CN117964540A - 一种氘代吡咯磺酰类衍生物、及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类新的氘代吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其在医药制备中的用途。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的氘代吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P‑CABs)中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一类氘代吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)中的用途。
背景技术
中国肠胃病患者，包括幽门螺杆菌感染、胃食管返流、消化性溃疡、十二指肠溃疡、胃溃疡以及食管炎，消化道溃疡发病率为10％，慢性胃炎发病率为30％。长期的胃肠道疾病可逐渐发展成胃肠道癌，在全球六大高发癌症中，消化道相关肿瘤就占了五个，包括胃癌，肝癌，食管癌，肠癌，胰腺癌。随着社会发展人们生活方式的转变，因吸烟、饮酒、情绪紧张、熬夜、药物刺激以及中国人嗜酸辣等饮食习惯引起的胃部相关疾病发病率正逐渐增高，消化性溃疡正在严重影响人们的工作和生活。现在医学界对其确切的发病机制还不清楚，但是抑制胃酸分泌已成为治疗此类疾病公认的首选方法。
1987年第一个质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，PPIs)奥美拉唑由AstraZenaca公司研制开发成功并在瑞典首次上市，是世界上第一个应用于临床，抑制胃酸作用最强的的质子泵抑制剂，用来治疗十二指肠溃疡、卓-艾综合征、胃溃疡和反流性食管炎。后续全球陆续数个PPIs产品上市。经过多年的临床应用，PPIs已经成为治疗胃酸相关性疾病的首选药物。质子泵(Proton Pump)又称胃酸泵，其实质为H+/K+-腺苷三磷酸酶(H+/K+-ATPase)，是胃分泌H+的最终共同途径，它存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜上，借助ATP降解供能进行H+、K+交换，特异性地将H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。第一代PPIs对基础、夜间胃酸和五肽胃泌素、试餐等刺激的胃酸分泌有明显的抑制作用。但因在药动学及药效学方面的局限性，包括生物利用度、给药时间对药效的影响、夜间酸突破起效慢(Nocturnalacidbreakthrough，NAB)、酸性条件下不稳定(经常需配制成肠制剂，需要数小时才能表现出效果)、对CYP450酶的依赖性(胃酸分泌抑制效果个体差异显著)等因素，影响了治疗效果与临床应用。与第一代PPIs相比，新一代PPIs在治疗胃食管返流病(GastroesophagealReflux Disease，GERD)及其他酸相关性疾病时具有明显优势。
钾竞争性酸阻滞剂(Potassium-Competitive Acid Blockers，P-CABs)作为一类新型抑酸剂，通过竞争性、可逆地结合H+而抑制H+/K+-ATPase的活性，其作用机制明显不同于传统的PPIs，因此可称为酸泵阻滞剂。P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高、半衰期长、在酸性时稳定、不主要由CYP2C19代谢，耐受性和依存性较好的特点。在酸性环境下，P-CABs立刻离子化，离子化形式通过离子型结合抑制H+/K+-ATPase，阻止H+运送以及酸分泌到胃腔中，不需要集中于胃壁细胞的微囊和微管及酸的激活，能迅速升高胃内pH值，离解后酶活性恢复。人和动物口服后能吸收迅速，达到血浆浓度的峰值。临床和动物实验也表明，P-CABs比PPIs或组胺受体2(Histamine receptor 2，H2)阻滞剂起效更快，升高pH的作用更强，血药浓度与口服给药剂量线性相关，提示该类药物可以比较容易地达到最佳抑酸状态，具有明显的优势。Takeda(武田)的富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan Fumarate)2014年12月在日本获批；于2019年12月中国获批进口，并有部分P-CABs制剂已进入临床研究。
氘是氢的一种稳定非放射性同位素。向化合物中引入氘主要有两种途径，一是通过与氢进行质子交换；二是通过使用氘代原料合成。目前以第二种方法比较常用。由于生成的氘代化合物中的氘的含量远远高于自然界中0.015％的含量，所以可以将其看做是一种新型的化合物。氘代作用已被广泛应用于人类临床研究以及药物开发过程中的药代动力学研究。
尽管目前已有报道对沃诺拉赞进行氘代修饰的研究，如韩国专利KR1020220097863，中国专利CN109843869A，但其与本发明具有本质不同，本发明开发结构具有更好药效和更安全的新氘代化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(Ⅰ)所示的结构的氘代化合物，并发现具有此类结构的氘代化合物表现出优异的作用效果，具有毒副作用小，较好的安全性和代谢稳定性。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的氘代吡咯磺酰类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，以筛选出在有效性、安全性和选择性等性能方面均具有优异性能的用作胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)的化合物。
本发明的另一个目的是提供所述氘代衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体的制备方法。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种氘代吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，吡咯磺酰类衍生物的结构如式(I)所示：
其中：
每个R1独立的选自H、氘、卤素、C1-6烷基、-OH、-OC(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-NR7S(O)mR8、3至12元环烷基、3至12元杂环烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基、-S(O)m-C1-6烷基、-S(O)m-5至8元的杂芳基，其中所述C1-6烷基、3至12元环烷基、3至12元杂环烷基、5至8元的芳基、5至8元的杂芳基可任选地进一步被1、2或3个氘、卤素、氧代、-OH、-O-C1-6烷基、卤代烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、5至8元的芳基、5至8元的杂芳基所取代；
R2、R3、R4、R5、R6各自独立的选择氢或氘；
R7选自H；
R8选自-N(Ra)2、C1-6烷基、-ORd、-O-C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基、7-12元的螺环基、7-12元的并环基、7-12元的桥环基、质子化氨基酸，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基可任选地进一步被1、2或3个氘、卤素、氧代、-CN、-OH、-O-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基所取代；所述氨基酸选自赖氨酸、精氨酸、组氨酸、脯氨酸、2,3-二氨基丙酸、2,4-二氨基丙酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、蛋氨酸、甘氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、门冬氨酸或者谷氨酸；
每个Ra选自H、C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基，其中所述C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基可任选地进一步被1、2或3个氘、卤素、氧代、-CN、NRbRc、-OH、-COOH、-O-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基所取代；
Rb、Rc各自独立的选自H、C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基；
Rd选自H、碱金属离子、碱土金属离子；优选的，所述碱金属离子选自Na+、K+、Li+；所述碱土金属离子选自Be2+、Mg2+、Ca2+；
或者R7和R8与它们所连接的原子一起形成3至6元杂环基；
Z选自N或C；
m选自0、1、2；
n选自1、2、3、4、5。
在本发明提供的一些实施例中，所述吡咯磺酰类衍生物的结构如式(Ⅱ)所示：
其中，所述Z选自N或C；
R1独立的选自H、氘、卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OH、-OC(＝O)-C1-6烷基；
其中所述C1-6烷基可任选地进一步被1、2或3个氘、卤素所取代。
在本发明提供的一些实施例中，所述吡咯磺酰类衍生物选自如下结构的任意一种：
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其药物组合物包括氘代吡咯磺酰类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体及可药用载体和/或赋形剂。
另一方面，本发明提供一种如上所述的氘代吡咯磺酰类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体或所述的药物组合物在制备胃酸分泌抑制剂、H+/K+-ATPase抑制剂或钾离子竞争性酸阻滞剂中的用途。
本发明提供一种如上所述氘代吡咯磺酰类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体或如上所述的药物组合物在制备治疗或预防如下疾病用药物中的用途：消化性溃疡、卓-艾综合征、胃糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杄菌感染、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡、手术后应激导致的胃酸过多或手术后应激导致的溃疡的药物中的用途；或者在制备抑制消化性溃疡、急应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的药物中的用途。同时，本发明提供的氘代吡咯磺酰类衍生物与现有技术相比具有毒副作用小，较好的安全性和代谢稳定性。
术语解释
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“螺环基”指含有两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内可以含有1个或多个双键，可以含有一个或多个杂原子，杂原子包括氧、硫和氮等，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至12元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环基分为单螺、双螺或多螺环基，优选为单螺和双螺环基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环基”的非限制性实施例包括但不限于：
“桥环基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，一个或多个环可以含有一个或多个杂原子，杂原子包括氧、硫和氮等，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。“桥环基”的非限制性实施例包括但不限于：
“并环基”是指有两个、三个或四个环状结构彼此共用两个相邻原子形成的并环结构，环状结构每个单环可以为单环芳基、单环杂芳基、单环环烷基或单环杂环烷基。本发明所指并环基团为饱和、不饱和或者部分饱和的并环结构，优选二环或三环并环基团；本发明中，所述并环基团为3-20元，优选3-15元并环基。并环基的具体实施例包括但不限于：苯并环丁烯基、2，3-二氢-1-H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、6，9-二氢-5H-苯并[7]轮烯基、5，6，7，8，9，10-六氢苯并[8]轮烯基、2，3-环戊烯并吡啶基、5，6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩基、5，6-二氢-4H-环戊基[B]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2，3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基、萘啶基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡咯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、苯并哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喋啶基、
等。
“杂环基”指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环的非芳香性杂环基，其中至少一个环原子原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等。优选具有3至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的、未取代的、或氧代。
“杂环烷基”是指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的杂环烷基，杂原子选自氧、硫和氮，所述环可以是任选地含有1-2个不饱和键的3-6元环。杂环烷基基团包括但不限于
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“杂芳基”是指芳香族5至8元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是任选取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，非限制性实施例包括但不限于：
本发明提供了一种新结构的吡咯磺酰类衍生物，试验结果表明，该吡咯磺酰类衍生物表现出优异的胃酸分泌抑制和钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)活性，可用于制备治疗或预防消化性溃疡、卓一艾综合征、胃糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杄菌感染、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡、手术后应激导致的胃酸过多或手术后应激导致的溃疡的药物；或者在制备抑制肖化性溃疡、急应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的药物。以及本发明提供的吡咯磺酰类衍生物具有毒副作用小，优异的安全性能；表现出具有较好的药代动力学性质，显著的半衰期延长，更持续的抑酸效果，有望改善现有技术中质子泵抑制剂药物的夜间酸突破现象。
附图说明
图1为手动膜片钳hERG电流测试指令电压程序
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式为ESI。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用。
CD3OD：氘代甲醇
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃-30℃。
实施例1
氮-甲基-1-(5-(苯基-d5)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲胺盐酸盐(化合物154)的合成
步骤1：5-溴-1-(吡啶-3-磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(154-3)的合成
室温下，将化合物154-1(1.74g，10mmol)溶于DMF(20mL)中，0℃下加入60％的NaH(440mg，11mmol)，反应5分钟，然后加入化合物154-2(1.77g，10mmol)，反应30分钟后，用饱和氯化铵淬灭反应。乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品加(VPE：VEA＝20：1)搅拌1小时，过滤得到154-3(2.5g，产率80％)，[M+H]+：315.3。
步骤2：5-(苯基-d5)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(154-5)的合成
室温下，将化合物154-3(630mg，2mmol)，化合物154-4(381mg，3.0mmol)，Pd(dppf)Cl2(146mg，0.2mmol)，Na2CO3(530mg，5mmol)溶于二氧六环(10mL)水(1mL)中，120℃下反应3h。反应完后，过滤，旋干。粗品通过反相纯化得到154-5(400mg，产率63％)，[M+H]+：318.3。
步骤3：氮-甲基-1-(5-(苯基-d5)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲胺盐酸盐(154)的合成
室温下，将化合物154-5(200mg，0.63mmol)，30％的甲胺甲醇溶液(129mg)溶于EtOH(6mL)中，室温下搅拌2分钟。然后加入NaBH4(36mg，0.95mmol)并反应3分钟，反应完后，用饱和氯化铵淬灭反应。乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。通过过反相纯化得到产品154(100mg，产率43％)，[M+H]+：333.3。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.16(brs，2H)，8.50(d，J＝4.8Hz，1H)，8.47(d，J＝2.0Hz，1H)，7.83-7.79(m，2H)，7.59-7.56(m，1H)，6.55(s，1H)，3.99(s，2H)，2.53(s，3H)。
实施例2
N-((5-(苯基-d5)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)甲烷-d3-胺盐酸盐(化合物165)的合成
室温下，将氘代甲胺盐酸盐(35mg，0.50mmol)，三乙胺(51mg，0.50mmol)，碳酸氢钠(51mg，0.50mmol)溶于乙醇(6mL)，室温搅拌2小时。然后加入化合物154-5(80mg，0.25mmol)，室温下搅拌5分钟。然后加入NaBH4(19mg，0.50mmol)并反应10分钟，反应完后，加1N醋酸(0.1mL)，浓缩至3mL。过反相(A(H2O，0.1％HCl)：B(MeCN)＝10％-70％)得到20mg化合物165，产率21％，[M+H]+：336.3。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.24(brs，2H)，8.56(dd，J1＝1.6Hz，J2＝4.8Hz，1H)，8.47(d，J＝1.6Hz，1H)，7.83-7.79(m，2H)，7.60-7.56(m，1H)，6.53(d，J＝2.0Hz，1H)，3.98(t，J＝5.6Hz，2H)。
实施例3
N-甲基-1-(5-(苯基-d5)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲烷-d2-胺盐酸盐(化合物166)的合成
步骤1：5-(苯基-d5)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(166-2)的合成
室温下，将化合物166-1(1.0g，5.7mmol)，化合物154-4(1.1g，8.6mmol)，Pd(dppf)Cl2(208mg，0.29mmol)，Na2CO3(1.8g，17.1mmol)溶于二氧六环(15mL)和水(1.5mL)中，120℃下反应3h。反应完后，过滤，旋干。粗品过反相(A(H2O)：B(MeCN)＝20％-80％)得到600mg化合物166-2，产率50％，[M+H]+：207.3。
步骤2：5-(苯基-d5)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-羧酸甲酯(166-3)的合成
室温下，将化合物166-2(550mg，2.7mmol)溶于DMF(10mL)中，0℃下加入60％的NaH(117mg，2.9mmol)并反应5分钟，然后加入化合物154-2(470g，2.7mmol)，反应30分钟后，加入乙酸乙酯(200mL)，用(100mL×2)水洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干。粗品柱层析纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝10：1-5：1)得到600mg化合物166-3，产率65％。[M+H]+：348.3。
步骤3：(5-(苯基-d5)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲烷-d2-醇(166-4)的合成
室温下，将化合物166-3(300mg，0.86mmol)溶于THF(10mL)中，-40℃下搅拌5分钟。然后加入LiAlD4(73mg，1.73mmol)并反应1小时，反应完后，加水(0.3mL)淬灭，加乙酸乙酯(20mL)，过滤，浓缩。过反相(A(H2O)：B(MeCN)＝10％-70％)得到30mg化合物166-4，产率11％。[M+H]+：322.3。
步骤4：5-(苯基-d5)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛-d(166-5)的合成
室温下，将化合物166-4(30mg，0.11mmol)溶于DCM(5mL)中，室温下加入Dess-Martin(68mg，0.16mmol)并反应1小时，反应完后，加DCM(10mL)，用水(10mL)洗涤，有机相浓缩过反相(A(H2O)：B(MeCN)＝10％-80％)得到20mg化合物166-5，产率67％。[M+H]+：319.3。
步骤5：N-甲基-1-(5-(苯基-d5)-1-(吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲烷-d2-胺盐酸盐(166)的合成
室温下，将化合物166-5(20mg，0.063mmol)，30％的甲胺甲醇溶液(13mg)溶于乙醇(3mL)中，室温下搅拌2分钟。然后加入NaBH4(4mg，0.10mmol)并反应3分钟，反应完后，加1N醋酸(0.1mL)，过反相(A(H2O)：B(MeCN)＝10％-70％)得到10mg化合物166，产率43％。[M+H]+：335.3。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.77(d，J＝5.2Hz，1H)，8.46(s，1H)，7.80-7.76(m，2H)，7.52-7.49(m，1H)，6.39(s，1H)，2.73(s，3H)。
实施例4
{[1-(苯磺酰基)-5-氘代苯基-1H-吡咯-3-基]甲基}(甲基)胺(化合物169)的合成
步骤1：1-(苯磺酰基)-5-溴-1H-吡咯-3-甲醛(169-2)的合成
将化合物154-1(500mg，2.874mmol)溶解在DMF(5mL)中，0℃下加入NaH(172mg，4.311mmol)，10min后加入化合物169-1(556mg，3.161mmol)，加完后体系在室温30℃下搅拌反应2h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗一次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品柱层析纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝5：1)得淡黄色固体化合物169-2(901mg，产率：99.9％)，[M+H]+：315.01。
步骤2：{[1-(苯磺酰基)-5-溴-1H-吡咯-3-基]甲基}(甲基)胺(169-3)的合成
将化合物169-2(901mg，2.869mmol)溶解在甲醇(10mL)中，加入甲胺甲醇溶液(1mL)，室温搅拌反应1h，加入NaBH4(120mg，3.156mmol)，继续反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗一次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩得无色油状化合物169-3(850mg)，直接用于下一步。
步骤3：N-{[1-(苯磺酰基)-5-溴-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(169-4)的合成
将化合物169-3(850mg，2.584mmol)，二碳酸二叔丁酯(845mg，3.875mmol)溶解在DCM(10mL)中，滴加三乙胺(783mg，7.752mmol)室温反应过夜。反应液浓缩，粗品柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝5：1)纯化，得黄色油状化合物169-4(860mg，产率：78％)，[M+H]+：430.14。
步骤4：N-{[1-(苯磺酰基)-5-氘代苯基-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(169-5)的合成
将化合物169-4(400mg，0.935mmol)加到单口瓶中，向其中加入化合物154-4(1.25mg，1.028mmol)，1，1'-双二苯基膦二茂铁二氯化钯(69mg，0.094mmol)，碳酸铯(914mg，2.805mmol)，1，4-二氧六环(5mL)/H2O(1mL)，在120℃下反应4h。LCMS显示反应完成后，过滤，滤液无水硫酸钠干燥浓缩，粗品柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1)纯化，得黄色油状化合物169-5(220mg，产率：56％)，[M+H]+：422.10。
步骤5：{[1-(苯磺酰基)-5-氘代苯基-1H-吡咯-3-基]甲基}(甲基)胺(169)的合成
将化合物169-5(210mg，0.499mmol)加入到单口瓶中，向其中加入盐酸乙酸乙酯(3mL)，在室温下反应0.5h。LCMS显示反应完成后，反应液浓缩，乙醚研磨4h，过滤，滤饼干燥得白色固体化合物169(30mg，产率：19％)，[M+H]+：322.19。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.10(s，2H)，7.75(d，J＝1.9Hz，1H)，7.73-7.68(m，1H)，7.52(dd，J＝8.5，7.5Hz，2H)，7.42-7.37(m，2H)，6.46(d，J＝1.9Hz，1H)，3.98(s，2H)，2.51(d，J＝1.8Hz，3H)。
实施例5
((5-苯基-1-((3-(氨磺酰基氨基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸(化合物170)的合成
步骤1：[(5-溴-1H-吡咯-3-基)甲基](甲基)胺(170-1)的合成
在50mL单口瓶中加入154-1(1.50g，8.62mmol)，用甲胺甲醇溶液(15mL)溶解，30℃反应2h后于冰浴下加入NaBH4(652mg，17.24mmol)，加毕逐渐升至30℃反应2h。反应结束后缓慢滴加入饱和氯化铵水溶液淬灭反应，至无明显气泡产生，加入DCM(60mL)萃取两次，有机相用饱和食盐水(60mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干，得到黑褐色油状化合物170-1(550mg)，产率33.76％。
步骤2：N-[(5-溴-1H-吡咯-3-基)甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(170-2)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物170-1(550mg，2.91mmol)，用DCM(5mL)溶解，加入二碳酸二叔丁酯(762mg，3.49mmol)，滴加入三乙胺(589mg，5.82mmol)，加毕室温反应半小时。反应结束后，直接旋干，硅胶柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝4：1)得到透明油状化合物170-2(588mg)，[M+Na]+：312.97，产率69.91％。
步骤3：N-甲基-N-[(5-氘代苯基-1H-吡咯-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(211-3)的合成
在50mL单口瓶中加入化合物170-2(588mg，2.03mmol)，用二氧六环(10mL)溶解，加入化合物154-4(310mg，2.44mmol)，Pd(dppf)Cl2(145mg，0.20mmol)，K2C O3(702mg，5.08mmol)，水(2mL)，氮气保护下90℃加热反应过夜。反应结束后，冷至室温，过滤，乙酸乙酯洗涤滤饼，滤液旋干，硅胶柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝5：1)得到棕黄色油状化合物170-3(267mg)，[M+Na]+：314.14，产率45.14％。
步骤4：叔丁基甲基((1-((3-硝基苯基)磺酰基)-5-氘代苯基-1H-吡咯-3-基)甲基)氨基甲酸酯(170-5)的合成
在室温下，将化合物170-3(150mg，0.516mmol)溶于DMF(3mL)中，0℃下加入NaH(41.24mg，1.03mmol)，0℃下反应0.5小时后，加入化合物170-4(171.34mg，0.773mmol)，室温下反应1小时，加入饱和氯化铵溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL×2)，干燥浓缩，柱层析纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝10：1～5：1)，得到无色透明油状化合物170-5(170mg)，产率69.3％。
步骤5：叔丁基((1-((3-氨基苯基)磺酰基)-5-氘代苯基-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(170-6)的合成
在室温下，将化合物170-5(170mg，0.036mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)中，加入钯碳(5％，50mg)，室温下反应1小时，过滤并浓缩溶剂，得到无色透明油状化合物170-6(150mg)，产率94.3％。
步骤6：叔丁基甲基((5-氘代苯基-1-((3-(氨磺酰基氨基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)氨基甲酸酯(170-8)的合成
在室温下，将化合物170-6(100mg，0.224mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入吡啶(70.94mg，0.896mmol)和化合物7(77.71mg，0.672mmol)。室温下反应2小时，加入柠檬酸水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL*2)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，干燥浓缩，C18反相柱分离纯化(ACN/H2O＝70％-80％)后，柱层析纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝5：1～3：1)，得到无色透明油状化合物170-8(50mg)，产率42.7％。
步骤7：((5-苯基-1-((3-(氨磺酰基氨基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)-N-甲基甲胺盐酸(170)的合成
在室温下，将化合物170-8(50mg，0.095mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，0℃下加入盐酸乙酸乙酯溶液(4M，1mL)，室温反应1.5小时后，浓缩溶剂，乙醚打浆，得到白色固体化合物170(28mg)，产率69.2％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40-7.35(m，1H)，7.34-7.26(m，2H)，6.97-6.92(m，1H)，6.32(d，J＝2.0Hz，1H)，4.09(s，2H)，2.70(s，3H)。
实施例6
N-(甲基-d3)-1-(5-(苯基-d5)-1-吡啶-3-基磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲烷-d2-胺盐酸盐(化合物172)的合成
室温下，将氘代甲胺盐酸盐(48mg，0.69mmol)，三乙胺(69mg，0.69mmol)，碳酸氢钠(58mg，0.69mmol)溶于乙醇(6mL)，室温搅拌2小时。然后加入化合物166-5(110mg，0.35mmol)，室温下搅拌5分钟后加入NaBD4(29mg，0.69mmol)并反应10分钟，反应完后，加1N醋酸(0.1mL)，浓缩至3mL。反相(A(H2O，0.1％HCl)：B(MeCN)＝10％-70％)纯化得到30mg化合物172，产率23％。[M+H]+：338.3。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.80(d，J＝4.8Hz，1H)，8.48(s，1H)，7.88-7.79(m，2H)，7.57-7.53(m，1H)，6.41(s，1H)。
实施例7
N-[3-({4-[(甲氨基)甲基]-2-氘代苯基-1H-吡咯-1-基}磺酰基)苯基]甲磺酰胺(化合物173)的合成
步骤1：N-{[1-(3-甲基磺酰氨基苯磺酰基)-5-氘代苯基-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(173-1)的合成
将化合物170-6(150mg，0.336mmol)，MsCl(116mg，1.009mmol)溶解在THF(5mL)中，滴加吡啶(159mg，2.014mmol)室温28℃下搅拌反应1h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗一次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品柱层析纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1)得无色油状化合物173-1(120mg，产率：68％)，[M+H]+：525.11。
步骤2：N-[3-({4-[(甲氨基)甲基]-2-氘代苯基-1H-吡咯-1-基}磺酰基)苯基]甲磺酰胺(173)的合成
将化合物173-1(110mg，0.210mmol)加入到单口瓶中，向其中加入盐酸乙酸乙酯(3mL)，在室温下反应0.5h。反应液浓缩，反相高压色谱柱层析纯化得白色固体化合物173(30mg，产率：34％)，[M+H]+：425.19。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.78(s，2H)，7.70(d，J＝1.8Hz，1H)，7.47(dd，J＝4.9，2.3Hz，2H)，7.29(d，J＝2.3Hz，1H)，7.09(dt，J＝6.5，2.2Hz，1H)，6.41(d，J＝1.9Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.00(s，3H)，2.54(t，J＝5.2Hz，3H)。
实施例8
N-[3-({4-[(甲氨基)甲基]-2-氘代苯基-1H-吡咯-1-基}磺酰基)苯基]甲磺酰胺三氟乙酸盐(化合物180)的合成
步骤1：N-{[1-(3-环丙磺酰氨基苯磺酰基)-5-氘代苯基-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(180-2)的合成
将化合物170-6(100mg，0.220mmol)，化合物180-1(90mg，0.650mmol)溶解在THF(5mL)中，滴加吡啶(100mg，1.320mmol)室温30℃下搅拌反应4h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，依次用水(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗一次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品柱层析纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1)得无色油状化合物180-2(63mg，产率：51％)，[M+H]+：551.11
步骤2：N-[3-({4-[(甲氨基)甲基]-2-氘代苯基-1H-吡咯-1-基}磺酰基)苯基]甲磺酰胺三氟乙酸盐(180)的合成
将化合物180-2(68mg，0.124mmol)溶于DCM(3mL)，向其中加入TFA(1mL)，在室温下反应0.5h。LCMS显示反应完成后，反应液浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液调pH>7，DCM(20mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL)洗一次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，flash柱层析纯化得白色固体化合物180(20mg，产率：37％)，[M+H]+：451.19
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.25(s，1H)，8.69(s，2H)，7.70(d，J＝1.9Hz，1H)，7.51-7.43(m，2H)，7.35(d，J＝2.3Hz，1H)，7.07(d，J＝6.4Hz，1H)，6.40(d，J＝1.9Hz，1H)，4.02(t，J＝5.4Hz，2H)，2.55(t，J＝5.2Hz，4H)，0.98-0.86(m，4H)。
实施例9
N-[3-({4-[(甲氨基)甲基]-2-氘代苯基-1H-吡咯-1-基}磺酰基)苯基]甲磺酰胺三氟乙酸盐(化合物181)的合成
步骤1：N-甲基-N-[(5-氘代苯基-1-{3-[(吡咯烷-1-磺酰基)氨基]苯磺酰基}-1H-吡咯-3-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(181-2)的合成
将化合物170-6(100mg，0.220mmol)，化合物181-1(110mg，0.670mmol)溶解在THF(5mL)中，滴加吡啶(117mg，1.320mmol)，室温28℃下搅拌反应2h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，依次用水(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗一次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品柱层析纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1)得无色油状化合物181-2(75mg，产率：58％)，[M+H]+：580.11。
步骤2：N-[3-({4-[(甲氨基)甲基]-2-氘代苯基-1H-吡咯-1-基}磺酰基)苯基]甲磺酰胺三氟乙酸盐(181)的合成
将化合物181-2(70mg，0.121mmol)溶于DCM(3mL)，向其中加入TFA(1mL)，在室温下反应0.5h。LCMS显示反应完成后，反应液浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液调pH>7，DCM(20mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL)洗一次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品高压制备色谱柱纯化得白色固体化合物181(12mg，产率：21％)，[M+H]+：479.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，8.72(d，J＝8.4Hz，2H)，7.69(d，J＝1.9Hz，1H)，7.42(dd，J＝4.9，2.3Hz，2H)，7.33(d，J＝2.2Hz，1H)，7.03-6.94(m，1H)，6.40(d，J＝1.9Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.16-3.05(m，4H)，2.59-2.52(m，3H)，1.77-1.64(m，4H)。
实施例10
({1-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基]-5-氘代苯基-1H-吡咯-3-基}甲基)(甲基)胺盐酸盐(化合物211)的合成
步骤1：N-({1-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基]-5-氘代苯基-1H-吡咯-3-基}甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(211-5)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物170-3(267mg，0.92mmol)，用DMF(3mL)溶解，冰浴下加入NaH(60mg，1.47mmol)，反应半小时后加入化合物211-1(234mg，1.20m mol)，逐渐升至室温反应3h。反应结束后，加水(15mL)洗涤，乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相再用水(15mL)洗涤，饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1)得到淡黄色油状物311mg，反相柱层析(M eCN：H2O(1‰CF3COOH)＝70％)得到淡黄色油状化合物211-2(170mg)，[M+Na]+：473.16，产率41.01％。
步骤2：({1-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基]-5-氘代苯基-1H-吡咯-3-基}甲基)(甲基)胺盐酸盐(211)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物211-2(170mg，0.38mmol)，用DCM(4mL)溶解，滴加入2N的盐酸乙酸乙酯溶液(4mL)，室温搅拌反应1h。反应结束后，直接旋干，加入乙醚(5mL)打浆1h，抽滤，抽干，得到淡紫色固体化合物211(135mg)，[M+H]+：351.18，HPLC：98.74％，产率：91.84％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.21-9.06(m，2H)，8.94(d，J＝2.6Hz，1H)，8.33(s，1H)，7.80-7.73(m，2H)，6.55-6.50(m，1H)，3.99(s，2H)，2.52(s，3H)。
实施例11
{[1-(2-氟-5-甲氧基苯磺酰基)-5-氘代苯基-1H-吡咯-3-基]甲基}(甲基)胺三氟乙酸盐(化合物219)的合成
步骤1：2-(苄基硫基)-1-氟-4-甲氧基苯(219-2)的合成
在50mL单口瓶中加入化合物219-1(2.0g，9.76mmol)，苄硫醇(1.33g，10.74mmol)，用甲苯(20mL)溶解，再加入Pd2(dba)3(447mg，0.49mmol)，Xantphos(284mg，0.49mmol)，DIEA(2.52g，19.52mmol)，氮气保护下110℃反应过夜。反应结束后，加水(30mL)洗涤，乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相再用水(30mL)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝30：1)得到黄色油状化合物219-2(2.50g)，产率100％。
步骤2：2-氟-5-甲氧基苯-1-磺酰氯(219-4)的合成
在50mL单口瓶中加入化合物219-2(1.0g，4.03mmol)，用乙腈(30mL)溶解，0℃下加入CH3COOH(1.5mL)，H2O(1.5mL)，分批加入化合物219-3(1.59g，8.06mmol)，加毕保温反应1h。反应结束后，加水(40mL)洗涤，乙酸乙酯(60mL)萃取，有机相再加水(40mL)洗涤，用饱和食盐水(40mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝20：1)，得到黄色油状化合物219-4(810mg)，产率89.48％。
步骤3：5-溴-1-(2-氟-5-甲氧基苯磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(219-5)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物154-1(350mg，2.01mmol)，用DMF(5mL)溶解，冰浴下加入NaH(130mg，3.22mmol)，反应半小时后加入化合物219-4(590mg，2.61m mol)，逐渐升至室温反应4h。反应结束后，加水(25mL)洗涤，乙酸乙酯(40mL)萃取，有机相再用水(25mL)洗涤，饱和食盐水(25mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1)得到黄白色固体化合物219-5(470mg)，产率64.56％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.78(s，1H)，8.14(t，J＝2.0Hz，1H)，7.63-7.59(m，1H)，7.23-7.19(m，1H)，7.13(t，J＝9.2Hz，1H)，6.75(d，J＝2.0Hz，1H)，3.88(s，3H)。步骤4：1-(2-氟-5-甲氧基苯磺酰基)-5-氘代苯基-1H-吡咯-3-甲醛(219-6)的合成
在50mL单口瓶中加入化合物219-5(470mg，1.30mmol)，化合物154-4(215mg，1.69mmol)，用二氧六环(15mL)溶解，再加入Pd(dppf)Cl2(95mg，0.13mmol)，K3PO 4(690mg，3.25mmol)，水(3mL)，氮气保护下85℃反应过夜。反应结束后，加水(30mL)洗涤，乙酸乙酯(50mL)萃取，有机相再用水(30mL)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝4：1)得到黄白色固体化合物219-6(410mg)，[M+H]+：365.12，产率86.55％。
步骤5：{[1-(2-氟-5-甲氧基苯磺酰基)-5-氘代苯基-1H-吡咯-3-基]甲基}(甲基)胺三氟乙酸盐(219)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物219-6(200mg，0.14mmol)，用DCM(8mL)溶解，加入甲胺(228mg，2.20mmol)，反应半小时后于冰浴条件下加入醋酸硼氢化钠(466mg，2.20mmol)和1滴冰醋酸，逐渐升至室温反应过夜。反应结束后，加水(15mL)洗涤，D CM(30mL)萃取，有机相再用水(15mL)洗涤，饱和食盐水(15mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(V二氯甲烷：V甲醇＝10：1)得到黄白色固体145mg，HPLC：93.37％。产物进行反相柱层析(MeCN：H2O(1‰CF3COOH)＝5％)得到黄白色固体化合物219(110mg)，[M+2]+：381.13，HPLC：96.58％，产率：40.53％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.61(s，1H)，7.00-6.93(m，2H)，6.55-6.49(m，1H)，6.31(d，J＝2.0Hz，1H)，3.98(s，2H)，3.51(s，3H)，2.59(s，3H)。
实施例12
甲基({5-氘代苯基-1-[3-(三氟甲氧基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)胺盐酸盐(化合物228)的合成
步骤1：N-甲基-N-({5-氘代苯基-1-[3-(三氟甲氧基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)氨基甲酸叔丁酯(228-2)的合成
将化合物170-3(100mg，0.34mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入氢化钠(27mg，0.67mmol)，室温搅拌半小时，然后加入化合物228-1(134mg，0.51mmol)，在室温下搅拌2小时。待反应结束后，加水稀释，用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过反相纯化(ACN+1‰TFA)得到80mg无色油状化合物228-2，产率：45.45％，[M+H]+：516.2。
步骤2：甲基({5-氘代苯基-1-[3-(三氟甲氧基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基}甲基)胺盐酸盐(228)的合成
将化合物228-2(80mg，0.16mmol)溶解在乙酸乙酯(1mL)中，加入盐酸乙酸乙酯溶液(4mL，2M)，搅拌2小时，将反应液浓缩，通过乙醚打浆纯化得到50mg白色固体化合物228，产率71.43％，[M+H]+：416.2。
1H NMR(400MHz，MeOD)δ7.77(d，J＝2.0Hz，1H)，7.63-7.54(m，2H)，7.48-7.42(m，1H)，7.19(s，1H)，6.38(d，J＝2.0Hz，1H)，4.11(s，2H)，2.73(s，3H)。
实施例13
1-(1-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2，3，4，5，6-氘代苯基)-1-氢-吡咯-3-基)-氮-甲胺三氟乙酸盐(化合物237)的合成
步骤1：叔丁基({1-[(5-溴吡啶-3-基)磺酰基]-5-(2，3，4，5，6-氘代苯基)-1-氢-吡咯-3-基}甲基)甲胺甲酸叔丁酯(237-2)的合成
在冰水浴下，将化合物170-3(0.2g，0.72mmol)溶解在DMF(5mL)中，将NaH(43.2mg，1.08mmol，60％含量)缓慢加入上述溶液中，在冰水浴下反应0.5小时。将化合物237-1(0.22g，0.86mmol)加入到反应液，在冰水浴下搅拌反应0.5小时。加入饱和氯化铵溶液(8mL)，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(8mL)洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱析层纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1)得到黄色油状化合物237-2(50mg)。步骤2：氮-{[1-({5-[1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基]吡啶-3-基}磺酰基)-5-(2，3，4，5，6-氘代苯基)-1-氢-吡咯-3-基]甲基}-氮-甲氨基甲酸叔丁酯(237-4)的合成
在室温下，将化合物237-2(50mg，0.097mmol)，化合物237-3(35.77mg，0.146mmol)，Pd(dppf)Cl2(7.8mg，0.009mmol)和碳酸钾(33.7mg，0.244mmol)溶解二氧六环/水(5/1mL)中，在氮气保护下，110℃下搅拌4h。冷却到室温，加水(20mL)，用乙酸乙酯(15mL×2)萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液通过减压浓缩，柱层析分离纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1)得到无色油状化合物237-4(20mg)。
步骤3：1-(1-((5-(1-(二氟甲基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2，3，4，5，6-氘代苯基)-1-氢-吡咯-3-基)-氮-甲胺三氟乙酸盐(237)的合成
在室温下，将化合物237-4(20mg，0.036mmol)溶解在DCM(2mL)溶液中，然后加入三氟乙酸(1mL)室温搅拌2h。减压浓缩，通过反相制备纯化得到白色固体237(15mg)，产率72.5％，[M+H]+：449.1。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ9.47(s，1H)，8.93(s，1H)，8.53(s，1H)，8.21(s，1H)，7.91(s，1H)，7.75(s，1H)，7.63(s，1H)，7.46-7.01(m，1H)，6.37(s，1H)，4.02(s，2H)，2.68(s，3H)。
实施例14
N-[3-({4-[(甲氨基)甲基]-2-氘代苯基-1H-吡咯-1-基}磺酰基)苯基]乙酰胺盐酸盐(化合物188)的合成
步骤1：N-{[1-(3-乙酰氨基苯磺酰基)-5-氘代苯基-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(188-1)的合成
在室温下，将化合物170-6(170mg，0.38mmol)，三乙胺(58mg，0.57mmol)，DM AP(5mg，0.04mmol)，再加入乙酸酐(47mg，0.46mmol)，加入完毕，室温搅拌1h，TLC监控(V正己烷：V乙酸乙酯＝1：1)，原料已反应大部分，将反应体系45℃减压蒸干，拌硅胶，柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1)，得到油状物140mg，在通过反相制备纯化得到112mg无色油状化合物188-1，产率60.22％，[M+H]+：489.35。
步骤2：N-[3-({4-[(甲氨基)甲基]-2-氘代苯基-1H-吡咯-1-基}磺酰基)苯基]乙酰胺盐酸盐(188)的合成
在室温下，将化合物188-1(112mg，0.23mmol)溶解在DCM(5mL)溶液中，0℃下加入盐酸乙酸乙酯溶液(2mL)，室温搅拌1h，减压浓缩，加入乙醚(2mL)打浆30min，过滤，干燥，得到紫红色固体化合物188(98mg)，纯度：97.29％，产率100％，[M+H]+：389.34。
1H NMR(400MHz，Methanol-d4)δ7.93(t，J＝2.0Hz，1H)，7.74(d，J＝1.9Hz，1H)，7.57(d，J＝2.2Hz，1H)，7.32(t，J＝8.0Hz，1H)，7.06-7.00(m，1H)，6.33(d，J＝2.0Hz，1H)，4.11(s，2H)，2.73(s，3H)，2.14(s，3H)。
实施例15
3-((4-((甲基氨基)甲基)-2-苯基-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯酚-D5(化合物193)的合成
步骤1：5-苯基-1H-吡咯-3-甲醛-D5(193-1)的合成
向100mL的三口瓶中加入化合物166-2(1g，4.97mmol)和四氢呋喃(15mL)，在冰水浴下，氮气保护下，缓慢滴加DIBAL-H溶液(4.97mL，4.97mL，1N)，搅拌反应6小时，缓慢加入饱和氯化铵水溶液淬灭(10mL)，乙酸乙酯(8mL×3)萃取，合并有机相，有机相用饱和食盐水(10mL)，无水硫酸钠干燥过滤，旋干，粗品用柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1-1：1)纯化得到淡黄色油状化合物193-1(200mg)。
步骤2：1-(3-甲氧基苯磺酰基)-5-苯基-1H-吡咯-3-甲醛-D5(193-2)的合成
室温下将化合物193-1(500mg，2.84mmol)溶于DMF(5mL)中，搅拌下加入Na H(227mg，5.68mmol，60％)至不再产生气泡，再滴加入3-甲氧基苯-1-磺酰氯(880mg，4.26mmol)，加毕搅拌1小时。往反应液中加入20mL水淬灭反应，再加30mLEA萃取，有机相用水(10mL)洗二次，饱和食盐水(10mL)洗一次，有机相无水硫酸钠干燥后旋干过柱层析，V正己烷：V乙酸乙酯＝1：5，得浅棕色油状化合物193-2(770mg)。
步骤3：((1-(3-甲氧基苯磺酰基)-5-苯基-1H-吡咯-3-基)甲基)甲胺-D5(193-3)的合成
室温下，将化合物193-2(200mg，0.58mmol)溶于甲醇中(5mL)中，加入甲胺的甲醇溶液(120mg，1.16mmol，30％)，搅拌1h后加入硼氢化钠(22mg，0.58mmol)。往反应液中加入水(10mL)淬灭反应，再加EA(20mL)萃取，有机相用水(10mL)洗二次，饱和食盐水(10mL)洗一次，有机相无水硫酸钠干燥后旋干过柱层析，V二氯甲烷：V甲醇＝10：1，得无色油状化合物193-3(140mg)。
步骤4：3-((4-((甲基氨基)甲基)-2-苯基-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯酚-D5(193-4)的合成
在室温下，将化合物193-3(100mg，0.28mmol)溶解在DCM(5mL)中，加入BBr3(0.6mL，0.56mmol，1.0mol/L)，加毕搅拌1h。往反应体系中加入水(1mL)，加入饱和碳酸氢钠溶液至不再产生气泡再加DCM(20mL)萃取，分离有机相，再水(10mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥后旋干过柱层析，V二氯甲烷：V甲醇＝5：1，得到淡黄色固体化合物193-4(80mg)。
步骤5：3-((4-((((叔丁氧基)羰基)(甲基)氨基)甲基)-2-苯基-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基碳酸叔丁酯-D5(193-5)的合成
在室温下，将化合物193-4(80mg，0.23mmol)溶解在THF(2mL)中，NaH(23mg，0.58mmol，60％)至不再产生气泡，再滴加入二碳酸二叔丁酯(111mg，0.51mmol)，加毕搅拌1h，往反应液加入10mL水淬灭反应，再加入EA(20mL)萃取，分离有机相，再水(10mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥后旋干过柱层析，DCM：MeOH＝20：1，得到淡黄色油状化合物193-5(120mg)。
步骤6：N-((1-(3-羟基苯磺酰基)-5-苯基-1H-吡咯-3-基)甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯-D5(193-6)的合成
在室温下，将化合物193-5(120mg，0.22mmol)溶于甲醇(2mL)中，加入氢氧化钾(12mg，0.22mmol)，搅拌1h后往反应液加入水(10mL)，再加入EA(20mL)萃取，分离有机相，再水(10mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥后旋干过柱层析，V二氯甲烷：V甲醇＝20：1，得到无色油状化合物193-6(85mg)。
步骤7：3-((4-((甲基氨基)甲基)-2-苯基-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯酚-D5(193)的合成
室温下，向装有化合物193-6(40mg，0.09mmol)的单口瓶中加入盐酸-二氧六环(2mL，4mol/L)，搅拌反应1h，TLC检测反应完毕。减压旋干溶剂，残留物加EA(10mL)和水(5mL)溶解，再加入饱和碳酸氢钠溶液调节水相pH＝7，分离有机相，再水(5mL)洗，有机相无水硫酸钠干燥后旋干过柱层析，V二氯甲烷：V甲醇＝10：1，干燥得棕色固体化合物193(7mg)。[M+2H]+：349.26。纯度96.82％
1HNMR：(400MHz，Chloroform-d)δ7.50(s，1H)，7.06(t，J＝8.0Hz，1H)，6.92(d，J＝8.3Hz，1H)，6.84(s，1H)，6.74(d，J＝7.8Hz，1H)，6.12(d，J＝1.8Hz，1H)，3.72(s，2H)，2.50(s，3H)。
实施例16
({1-[(5-氟吡啶-3-基)磺酰基]-5-氘代苯基-1H-吡咯-3-基}甲基)(甲基)胺盐酸盐(化合物223)的合成
步骤1：3-({2-溴-3-[(甲氨基)甲基]-5-苯基-1H-吡咯-1-基}磺酰基)-4-氟苯酚(223-1)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物219(143mg，0.38mmol)，用DCM(5mL)溶解，在0℃下滴加入BBr3(476mg，1.90mmol)，逐渐升至室温反应24h，有固体析出，再加入四氢呋喃(4mL)溶解，继续反应24h。反应结束后，旋干，加水溶解，滴加饱和碳酸氢钠水溶液调pH＝8，用DCM(20mL)萃取，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，TLC纯化(V二氯甲烷：V甲醇＝20：1多次展开)，得到黄白色固体化合物223-1(99mg)，[M]+：444.09，产率：58.67％。
步骤2：4-氟-3-({4-[(甲氨基)甲基]-2-氘代苯基-1H-吡咯-1-基}磺酰基)苯酚(223)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物223-1(99mg，0.22mmol)，用MeOH(4mL)溶解，加入Pd/C(40mg，5wt％)，置换氢气三次，氢气保护下30℃反应24h。反应结束后，抽滤，甲醇洗涤滤饼，滤液旋干，TLC纯化(V二氯甲烷：V甲醇＝15：1多次展开)，得到黄白色固体化合物223(45mg)，[M+2]+：367.15，产率：55.98％，HPLC：97.04％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.71(s，1H)，7.04(t，J＝9.4Hz，1H)，6.99-6.95(m，1H)，6.53-6.49(m，1H)，6.35(d，J＝2.0Hz，1H)，4.08(s，2H)，2.70(s，3H)。
实施例17
{[1-(2-氟-5-甲氧基苯磺酰基)-5-氘代苯基-1H-吡咯-3-基]甲基}(甲基)胺三氟乙酸盐(化合物226)的合成
步骤1：3-{[4-({[(叔丁氧基)羰基](甲基)氨基}甲基)-2-氘代苯基-1H-吡咯-1-基]磺酰基}-4-氟苯基乙酸酯(226-2)的合成
在25mL单口瓶中，加入化合物223(197mg，0.42mmol)，化合物226-2(86mg，0.84mmol)，用DCM(5mL)溶解，加入DMAP(5mg，0.04mmol)，三乙胺(85mg，0.84mmol)，室温搅拌反应1h。反应结束后，直接旋干，硅胶柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝4：1)得到黄色油状化合物226-2(100mg)，[M+Na]+：530.16，产率46.91％。
步骤2：4-氟-3-({4-[(甲氨基)甲基]-2-氘代苯基-1H-吡咯-1-基}磺酰基)苯基乙酸酯盐酸盐(226)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物226-2(100mg，0.20mmol)，用DCM(3mL)溶解，滴加入2N的盐酸乙酸乙酯溶液(3mL)，室温搅拌反应1h。反应结束后，直接旋干，加入乙醚(3mL)打浆1h，抽滤，乙醚洗涤，滤饼旋干，抽干，得到白色固体85mg，加入D CM和MeOH溶清，旋干，加入DCM(2mL)和MeOH(0.1mL)室温打浆过夜。抽滤，DCM洗涤滤饼，滤饼旋干，抽干，得到白色固体化合物226(48mg)，[M+H]+：409.19，H PLC：95.34％，产率：54.07％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75(t，J＝1.8Hz，1H)，7.48-7.42(m，1H)，7.30(t，J＝9.4Hz，1H)，6.91-6.86(m，1H)，6.37(d，J＝2.0Hz，1H)，4.12(s，2H)，2.72(s，3H)，2.26(s，3H)。
H+/K+-ATPase生物学评价
下面的体外筛选试验是用来测定本发明化合物对于H+/K+-ATPase酶活性的抑制作用。
实验材料及仪器：
ATP、孔雀石绿、缬氨霉素、钼酸铵
无K+缓冲液：50mM Tris-HCl pH 6.5，5mM magnesium chloride，10μMvalinomycin
含K+缓冲液：50mM Tris-HCl pH 6.5，5mM magnesium chloride，10μMvalinomycin，20mM KCl MLG显色液：0.1％w/v孔雀石绿，1.5％w/v钼酸铵，0.2％v/vTween-20
兔胃黏膜微粒体(富含H+/K+-ATPase)，提取方法为蔗糖梯度离心：把兔胃用分别自来水，3M NaCl溶液洗净，然后用滤纸除去表面水分。加入预冷的匀浆缓冲液(4mL/g组织)，于组织匀浆机中匀浆2-5min。匀浆后，如果有较大的组织颗粒，可离心(600g，10min)去除，然后将上清移至干净的离心管中20000g离心30min后，然后将上清移至干净的离心管中，进一步离心，100000g离心90min，收集沉淀；利用匀浆液悬浮沉淀，吹散均匀，利用Bradford法测蛋白浓度，调整浓度为10mg/mL；等比例加入7.5％Ficoll分层液，100000g离心60min后，将中层(H+/K+-ATPaseenriched gastric membranes)收集于洁净离心管中，利用匀浆液4-5倍稀释，继续100000g离心90min，收集沉淀；利用匀浆液悬浮沉淀，匀浆均匀，利用Bradford法测蛋白浓度，调整浓度22.5mg/mL。冻于-80℃备用。
实验过程：
45μL缓冲液(含K+缓冲液：50mM Tris-HCl pH 6.5，5mM magnesium chloride，10μM valinomycin，20mM KCl)中加入5μL的胃粘膜微粒体(H+/K+-ATPase)，再加入5μL的化合物溶液，然后加入5μL 5mM的ATP启动反应，在37℃预反应30min。加入15μL孔雀石绿溶液终止反应，室温平衡20min，在620nm处读吸收光值。
同时，进行相同体积，不加氯化钾的反应作为背景，在计算酶活性时减去。
化合物IC50值通过不同浓度下的抑制率计算得到，本发明的化合物对对H+/K+-ATPase具有明显的抑制活性，IC50为20至100nM，优选的为20至50nM。其中对照组1选自Vonoprazan(沃诺拉赞)，其制备方法参照专利CN101300229A；
本发明的部分化合物的IC50值(H+/K+-ATPase)示于下表1中；
表1：
本发明化合物对H+/K+-ATPase具有明显的抑制活性。
体外细胞毒实验
利用Dulbecco的改进Eagle培养基(DMEM；Invitrogen)，将源于人肝癌的细胞系HepG2在5％和37℃下培养和传代，收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，按照以下platemap加75μL/well细胞悬液。用培养基将待测化合物稀释至所设置的相应作用浓度，按照platemap25μL/well加入细胞。待测化合物的作用浓度均从100μM开始，4倍梯度稀释，共9个浓度，2个复孔。细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24h。加入50μL/wellCellTiter Glo RT避光孵育30min。轻轻震荡后在Envision进行检测，计算抑制率。
按下式计算药物对各细胞生长的抑制率：细胞生长抑制率％＝(1-As/Ac)×100。
As：样品的OA(细胞+CTG+待测化合物)，
Ac：正常生长细胞对照的OA(细胞+CTG+DMSO)。
运用软件Graphpad Prism 6并采用计算公式XY-analysis/Nonlinearregression(curve fit)/Dose response-Inhibition/log(inhibitor)vs.response-Variable slope(four parameters)进行IC50曲线拟合并计算出IC50值，实验发现本发明化合物IC50大于20μM，具有低细胞毒性。
肝微粒稳定性实验
制备获取所需的种属肝微粒体(例如小鼠、大鼠、犬、猴子或者人)。以DMSO为稀释剂，配制10mM浓度的试样原液和阳性对照原液。然后用70％乙腈将所有原液稀释至0.25mM的工作浓度。本研究使用的辅助因子为NADPH再生体系，该体系由6.5mM NADP、16.5mM G-6-P、3U/mL G-6-P D组成。淬火试剂为含甲苯磺丁脲和心得安的乙腈溶液。
本研究使用的缓冲液100mM磷酸钾缓冲液。含0.2mg/mL肝微粒体蛋白和1μM试验品/阳性对照的混合物在100mM磷酸钾缓冲液中孵育。
每一种孵育液取80μL加入300μL淬火试剂中沉淀蛋白，制备0分钟的样品。样品涡旋后，加入20μL的NADPH再生体系。每个孵育液520μL加入130μL的NADPH再生体系引发反应。650μL的最终孵育条件为:0.2mg/mL微粒体蛋白、1μM条带/阳性对照、1.3mM NADP、3.3mM葡萄糖6磷酸、0.6U/mL葡萄糖6磷酸脱氢酶。将混合物放入37℃的水浴中，轻轻摇晃。分别于0、5、10、30、60分钟取100μL的混合物，置于包含300μL淬火试剂沉淀蛋白的96孔板上，离心(5000×g，10分钟)。取80μL上清液加入预先添加160μL超纯水的96孔检测板，用LC-MS/MS进行分析。数据处理获得消除半衰期(T1/2，T1/2＝0.693/K)和体外清除率(Clint)。
本发明的部分化合物在SD大鼠具有良好的肝微粒代谢稳定性。
药代动力学实验
被研究化合物单次口服或者静脉给药(溶媒5％DMSO+10％Solutol(HS-15)+85％saline)于动物(例如小鼠、大鼠、犬或者猴子)，在固定的时间点取血。血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血液用肝素抗凝，然后8000pm离心5分钟，将血清与红细胞分离。用移液器吸岀血清转移至2mL的聚丙烯管，标明化合物的名称和时间点，在进行LC-MS分析前保存在-40℃冰箱，待测。髙浓度样品用空白血浆稀释测定时。样品处理后，用LCMS/MS对血浆中的物质进行定量分析。通过进行了验证的药动学计算机程序，用以这种方式获得的血浆浓度/时曲线来计算药动学参数。实验发现本发明化合物具有较好的药代动力学性质。
hERG钾离子通道作用的研究
试验系统
细胞：中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系，CHO-hERG细胞用于本试验。
细胞培养液及培养条件：完全培养基为F12培养基，补充加入10％胎牛血清，1％选择性抗生素(G418)，89μg/mL潮霉素B(HB)。复苏培养基为F12培养基补充加入10％胎牛血清。CHO-hERG细胞生长在37℃(±2℃)、5％CO2(4％至8％)的高湿度培养箱中。细胞用复苏培养基复苏，完全培养基传代，用于膜片钳试验的细胞在最后一次传代时换成复苏培养基。
细胞外液及内液成分：
| 试剂 | 外液(mM) | 内液(mM) |
| CaCl2 | 2 | 5.37 |
| MgCl2 | 1 | 1.75 |
| KCl | 4 | 120 |
| NaCl | 145 | - |
| Glucose | 10 | - |
| HEPES | 10 | 10 |
| EGTA | - | 5 |
| Na2ATP | - | 4 |
| pH | 7.3-7.4 | 7.2-7.3 |
试验方法
(1)将处于指数生长期的CHO-hERG细胞收集并重悬在ECS中备用。
(2)手动膜片钳试验
全细胞膜片钳技术下记录hERG电流，记录温度为室温。膜片钳放大器输出信号通过数模转换以及2.9KHz低通滤波。数据记录用Patchmaster Pro软件采集。
细胞种在细胞记录槽中放置在倒置显微镜载物台上，随机选择记录槽中的一个细胞进行试验。灌流系统固定在倒置显微镜载物台上用ECS持续灌流细胞。
用毛细玻璃管制备手动膜片钳试验记录微电极，其中充灌细胞內液。在膜片钳试验当天，使用硼硅酸盐玻璃管(BF150-117-10,SUTTER INSTRUMENT USA)制备电极。电极充灌ICS后电阻在2-5MΩ之间。
手动膜片钳hERG电流测试指令电压程序(见图1)：钳制电压为-80mV，第一步去极化至+60mV并维持850ms开放hERG通道。然后，电压设置为-50mV并维持1275ms，产生反弹电流或者称为尾电流，尾电流的峰值将被测量并用于分析。最后，电压恢复到钳制电压(-80mV)。试验过程中，这个指令电压程序每间隔15s重复一次。
在溶媒对照工作溶液灌流的记录开始阶段，监测尾电流峰值直至稳定3条以上扫描曲线后则可以灌流待测试的供试品/阳性对照工作溶液，直到供试品/阳性对照工作溶液对hERG电流峰值的抑制作用达到稳定状态。一般以最近的连续3个电流曲线峰值基本重合作为判断是否稳定状态的标准。达到稳定态势以后继续灌流下一浓度供试品。一个细胞上可以测试一个或多个供试品/阳性对照，或者同一种药物的多个浓度，不同供试品/阳性对照之间需用溶媒对照工作液冲洗直到hERG电流回复到加药物之前80％以上的大小。同一浓度下各记录细胞抑制率的标准差不超过15％。
阳性对照西沙必利的测试浓度为0.1μM，重复测定两个细胞。根据科学文献报道，0.1μM的西沙必利抑制hERG电流超过50％。(Milnes,J.T.,et al.)。
(3)手动膜片钳数据接受标准
封接标准：全细胞模式形成后，施加钳制电压(-80mV)，可以记录到细胞膜相关参数(Cm，Rm以及Ra)。一个好的的全细胞记录应该满足以下条件：路径电阻(Rs)小于10MΩ；膜电阻(Rm)大于500MΩ和膜电容(Cm)小于100pF。
电流大小：供试品/阳性对照品作用前峰电流幅度在400pA和5000pA之间。否则，放弃该细胞。
漏电流：在-80mV的钳制电压下，漏电流绝对值应该小于200pA。电流幅度将会用-80mV下的漏电流校正。漏电流绝对值大于200pA的扫描曲线不能用于分析。
数据分析
对于每个细胞，每一个浓度的供试品及阳性对照的抑制百分比由记录到的电流反应用以下公式算出：(1-供试品/阳性对照灌流后记录到的尾峰值电流/溶媒对照灌流记录到的尾峰值电流(起始电流))×100％。
对于每一个浓度记录到所有的细胞抑制百分比取均值，IC50值由Hill拟合的方法由浓度效应曲线中得出。
试验结果
本发明部分化合物对hERG电流的抑制结果，实验发现本发明化合物具有较高的hERG IC50值，说明本发明化合物心脏毒性风险较低。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (6)
1.一种氘代吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吡咯磺酰类衍生物的结构如式(I)所示：
其中：
每个R1独立的选自H、氘、卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OH、-OC(＝O)-C1-6烷基、-NHC(＝O)-C1-6烷基、-NR7S(O)mR8、3至12元环烷基、3至12元杂环烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基、-S(O)m-C1-6烷基、-S(O)m-5至8元的杂芳基，其中所述C1-6烷基、3至12元环烷基、3至12元杂环烷基、5至8元的芳基、5至8元的杂芳基可任选地进一步被1、2或3个氘、卤素、氧代、-OH、-O-C1-6烷基、卤代烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、5至8元的芳基、5至8元的杂芳基所取代；
R2、R3、R4、R5、R6各自独立的选择氢或氘；
R7选自H；
R8选自-N(Ra)2、C1-6烷基、-ORd、-O-C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基、7-12元的螺环基、7-12元的并环基、7-12元的桥环基、质子化氨基酸，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基可任选地进一步被1、2或3个氘、卤素、氧代、-CN、-OH、-O-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基所取代；
每个Ra选自H、C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基，其中所述C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基可任选地进一步被1、2或3个氘、卤素、氧代、-CN、NRbRc、-OH、-COOH、-O-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基所取代；
Rb、Rc各自独立的选自H、C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基；
Rd选自H、碱金属离子、碱土金属离子；
或者R7和R8与它们所连接的原子一起形成3至6元杂环基；
Z选自N或C；
m选自0、1、2；
n选自1、2、3、4、5。
2.如权利要求1所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吡咯磺酰类衍生物的结构如式(Ⅱ)所示：
其中，所述Z选自N或C；
R1独立的选自H、氘、卤素、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-OH、-OC(＝O)-C1-6烷基；
其中所述C1-6烷基可任选地进一步被1、2或3个氘、卤素所取代。
3.如权利要求1所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吡咯磺酰类衍生物选自如下结构的任意一种：
4.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1-3中任一项所述的氘代吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体、及其药学上可接受的盐和药用载体和/或赋形剂。
5.如权利要求1-3中任一项所述的氘代吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体、及其药学上可接受的盐或如权利要求4所述的药物组合物在制备胃酸分泌抑制剂、H+/K+-ATPase抑制剂或钾离子竞争性酸阻滞剂中的用途。
6.如权利要求1-3中任一项所述的氘代吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体、及其药学上可接受的盐或如权利要求4所述的药物组合物在制备治疗或预防如下疾病用药物中的用途：消化性溃疡、卓-艾综合征、胃糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杄菌感染、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡、手术后应激导致的胃酸过多或手术后应激导致的溃疡的药物中的用途；或者在制备抑制消化性溃疡、急应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的药物中的用途。
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2023
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