CN117966179A - 一种n-（3-（2-羟基萘-1-基）-4-羟基苯基）-4-甲苯磺酰胺化合物及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种N‑(3‑(2‑羟基萘‑1‑基)‑4‑羟基苯基)‑4‑甲苯磺酰胺化合物及其制备方法与应用，将磺酰氨基苯酚、2‑羟基萘类化合物、电解质、有机碱化合物按物质的量之比加入到有机溶剂内，搅拌混合均匀得到反应液，将反应液在3mA‑9mA的电流下搅拌反应4h‑8h，反应结束后，经分离纯化，得到N‑(3‑(2‑羟基萘‑1‑基)‑4‑羟基苯基)‑4‑甲苯磺酰胺化合物，本发明克服了现有技术的不足，反应条件温和、原料廉价易得、操作简便，可以大幅降低生产成本，提高生产安全性。
Description
技术领域
本发明涉及医药中间体合成技术领域，具体属于一种N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物及其制备方法与应用。
背景技术
N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物是一类重要的化合物，广泛存在于各种生物活性分子、天然产物和手性配体中。
获得N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物最常用的途径是通过贵金属催化剂以及化学计量的氧化剂调控的亲核取代反应，这些合成操作比较繁琐，后处理比较麻烦。贵金属催化剂一般都具有生物毒性，不利于在药物分子合成与应用的广泛使用，化学计量的氧化剂会大大增加副产物。而N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物是重要的药物合成中间体和配体，这限制了对N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物的进一步开发和应用。
发明内容
本发明的目的是提供一种N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物及其制备方法与应用，克服了现有技术的不足。
为解决上述问题，本发明所采取的技术方案如下：
一种N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物的制备方法，将磺酰氨基苯酚、2-羟基萘类化合物、电解质、有机碱化合物按物质的量之比加入到有机溶剂内，搅拌混合均匀得到反应液，将反应液在3mA-9mA的电流下搅拌反应4h-8h，反应结束后，经分离纯化，得到N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物；
所述磺酰氨基苯酚结构式为：
其中，R2为对甲苯基、苯基、丙基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、噻吩基或萘基中的一种。
其中，所述的2-羟基萘类化合物为2-萘酚、3-溴-2-萘酚、6-溴-2-萘酚、6-氰基-2-萘酚、6-溴-2-萘酚、6-甲氧基-2-萘酚、7-甲氧基-2-萘酚、7-溴-2-萘酚中的至少一种。
其中，所述电解质为正四丁基碘化铵、碘化钾、正四丁基溴化铵、正四丁基六氟膦酸铵、正四丁基四氟硼酸铵、正四丁基高氯酸铵、无水高氯酸锂中的至少一种。
其中，所述有机碱化合物为三乙基胺、奎宁、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲氨基吡啶中的至少一种。
其中，所述溶剂为乙腈和二氯甲烷的混合液，乙腈与二氯甲烷的体积比为2:7。
其中，所述4-甲苯基磺酰氨基苯酚、2-羟基萘类化合物、电解质和有机碱化合物的物质的量之比为1:1.25:1:0.2-1。
其中，所述N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物的结构如式为：
其中，R1包括甲氧基、溴基、氰基中的一种；R2为对甲苯基、苯基、丙基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、噻吩基或萘基中的一种；R3包括甲基、二甲基中的一种。
其中，氯苯基为4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基中的一种；氟苯基为4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基中的一种；溴苯基为4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基中的一种。
本发明与现有技术相比较，本发明的实施效果如下：该合成方法无需过渡金属参与，利用磺酰氨基酚、2-羟基萘类化合物、电解质和有机碱试剂在电化学条件下可直接氧化偶联得到N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物，采用绿色环保的恒压电流作为诱导剂，且反应条件温和、原料廉价易得、操作简便，可以大幅降低生产成本，提高生产安全性；且本发明获得的N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物可用于医药中间体。
附图标记说明
图1为实施例1的反应机理图。
具体实施方式
下面对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明制备N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物的反应方程式为：
其中，R1包括甲氧基、溴基、氰基中的一种；R2为对甲苯基、苯基、丙基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、噻吩基或萘基中的一种；R3包括甲基、二甲基中的一种。
以下为具体实施例。
实施例1
先向干燥的反应管中依次加入磺酰氨基酚、2-羟基萘类化合物、电解质、有机碱试剂和溶剂，室温混合搅拌混合均匀后，通入6mA恒压电流，并在室温下搅拌反应4h。本实施例中磺酰氨基酚中的R2基团为对甲苯基，R3基团为氢原子，合成反应中磺酰氨基酚添加量为0.4mmol，2-羟基萘类化合物中为2-萘酚，合成反应中2-羟基萘类化合物添加量为0.5mmol。
其中，电解质为无水高氯酸锂，电解质的添加量为0.4mmol，有机碱化合物为三乙基胺，有机碱化合物的添加量为0.4mmol，电极为石墨棒电极和铁片电极，其中石墨棒电极作为阳极，铁片电极作为阴极。溶剂为CH3CN(乙腈)/CH2Cl2(二氯甲烷)的混合溶剂，CH3CN的添加量为2mL，CH2Cl2的添加量为7mL。反应完成后，通过减压蒸馏除去溶剂，然后以硅胶为填充剂经柱层析分离(洗脱剂为石油醚与乙酸乙酯的混合液)，得到产物为N-(4-羟基-3-(2-羟基萘-1-基)苯基)-4-甲苯磺酰胺，其产率为71％。
实施例2
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用，其中磺酰氨基酚中的R2基团为对甲苯基，合成反应中磺酰氨基酚添加量为0.4mmol，2-羟基萘类化合物中为3-溴-2-萘酚，合成反应中2-羟基萘类化合物添加量为0.5mmol。
其中，电解质为无水高氯酸锂，电解质的添加量为0.4mmol，有机碱化合物为三乙基胺，有机碱化合物的添加量为0.4mmol，电极为石墨棒电极和铁片电极，其中石墨棒电极作为阳极，铁片电极作为阴极。溶剂为CH3CN(乙腈)/CH2Cl2(二氯甲烷)的混合溶剂，CH3CN的添加量为2mL，CH2Cl2的添加量为7mL。反应完成后操作步骤与实施例1相同，得到产物为N-(3-(3-溴-2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺，其产率为82％。
实施例3
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用，其中磺酰氨基酚中的R2基团为对甲苯基，合成反应中磺酰氨基酚添加量为0.4mmol；2-羟基萘类化合物中为7-溴-2-萘酚，合成反应中2-羟基萘类化合物添加量为0.5mmol。
其中，电解质为无水高氯酸锂，电解质的添加量为0.4mmol，有机碱化合物为三乙基胺，有机碱化合物的添加量为0.4mmol，电极为石墨棒电极和铁片电极，其中石墨棒电极作为阳极，铁片电极作为阴极。溶剂为CH3CN(乙腈)/CH2Cl2(二氯甲烷)的混合溶剂，CH3CN的添加量为2mL，CH2Cl2的添加量为7mL。反应完成后操作步骤与实施例1相同，得到产物为N-(3-(7-溴-2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺，其产率为86％。
实施例4
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用，其中磺酰氨基酚中的R1基团为对甲苯基，合成反应中磺酰氨基酚添加量为0.4mmol，2-羟基萘类化合物中为6-氰基-2-萘酚，合成反应中2-羟基萘类化合物添加量为0.5mmol。
其中，电解质为无水高氯酸锂，电解质的添加量为0.4mmol，有机碱化合物为三乙基胺，有机碱化合物的添加量为0.4mmol，电极为石墨棒电极和铁片电极，其中石墨棒电极作为阳极，铁片电极作为阴极。溶剂为CH3CN(乙腈)/CH2Cl2(二氯甲烷)的混合溶剂，CH3CN的添加量为2mL，CH2Cl2的添加量为7mL。反应完成后操作步骤与实施例1相同，得到产物为N-(3-(6-氰基-2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺，其产率为74％。
实施例5
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用，其中磺酰氨基酚中的R1基团为对甲苯基，合成反应中磺酰氨基酚添加量为0.4mmol；2-羟基萘类化合物中为7-甲氧基-2-萘酚，合成反应中2-羟基萘类化合物添加量为0.5mmol。
其中，电解质为无水高氯酸锂，电解质的添加量为0.4mmol，有机碱化合物为三乙基胺，有机碱化合物的添加量为0.4mmol，电极为石墨棒电极和铁片电极，其中石墨棒电极作为阳极，铁片电极作为阴极。溶剂为CH3CN(乙腈)/CH2Cl2(二氯甲烷)的混合溶剂，CH3CN的添加量为2mL，CH2Cl2的添加量为7mL。反应完成后操作步骤与实施例1相同，得到产物为N-(4-羟基-3-(2-羟基-7-甲氧基萘-1-基)苯基)-4-甲苯磺酰胺，其产率为67％。
实施例6
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用，其中磺酰氨基酚中的R2基团为苯基，合成反应中磺酰氨基酚添加量为0.4mmol；2-羟基萘类化合物中为2-萘酚，合成反应中2-羟基萘类化合物添加量为0.5mmol。
其中，电解质为无水高氯酸锂，电解质的添加量为0.4mmol，有机碱化合物为三乙基胺，有机碱化合物的添加量为0.4mmol，电极为石墨棒电极和铁片电极，其中石墨棒电极作为阳极，铁片电极作为阴极。溶剂为CH3CN(乙腈)/CH2Cl2(二氯甲烷)的混合溶剂，CH3CN的添加量为2mL，CH2Cl2的添加量为7mL。反应完成后操作步骤与实施例1相同，得到产物为N-(4-羟基-3-(2-羟基萘-1-基)苯基)苯磺酰胺，其产率为53％。
实施例7
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用，其中磺酰氨基酚中的R2基团为对甲氧基苯基，合成反应中磺酰氨基酚添加量为0.4mmol，2-羟基萘类化合物中为2-萘酚，合成反应中2-羟基萘类化合物添加量为0.5mmol。
其中，电解质为无水高氯酸锂，电解质的添加量为0.4mmol，有机碱化合物为三乙基胺，有机碱化合物的添加量为0.4mmol，电极为石墨棒电极和铁片电极，其中石墨棒电极作为阳极，铁片电极作为阴极。溶剂为CH3CN(乙腈)/CH2Cl2(二氯甲烷)的混合溶剂，CH3CN的添加量为2mL，CH2Cl2的添加量为7mL。反应完成后操作步骤与实施例1相同，得到产物为N-(4-羟基-3-(2-羟基萘-1-基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺，其产率为52％。
实施例8
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用，其中磺酰氨基酚中的R2基团为4-F苯基，合成反应中磺酰氨基酚添加量为0.4mmol；2-羟基萘类化合物中为2-萘酚，合成反应中2-羟基萘类化合物添加量为0.5mmol。
其中，电解质为无水高氯酸锂，电解质的添加量为0.4mmol，有机碱化合物为三乙基胺，有机碱化合物的添加量为0.4mmol，电极为石墨棒电极和铁片电极，其中石墨棒电极作为阳极，铁片电极作为阴极。溶剂为CH3CN(乙腈)/CH2Cl2(二氯甲烷)的混合溶剂，CH3CN的添加量为2mL，CH2Cl2的添加量为7mL。反应完成后操作步骤与实施例1相同，得到产物为4-氟-N-(4-羟基-3-(2-羟基萘-1-基)苯基)苯磺酰胺，其产率为39％。
实施例9
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用，其中磺酰氨基酚中的R2基团为对三氟甲基苯基，合成反应中磺酰氨基酚添加量为0.4mmol，2-羟基萘类化合物中为2-萘酚，合成反应中2-羟基萘类化合物添加量为0.5mmol。
其中，电解质为无水高氯酸锂，电解质的添加量为0.4mmol，有机碱化合物为三乙基胺，有机碱化合物的添加量为0.4mmol，电极为石墨棒电极和铁片电极，其中石墨棒电极作为阳极，铁片电极作为阴极。溶剂为CH3CN(乙腈)/CH2Cl2(二氯甲烷)的混合溶剂，CH3CN的添加量为2mL，CH2Cl2的添加量为7mL。反应完成后操作步骤与实施例1相同，得到产物为N-(4-羟基-3-(2-羟基萘-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺，其产率为43％。
实施例10
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用，其中磺酰氨基酚中的R2基团为对硝基苯基，合成反应中磺酰氨基酚添加量为0.4mmol，2-羟基萘类化合物中为2-萘酚，合成反应中2-羟基萘类化合物添加量为0.5mmol。
其中，电解质为无水高氯酸锂，电解质的添加量为0.4mmol，有机碱化合物为三乙基胺，有机碱化合物的添加量为0.4mmol，电极为石墨棒电极和铁片电极，其中石墨棒电极作为阳极，铁片电极作为阴极。溶剂为CH3CN(乙腈)/CH2Cl2(二氯甲烷)的混合溶剂，CH3CN的添加量为2mL，CH2Cl2的添加量为7mL。反应完成后操作步骤与实施例1相同，得到产物为N-(4-羟基-3-(2-羟基萘-1-基)苯基)-4-硝基苯磺酰胺，其产率为37％。
实施例11
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用，其中磺酰氨基酚中的R2基团为对甲苯基；R3基团为2，5-二甲基，合成反应中磺酰氨基酚添加量为0.4mmol，2-羟基萘类化合物中为2-萘酚，合成反应中2-羟基萘类化合物添加量为0.5mmol。
其中，电解质为碘化钾，电解质的添加量为0.4mmol，添加有机碱化合物奎宁，添加剂的添加量为0.08mmol，溶剂为CH3CN(乙腈)/CH2Cl2(二氯甲烷)/MeOH(甲醇)，CH3CN的添加量为1mL，CH2Cl2的添加量为6mL，MeOH的添加量为0.6mL。电极为石墨棒电极作为阳极，铂片电极作为阴极。以3毫安恒定电流室温下搅拌。反应完成后操作步骤与实施例1相同，得到产物为N-(4-羟基-3-(2-羟基萘-1-基)-2,5-二甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺，其产率为84％，其对映选择性为54.8％。
实施例12
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用，其中磺酰氨基酚中的R2基团为对甲苯基；R3基团为2，5-二甲基，合成反应中磺酰氨基酚添加量为0.4mmol；2-羟基萘类化合物中为7-溴-2-萘酚，合成反应中2-羟基萘类化合物添加量为0.5mmol。
其中，电解质为碘化钾，电解质的添加量为0.4mmol，添加剂有机碱化合物奎宁，添加剂的添加量为0.08mmol，溶剂为CH3CN(乙腈)/CH2Cl2(二氯甲烷)/MeOH(甲醇)，CH3CN的添加量为1mL，CH2Cl2的添加量为6mL，MeOH的添加量为0.6mL。电极为石墨棒电极作为阳极，铂片电极作为阴极。以3毫安恒定电流室温下搅拌。反应完成后操作步骤与实施例1相同，得到产物为N-(3-(7-溴-2-羟基萘-1-基)-4-羟基-2,5-二甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺，其产率为86％,其对映选择性为45.4％。
实施例13
本实施例合成反应操作步骤与实施例1相同，但原料有所不用，其中磺酰氨基酚中的R2基团为对甲苯基；R3基团为2，5-二甲基，合成反应中磺酰氨基酚添加量为0.4mmol，2-羟基萘类化合物中为7-甲氧基-2-萘酚，合成反应中2-羟基萘类化合物添加量为0.5mmol。
其中，电解质为碘化钾，电解质的添加量为0.4mmol，添加剂有机碱化合物奎宁，添加剂的添加量为0.08mmol，溶剂为CH3CN(乙腈)/CH2Cl2(二氯甲烷)/MeOH(甲醇)，CH3CN的添加量为1mL，CH2Cl2的添加量为6mL，MeOH的添加量为0.6mL。电极为石墨棒电极作为阳极，铂片电极作为阴极。以3毫安恒定电流室温下搅拌。反应完成后操作步骤与实施例1相同，得到产物为N-(4-羟基-3-(2-羟基-7-甲氧基萘-1-基)-2,5-二甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺，其产率为77％,其对映选择性为42.4％。
实施例1-13所用原料配比如下表所示：
实施例1-13制备的N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物的结构表征数据如下：
由实施例1制备得到的N-(4-羟基-3-(2-羟基萘-1-基)苯基)-4-甲苯磺酰胺的结构表征数据为：
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)9.70(s,1H),9.37(s,1H),9.04(s,1H),7.77-7.72(m,2H),7.57-7.55(m,2H),7.32(d,J＝8.0Hz,2H),7.25-7.19(m,3H),7.02-7.00(m,1H),6.88-6.83(m,2H),6.66(d,J＝2.4Hz,1H),2.32(s,3H).13C NMR(100MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)153.6,152.5,143.2,136.9,134.0,129.9,128.9,128.8,128.1,127.3,127.1,126.1,124.6,123.9,123.4,122.6,118.7,118.0,116.2,21.4。
由实施例2制备得到的N-(3-(3-溴-2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺的结构表征数据为：
1H NMR(600MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)9.73(s,1H),9.11(s,2H),8.20(s,1H),7.79(d,J＝8.4Hz,1H),7.58(d,J＝8.4Hz,2H),7.34-7.25(m,4H),7.11-7.09(m,1H),6.90(d,J＝9.0Hz,1H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝3.0Hz,1H),2.32(s,3H).13C NMR(150MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)153.9,148.8,143.3,136.9,133.1,131.4,129.9,129.19,129.14,127.4,127.3,127.0,126.6,124.8,124.3,124.0,122.7,121.0,116.8,114.4,21.4。
由实施例3制备得到的N-(3-(7-溴-2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺的结构表征数据为：
1H NMR(600MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)9.77(s,1H),9.41(s,2H),7.79-7.74(m,2H),7.63-7.61(m,2H),7.37-7.35(m,1H),7.33-7.29(m,3H),7.19(d,J＝1.8Hz,1H),7.04-7.02(m,1H),6.88(d,J＝9.0Hz,1H),6.82(d,J＝3.0Hz,1H),2.28(s,3H).13C NMR(150MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)153.7,153.4,143.3,137.0,135.4,130.6,129.9,129.29,129.20,127.2,126.8,126.6,126.4,125.6,123.5,123.3,120.2,119.4,117.5,116.5,21.4。
由实施例4制备得到的N-(3-(6-氰基-2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺的结构表征数据为：
1H NMR(600MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)9.69(s,3H),8.42(s,1H),7.91(d,J＝9.0Hz,1H),7.56-7.54(m,2H),7.51-7.49(m,1H),7.37-7.33(m,3H),7.03-7.00(m,1H),6.98-6.96(m,1H),6.85-6.83(m,1H),6.64(t,J＝3.0Hz,1H),2.32(s,3H).13CNMR(150MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)155.7,153.5,143.3,136.8,135.6,134.7,130.0,129.9,129.0,127.2,127.0,126.6,125.8,124.0,122.8,120.4,120.1,118.6,116.4,104.6,21.3。
由实施例5制备得到的N-(4-羟基-3-(2-羟基-7-甲氧基萘-1-基)苯基)-4-甲苯磺酰胺的结构表征数据为：
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)9.75(s,1H),9.33(s,1H),9.01(s,1H),7.71-7.64(m,2H),7.58(d,J＝8.0Hz,2H),7.29(d,J＝8.4Hz,2H),7.07(d,J＝8.8Hz,1H),6.95-6.91(m,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.799-6.790(m,1H),6.39(d,J＝ 2.8 Hz, 1H), 3.57(s, 3H), 2.30 (s, 3H). 13C NMR (100 MHz, (CD3)2SO) δ (ppm)157.7,153.4,153.1,143.2,137.2,135.3,129.88,129.85,129.0,128.6,127.2,126.9,124.2,123.6,122.9,117.3,116.3,116.2,114.2,104.2,55.0,21.3。
由实施例6制备得到的N-(4-羟基-3-(2-羟基萘-1-基)苯基)苯磺酰胺的结构表征数据为：
1H NMR(600MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)9.69(s,2H),9.25(s,1H),7.77-7.75(m,1H),7.73(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(d,J＝7.8Hz,2H),7.61(t,J＝7.2Hz,1H),7.52(t,J＝7.2Hz,2H),7.24-7.21(m,2H),7.20(d,J＝9.0Hz,1H),7.04-7.02(m,1H),6.85-6.82 (m, 2H),6.66 (d, J ＝ 2.4 Hz, 1H). 13C NMR (150 MHz, (CD3)2SO) δ (ppm)153.7,152.5,139.7,134.0,133.0,129.4,128.9,128.7,128.2,128.1,127.26,127.22,126.3,124.6,124.0,123.5,122.7,118.7,118.0,116.3。
由实施例7制备得到的N-(4-羟基-3-(2-羟基萘-1-基)苯基)-4-甲氧基苯磺酰胺的结构表征数据为：
1H NMR(600MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)9.63(s,1H),9.21(s,2H),7.80(d,J＝7.2Hz,1H),7.77(d,J＝9.0Hz,1H),7.65-7.63(m,2H),7.26-7.22(m,3H),7.07-7.05(m,3H),6.90-6.86(m,2H),6.67(d,J＝3.0Hz,1H),3.81(s,3H).13CNMR(150MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)162.6,153.5,152.5,134.0,131.4,129.4,129.0,128.9,128.2,128.1,127.2,126.1,124.6,123.9,123.6,122.7,118.7,118.0,116.2,114.6,56.0。
由实施例8制备得到的4-氟-N-(4-羟基-3-(2-羟基萘-1-基)苯基)苯磺酰胺的结构表征数据为：
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)9.80(s,1H),9.37(s,1H),9.11(s,1H),7.78-7.71(m,4H),7.42-7.37(m,2H),7.25-7.19(m,3H),7.09-7.03(m,1H),6.90-6.80(m,2H),6.63-6.60(m,1H).13C NMR(100MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)165.9,163.4,153.9,152.5,136.0,135.9,134.0,130.3,130.2,128.9,128.5,128.1,127.5,126.1,124.5,124.05,124.00,122.7,118.7,117.9,116.8,116.5,116.3。
由实施例9制备得到的N-(4-羟基-3-(2-羟基萘-1-基)苯基)-4-(三氟甲基)苯磺酰胺的结构表征数据为：
1H NMR(600MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)9.92(s,1H),9.26(s,2H),7.94(d,J＝7.8Hz,2H),7.88(d,J＝8.4Hz,2H),7.77-7.73(m,2H),7.23-7.17(m,3H),7.07-7.05(m,1H),6.88-6.84(m,2H),6.61(d,J＝3.0Hz,1H).13C NMR(150MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)154.0,152.5,143.6,133.9,133.1,132.8,132.6,132.4,128.9,128.2,128.19,128.12,127.5,126.8,126.78,126.75,126.73,126.6,126.1,124.8,124.4,124.1,124.0,123.0,122.6,121.2,118.7,117.8,116.5。
由实施例10制备得到的N-(4-羟基-3-(2-羟基萘-1-基)苯基)-4-硝基苯磺酰胺的结构表征数据为：
1H NMR(600MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)10.07(s,1H),9.30(s,2H),8.41(d,J＝9.0Hz,2H),7.95(d,J＝8.4Hz,2H),7.79-7.75(m,2H),7.24-7.21(m,2H),7.18(t,J＝7.8Hz,1H),7.11-7.09(m,1H),6.91(d,J＝8.4Hz,1H),6.86(d,J＝9.0Hz,1H),6.62(d,J＝3.0Hz,1H).13C NMR(150MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)154.2,152.5,150.0,145.2,133.9,129.0,128.9,128.2,128.1,127.8,126.0,124.9,124.8,124.49,124.44,124.2,122.7,118.7,117.8,116.5。
由实施例11制备得到的N-(4-羟基-3-(2-羟基萘-1-基)-2,5-二甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺的结构表征数据为：
1H NMR(600MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)9.20(s,2H),7.77(d,J＝8.4Hz,1H),7.74(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝7.8Hz,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,2H),7.29(t,J＝8.4Hz,1H),7.24(d,J＝7.2Hz,1H),7.21(d,J＝9.0Hz,1H),6.91(s,1H),6.84(d,J＝8.4Hz,1H),2.29(s,3H),2.13(s,3H),1.19(s,3H).13C NMR(150MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)152.9,152.4,142.9,138.1,133.9,133.7,130.0,129.8,129.1,128.5,128.3,127.15,127.12,126.39,126.30,124.2,122.7,121.9,118.9,116.5,21.4,17.0,14.8。
由实施例12制备得到的N-(3-(7-溴-2-羟基萘-1-基)-4-羟基-2,5-二甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺的结构表征数据为：
1H NMR(400MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)9.69(s,1H),9.29(s,1H),7.80-7.73(m,3H),7.52(d,J＝8.0Hz,2H),7.38-7.33(m,3H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),7.03(d,J＝1.6Hz,1H),6.92(s,1H),2.30(s,3H),2.15(s,3H),1.25(s,3H).13C NMR(100MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)154.0,152.4,143.0,138.2,135.4,133.7,130.8,130.4,129.8,129.7,129.3,127.0,126.4,125.6,125.5,123.5,122.2,120.2,119.6,116.1,21.4,17.0,14.7。
由实施例13制备得到的N-(4-羟基-3-(2-羟基-7-甲氧基萘-1-基)-2,5-二甲基苯基)-4-甲基苯磺酰胺的结构表征数据为：
1H NMR(600MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)9.23(s,2H),7.72(d,J＝9.0Hz,1H),7.68(d,J＝8.4Hz,1H),7.54(d,J＝8.4Hz,2H),7.32(d,J＝7.8Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,1H),6.97-6.95(m,1H),6.75(s,1H),6.32(d,J＝2.4Hz,1H),3.65(s,3H),2.31(s,3H),2.10(s,3H),1.43(s,3H).13C NMR(150MHz,(CD3)2SO)δ(ppm)157.9,153.5,152.3,142.9,138.4,135.3,134.1,130.0,129.8,129.7,128.9,127.1,126.4,124.4,124.0,121.9,116.4,115.6,113.8,104.0,55.2,21.4,16.9,15.1。
综上，本发明提出一种N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物的合成方法，无需过渡金属及氧化或还原剂参与，磺酰氨基酚、2-羟基萘类化合物在本发明条件下可直接氧化偶联得到N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物，反应条件温和、原料廉价易得、操作简便，可以大幅降低生产成本，提高生成安全性。本发明获得的N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物是重要的医药中间体和配体。
本发明的N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物的合成涉及的反应路线：以实施例1为例，如图1所示，首先，2a在阳极位置被氧化，以形成阳离子中间体5，其在失去两个质子时转化为4-甲基-N-(4-氧代环己基-2,5-二烯-1-基)苯磺酰胺4。原位生成的中间体4，在三乙基胺的存在下与1a反应，该反应经历过渡态6。反应平衡向这个方向移动，从而避免中间体4被分解。随后，过渡态6进行芳构化以产生产物3a，并且在阴极位置产生H2。
由上述的反应机理可以看出，如图1所示，本发明的电解质还可以选用正四丁基碘化铵、正四丁基溴化铵、正四丁基六氟膦酸铵、正四丁基四氟硼酸铵、正四丁基高氯酸铵等代替。而有机碱化合物也可以使用二异丙基乙基胺、吡啶、二甲氨基吡啶等代替。
另外，根据本发明的方法制备N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物时，根据原料的不同也可以适当调整电流在3mA-9mA之间，而反应一般在4-8h内即可反应结束。反应过程中与外接电源连接的阴极也可以替换为锌片电极、镍片电极、银片电极、铜片电极、不锈钢电极中的一种。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (10)
1.一种N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物的制备方法，其特征在于：将磺酰氨基苯酚、2-羟基萘类化合物、电解质、有机碱化合物按物质的量之比加入到有机溶剂内，搅拌混合均匀得到反应液，将反应液在3mA-9mA的电流下搅拌反应4h-8h，反应结束后，经分离纯化，得到N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物；
所述磺酰氨基苯酚结构式为：
其中，R2为对甲苯基、苯基、丙基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、噻吩基或萘基中的一种。
2.根据权利要求1所述的N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述的2-羟基萘类化合物为2-萘酚、3-溴-2-萘酚、6-溴-2-萘酚、6-氰基-2-萘酚、6-溴-2-萘酚、6-甲氧基-2-萘酚、7-甲氧基-2-萘酚、7-溴-2-萘酚中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述电解质为正四丁基碘化铵、正四丁基溴化铵、正四丁基六氟膦酸铵、正四丁基四氟硼酸铵、正四丁基高氯酸铵、无水高氯酸锂、碘化钾中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述有机碱化合物为三乙基胺、奎宁、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲氨基吡啶中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述溶剂为乙腈和二氯甲烷的混合液，乙腈与二氯甲烷的体积比为2:7。
6.根据权利要求1所述的N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物的制备方法，其特征在于：所述4-甲苯基磺酰氨基苯酚、2-羟基萘类化合物、电解质和有机碱化合物的物质的量之比为1:1.25:1:0.2-1。
7.根据权利要求1所述的N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物的制备方法，其特征在于：搅拌反应中的电流由两个连接外接电源的电极产生，其中阳极为石墨棒电极，阴极为铂片电极、铁片电极、锌片电极、镍片电极、银片电极、铜片电极、不锈钢电极中的一种。
8.一种N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物，其特征在于：由权利要求1-7任意一项所述的制备方法制备而成，所述N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物的结构如式为：
其中，R1包括甲氧基、溴基、氰基中的一种；R2为对甲苯基、苯基、丙基、氯苯基、氟苯基、溴苯基、对甲氧基苯基、对硝基苯基、噻吩基或萘基中的一种；R3包括甲基、二甲基中的一种。
9.根据权利要求8所述的N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物，其特征在于：氯苯基为4-氯苯基、3-氯苯基、2-氯苯基中的一种；氟苯基为4-氟苯基、3-氟苯基、2-氟苯基中的一种；溴苯基为4-溴苯基、3-溴苯基、2-溴苯基中的一种。
10.根据权利要求8所述的N-(3-(2-羟基萘-1-基)-4-羟基苯基)-4-甲苯磺酰胺化合物，其特征在于，在医药中间体中的应用。
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