乙酸钠(155mg，1.33mmol，1.5当量)、三乙胺(0.124mL，0.887mmol，1.0当量)和THF(1.0mL，0.2M)。将反应混合物冷却至0℃，并添加叔丁基氯化镁(1.0M于THF中，2.7mL，2.70mmol，3.0当量)。使反应混合物升温至室温过夜。次日早晨，将反应混合物倒入EtOAc(50mL)中。将有机层用饱和NaHCO3(2×50mL)洗涤。用EtOAc(1×50mL)萃取水层并将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。所得到的粗物质不经进一步纯化即用于下一步骤。
LCMS(+ESI)：计算值[M+H]+＝260；实验值260。
步骤3：(R)-4-(1-苯基-4,4-二氟吡咯烷-2-基)噻唑-2-胺(中间体I)的合成
向带有搅拌棒的20mL小瓶中装入2-(2-氯乙酰基)-4,4-二氟-1-[苯基]吡咯烷(307mg，1.28mmol，1.0当量)、硫脲(108mg，1.41mmol，1.1当量)和乙醇(7mL)。将所得溶液在80℃下搅拌过夜。次日早晨，将所得溶液冷却并倒入EtOAc(100ml)中。将混合物用饱和NaHCO3(2×100ml)洗涤，并将合并的水层用EtOAc(1×100ml)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得粗物质通过硅胶色谱法纯化，得到所需产物。
LCMS(+ESI)：计算值[M+H]+＝282；实验值282。
中间体1可以用于制备本发明化合物。例如，以下程序描述了使用中间体1和羧酸合成含有酰胺的本发明化合物。
使用中间体1和羧酸合成酰胺
将中间体1添加到羧酸和EDCl于DMF中的溶液中，随后添加DIPEA。24小时后，将混合物用EtOAc稀释，用水洗涤(4x)，然后将有机部分减压浓缩并使用硅胶色谱法纯化。
(R)-(4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)氨基甲酸2-(吡啶-4-基)乙酯(化合物1)的合成
在0℃下，向2-(吡啶-4-基)乙-1-醇(29mg，0.24mmol)和三光气(35mg，0.12mmol)于DCM(2mL)中的溶液中逐滴添加DMAP(99mg，0.84mmol)于DCM(1mL)中的溶液。将反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后添加(R)-4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-胺(51mg，0.24mmol)。使反应混合物升温至室温，并在室温下搅拌过夜。完成后，将反应混合物倒入水(10mL)中，并用DCM(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1，v/v)纯化粗产物，得到呈粉色固体状的标题化合物(15mg，16％产率)。
LCMS(Agilent-S12)：Rt＝2.65min；m/z[M+H]+395.2。
1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.71(s,1H),8.49-8.47(m,2H),7.34-7.32(m,2H),7.09(t,J＝8.4Hz,2H),6.66(s,1H),6.55(t,J＝7.2Hz,1H),6.47(d,J＝8.0Hz,2H),4.69(d,J＝7.6Hz,1H),4.40(t,J＝6.4Hz,2H),3.56(t,J＝8.0Hz,1H),3.26-3.16(m,1H),2.97(t,J＝6.4Hz,2H),2.24-2.17(m,1H),1.99-1.92(m,3H)。
酰胺(R)-(4-(4,4-二氟-1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)3-(4-吡啶氧基)丙烯酰胺(化合物35)的合成
向带有搅拌棒的小瓶中装入3-(4-吡啶氧基)丙酸(1.00当量)、2-(2-氨基噻唑基)-4,4-二氟-1-[苯基]吡咯烷(1.30当量)、NMI(3.50当量)和ACN。添加TCFH(1.21当量)，并将小瓶盖上且放入25℃浸浴中。将反应混合物在25℃搅拌过夜。次日早晨，将反应混合物倒入EtOAc中并用盐水洗涤。将合并的水层用EtOAc萃取并将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得粗物质通过硅胶色谱法和制备型HPLC或RP柱纯化，得到所需产物。
3-((4-吡啶基)甲氧基)吡啶基(R)-(4-(4,4-二氟-1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)胺(化合物36)的合成
向带有搅拌棒的小瓶中装入2-氯-3-((4-吡啶基)甲氧基)吡啶(1.00当量)、(R)-4-(1-苯基-4,4-二氟吡咯烷-2-基)噻唑-2-胺(1.30当量)、碳酸铯(3.50当量)和DMF。将小瓶盖上并放入100℃浸浴中。将反应混合物在100℃搅拌过夜。次日早晨，将反应混合物倒入EtOAc中并用盐水洗涤。将合并的水层用EtOAc萃取并将合并的有机相经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将所得粗物质通过硅胶色谱法和制备型HPLC或RP柱纯化，得到所需产物。
化合物2的合成
步骤1：3-(吡啶-4-基氧基)丙酸乙酯的合成
在0℃下，向吡啶-4-醇(500mg，5.26mmol，1当量)于DMF(8mL)中的溶液中添加NaH(316g，7.89mmol，1.5当量)。将溶液在0℃下搅拌0.5小时。将3-溴丙酸乙酯(1.42g，7.89mmol，1.5当量)添加到溶液中。在室温搅拌4小时后。将溶液用EtOAc(10mL×3)萃取，用水(10mL×3)、盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过硅胶柱纯化(PE/EtOAc＝2:1，v/v)，得到呈白色油状的所需产物(650mg，3.33mmol，63％)。
LCMS(Waters-QDa-02)：Rt 1.01min；[M+1]+＝196.09
步骤2：3-(吡啶-4-基氧基)丙酸的合成
向3-(吡啶-4-基氧基)丙酸乙酯(650mg，3.33mmol，1当量)于THF(9mL)和H2O(3mL)中的溶液中添加LiOH(240mg，9.99mmol，3当量)。在室温下搅拌2小时后，用HCl水溶液(1M)将反应混合物的PH值调至2并浓缩，得到呈黄色固体状的粗品(550mg)。
LCMS(Waters-QDa-02):Rt 0.27min；[M+1]+＝168.05
步骤3：(R)-N-(4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)-3-(吡啶-4-基氧基)丙酰胺的合成
向3-(吡啶-4-基氧基)丙酸(380mg，2.27mmol，2当量)于DMA(3mL)中的溶液中添加(R)-4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-胺(100mg，1.13mmol，1当量)、EDCl(117mg，0.61mmol，1.5当量)和DMAP(100mg，0.81mmol，2当量)。在微波中于100℃搅拌1小时后。将溶液用EtOAc(3mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(6mg，0.015mmol，1％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:2.61min,m/z[M+1]+＝395.1/396.2
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:12.23(s,1H),7.93(s,2H),7.72(s,1H),7.19(s,1H),7.13-7.06(m,2H),6.73(s,1H),6.56-6.52(m,1H),6.47-6.45(d,J＝8Hz,1H),6.41(s,1H),4.74-4.72(m,1H),4.28(s,2H),3.58-3.54(m,2H),2.98-2.94(m,2H),2.26-2.19(m,1H),2.01-1.93(m,3H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:10.47min，96％纯度。
化合物3的合成：
步骤1：3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸的合成
向3-氨基丙酸(1g，11.23mmol，1当量)于MeOH(15mL)中的溶液中添加Boc2O(2.7g，12.35mmol，1.1当量)和TEA(2.3g，22.46mmol，2.0当量)。在室温下搅拌16小时后，用HCl水溶液(1M)将反应的PH值调至2并用DCM(30mL×3)萃取，用水(20mL×3)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈白色固体状的所需产物(2.11g，11.23mmol，99％)。
HNMR:(400MHz,DMSO-d6)δppm:6.77(s,1H),3.13-3.08(m,2H),2.35-2.31(m,2H),1.36(s,9H)。
步骤2：(R)-(3-氧代-3-((4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下，向3-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酸(300m，1.58mmol，2当量)于DMF(6mL)中的溶液中添加(R)-4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-胺(200mg，0.79mmol，1当量)、DIEA(369mg，1.58mmol，2eq)和HATU(621mg，1.63mmol，2eq)。在室温下搅拌16小时后。将溶液用EtOAc(6mL×3)萃取，用水(6mL×3)、盐水(6mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱(PE/EtOAc＝2/1，v/v)纯化，得到呈白色油状的所需产物(300g，0.72mmol，45％)。
LCMS(Waters-QDa-02):Rt 1.89min；[M+1]+＝417.19/418.34
步骤3：(R)-3-氨基-N-(4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)丙酰胺
向(R)-(3-氧代-3-((4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(280mg,0.67mmol，1当量)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M)(6ml)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩，得到呈黄色油状的所需产物(210mg，0.67mmol，99％)。
LCMS(Waters-QDa-02):Rt 0.67min；[M+1]+＝317.19/418.20
步骤4：(R)-N-(4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)-3-(吡啶-4-基氧基)丙酰胺的合成
向(R)-3-氨基-N-(4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)丙酰胺(300mg，0.94mmol，1当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加4-氟吡啶(125mg，0.94mmol，1当量)和Cs2CO3(924mg，2.85mmol，3当量)。将溶液在100℃下搅拌16小时。将反应物用乙酸乙酯(6mL×3)萃取，用水(6mL×3)、盐水(6mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体状的所需产物(80mg，0.94mmol，21％)。
LCMS(SHIMADZU-2020-P2):Rt:3.45min,m/z[M+1]+＝394.2/385.1
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:11.99(s,1H),8.01-8.00(d,J＝4Hz,2H),7.10-7.08(m,2H),7.06(s,1H),6.70-6.46(m,6H),4.75-4.72(m,1H),3.60-3.55(m,1H),3.41-3.36(m,2H),3.25-3.17(m,1H),2.69-2.65(m,2H),2.27-2.22(m,1H),2.02-1.92(m,3H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:10.40min，98％纯度。
化合物4的合成：
步骤1：(R)-N-(4-((R)-1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)丙酰胺的合成
向(S)-2-(吡啶-4-基甲氧基)丙酸(210mg，1.16mmol，2当量)于DMA(3mL)中的溶液中添加(R)-4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-胺(142mg，0.58mmol，1当量)、EDCl(111mg，0.57mmol，1.5eq)和DMAP(141mg，1.16mmol，2当量)。在微波中于130℃搅拌5小时后。将溶液用EtOAc(3mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(18mg，0.04mmol，7％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:2.74min,m/z[M+1]+＝409.2/410.2
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:12.18(s,1H),8.53-8.51(m,2H),7.37-7.36(m,2H),7.10-7.07(m,2H),6.76(s,1H),6.57-6.53(m,1H),6.49-6.47(m,2H),4.76-4.74(m,1H),4.62-4.58(m,1H),4.52-4.47(m,1H),4.29-4.24(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.27-3.23(m,1H),2.29-2.20(m,1H),2.04-1.98(m,3H),1.40-1.38(m,3H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:10.77min，98％纯度。
化合物5的合成：
步骤1：(S)-N-(4-((R)-1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)丙酰胺的合成
向(S)-2-(吡啶-4-基甲氧基)丙酸(50mg，0.3mmol，1.5当量)于DMA(2mL)中的溶液中添加(R)-4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-胺(50mg，0.25mmol，1当量)、EDCl(58mg，0.3mmol，1.5当量)和DMAP(49mg，0.4mmol，2当量)。在微波中于100℃搅拌2小时后。将溶液用EtOAc(3mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(20mg，0.04mmol，4％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:2.77min,m/z[M+1]+＝409.2/410.2
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:12.18(s,1H),8.54-8.52(m,2H),7.37-7.36(m,2H),7.11-7.07(m,2H),6.76(s,1H),6.57-6.53(m,1H),6.49-6.47(m,2H),4.76-4.74(d,J＝8Hz,1H),4.63-4.58(m,1H),4.52-4.48(m,1H),4.47-4.24(m,1H),3.60-3.56(m,1H),3.26-3.16(m,1H),2.27-2.20(m,1H),2.11-1.95(m,3H),1.40-1.37(m,3H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:10.71min,98％纯度。
化合物6的合成：
步骤1：(R)-1-甲基-3-(4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)-1-(2-(吡啶-4-基)乙基)脲的合成
在0℃下，向(R)-4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-胺(100mg，0.4mmol，1当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加三光气(60mg，0.2mmol，0.5当量)、DMAP(159mg，1.3mmol，3.2当量)。将溶液在0℃搅拌2小时。将N-甲基-2-(吡啶-4-基)乙-1-胺(111mg，0.81mmol，2当量)添加到溶液中。在室温下搅拌16小时后。将溶液用DCM(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(56mg，0.13mmol，33％)。
LCMS(Agilent):Rt:2.53min,m/z[M+1]+＝408.4/409.3
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:10.71(s,1H),8.46-8.44(m,2.5H),7.30-7.28(m,2H),7.21-7.20(m,0.5H),7.11-7.07(m,2H),6.57-6.53(m,1H),6.49-6.46(m,3H),4.68-4.66(d,J＝8Hz,1H),3.62-3.56(m,3H),3.27-3.22(m,1H),2.93(s,3H),2.84-2.80(m,2H),2.24-2.17(m,1H),2.02-1.95(m,3H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:9.51min，97％纯度。
化合物7的合成：
步骤1：3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸的合成
向3-氨基-2-甲基丙酸(500mg，4.85mmol，1当量)于MeOH(25mL)中的溶液中添加Boc2O(1.16g，5.33mmol，1.1当量)和TEA(982mg，9.7mmol，2.0当量)。在室温下搅拌16小时后，用HCl水溶液(1M)将反应的PH值调至2并用DCM(30mL×3)萃取，用水(20mL×3)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到呈白色固体状的所需产物(900mg，4.85mmol，91％)。
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:6.80(s,1H),3.18-3.08(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.46-2.41(m,1H),1.36(s,9H),1.01-0.99(d,J＝8Hz,3H)。
步骤2：(2-甲基-3-氧代-3-((4-((R)-1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
在0℃下，向3-((叔丁氧基羰基)氨基)-2-甲基丙酸(414mg，2.03mmol，2.5当量)于DMF(6mL)中的溶液中添加(R)-4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-胺(200mg，0.82mmol，1当量)、DIEA(369mg，2.04mmol，2.5eq)和HATU(369mg，2.86mmol，3.5当量)。在室温下搅拌16小时后。将溶液用EtOAc(6mL×3)萃取，用水(6mL×3)、盐水(6mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品。将粗品通过硅胶柱(PE/EtOAc＝2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(280mg，0.82mmol，80％)。
LCMS(Waters-QDa-02):Rt 1.98min；[M+1]+＝431.1/432.2
步骤3：3-氨基-2-甲基-N-(4-((R)-1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)丙酰胺的合成
向(2-甲基-3-氧代-3-((4-((R)-1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)氨基)丙基)氨基甲酸叔丁酯(140mg，0.32mmol，1当量)于二噁烷(2mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M)(4ml)。在室温下搅拌2小时后，将反应混合物减压浓缩，得到呈黄色油状的所需产物(170mg粗品)。
LCMS(Waters-QDa-02):Rt 0.93min；[M+1]+＝331.1/332.2
步骤4：2-甲基-N-(4-((R)-1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)-3-(吡啶-4-基氧基)丙酰胺的合成
向3-氨基-2-甲基-N-(4-((R)-1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)丙酰胺(50mg，0.15mmol，1eq)于DMF(5mL)中的溶液中添加4-氟吡啶(21mg，0.15mmol，1当量)和Cs2CO3(155mg，0.45mmol，3当量)。将溶液在100℃下搅拌16小时。将反应物用乙酸乙酯(6mL×3)萃取，用水(6mL×3)、盐水(6mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体状的所需产物(7mg，0.15mmol，11％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:2.65min,m/z[M+1]+＝408.2/409.3
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:12.14(s,1H),8.00-7.98(m,2H),7.10-7.16(m,2H),6.71-6.46(m,7H),4.74-4.72(d,J＝8Hz,1H),3.57-3.55(m,1H),3.24-3.16(m,2H),3.09(m,1H),2.94-2.90(m,1H),2.24-2.21(m,1H),1.97-1.93(m,3H),1.14-1.12(m,3H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:13.86min,100％纯度。
化合物8的合成：
步骤1：2-氯-3-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶的合成
在0℃下，向2-氯吡啶-3-醇(500mg，3.8mmol，1当量)于DMF(15mL)中的混合物中添加NaH(310mg，7.7mmol，2当量)。在0℃下搅拌0.5小时后，将4-(氯甲基)吡啶(947mg，5.8mmol，1.5当量)添加到溶液中。将溶液在室温下搅拌16小时。将溶液用NH4Cl溶液(20ml)淬灭，用EtOAc(20mL×3)萃取，用水(30mL×3)、盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝2/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状的所需产物(50mg，0.22mmol，6％)。
LCMS(Waters-QDa-02):Rt 1.34min；[M+1]+＝221.1/222.1
步骤2：(R)-4-(1-苯基吡咯烷-2-基)-N-(3-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶-2-基)噻唑-2-胺的合成
向(R)-4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-胺(96mg，0.4mmol，1当量)于二噁烷(5mL)中溶液中添加2-氯-3-(吡啶-4-基甲氧基)吡啶(86mg，0.4mmol，1eq)、Pd2(dba)3(40mg，0.03mmol，0.1eq)、xantphos(45mg，0.07mmol，0.2eq)和Cs2CO3(385mg，1.18mmol，3当量)。将溶液在100℃下搅拌16小时。将反应物浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体状的所需产物(60mg，0.13mmol，35％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:3.24min,m/z[M+1]+＝430.2/432.2
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:10.29(s,1H),8.60-8.59(m,2H),7.87-7.86(m,1H),7.62-7.61(m,2H),7.37-7.35(m,1H),7.11-7.07(m,2H),6.91-6.89(m,1H),6.57-6.48(m,4H),5.31(s,2H),4.74-4.72(m,1H),3.60(s,1H),3.25-3.16(m,1H),2.24-2.22(m,3H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:11.01min,98％纯度。
化合物9的合成
/>
步骤1：(R)-1-(4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)脲的合成
在0℃下，向(R)-4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-胺(100mg，0.4mmol，1当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加三光气(61mg，0.4mmol，0.5当量)、DMAP(160mg，1.3mmol，3.2当量)。将溶液在0℃下搅拌2小时。将2-(吡啶-4-基)乙-1-胺(47mg，0.4mmol，1当量)添加至溶液中。在室温下搅拌16小时后。将溶液用DCM(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(10mg，0.02mmol，6％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:2.42min,m/z[M+1]+＝394.1/395.2
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:10.38(s,1H),8.48-8.46(m,2H),7.26-7.25(m,2H),7.10-7.06(m,2H),6.56-6.46(m,5H),4.67-4.65(m,1H),3.55-3.51(m,1H),3.43-3.38(m,2H),3.27-3.20(m,1H),2.79-2.76(m,2H),2.21-2.17(m,1H),2.01-1.94(m,3H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:9.91min,95％纯度。
化合物10的合成
步骤1：(R)-1-甲基-3-(4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)脲的合成
在0℃下，向(R)-4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-胺(100mg，0.4mmol，1当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加三光气(61mg，0.2mmol，0.5当量)、DMAP(160mg，1.3mmol，3.2当量)。将溶液在0℃搅拌2小时。将N-甲基-1-(吡啶-4-基)甲胺(50mg，0.4mmol，1当量)添加至溶液中。在室温下搅拌16小时后。将溶液用DCM(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(40mg，0.1mmol，25％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:2.53min,m/z[M+1]+＝394.1/395.2
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:10.88(s,1H),8.52-8.51(m,2H),7.21-7.20(m,2H),7.11-7.07(m,2H),6.57-6.65(m,2H),6.48-6.46(m,2H),4.69-4.67(d,J＝8Hz,1H),4.61(s,1H),3.60-3.56(m,1H),3.26-3.20(m,1H),2.99(s,3H),2.24-2.07(m,1H),1.98-1.90(m,3H).
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:9.82min,99％纯度。
化合物11的合成：
步骤1：(R)-1-(4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)-3-(吡啶-4-基甲基)脲的合成
在0℃下，向(R)-4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-胺(100mg，0.4mmol，1当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加三光气(61mg，0.2mmol，0.5当量)、DMAP(160mg，1.3mmol，3.2当量)。将溶液在0℃下搅拌2小时。将吡啶-4-基甲胺(44mg，0.4mmol，1当量)添加至溶液中。在室温下搅拌16小时后。将溶液用DCM(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(25mg，0.06mmol，16％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:2.45min,m/z[M+1]+＝380.1/381.2
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:10.68(s,1H),8.50-8.49(m,2H),7.27-7.25(m,2H),7.10-7.06(m,3H),6.56-6.47(m,4H),4.70-4.68(m,1H),4.36-4.35(m,2H),3.56-3.52(m,1H),3.27-3.21(m,1H),2.23-2.19(m,1H),1.97(m,3H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:9.68min,98％纯度。
化合物12的合成
步骤1：(R)-1-(2-苯氧基苯基)-3-(4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)脲的合成
在0℃下，向(R)-4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-胺(100mg，0.4mmol，1当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加三光气(60mg，0.2mmol，0.5当量)、DMAP(159mg，1.3mmol，3.2当量)。将溶液在0℃下搅拌2小时。将2-苯氧基苯胺(76mg，0.41mmol，1当量)添加至溶液中。在室温下搅拌16小时后。将溶液用DCM(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(50mg，0.10mmol，26％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:4.44min,m/z[M+1]+＝457.3/458.2
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:11.00(s,1H),8.92(s,1H),8.25-8.23(m,1H),7.42-7.40(m,2H),7.38-7.00(m,7H),6.91-6.88(m,1H),6.61(s,1H),6.56-6.52(m,1H),6.48-6.46(m,2H),4.67-4.65(m,1H),3.55-3.51(m,1H),3.31-3.20(m,1H),2.18-2.11(m,1H),2.04-1.91(m,3H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:16.02min,98％纯度。
化合物13的合成
步骤1：(R)-苯基(4-((4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)氨基)苯基)甲酮的合成
向(4-溴苯基)(苯基)甲酮(106mg，0.4mmol，1当量)于二噁烷(6mL)中的溶液中添加(R)-4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-胺(100mg,0.4mmol,1eq)、Pd2(dba)3(42mg，0.04mmol，0.1eq)、xantphos(47.2mg，0.08mmol，0.2eq)和Cs2CO3(398mg，1.22mmol，3当量)。将溶液在100℃下搅拌16小时。将反应物浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体状的所需产物(72mg，0.16mmol，41％)。
LCMS(Agilet-1290):Rt:4.43min,m/z[M+1]+＝426.1/427.2
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:10.67(s,1H),7.78-7.73(m,4H),7.71-7.51(m,5H),7.12-7.08(m,2H),6.57-6.52(m,4H),4.77-4.75(m,1H),3.60-3.55(m,1H),3.29-3.23(m,1H),2.27-2.20(m,1H),2.15-1.98(m,3H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:15.73min,96％纯度。
化合物14的合成
步骤1：(R)-2-(吡啶-4-基甲氧基)丙酸甲酯的合成
在0℃下，向(R)-2-羟基丙酸甲酯(1g，9.6mmol，1.5当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(0.56g，14mmol，2.2当量)。在0℃搅拌0.5小时后，将4-(溴甲基)吡啶(1.6g，6.3mmol，1当量)添加到溶液中。将溶液在室温下搅拌2小时。将溶液用NH4Cl溶液(20ml)淬灭，用EtOAc(20mL×3)萃取，用水(30mL×3)、盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝2/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状的所需产物(300mg，9.6mmol，24％)。
LCMS(Waters-QDa-02):Rt 1.35min；[M+1]+＝196.1
步骤2：(R)-2-(吡啶-4-基甲氧基)丙酸的合成
向(R)-2-(吡啶-4-基甲氧基)丙酸甲酯(300mg，1.53mmol，1当量)于THF(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH(111mg，4.61mmol，3当量)。在室温下搅拌2小时后，用HCl水溶液(1M)将反应混合物的PH值调至2并浓缩，得到呈黄色固体状的粗品(270mg)。
LCMS(Waters-QDa-02):Rt 0.94min；[M+1]+＝182.08
步骤3：(R)-N-(4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)丙酰胺的合成
向(R)-2-(吡啶-4-基甲氧基)丙酸(280mg，1.4mmol，1.5当量)于DMA(3mL)中的溶液中添加4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-胺(100mg，0.93mmol，1当量)、EDCl(144mg，0.75mmol，1.5当量)和DMAP(122mg，1mmol，2当量)。在微波中于100℃搅拌3小时后。将溶液用EtOAc(3mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(60mg，0.93mmol，33％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:2.26min,m/z[M+1]+＝364.1
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:12.29(s,1H),8.53-8.52(m,2H),7.37-7.35(m,2H),7.05(s,1H),4.62-4.49(m,2H),4.30-4.25(m,1H),3.63-3.57(m,1H),1.46(s,6H),1.40-1.38(m,3H),0.93-0.91(m,6H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:9.48min,100％纯度。
化合物15的合成
步骤1：(S)-2-(吡啶-4-基甲氧基)丙酸甲酯的合成
在0℃下，向(S)-2-羟基丙酸甲酯(1g，9.6mmol，1当量)于DMF(20mL)中的溶液中添加NaH(0.56g，14mmol，2.2当量)。在0℃搅拌0.5小时后，将4-(溴甲基)吡啶(1.6g，6.3mmol，1当量)添加到溶液中。将溶液在室温下搅拌2小时。将溶液用NH4Cl溶液(20ml)淬灭，用EtOAc(20mL×3)萃取，用水(30mL×3)、盐水(30mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝2/1，v/v)纯化，得到呈黄色油状的所需产物(160mg，9.6mmol，8％)。
LCMS(Waters-QDa-02):Rt 1.36min；[M+1]+＝196.08
步骤2：(S)-2-(吡啶-4-基甲氧基)丙酸的合成
向(S)-2-(吡啶-4-基甲氧基)丙酸甲酯(160mg，0.82mmol，1当量)于THF(3mL)和H2O(1mL)中的溶液中添加LiOH(58mg，2.46mmol，3当量)。在室温下搅拌2小时后，用HCl水溶液(1M)将反应混合物的PH值调至2并浓缩，得到呈黄色固体状的粗品(140mg)。
LCMS(Waters-QDa-02):Rt 0.91min；[M+1]+＝182.08
步骤3：(S)-N-(4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-基)-2-(吡啶-4-基甲氧基)丙酰胺的合成
/>
向(S)-2-(吡啶-4-基甲氧基)丙酸(67mg，0.37mmol，1.5当量)于DMA(2mL)中的溶液中添加4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-胺(50mg，0.25mmol，1当量)、EDCl(71mg，0.37mmol，1.5当量)和DMAP(61mg，0.5mmol，2当量)。在微波中于100℃搅拌1小时后。将溶液用EtOAc(3mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(8.5mg，0.25mmol，8％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:2.25min,m/z[M+1]+＝364.1
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:12.28(s,1H),8.53-8.51(m,2H),7.37-7.35(m,2H),7.05(s,1H),4.62-4.49(m,2H),4.30-4.25(m,1H),3.63-3.57(m,1H),1.46(s,6H),1.40-1.38(m,3H),0.93-0.91(m,6H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:9.44min,100％纯度。
化合物16的合成
步骤1：1-(4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-基)-3-(2-(吡啶-4-基)乙基)脲的合成
在0℃下，向4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-胺(50mg，0.24mmol，1当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加三光气(37mg，0.12mmol，0.5当量)、DMAP(97mg，0.79mmol，3.2当量)。将溶液在0℃下搅拌2小时。将2-(吡啶-4-基)乙-1-胺(31mg，0.24mmol，1当量)添加至溶液中。在室温下搅拌16小时后。将溶液用DCM(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(20mg，0.057mmol，22％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:1.93min,m/z[M+1]+＝349.2
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:10.54(s,1H),8.48-8.45(m,2H),7.26-7.25(m,2H),6.82(s,1H),6.41(s,1H),3.62-3.56(m,1H),3.43-3.38(m,2H),2.80-2.76(m,2H),1.41(s,6H),0.90-0.89(m,6H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:8.49min,98％纯度。
化合物17的合成
步骤1：1-(4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-基)-3-(吡啶-4-基甲基)脲的合成
在0℃下，向4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-胺(200mg，0.99mmol，1当量)于DCM(6mL)中的溶液中添加三光气(148mg，0.49mmol，0.5当量)、DMAP(390mg，3.19mmol，3.2当量)。将溶液在0℃下搅拌2小时。将吡啶-4-基甲胺(108mg，0.99mmol，1当量)添加至溶液中。在室温下搅拌16小时后。将溶液用DCM(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(185mg，0.99mmol，55％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:1.97min,m/z[M+1]+＝335.2/336.2
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:10.83(s,1H),8.50-8.49(m,2H),7.27-7.26(m,2H),7.00(s,1H),6.83(s,1H),4.37-4.35(m,2H),3.63-3.57(m,1H),1.43(s,6H),0.92-0.90(m,6H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:8.41min,100％纯度。
化合物18的合成
步骤1：1-(4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-基)-3-(2-苯氧基苯基)脲的合成
在0℃下，向2-苯氧基苯胺(46mg，0.24mmol，1当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加三光气(37mg，0.12mmol，0.5当量)、DMAP(97mg，0.79mmol，3.2当量)。将溶液在0℃下搅拌2小时。将4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-胺(50mg，0.24mmol，1当量)添加至溶液中。在室温下搅拌16小时后。将溶液用DCM(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(20mg，0.048mmol，19％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:4.18min,m/z[M+1]+＝412.2
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:11.14(s,1H),8.80(s,1H),8.26-8.23(m,1H),7.42-7.37(m,2H),7.18-7.12(m,2H),7.05-7.00(m,3H),6.99-6.90(m,2H),3.63-3.57(m,1H),1.42(s,6H),0.90-0.89(m,6H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:9.70min,100％纯度。
化合物19的合成
步骤1：3-(4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-基)-1-甲基-1-(吡啶-4-基甲基)脲
在0℃下，向4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-胺(50mg，0.24mmol，1当量)于DCM(4mL)中的溶液中添加三光气(37mg，0.12mmol，0.5当量)、DMAP(97mg，0.79mmol，3.2当量)。将溶液在0℃下搅拌2小时。将N-甲基-1-(吡啶-4-基)甲胺(30mg，0.24mmol，1当量)添加至溶液中。在室温下搅拌16小时后。将溶液用DCM(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(40mg，0.11mmol，45％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:2.05min,m/z[M+1]+＝349.2/350.2
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:10.91(s,1H),8.52-8.51(s,2H),7.22-7.20(s,2H),6.86(s,1H),4.62(s,2H),3.62-3.56(m,1H),3.29(s,3H),1.45(s,6H),0.92-0.90(m,6H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:8.42min,99％纯度。
化合物20的合成
步骤1：(2-(吡啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向2-(吡啶-4-基)乙-1-胺(400mg，3.27mmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加Boc2O(1.07g，4.91mmol，1.5当量)和TEA(663mg，6.55mmol，2当量)。在室温下搅拌16小时后，将反应混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱(DCM/MeOH＝50/1，v/v)纯化，得到呈白色油状的所需产物的混合物(700mg，3.27mmol，96％)。
LCMS(Waters-QDa-02):Rt2.90 min；[M+1]+＝223.2
步骤2：N-甲基-2-(吡啶-4-基)乙-1-胺的合成
向(2-(吡啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(100mg，0.45mmol，1当量)于THF(3mL)中的溶液中添加LiAlH4(51mg，1.35mmol，3当量)。在100℃搅拌3小时后，将反应混合物用水(1mL)淬灭并添加硅藻土以用(DCM/MeOH＝10:1)氨过滤。将混合物浓缩，得到呈白色固体状的粗品(70mg，粗品)。
LCMS(Waters-QDa-02):Rt 0.34min；[M+1]+＝136.9
步骤3：甲基(2-(吡啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成
向N-甲基-2-(吡啶-4-基)乙-1-胺(280mg，2.05mmol，1当量)于DCM(5mL)中的混合物中添加Boc2O(493mg，2.26mmol，1.1当量)、TEA(416mg，4.1mmol，2.0当量)和DMAP(25mg，0.2mmol，0.1当量)。在室温下搅拌16小时后，减压浓缩反应混合物，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(88mg，2.05mmol，16％)。
LCMS(Waters-QDa-02):Rt 0.55min；；[M+1]+＝236.7
步骤4：N-甲基-2-(吡啶-4-基)乙-1-胺的合成
向甲基(2-(吡啶-4-基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(88g，0.37mmol，1当量)于二噁烷(1mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(2mL)。将反应物浓缩，得到所需产物(80mg粗品)。
LCMS(Waters-QDa-02):Rt 0.34min；[M+1]+＝136.9
步骤5：3-(4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-基)-1-甲基-1-(2-(吡啶-4-基)乙基)脲的合成
向N-甲基-2-(吡啶-4-基)乙-1-胺(80mg粗品，0.58mmol，1.5当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加三光气(68mg，0.22mmol，0.5当量)和DMAP(270mg，1.47mmol，3.2当量)。将反应混合物在0℃搅拌2小时。将4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-胺(80mg，0.58mmol，1当量)添加至溶液中。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将溶液浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(60mg，0.58mmol，36％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:1.95min,m/z[M+1]+＝363.2
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:10.69(s,1H),8.45-8.44(s,2H),7.30-7.28(m,2H),6.83(s,1H),3.62-3.56(m,3H),2.94(s,3H),2.84-2.80(m,2H),1.45(s,6H),0.91-0.90(m,6H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:8.54min,99％纯度。
化合物21的合成
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步骤1：(4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-基)氨基甲酸2-(吡啶-4-基)乙酯的合成
在0℃下，向4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-胺(100mg，0.49mmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加三光气(74mg，0.24mmol，0.5当量)、DMAP(195mg，1.59mmol，3.2当量)。将溶液在0℃下搅拌2小时。将2-(吡啶-4-基)乙-1-醇(61mg，0.49mmol，1当量)添加至溶液中。在室温下搅拌16小时后。将溶液用DCM(3mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(100mg，0.49mmol，57％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:2.15min,m/z[M+1]+＝350.1
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:11.77(s,1H),8.48-8.46(m,2H),7.34-7.32(m,2H),6.98(s,1H),4.39-4.35(m,2H),3.61-3.53(m,1H),2.7-2.94(m,2H),1.43(s,6H),0.90-0.89(m,6H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:8.65min,96％纯度。
化合物22的合成
步骤1：(4-((4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-基)氨基)苯基)(苯基)甲酮的合成
向4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-胺(50mg，0.25mmol，1当量)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加(4-溴苯基)(苯基)甲酮(65mg，0.25mmol，1当量)、Pd2(dba)3(26mg，0.025mmol，0.1当量)、xantphos(29mg，0.05mmol，0.2当量)和Cs2CO3(244mg，0.75mmol，3当量)。将溶液在100℃下搅拌16小时。将反应物浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1，v/v)纯化，得到呈黄色固体状的所需产物(15mg，0.03mmol，15％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:4.13min,m/z[M+1]+＝381.1
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:10.66(s,1H),7.80-7.52(m,9H),6.85(s,1H),3.72-3.63(m,1H),1.49(s,6H),0.95-0.94(m,6H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:8.64min,100％纯度。
化合物23的合成
步骤1：(R)-1-(4-苯氧基苯基)-3-(4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-基)脲的合成
在0℃下，向(R)-4-(1-苯基吡咯烷-2-基)噻唑-2-胺(100mg，0.4mmol，1当量)于DCM(3mL)中的溶液中添加三光气(60mg，0.2mmol，0.5当量)、DMAP(159mg，1.3mmol，3.2当量)。将溶液在0℃下搅拌2小时。将(4-氨基苯基)(苯基)甲酮(80mg，0.4mmol，1当量)添加至溶液中。在室温下搅拌16小时后。将溶液用DCM(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(26mg，0.055mmol，13％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:4.20min,m/z[M+1]+＝469.2/470.2
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:10.64(s,1H),9.34(s,1H),7.76-7.63(m,8H),7.57-7.53(m,2H),7.12-7.08(m,2H),6.66(s,1H),6.57-6.54(m,1H),6.51-6.49(m,2H),4.74-4.72(m,1H),3.59-3.55(m,1H),3.27-3.23(m,1H),2.26-2.22(m,1H),2.09-1.97(m,3H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:14.93min,95％纯度。
化合物24的合成
步骤1：1-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯的合成
向2-(吡啶-4-基)乙-1-醇(500mg，4.06mmol，1当量)于无水THF(10mL)中的溶液中添加1H-吡唑-5-甲酸甲酯(500mg，4.06mmol，1当量)、PPh3(1.59g，6.09mmol，1.5当量)和DIAD(820mg，6.09mmol，1.5当量)。在室温下搅拌5小时后，将反应混合物减压浓缩。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝100/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色油状的所需产物的混合物(930mg，4.06mmol，99％产率)。
LCMS(Waters-QDa-02):Rt 1.90min；[M+1]+＝231.9
步骤2：1-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸的合成
向1-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸甲酯(930mg，4mmol，1当量)于MeOH(9mL)和H2O(3ml)中的溶液中添加LiOH(193mg，2mmol，2当量)。在室温下搅拌2小时后，用HCl水溶液(3M)将反应混合物的PH值调至1-2并浓缩，得到呈黄色油状的所需产物(868mg，4mmol，100％产率)。
LCMS(Waters-QDa-02):Rt 1.90min；[M+1]+＝217.9
步骤3：N-(4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-基)-1-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酰胺的合成
向1-(2-(吡啶-4-基)乙基)-1H-吡唑-5-甲酸(216mg，0.99mmol，2当量)于DMA(3mL)中的混合物中添加4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-胺(100mg，0.49mmol，1当量)、EDCl(143mg，0.74mmol，1.5当量)和DMAP(152mg，1.24mmol，2.5当量)。在微波中于100℃搅拌3小时后。将溶液用EtOAc(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5ml)洗涤，经NaSO3干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10:1，v/v)纯化，得到呈黄色固体状的所需产物(29mg，0.49mmol，14％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:2.29min,m/z[M+1]+＝400.2
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:12.65(s,1H),8.41-8.39(m,2H),7.56(s,1H),7.35-7.34(m,1H),7.16-7.11(m,3H),4.85-4.81(m,2H),3.65-3.59(m,1H),3.13-3.10(m,2H),1.50(s,6H),0.93-0.92(m,6H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:6.41min,94％纯度。
化合物25的合成
步骤1：7-溴-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶的合成
向7-溴-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(100mg，0.5mmol，1当量)于DMF(5mL)中的溶液中添加4-(溴甲基)吡啶(129mg，0.5mmol，1当量)和Cs2CO3(498mg，1.5mmol，3.0当量)。在室温下搅拌16小时后，将反应物用EtOAc(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5ml)洗涤，经NaSO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(PE/EtOAc＝1/1，v/v)纯化，得到呈白色油状的所需产物(110mg，0.5mmol，76％)。
LCMS(Waters-QDa-02):Rt 1.80min；[M+1]+＝288.1/290.2
步骤2：4-(2-异丙氧基丙-2-基)-N-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-7-基)噻唑-2-胺的合成
向7-溴-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶(110mg，0.38mmol，1当量)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-胺(76mg，0.38mmol，1eq)、Pd2(dba)3(39mg，0.03mmol，0.1eq)、xantphos(44mg，0.06mmol，0.2当量)和Cs2CO3(374mg，1.14mmol，3.0当量)。在100℃下搅拌16小时后，将反应混合物真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需产物(107mg，0.38mmol，69％)。
LCMS(SHIMADZU-2020-P2):Rt:3.15min,m/z[M+1]+＝408.2
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:13.95(s,1H),8.46(s,2H),7.67(s,1H),7.47(s,1H),7.07(s,2H),6.84(s,1.5H),6.52(s,1H),5.98(s,2H),3.65(s,1H),1.49(s,6H),0.96(s,6H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:8.19min,95％纯度。
化合物26的合成
步骤1：N-(4-(吡啶-2-基)噻唑-2-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
向4-(吡啶-2-基)噻唑-2-胺(200mg，1.13mmol，1当量)于DMA(3mL)中的溶液中添加1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸(295mg，1.24mmol，1.1当量)、EDCl(324mg，1.69mmol，1.5当量)和DMAP(414mg，3.39mmol，3.0当量)。在微波中于100℃搅拌1小时后。将反应物用EtOAc(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5ml)洗涤，经NaSO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(20mg，1.13mmol，4.9％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:2.05min,m/z[M+1]+＝362.2/363.2
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:12.35(s,1H),8.60-8.58(m,1H),8.49-8.47(m,2H),8.13(s,1.5H),8.00-7.98(m,1H),7.89-7.85(m,1H),7.77(s,1H),7.57-7.55(m,1H),7.35-7.30(m,2H),6.98-6.97(m,2H),6.30-6.29(m,1H),5.70(s,2H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:7.78min,98％纯度。
化合物27的合成
步骤1：1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯的合成
在室温下，向4-(氯甲基)-3,5-二甲基异噁唑(2g，0.014mol，1当量)于CH3CN(30mL)中的溶液中添加1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1.9g，0.015mol，1.1当量)和Cs2CO3(13.5g，0.042mmol，3当量)。在90℃下搅拌16小时后，将反应混合物减压浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝2/1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物的混合物(2g，0.014mol，62％)。
LCMS(Waters-QDa-02):Rt 1.89min；[M+1]+＝235.0
步骤2：1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸的合成
向1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(1g，0.0043mol，1当量)于MeOH(12mL)和H2O(4mL)中的溶液中添加LiOH(305mg，0.0129mmol，3当量)。在室温下搅拌4小时后，对反应混合物进行酸度调节，并用EtOAc(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩，得到呈黄色固体状的所需产物(400mg，0.0043mol，44％)。
LCMS(Water-QDa-02):Rt 1.34min；[M+1]+＝221.1
步骤3：1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-N-(4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺的合成
向1-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)甲基)-1H-吡咯-2-甲酸(165mg，0.75mmol，1.5当量)于DMA(3mL)中的混合物中添加4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-胺(100mg，0.5mmol，1当量)以及EDCl(144mg，0.75mmol，1.5当量)和DMAP(153mg，1.25mmol，2.5当量)。在微波中于100℃搅拌3小时后，将反应混合物用EtOAc(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色油状的所需产物(50mg，0.75mmol，25％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:3.62min,m/z[M+1]+＝403.1。
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:12.18(s,1H),7.39-7.38(m,1H),7.20-7.19(m,1H),7.00(s,1H),6.17-6.15(d,J＝8Hz,1H),5.41(s,2H),3.65-3.56(m,1H),2.26(s,3H),1.99(s,3H),1.48(s,6H),0.92-0.91(d,J＝4Hz,6H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:13.71min,99％纯度。
化合物28的合成
步骤1：
向带有搅拌棒的20mL小瓶中装入四氢呋喃(3mL，0.11M)中的环丙醇(86.4μL，4当量，1.36mmol)。在0℃下，将0％w/w氢化钠(55.9mg，4.1当量，1.4mmol)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌30分钟。30分钟后，在0℃下将N-[4-(溴甲基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(0.1g，1当量，341μmol)添加到反应混合物中，并在室温下搅拌过夜。将反应混合物用饱和NH4Cl水溶液(5mL)稀释，用EtOAc(5mL×3)萃取并用盐水洗涤。将有机层经MgSO4干燥，过滤并真空浓缩。将粗物质通过正相硅胶色谱法(0-100％EtOAc/己烷)纯化，得到所需产物(63mg，68％产率)。LCMS(+ESI)：计算值[M+H]+＝271；实验值271。
步骤2：
向带有搅拌棒的8mL小瓶中装入N-[4-(环丙氧基甲基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酸叔丁酯(63mg，1当量，233μmol)和DCM(2mL，0.12M)。添加三氟乙酸(0.5mL，28当量，6.53mmol)并将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物真空浓缩，得到所需产物，假设定量产率(66mg，100％产率)。LCMS(+ESI)：计算值[M+H]+＝171；实验值171。
步骤3：
向带有搅拌棒的4ml小瓶中装入1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(39mg，1当量，193μmol)、4-(环丙氧基甲基)-1,3-噻唑-2-胺；三氟乙酸(66mg，1.2当量，231μmol)、4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓(95mg，4当量，771μmol)、({[3-(二甲基氨基)丙基]亚氨基}亚甲基)(乙基)胺盐酸盐(55.5mg，1.5当量，289μmol)和二甲基乙酰胺(750μL，0.26M)。将反应混合物在80℃下搅拌3小时。将粗反应混合物直接通过C18反相硅胶色谱法(0-100％ACN于水中)纯化，得到所需产物(12.5mg，18％产率)。LCMS(+ESI)：计算值[M+H]+＝355；实验值355。
化合物29的合成
步骤1：(4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-基)氨基甲酸2-(吡啶-4-基)乙酯
在0℃下，向4-(2-异丙氧基丙-2-基)噻唑-2-胺(100mg，0.49mmol，1当量)于DCM(5mL)中的溶液中添加三光气(74mg，0.24mmol，0.5当量)、DMAP(195mg，1.59mmol，3.2当量)。将溶液在0℃下搅拌2小时。将2-(吡啶-4-基)乙-1-醇(61mg，0.49mmol，1当量)添加至溶液中。在室温下搅拌16小时后。将溶液用DCM(3mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并浓缩，得到粗品，将粗品通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20:1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(100mg，0.49mmol，57％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:2.15min,m/z[M+1]+＝350.1
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm:11.77(s,1H),8.48-8.46(m,2H),7.34-7.32(m,2H),6.98(s,1H),4.39-4.35(m,2H),3.61-3.53(m,1H),2.7-2.94(m,2H),1.43(s,6H),0.90-0.89(m,6H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:8.65min,96％纯度。
化合物48和49的合成
中间体1-2
步骤1：4-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯
在N2下，在0℃下向4-氟-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(2g，14mmol，1当量)于THF(20mL)中的溶液中缓慢添加NaH(60％，1.7g，42mmol，3当量)。将混合物在室温下搅拌1小时。添加4-(溴甲基)吡啶氢溴酸盐(7.1g，28mmol，2当量)并将反应混合物在室温下搅拌过夜。用HCl将反应混合物调至pH＝5并减压浓缩。通过硅胶柱(DCM/MeOH＝20/1，v/v)纯化残余物，得到呈棕色固体状的产物(1.6g，50％)。
LCMS(Waters-QDa-02):Rt 0.93min；[M+1]+＝235.0
步骤2：4-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸
向4-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸甲酯(900mg，3.84mmol，1eq)于MeOH(4.5mL)和H2O(2mL)中的溶液中添加NaOH(306mg，7.68mmol，2当量)。在35℃下搅拌4小时后，对反应混合物进行酸度调节，并真空浓缩，得到呈黄色固体状的所需产物(1400mg，含有NaCl)。
LCMS(Water-QDa-02):Rt 0.81min；[M+1]+＝221
中间体2-2
步骤1：3-溴-1,2,4-噻二唑-5-胺
向3-溴-5-氯-1,2,4-噻二唑(5g，25.1mmol，1当量)于乙醇(15mL)中的溶液中添加28％(w/w)氨水溶液(3.4mL，50.1mmol，2当量)。将混合物在70℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并向混合物中添加碳酸氢钠水溶液。过滤沉淀，并将所得固体用水洗涤并干燥，得到呈白色固体状的化合物2-1(3.8g，产率：84.4％)。
LCMS(Water-QDa-02):Rt 0.89min；[M+1]+＝181
步骤2：(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
向化合物2-1(3.8g，13.5mmol，1当量)于THF(38mL)中的溶液中添加N,N-二甲基-4-氨基吡啶(82.5mg，0.675mmol，0.05当量)、二碳酸二叔丁酯(3.7mL，16.2mmol，1.2当量)，并将混合物在50℃搅拌1小时。将反应混合物蒸发，并向残余物中加入二氯甲烷-甲醇。过滤溶液中的不溶物，蒸发滤液，并将残余物通过硅胶柱色谱法(PE:EA＝10:1)纯化，得到呈白色固体状的化合物2-2(4.7g，产率：79.6％)。
LCMS(Water-QDa-02):Rt 1.25；[M-1]+＝279
化合物49
步骤1：(E)-(3-苯乙烯基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
向(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.714mmol，1当量)于H2O(0.4mL)和1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加(E)-4,4,5,5-四甲基-2-苯乙烯基-1,3,2-二氧硼杂环戊烷(492mg，2.142mmol，3当量)、K2CO3(296mg，2.142mmol，3eq)和Pd(dppf)Cl2(51mg，0.071mmol，0.1当量)。在N2气氛下，将混合物在100℃微波中搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩并通过反相柱纯化，得到呈白色固体状的所需产物(145mg，0.478mmol，67％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt 2.578min；[M+1]+＝304。
步骤2：(E)-3-苯乙烯基-1,2,4-噻二唑-5-胺
在0℃下，向(E)-(3-苯乙烯基-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(145mg，0.478mmol，1当量)于DCM(1.8mL)中的溶液中添加TFA(1.8mL)。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用Na2CO3溶液碱化，并用EtOAc(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩并通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(52mg，0.256mmol，54％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt 1.514min；[M+1]+＝204。
步骤3：(E)-4-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-N-(3-苯乙烯基-1,2,4-噻二唑-5-基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
向(E)-3-苯乙烯基-1,2,4-噻二唑-5-胺(52mg，0.256mmol，1当量)于DMA(1mL)中溶液中添加4-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸(113mg，0.512mmol，2当量)、EDCl(81mg，0.512mmol，2当量)和DMAP(63mg，0.512mmol，2当量)。将混合物在100℃微波下搅拌3小时。将反应混合物用EtOAc(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝20/1，v/v)纯化残余物，得到呈白色固体状的所需产物(10mg，0.025mmol，9.6％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:1.750min,m/z[M+1]+＝406。
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.49(d,J＝5.0Hz,2H),7.69-7.58(m,3H),7.41(t,J＝7.4Hz,2H),7.35(d,J＝7.2Hz,1H),7.30(s,1H),7.20(d,J＝11.3Hz,2H),7.03(d,J＝4.9Hz,2H),5.71(s,2H)。
HPLC(Agilent-1200-A2):Rt:10.649min,96.1％纯度。
化合物48的合成
步骤1：(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯
在120℃下，将(3-溴-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.785mmol，1当量)于1-甲基哌嗪(5mL)中的溶液加热16小时。将反应混合物用EtOAc(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩并通过硅胶柱(DCM/MeOH＝20/1，v/v)纯化，得到呈白色固体状的所需产物(230mg，0.769mmol，43％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt 0.831min；[M+1]+＝300。
步骤2：3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺
在0℃下，向(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.769mmol，1当量)于DCM(2mL)中的溶液添加TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌3小时，将反应混合物用Na2CO3溶液碱化并用EtOAc(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到呈白色固体状的所需产物(90mg，0.452mmol，59％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt 1.500min；[M+1]+＝200。
步骤3：4-氟-N-(3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-基)-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酰胺
向3-(4-甲基哌嗪-1-基)-1,2,4-噻二唑-5-胺(90mg，0.452mmol，1当量)于NMP(1mL)中的溶液中添加4-氟-1-(吡啶-4-基甲基)-1H-吡咯-2-甲酸(198mg，0.903mmol，2当量)、HATU(343mg，0.903mmol，2当量)和DIEA(175mg，1.354mmol，3当量)。利用微波将混合物在130℃下搅拌2小时。将反应混合物用EtOAc(5mL×3)萃取，用水(5mL×3)、盐水(5mL)洗涤，经Na2SO4干燥并且真空浓缩。通过制备型TLC(DCM/MeOH＝10/1，v/v)纯化残余物，得到呈黄色固体状的所需产物(5mg，0.012mmol，2.8％)。
LCMS(Agilent-1290):Rt:0.922min,m/z[M+1]+＝402。
HNMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.60-8.38(m,2H),7.43-7.32(m,2H),7.00(d,J＝4.9Hz,2H),5.61(s,2H),3.51(d,J＝5.1Hz,4H),2.37(t,J＝5.0Hz,4H),2.20(s,3H)。
HPLC(Agilent-1200-A3):Rt:8.290min,96.8％纯度。
化合物37的合成
将1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(50mg，247μmol)、3-叔丁基-1H-1,2,4-三唑-5-胺(30mg，214μmol)、N-(3-叔丁基-1H-1,2,4-三唑-5-基)-1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吡咯-2-二甲酰胺(55mg，170μmol)和EDCl(57.6mg，1.5当量，371μmol)于二甲基乙酰胺(578μL，6.21mmol)中的混合物在80℃下加热24小时。将反应混合物用甲醇稀释，并且沉淀析出呈黄色固体状的产物，通过过滤收集产物。LCMS[M+H]+预期值＝362.4。实验值＝362.0
化合物50的合成
将1-[(吡啶-4-基)甲基]-1H-吡咯-2-甲酸(50mg，247μmol)、3-叔丁基-1,2,4-噻二唑-5-胺(38.9mg，247μmol)、N-(3-叔丁基-1H-和EDCl(57.6mg，1.5当量，371μmol)以及4-(二甲基氨基)吡啶-1-鎓(60.9mg，2当量，495μmol)于二甲基乙酰胺(578μL，6.21mmol)中的溶液在80℃下加热24小时。对反应混合物直接进行色谱法分离：C18，ISCO，5-95ACN/水。LCMS[M+H]+预期值＝342.4。实验值＝342.0
实施例2.鉴别抑制PrP合成的分子
将Flp-ln 293 T-RexTM细胞用pcDNATM5/FRT/TO质粒转染，该质粒插入有编码朊病毒蛋白信号序列以及与Gaussia荧光素酶(GLuc)融合的10个氨基酸(PrionSS)的cDNA(SEQID NO:1)。选择对选择性标记物潮霉素(Hygromycin)和杀稻瘟菌素(Blasticidin)具有抗性的转染后的细胞，产生含有PrionSS-GLuc cDNA插入序列的稳定细胞系，其表达受到T-RexTM系统的调控。测定前一天，将细胞用胰蛋白酶消化并平板接种于384孔组织培养板中。次日，将化合物于含有多西环素的DMSO/培养基中的稀释液添加到孔中并在37℃、5％CO2下培育。24小时后，向每个孔中添加腔肠素(coelenterazine)底物，并使用Tecan InfiniteM1000 Pro对荧光素酶信号进行定量，以确定效力。
根据冷光减少测量，用化合物处理使表达的PrionSS-GLuc蛋白的量减少，这表明该化合物抑制了朊病毒蛋白的分泌，并由此抑制朊病毒蛋白的生物合成。
PrionSS-Gluc插入序列的序列是(SEQ ID NO:1)：
MANLGCWMLVLFVATWSDLGLCKKRPKPGGWNKPTENNEDFNIVAVASNFATTDLDADRGKLPGKKLPLEVLKEMEANARKAGCTRGCLICLSHIKCTPKMKKFIPGRCHTYEGDKESAQGGIGEAIVDIPEIPGFKDLEPMEQFIAQVDLCVDCTTGCLKGLANVQCSDLLKKWLPQRCATFASKIQGQVDKIKGAGGD
实施例3.用于定量蛋白质分泌抑制剂的效力的HiBit测定
本测定利用了组成型表达TetR蛋白的T-RExTM-293细胞系和基于质粒的转染，其中朊病毒蛋白(PRP)的信号肽(SP)+10个氨基酸形成成熟结构域(MANLGCWMLVLFVATWSDLGLCKKRPKPGG，SEQ ID NO:2)，该结构域与受TetO控制的HaloTag-Hibit融合蛋白同框。在用质粒转染后，将细胞在37℃、5％CO2下维持24小时，然后用化合物处理。同时，添加多西环素，使细胞分泌的SP-HaloTag-HiBit融合蛋白能够表达。如果测试的化学分子对朊病毒的SP有活性，则蛋白质的翻译易位被抑制并且蛋白质的表达减少。
本测定的读出是HiBiT细胞外检测系统，这是一种基于冷光的测定，其中通过添加含有底物福玛赞(furimazine)和Large BiT(LgBit，用于与HiBit高亲和力结合的大亚基)的非裂解检测试剂来定量分泌的SP-HaloTag-HiBit融合蛋白。HiBit-LgBit-福玛赞复合物产生了一种明亮的发光酶。产生的冷光的量与培养基中可获得的HiBiT标记蛋白的量成正比。
本测定产生每种化学实体的剂量反应曲线，该曲线是以从30μM到1nM的3倍稀释进行并且包括DMSO(无化合物＝基线抑制)和未被诱导(无多西环素)对照，由此计算IC50。如本文所述，本测定被设计用于一式三份地测试化合物针对朊病毒蛋白的作用。
本测定经过修改以测试程序性细胞死亡受体1(PDCD1)和朊病毒(PRNP)分泌的抑制。对于这些实验，如上所述，测量SP-HaloTag-HiBit融合蛋白的分泌，该融合蛋白并入了来自PDCD1或PRNP成熟结构域的信号肽+10个氨基酸。PDCD1的SP+10个成熟氨基酸的序列是[[MQIPQAPWPVVWAVLQLGWRPGWPLDSP DRPWN(SEQ ID NO:3)]]。PRNP的SP+10个成熟氨基酸的序列是[[MANLGCWMLVFVATWSDLGLCKKRPKPGGWN(SEQ ID NO:4)]]。
HiBit测定的结果汇总于下表中。
++++表示<5μM；+++表示5-10μM；++表示10-30μM；+表示>30μM，-表示没有数据。
++++表示<5μM；+++表示5-10μM；++表示10-30μM；+表示>30μM，-表示没有数据。
编号的实施方案
1.一种具有式1的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C2-C9杂环、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、C2-C9杂芳基C1-C6烷基或Ra-Rb-Rc，
其中Ra是任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基；
Rb是-O-或任选取代的C1-C6亚烷基，并且
Rc是任选取代的C6-C10芳基；
Z不存在、是任选取代的C3-C10亚环烷基、任选取代的C2-C9亚杂环基、C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基；
Y不存在、是O或NR3；
X不存在或是任选取代的C1-C6亚烷基；
W不存在、是S、O或NR3；
n是0或1；
A是S、O、NH或CH；
B是C或N；
R2是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C2-C9杂环、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基C1-C6芳基、任选取代的C1-C6杂烷基、氰基，或具有结构X1-O-Y1；
其中X1是任选取代的C1-C6亚烷基，并且
Y1是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的C6-C10芳基；并且
并且
每个R3独立地是H或C1-C6烷基。
2.如实施方案1所述的化合物或其药学上可接受的盐：
其中R1是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C2-C9杂环、任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；
Z不存在、是任选取代的C3-C10环烷基、任选取代的C2-C9杂环基、C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基；
Y不存在、是O或NR3；
X不存在或是任选取代的C1-C6亚烷基；
W不存在、是S、O或NR3；
n是0或1；
A是S、O或CH；
B是C或N；
R2是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C2-9杂环、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-9杂芳基、任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基C1-C6芳基、任选取代的C6-C10；并且
每个R3独立地是H或C1-C6烷基。
3.如实施方案1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。
4.如实施方案1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式II的结构：
5.如实施方案1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式III的结构：
6.如实施方案1或3所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IV的结构：
7.如实施方案4至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
8.如实施方案1至7中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是O或NR3。
9.如实施方案8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是O。
10.如实施方案8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是NR3。
11.如实施方案8所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是NH。
12.如实施方案1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，X是任选取代的C1-C6亚烷基。
13.如实施方案1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是S、O或NR3。
14.如实施方案13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是S。
15.如实施方案13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是O。
16.如实施方案13所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是NR3。
17.如实施方案16所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是NH。
18.如实施方案1至3中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是S并且B是C。
19.如实施方案1至3或18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有以下结构：
其中Y是O或NR3。
20.如实施方案19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是任选取代的C1-C6亚烷基。
21.如实施方案19或20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是O。
22.如实施方案19或20所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是NR3。
23.如实施方案22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是NH。
24.如实施方案1至3或18中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式VI的结构：
其中W是NR3。
25.如实施方案24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是任选取代的C1-C6亚烷基。
26.如实施方案24或25所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是NH。
27.如实施方案1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。
28.如实施方案27所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是S并且B是C。
29.如实施方案1至6、8至18、27或28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是任选取代的亚苯基、任选取代的亚吡啶基、任选取代的亚嘧啶基、任选取代的亚哒嗪基、任选取代的亚吡嗪基、任选取代的亚三嗪基、任选取代的亚四嗪基、任选取代的亚噻吩基、任选取代的亚吡咯基、任选取代的亚呋喃基、任选取代的亚吡唑基、任选取代的亚噻唑基、任选取代的亚噁二唑基、任选取代的亚噻二唑基、任选取代的亚异噁唑基、任选取代的亚异噻唑基、任选取代的亚噻唑基、任选取代的亚噁唑基、任选取代的亚咪唑基、任选取代的亚环己基、任选取代的亚环戊基、任选取代的亚环丁基、任选取代的亚环丙基、任选取代的亚环庚基、任选取代的亚环辛基、任选取代的亚吲哚基或任选取代的亚氮杂吲哚基。
30.如实施方案1至18或27至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式VIIi的结构：
其中A、B、C和D各自独立地是N、CH或CR4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基、叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
31.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式VIIIi的结构：
其中B、C和D各自独立地是CH或CR4。
32.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式IXi的结构：
其中A、C和D各自独立地是CH或CR4。
33.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式Xi的结构：
其中A、B和D各自独立地是CH或CR4。
34.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XIi的结构：
其中A、B和C各自独立地是CH或CR4。
35.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XIIi的结构：
其中A和B各自独立地是CH或CR4。
36.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XIIIi的结构：
其中A和D各自独立地是CH或CR4。
37.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XIVi的结构：
其中C和D各自独立地是CH或CR4。
38.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XVi的结构：
其中B和D各自独立地是CH或CR4。
39.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XVIi的结构：
其中B和C各自独立地是CH或CR4。
40.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XVIIi的结构：
其中A和C各自独立地是CH或CR4。
41.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XVIIIi的结构：
其中A是CH或CR4。
42.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XIXi的结构：
其中D是CH或CR4。
43.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXi的结构：
其中B是CH或CR4。
44.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXIi的结构：
其中C是CH或CR4。
45.如实施方案30所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXIIi的结构：
其中A、B、C和D各自独立地是CH或CR4。
46.如实施方案1至6、8至18或27至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXIIIi的结构：
其中o是0、1、2、3或4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
47.如实施方案1至6、8至18或27至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXIVi的结构：
其中o是0、1、2或3；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基。
48.如实施方案1至18或27至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXVi的结构：
其中
F和G各自独立地是N、CH或CR4；
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基；并且
E是NH、O或S。
49.如实施方案48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXVIi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
50.如实施方案48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXVIIi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
51.如实施方案48所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXVIIIi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
52.如实施方案1至18或27至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXIXi的结构：
其中
F和G各自独立地是N、CH或CR4；
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基；并且
E是NH、O或S。
53.如实施方案52所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
54.如实施方案52所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXIi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
55.如实施方案52所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXIIi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
56.如实施方案1至18或27至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXIIIi的结构：
其中
F和G各自独立地是N、CH或CR4；
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基；并且
E是NH、O或S。
57.如实施方案56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXIVi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
58.如实施方案56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXVi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
59.如实施方案56所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXVIi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
60.如实施方案1至18或27至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXVIIi的结构：
其中
F、G和H各自独立地是N、CH或CR4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基；并且
E是N或CH。
61.如实施方案60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXVIIIi的结构：
62.如实施方案60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXIXi的结构：
63.如实施方案60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXXi的结构：
64.如实施方案60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXXIi的结构：
65.如实施方案60所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXXIVi的结构：
66.如实施方案1至18或27至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXXIIi的结构：
其中A、B、C和D各自独立地是CH、CR4或N；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
67.如实施方案66所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXXIIIi的结构：
68.如实施方案1至18或27至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXXVi的结构：
其中A、B、C和D各自独立地是CH、CR4或N；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
69.如实施方案1、2或27至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式VII的结构：
/>
其中A、B、C和D各自独立地是N、CH或CR4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
70.如实施方案69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式VIII的结构：
其中B、C和D各自独立地为CH或CR4。
71.如实施方案69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IX的结构：
其中A、C和D各自独立地是CH或CR4。
72.如实施方案69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式X的结构：
其中A、B和D各自独立地是CH或CR4。
73.如实施方案69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XI的结构：
其中A、B和C各自独立地是CH或CR4。
74.如实施方案69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XII的结构：
其中A和B各自独立地是CH或CR4。
75.如实施方案69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XIII的结构：
其中A和D各自独立地是CH或CR4。
76.如实施方案69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XIII的结构：
/>
其中C和D各自独立地是CH或CR4。
77.如实施方案69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XV的结构：
其中B和D各自独立地是CH或CR4。
78.如实施方案69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XVI的结构：
其中B和C各自独立地是CH或CR4。
79.如实施方案69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XVII的结构：
其中A和C各自独立地是CH或CR4。
80.如实施方案69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XVIII的结构：
其中A是CH或CR4。
81.如实施方案69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XIX的结构：
其中D是CH或CR4。
82.如实施方案69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XX的结构：
其中B是CH或CR4。
83.如实施方案69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXI的结构：
/>
其中C是CH或CR4。
84.如实施方案69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXII的结构：
其中A、B、C和D各自独立地是CH或CR4。
85.如实施方案1、2、2726至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXIII的结构：
其中o是0、1、2、3或4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
86.如实施方案1、2或27至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXIV的结构：
其中o是0、1、2或3；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
87.如实施方案1、2或27至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXV的结构：
其中；
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基；
E是NH、O或S；并且
F和G各自独立地是N、CH或CR4。
88.如实施方案87所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXVI的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
89.如实施方案87所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXVII的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
90.如实施方案87所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXVIII的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
91.如实施方案1、2或27至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXIX的结构：
其中
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基；
E是NH、O或S；并且
F和G各自独立地是N、CH或CR4。
92.如实施方案91所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXX的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
93.如实施方案91所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXXI的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
94.如实施方案91所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXXII的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
95.如实施方案1、2或27至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXXIII的结构：
其中
F和G各自独立地是N、CH或CR4；
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基；并且
E是NH、O或S。
96.如实施方案95所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXXIV的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
97.如实施方案95所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXXV的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
98.如实施方案95所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXXVI的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
99.如实施方案1、2或27至29中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXXVII的结构：
/>
其中
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基；
E是N或CH；
F、G和H各自独立地是N、CH或CR4。
100.如实施方案99所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXXVIII的结构：
101.如实施方案99所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXXIX的结构：
102.如实施方案99所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXXX的结构：
103.如实施方案1、2或97至99中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXXXII的结构：
其中A、B、C和D各自独立地是CH、CR4或N；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
104.如实施方案103所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式XXXXIII的结构：
105.如实施方案18或27至104中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是C1-C6亚烷基。
106.如实施方案18或27至105中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是O或NR3。
107.如实施方案106所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是O。
108.如实施方案106所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是NR3。
109.如实施方案106所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是NH。
110.如实施方案18或27至109中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是S、O或NR3。
111.如实施方案110所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是S。
112.如实施方案110所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是O。
113.如实施方案110所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是NR3。
114.如实施方案113所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是NH。
115.如实施方案1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选取代的C1-C6烷基。
116.如实施方案115所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
117.如实施方案1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选取代的C2-C9杂环基，例如任选取代的吡咯烷。
118.如实施方案115所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2任选被卤素，例如氟取代。
119.如实施方案117所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
120.如实施方案1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选取代的C2-C9杂芳基，例如任选取代的吡啶或任选取代的噁唑。
121.如实施方案120所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
122.如实施方案1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2具有结构X1-O-Y1。
123.如实施方案122所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1任选被一个或两个甲基取代。
124.如实施方案122或123所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是任选取代的苯基或任选取代的环丙基。
125.如实施方案122至123中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
126.如实施方案1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选取代的C6-C10芳基。
127.如实施方案126所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是苯基、
128.如实施方案1至114中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选取代的C2-C6烯基。
129.如实施方案128所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
130.如实施方案1至129中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选取代的C2-C9杂芳基。
131.如实施方案130所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
132.如实施方案1至129中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是Ra-Rb-Rc。
133.如实施方案132所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Ra是任选取代的C6-C10亚芳基。
134.如实施方案132所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rc是任选取代的C2-C9亚杂芳基。
135.如实施方案132至134中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb是-O-。
136.如实施方案132、133或135中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
137.如实施方案132至134中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb是任选取代的C1-C6亚烷基。
138.如实施方案132、133或137中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb是
139.如实施方案1至129中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选取代任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基。
140.如实施方案139所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是/>
141.如实施方案1至129中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选取代的C6-C10芳基。
142.如实施方案141所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
143.如实施方案1至142中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是
144.如实施方案143所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是
145.一种具有表1中化合物1至50中任一者的结构的化合物，或其药学上可接受的盐。
146.一种化合物，具有结构
147.一种药物组合物，所述药物组合物包含实施方案1至146中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
148.一种治疗有需要的受试者的Sec61相关疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的实施方案1至146中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或实施方案147所述的药物组合物。
149.如实施方案148所述的方法，其中所述疾病或病症选自淀粉样变性、轻链淀粉样变性、自身抗体病、慢性肾病、纤维化、神经变性、自身免疫性疾病、遗传限定的肾病、病毒性疾病、流感、登革热病毒、寨卡病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、SARS-CoV-2、人免疫缺陷病毒、疟疾、癌症、神经胶质瘤、骨髓瘤、多种类型的具有实体瘤的癌症、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、乳糜泻、多发性硬化症、特应性皮炎、克罗恩氏病、牛皮癣、过敏性哮喘、自身免疫性抗体病、重症肌无力、视神经脊髓炎、温抗体型溶血性贫血、朊病毒病、免疫性血小板减少性紫癜、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、纤维化疾病、特发性肺纤维化、子宫内膜异位症、非酒精性脂肪性肝炎、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩侧索硬化症、高胆固醇血症、克-雅二氏病、格斯特曼-斯特劳斯勒-沙因克氏综合征、高胆固醇、代谢综合征和致命性家族型失眠症。
150.如实施方案149所述的方法，其中所述疾病是病毒性疾病。
151.如实施方案149所述的方法，其中所述疾病是癌症。
152.如实施方案149所述的方法，其中所述疾病是朊病毒病。
153.如实施方案149所述的方法，其中所述病症是轻链淀粉样变性。
154.如实施方案149所述的方法，其中所述疾病是自身免疫性抗体病。
155.如实施方案149所述的方法，其中所述疾病是遗传限定的肾病。
156.如实施方案149所述的方法，其中所述疾病是疟疾。
157.一种抑制靶蛋白通过Sec61进行的易位的方法，所述方法包括使细胞与有效量的实施方案1至146中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或实施方案147所述的药物组合物接触。
158.如实施方案157所述的方法，其中相对于非靶蛋白，易位的抑制对靶蛋白具有选择性。
159.如实施方案1至146中任一项的化合物或其药学上可接受的盐，或如实施方案147所述的药物组合物，用于治疗有需要的受试者的Sec61相关疾病或病症。
160.根据实施方案159所述的供使用的化合物或其药学上可接受的盐，或药物组合物，其中所述疾病或病症选自淀粉样变性、轻链淀粉样变性、自身抗体病、慢性肾病、纤维化、神经变性、自身免疫性疾病、遗传限定的肾病、病毒性疾病、流感、登革热病毒、寨卡病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、SARS-CoV-2、人免疫缺陷病毒、疟疾、癌症、神经胶质瘤、骨髓瘤、多种类型的具有实体瘤的癌症、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、乳糜泻、多发性硬化症、特应性皮炎、克罗恩氏病、牛皮癣、过敏性哮喘、自身免疫性抗体病、重症肌无力、视神经脊髓炎、温抗体型溶血性贫血、朊病毒病、免疫性血小板减少性紫癜、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、纤维化疾病、特发性肺纤维化、子宫内膜异位症、非酒精性脂肪性肝炎、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩侧索硬化症、高胆固醇血症、克-雅二氏病、格斯特曼-斯特劳斯勒-沙因克氏综合征、高胆固醇、代谢综合征和致命性家族型失眠症。
161.根据实施方案160所述的供使用的化合物或其药学上可接受的盐，或药物组合物，其中所述疾病是病毒性疾病。
162.根据实施方案160所述的供使用的化合物或其药学上可接受的盐，或药物组合物，其中所述疾病是癌症。
163.根据实施方案160所述的供使用的化合物或其药学上可接受的盐，或药物组合物，其中所述疾病是朊病毒病。
164.根据实施方案160所述的供使用的化合物或其药学上可接受的盐，或药物组合物，其中所述病症是轻链淀粉样变性。
165.根据实施方案160所述的供使用的化合物或其药学上可接受的盐，或药物组合物，其中所述疾病是自身免疫性抗体病。
166.根据实施方案160所述的供使用的化合物或其药学上可接受的盐，或药物组合物，其中所述疾病是遗传限定的肾病。
167.根据实施方案160所述的供使用的化合物或其药学上可接受的盐，或药物组合物，其中所述疾病是疟疾。
168.实施方案1至146中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或如实施方案147所述的药物组合物，用于抑制靶蛋白通过Sec61进行的易位。
169.根据实施方案166所述的供使用的化合物或其药学上可接受的盐，或药物组合物，其中与非靶蛋白相比，易位的抑制对靶蛋白具有选择性。
其它实施方案
在不偏离本发明的范围和精神的情况下，所描述的发明的各种修改和变化对本领域技术人员将是显而易见的。尽管已结合具体实施方案对本发明进行了描述，但是应当理解所要求保护的本发明不应当不适当地局限于此类具体实施方案。实际上，本领域技术人员显而易见的对所描述的用于执行本发明的方式的各种修改意图包含在本发明的范围内。
本文引用的所有参考文献、专利、专利申请公布和专利申请特此以引用的方式整体并入。
其它实施方案见于权利要求书中。

Claims (111)

1.一种具有式1的结构的化合物或其药学上可接受的盐：
其中
R1是H、任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基、任选取代的C2-C9杂环、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-C9杂芳基、C2-C9杂芳基C1-C6烷基或Ra-Rb-Rc，
其中Ra是任选取代的C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基；
Rb是-O-或任选取代的C1-C6亚烷基，并且
Rc是任选取代的C6-C10芳基；
Z不存在、是任选取代的C3-C10亚环烷基、任选取代的C2-C9亚杂环基、C6-C10亚芳基或任选取代的C2-C9亚杂芳基；
Y不存在、是O或NR3；
X不存在或是任选取代的C1-C6亚烷基；
W不存在、是S、O或NR3；
n是0或1；
A是S、O、NH或CH2；
B是CH或N；
R2是任选取代的C1-6烷基、任选取代的C2-C6烯基、任选取代的C3-7环烷基、任选取代的C2-9杂环、任选取代的C6-C10芳基、任选取代的C2-9杂芳基、任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基、任选取代的C3-C7环烷基C1-C6芳基、任选取代的C1-C6杂烷基、氰基，或具有结构X1-O-Y1；
其中X1是任选取代的C1-C6亚烷基，并且
Y1是任选取代的C1-C6烷基、任选取代的C3-C8环烷基或任选取代的C6-C10芳基；并且
每个R3独立地是H或C1-C6烷基。
2.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是1。
3.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式II的结构：
4.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式III的结构：
5.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IV的结构：
6.如权利要求3至5中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是任选取代的C6-C10芳基或任选取代的C2-C9杂芳基。
7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是O或NR3。
8.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是O。
9.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是NR3。
10.如权利要求7所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是NH。
11.如权利要求3至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是任选取代的C1-C6亚烷基。
12.如权利要求1至11中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是S、O或NR3。
13.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是S。
14.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是O。
15.如权利要求12所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是NR3。
16.如权利要求15所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是NH。
17.如权利要求1或2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是S并且B是C。
18.如权利要求1、2或17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式IV的结构：
其中Y是O或NR3。
19.如权利要求18所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是任选取代的C1-C6亚烷基。
20.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是O。
21.如权利要求19所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是NR3。
22.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是NH。
23.如权利要求1、2或17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物具有式V的结构：
其中W是NR3。
24.如权利要求22所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是任选取代的C1-C6亚烷基。
25.如权利要求23或24所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是NH。
26.如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是0。
27.如权利要求1至5、7至17或26所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是任选取代的亚苯基、任选取代的亚吡啶基、任选取代的亚嘧啶基、任选取代的亚哒嗪基、任选取代的亚吡嗪基、任选取代的亚三嗪基、任选取代的亚四嗪基、任选取代的亚噻吩基、任选取代的亚吡咯基、任选取代的亚呋喃基、任选取代的亚吡唑基、任选取代的亚噻唑基、任选取代的亚噁二唑基、任选取代的亚噻二唑基、任选取代的亚异噁唑基、任选取代的亚异噻唑基、任选取代的亚噻唑基、任选取代的亚噁唑基、任选取代的亚咪唑基、任选取代的亚环己基、任选取代的亚环戊基、任选取代的亚环丁基、任选取代的亚环丙基、任选取代的亚环庚基、任选取代的亚环辛基、任选取代的亚吲哚基或任选取代的亚氮杂吲哚基。
28.如权利要求1至17、26或27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式VIi的结构：
其中A、B、C和D各自独立地是N、CH或CR4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
29.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式VIIi的结构：
其中B、C和D各自独立地是CH或CR4。
30.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式VIIIi的结构：
其中A、C和D各自独立地是CH或CR4。
31.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式IXi的结构：
其中A、B和D各自独立地是CH或CR4。
32.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式Xi的结构：
其中A、B和C各自独立地是CH或CR4。
33.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XIi的结构：
其中A和B各自独立地是CH或CR4。
34.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XIIi的结构：
其中A和D各自独立地是CH或CR4。
35.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XIIIi的结构：
其中C和D各自独立地是CH或CR4。
36.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XIVi的结构：
其中B和D各自独立地是CH或CR4。
37.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XVi的结构：
其中B和C各自独立地是CH或CR4。
38.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XVIi的结构：
其中A和C各自独立地是CH或CR4。
39.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XVIIi的结构：
其中A是CH或CR4。
40.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XVIIIi的结构：
其中D是CH或CR4。
41.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XIXi的结构：
其中B是CH或CR4。
42.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXi的结构：
其中C是CH或CR4。
43.如权利要求28所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXIi的结构：
其中A、B、C和D各自独立地是CH或CR4。
44.如权利要求1至5、7至17、26或27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXIIi的结构：
其中o是0、1、2、3或4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
45.如权利要求1至5、7至17、26或27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXIIIi的结构：
其中o是0、1、2或3；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
46.如权利要求1至17、26或27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXIVi的结构：
其中E是NH、O或S；
F和G各自独立地是N、CH或CR4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
47.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXVi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
48.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXVIi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
49.如权利要求46所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXVIIi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
50.如权利要求1至17、26或27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXVIIIi的结构：
其中E是NH、O或S；
F和G各自独立地是N、CH或CR4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
51.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXIXi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
52.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
53.如权利要求50所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXIi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
54.如权利要求1至17、26或27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXIIi的结构：
其中E是NH、O或S；
F和G各自独立地是N、CH或CR4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
55.如权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXIIIi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
56.如权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXIVi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
57.如权利要求54所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXVi的结构：
其中F和G各自独立地是CH或CR4。
58.如权利要求1至17、26或27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXVIi的结构：
其中E是N或CH；
F、G和H各自独立地是N、CH或CR4；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
59.如权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXVIIi的结构：
60.如权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXVIIii的结构：
61.如权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXVIIIi的结构：
62.如权利要求58所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXIXi的结构：
63.如权利要求1至17、26或27中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXXIIi的结构：
其中A、B、C和D各自独立地是CH、CR4或N；并且
每个R4独立地是任选取代的芳基、任选取代的碳环基、卤素、羟基、任选取代的杂烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂环基、任选取代的氨基叠氮基、氰基、硝基或硫醇基。
64.如权利要求62所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z具有式XXXX的结构：
65.如权利要求17或26至63中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是C1-C6亚烷基。
66.如权利要求17或26至64中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是O或NR3。
67.如权利要求64所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是O。
68.如权利要求64所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是NR3。
69.如权利要求66所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是NH。
70.如权利要求17或26至68中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是S、O或NR3。
71.如权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是S。
72.如权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是O。
73.如权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是NR3。
74.如权利要求69所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中W是NH。
75.如权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选取代的C1-C6烷基。
76.如权利要求74所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
77.如权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选取代的C2-C9杂环基。
78.如权利要求73所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
79.如权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选取代的C2-C9杂芳基。
80.如权利要求78所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
81.如权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2具有结构X1-O-Y1。
82.如权利要求80所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X1任选被一个或两个甲基取代。
83.如权利要求80或81所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y1是任选取代的苯基或任选取代的环丙基。
84.如权利要求80至82中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是
85.如权利要求1至73中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是任选取代的C6-C10芳基。
86.如权利要求84所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2是苯基。
87.如权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选取代的C2-C9杂芳基。
88.如权利要求86所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
89.如权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是Ra-Rb-Rc。
90.如权利要求88所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb是-O-。
91.如权利要求88或89所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
92.如权利要求88所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Rb是任选取代的C1-C6亚烷基。
93.如权利要求88或91所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
94.如权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选取代的C2-C9杂芳基C1-C6烷基。
95.如权利要求93所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是/>
96.如权利要求1至85中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是任选取代的C6-C10芳基。
97.如权利要求95所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R1是
98.如权利要求1至96中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是
99.一种具有表1中化合物1至50中任一者的结构的化合物，或其药学上可接受的盐。
100.一种药物组合物，所述药物组合物包含权利要求1至98中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形剂。
101.一种治疗有需要的受试者的Sec61相关疾病或病症的方法，所述方法包括向所述受试者施用有效量的权利要求1至98中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求99所述的药物组合物。
102.如权利要求100所述的方法，其中所述疾病或病症选自淀粉样变性、轻链淀粉样变性、自身抗体病、慢性肾病、纤维化、神经变性、自身免疫性疾病、遗传限定的肾病、病毒性疾病、流感、登革热病毒、寨卡病毒、乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、SARS-CoV-2、人免疫缺陷病毒、疟疾、癌症、神经胶质瘤、骨髓瘤、多种类型的具有实体瘤的癌症、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、乳糜泻、多发性硬化症、特应性皮炎、克罗恩氏病、牛皮癣、过敏性哮喘、自身免疫性抗体病、重症肌无力、视神经脊髓炎、温抗体型溶血性贫血、朊病毒病、免疫性血小板减少性紫癜、慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病、纤维化疾病、特发性肺纤维化、子宫内膜异位症、非酒精性脂肪性肝炎、神经退行性疾病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩侧索硬化症、高胆固醇血症、克-雅二氏病、格斯特曼-斯特劳斯勒-沙因克氏综合征、高胆固醇、代谢综合征和致命性家族型失眠症。
103.如权利要求101所述的方法，其中所述疾病是病毒性疾病。
104.如权利要求101所述的方法，其中所述疾病是癌症。
105.如权利要求101所述的方法，其中所述疾病是朊病毒病。
106.如权利要求101所述的方法，其中所述病症是轻链淀粉样变性。
107.如权利要求101所述的方法，其中所述疾病是自身免疫性抗体病。
108.如权利要求101所述的方法，其中所述疾病是遗传限定的肾病。
109.如权利要求101所述的方法，其中所述疾病是疟疾。
110.一种抑制靶蛋白通过Sec61易位的方法，所述方法包括使细胞与有效量的权利要求1至98中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，或权利要求99所述的药物组合物接触。
111.如权利要求109所述的方法，其中相对于非靶蛋白，易位的抑制对靶蛋白具有选择性。
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