CN117964541A - 一种吡咯磺酰类衍生物、及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一类新的吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其在医药制备中的用途。具体而言，本发明涉及一种通式(I)所示的新的吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P‑CABs)中的用途。
Description
技术领域
本发明涉及一类新的吡咯磺酰类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂特别是作为胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)中的用途。
背景技术
中国有肠胃病患者1.2亿，包括幽门螺杆菌感染、胃食管返流、消化性溃疡、十二指肠溃疡、胃溃疡以及食管炎，消化道溃疡发病率为10％，慢性胃炎发病率为30％。长期的胃肠道疾病可逐渐发展成胃肠道癌，在全球六大高发癌症中，消化道相关肿瘤就占了五个，包括胃癌，肝癌，食管癌，肠癌，胰腺癌。随着社会发展人们生活方式的转变，因吸烟、饮酒、情绪紧张、熬夜、药物刺激以及中国人嗜酸辣等饮食习惯引起的胃部相关疾病发病率正逐渐增高，消化性溃疡正在严重影响人们的工作和生活。现在医学界对其确切的发病机制还不清楚，但是抑制胃酸分泌已成为治疗此类疾病公认的首选方法。
1987年第一个质子泵抑制剂(Proton Pump Inhibitors，PPIs)奥美拉唑由AstraZenaca公司研制开发成功并在瑞典首次上市，是世界上第一个应用于临床，抑制胃酸作用最强的的质子泵抑制剂，用来治疗十二指肠溃疡、卓-艾综合征、胃溃疡和反流性食管炎。后续全球陆续数个PPIs产品上市。经过多年的临床应用，PPIs已经成为治疗胃酸相关性疾病的首选药物。质子泵(Proton Pump)又称胃酸泵，其实质为H+/K+-腺苷三磷酸酶(H+/K+-ATPase)，是胃分泌H+的最终共同途径，它存在于胃壁细胞分泌小管的细胞膜上，借助ATP降解供能进行H+、K+交换，特异性地将H+泵入胃腔，形成胃内强酸状态。第一代PPIs对基础、夜间胃酸和五肽胃泌素、试餐等刺激的胃酸分泌有明显的抑制作用。但因在药动学及药效学方面的局限性，包括生物利用度、给药时间对药效的影响、夜间酸突破起效慢(Nocturnalacidbreakthrough，NAB)、酸性条件下不稳定(经常需配制成肠制剂，需要数小时才能表现出效果)、对CYP450酶的依赖性(胃酸分泌抑制效果个体差异显著)等因素，影响了治疗效果与临床应用。与第一代PPIs相比，新一代PPIs在治疗胃食管返流病(GastroesophagealReflux Disease，GERD)及其他酸相关性疾病时具有明显优势。
钾竞争性酸阻滞剂(Potassium-CompetitiveAcidBlockers，P-CABs)作为一类新型抑酸剂，通过竞争性、可逆地结合H+而抑制H+/K+-ATPase的活性，其作用机制明显不同于传统的PPIs，因此可称为酸泵阻滞剂。P-CABs具有亲脂性、弱碱性、解离常数高、半衰期长、在酸性时稳定、不主要由CYP2C19代谢，耐受性和依存性较好的特点。在酸性环境下，P-CABs立刻离子化，离子化形式通过离子型结合抑制H+/K+-ATPase，阻止H+运送以及酸分泌到胃腔中，不需要集中于胃壁细胞的微囊和微管及酸的激活，能迅速升高胃内pH值，离解后酶活性恢复。人和动物口服后能吸收迅速，达到血浆浓度的峰值。临床和动物实验也表明，P-CABs比PPIs或组胺受体2(Histamine receptor 2，H2)阻滞剂起效更快，升高pH的作用更强，血药浓度与口服给药剂量线性相关，提示该类药物可以比较容易地达到最佳抑酸状态，具有明显的优势。Takeda(武田)的富马酸沃诺拉赞(Vonoprazan Fumarate)2014年12月在日本获批；于2019年12月中国获批进口，并有部分P-CABs制剂已进入临床研究。
目前公开了一系列的P-CABs的专利申请，其中包括W02005041961，W02006134460，W02009041447或W02010021149等。
尽管目前已公开了一系列的P-CABs药物或化合物，但仍需要开发结构类型更丰富，具有更好药效和更安全的新化合物，经过不断努力，本发明设计具有通式(Ⅰ)所示的结构的化合物，并发现具有此类结构的化合物表现出优异的作用效果，具有毒副作用小，较好的安全性和代谢稳定性。
发明内容
为了解决现有技术的上述问题，本发明的目的在于提供一种新的吡咯磺酰类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体，以筛选出在有效性、安全性和选择性等性能方面均具有优异性能的用作胃酸分泌抑制剂和钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)的化合物。
本发明的另一个目的是提供所述衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体的制备方法。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一种吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，吡咯磺酰类衍生物的结构如式(I)所示：
其中：
R1选自-N(Ra)2、C1-6烷基、C2-6烯烃、-ORd、-O-C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基、7-12元的螺环基、7-12元的并环基、7-12元的桥环基、质子化氨基酸，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基可任选地进一步被1、2或3个氘、卤素、氧代、-CN、-OH、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基所取代；
每个Ra选自H、C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基，其中所述C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基可任选地进一步被1、2或3个氘、卤素、氧代、-CN、NRbRc、-OH、-COOH、-O-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基所取代；
Rb、Rc各自独立的选自H、C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基；
Rd选自H、碱金属离子、碱土金属离子；
R2选自H、C1-6烷基、甲磺酰基；其中，所述烷基可任选地进一步被1、2或3个氘、C1-6烷氧基所取代；
或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成3至6元杂环基；
R3选自C1-6的烷基；其中所述C1-6烷基可任选地进一步被1、2或3个氘、卤素所取代；
每个R4独立的选自卤素、-O-C1-6烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基；或者两个R4连同它们连接的碳原子一起形成稠环芳基；其中所述芳基、杂芳基和稠环芳基、-O-C1-6烷基中的烷基可任选地进一步被1、2或3个C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、3至6元环烷基所取代；
Z选自N或C；
m选自1、2、3、4、5；
n选自1、2。
在本发明提供的另一优选实施例中，所述吡咯磺酰类衍生物的结构如式(Ⅱ)所示：
其中，Z选自N或C；
n选自1、2；
R1的定义如前所述。
在本发明提供的另一优选实施例中，所述吡咯磺酰类衍生物的结构如式(Ⅲ)所示：
其中，R1选自C1-6烷基、3至6元杂环烷基、3至6元环烷基、-N(Ra)2；其中所述C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基可任选地进一步被1、2或3个卤素、-O-C1-6烷基、、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基所取代；
每个Ra选自H、C1-6烷基、3至6元环烷基；
每个R4独立的选自卤素；
m选自1、2。
在本发明提供的一些实施例中，所述的R1和R2与它们所连接的原子一起形成3至6元杂环基选自以下基团：
在本发明提供的一些实施例中，所述吡咯磺酰类衍生物选自如下结构的任意一种：
另一方面，本发明提供一种药物组合物，其药物组合物包括吡咯磺酰类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体及可药用载体和/或赋形剂。
另一方面，本发明提供一种如上所述的吡咯磺酰类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体或所述的药物组合物在制备胃酸分泌抑制剂、H+/K+-ATPase抑制剂或钾离子竞争性酸阻滞剂中的用途。
本发明提供一种如上所述吡咯磺酰类衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体或其立体异构体或如上所述的药物组合物在制备治疗或预防如下疾病用药物中的用途：消化性溃疡、卓-艾综合征、胃糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杄菌感染、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡、手术后应激导致的胃酸过多或手术后应激导致的溃疡的药物中的用途；或者在制备抑制消化性溃疡、急应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的药物中的用途。同时，本发明提供的吡咯磺酰类衍生物与现有技术相比具有毒副作用小，较好的安全性和代谢稳定性。
术语解释
除非有相反陈述，否则本发明在说明书和权利要求书中所使用的部分术语定义如下：
“环烷基”是指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基包括3至20个碳原子，优选包括3至12个碳原子。单环环烷基的非限制性实施例包括，但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。环烷基可以是任选取代的或未取代的。
“螺环基”指含有两个或两个以上环状结构，且单环之间彼此共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，环内可以含有1个或多个双键，可以含有一个或多个杂原子，杂原子包括氧、硫和氮等，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统。优选为6至12元。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环基分为单螺、双螺或多螺环基，优选为单螺和双螺环基，优选为4元/5元、4元/6元、5元/5元或5元/6元。“螺环基”的非限制性实施例包括但不限于：
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“桥环基”指5至18元，含有两个或两个以上环状结构，彼此共用两个不直接相连接碳原子的多环基团，一个或多个环可以含有一个或多个双键，一个或多个环可以含有一个或多个杂原子，杂原子包括氧、硫和氮等，但没有一个环具有完全共轭的π电子的芳香系统，优选为6至12元。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环基，优选为双环、三环或四环，更优选为双环或三环。“桥环基”的非限制性实施例包括但不限于：
“并环基”是指有两个、三个或四个环状结构彼此共用两个相邻原子形成的并环结构，环状结构每个单环可以为单环芳基、单环杂芳基、单环环烷基或单环杂环烷基。本发明所指并环基团为饱和、不饱和或者部分饱和的并环结构，优选二环或三环并环基团；本发明中，所述并环基团为3-20元，优选3-15元并环基。并环基的具体实施例包括但不限于：苯并环丁烯基、2，3-二氢-1-H-茚基、1，2，3，4-四氢萘基、6，7，8，9-四氢-5H-苯并[7]轮烯基、6，9-二氢-5H-苯并[7]轮烯基、5，6，7，8，9，10-六氢苯并[8]轮烯基、2，3-环戊烯并吡啶基、5，6-二氢-4H-环戊基[B]噻吩基、5，6-二氢-4H-环戊基[B]呋喃基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二氢异苯并呋喃基、二氢吲哚基、2，3-二氢苯并[b]噻吩基、二氢苯并哌喃基、1，2，3，4-四氢喹啉基、2，3-二氢-1，4-苯并二噁烷基、3，4-二氢-2H-1，4-苯并噁嗪基、萘啶基、萘基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并吡咯基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、吲唑基、苯并哒嗪基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基、嘌呤基、喋啶基、
等。
“杂环基”指包含3-12个环原子的饱和或部分不饱和的单环、双环或三环的非芳香性杂环基，其中至少一个环原子原子是杂原子，如氧、氮、硫原子等。优选具有3至7元单环或7至10元双-或三环，其可以包含1，2或3个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂环基”的实例包括但不限于吗啉基，氧杂环丁烷基，硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，1-二氧代-硫代吗啉基，哌啶基，2-氧代-哌啶基，吡咯烷基，2-氧代-吡咯烷基，哌嗪-2-酮，8-氧杂-3-氮杂-双环[3.2.1]辛基和哌嗪基。所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基。杂环基可以是任选取代的、未取代的、或氧代。
“杂环烷基”是指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的杂环烷基，杂原子选自氧、硫和氮，所述环可以是任选地含有1-2个不饱和键的3-6元环。杂环烷基基团包括但不限于
“芳基”是指含有一个或者两个环的碳环芳香系统，其中所述环可以以稠合的方式连接在一起。术语“芳基”包括比如苯基、萘基、四氢萘基的芳香基团。优选芳基为C6-C10芳基，更优选芳基为苯基和萘基，最优选为苯基。芳基可以是取代或未取代的。所述“芳基”可与杂芳基、杂环基或环烷基稠合，其中与母体结构连接在一起的为芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“杂芳基”是指芳香族5至8元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基，吡啶基，2-氧代-1，2-二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1，3-二氧代-异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是任选取代或未取代的。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，非限制性实施例包括但不限于：
“稠环芳基”是指由两个或两个以上环状结构彼此共用两个相邻的原子所形成的、含有8-10个环碳原子的、不饱和的、具有芳香性的环状基团，优选“9-10元稠环芳基”，非限制性实施例包括但不限于：
本发明提供了一种新结构的吡咯磺酰类衍生物，试验结果表明，该吡咯磺酰类衍生物表现出优异的胃酸分泌抑制和钾离子竞争性酸阻滞剂(P-CABs)活性，可用于制备治疗或预防消化性溃疡、卓一艾综合征、胃糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杄菌感染、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡、手术后应激导致的胃酸过多或手术后应激导致的溃疡的药物；或者在制备抑制肖化性溃疡、急应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的药物。以及本发明提供的吡咯磺酰类衍生物具有毒副作用小，优异的安全性能；表现出具有较好的药代动力学性质，显著的半衰期延长，更持续的抑酸效果，有望改善现有技术中质子泵抑制剂药物的夜间酸突破现象。
附图说明
图1为手动膜片钳hERG电流测试指令电压程序
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中1H NMR图谱是用Bruker仪器(400MHz)测定而得，化学位移用ppm表示。使用四甲基硅烷内标准(0.00ppm)。1H NMR的表示方法：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，m＝多重峰，br＝变宽的，dd＝双重峰的双重峰，dt＝三重峰的双重峰。若提供偶合常数时，其单位为Hz。
质谱是用LC/MS仪测定得到，离子化方式为ESI。
在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用。
CD3OD：氘代甲醇
CDCl3：氘代氯仿
DMSO-d6：氘代二甲基亚砜
DMAP：4-二甲氨基吡啶
Xantphos：4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基氧杂蒽
Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2：1,1-双(二苯基膦)二茂铁二氯化钯二氯甲烷络合物
NaBH4：硼氢化钠
Boc2O：二叔丁基二碳酸酯
DBU：1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯
Pd2(dba)3：三二亚苄基丙酮二钯
DIEA：N，N-二异丙基乙胺
氢气氛围是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
实施例中无特殊说明，反应中的溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃-30℃。
实施例1
N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)氨基磺酰胺盐酸盐(化合物142)的合成
步骤1：N-{[5-(2-氟苯基)-1-(3-硝基苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(142-3)的合成
在50mL单口瓶中加入化合物142-1(500mg，1.64mmol)，用DMF(10mL)溶解，冰浴下加入NaH(105mg，2.63mmol)，反应30min后加入化合物142-2(475mg，2.14mmol)，反应2h。反应结束后，加水，EA萃取，有机相再用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干，硅胶柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝4:1)得到红色油状化合物142-3(780mg，产率97.25％)，[M+Na]+：512.23。
步骤2：N-{[1-(3-氨基苯磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(142-4)的合成
在50mL单口瓶中加入化合物142-3(690mg，1.41mmol)，用MeOH(10mL)和THF(6mL)溶解，加入Fe粉(394mg，7.05mmol)，NH4Cl(377mg，7.05mmol)的H2O溶液(2mL)，加热至65℃反应4h。反应结束后，过滤，EA多次洗涤滤饼，滤液旋干，硅胶柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝3:1)得到红色油状化合物142-4(460mg，产率70.98％)，[M+Na]+：482.31。
步骤3：N-{[5-(2-氟苯基)-1-[3-(氨磺酰基氨基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(142-6)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物142-4(120mg，0.26mmol)，用THF(4mL)溶解，冰浴下加入Pyridine(72mg，0.91mmol)，化合物142-5(90mg，0.78mmol)，逐渐升至室温反应过夜。反应结束后，加水稀释，稀盐酸调节pH＝4，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，通过硅胶大板纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝2:1)，得到黄白色泡状固体化合物142-6(78mg，产率55.71％)，[M+Na]+：561.24。
步骤4：N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)氨基磺酰胺盐酸盐(142)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物142-6(78mg，0.15mmol)，用DCM(2mL)溶解，滴加入2N的盐酸乙酸乙酯溶液(4mL)，室温搅拌反应1h。反应结束后，直接旋干，加入乙醚打浆，过滤，固体旋干，得到黄白色固体化合物142(55mg，产率：79.71％)，[M+H]+：439.28。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.02(s，1H)，9.22(s，2H)，7.74(s，1H)，7.52–7.40(m，3H)，7.35-7.32(m，3H)，7.25–7.17(m，2H)，7.07(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10-6.98(m，1H)，6.54(s，1H)，3.97(s，2H)，2.49(s，3H)。
实施例2
N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)甲磺酰胺(化合物143)的合成
步骤1：N-{[5-(2-氟苯基)-1-(3-甲磺酰胺基苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(143-1)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物142-4(120mg，0.26mmol)，用THF(4mL)溶解，冰浴下加入pyridine(72mg，0.91mmol)，反应30min后加入甲基磺酰氯(89mg，0.78mmol)，逐渐升至室温反应过夜。反应结束后，直接旋干，通过大板纯化，得到黄色油状化合物143-1(60mg，产率42.92％)，[M+Na]+：560.22。步骤2：N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)甲磺酰胺(143)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物143-1(60mg，0.11mmol)，用DCM(3mL)溶解，滴加入2N的盐酸乙酸乙酯溶液(3mL)，室温搅拌反应1h。反应结束后，直接旋干，加入水溶解，滴加饱和NaHCO3调节pH＝8，用二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到黄白色固体化合物143(40mg，产率：83.11％)，[M+H]+：438.29。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.53–7.48(m，1H)，7.48–7.43(m，1H)，7.38–7.33(m，1H)，7.29(d，J＝8.0Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.14–7.05(m，3H)，6.99(t，J＝8.8Hz，1H)，6.21(s，1H)，3.67(s，2H)，2.95(s，3H)，2.47(s，3H)。
实施例3
2-(5-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}吡啶-3-基)-2-噻唑烷-1，1-二酮三氟乙酸盐(化合物151)的合成
步骤1：叔丁基((1-((5-溴吡啶-3-基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(151-2)的合成
在冰浴下，将化合物142-1(3.0g，9.87mmol)溶解在DMF(40ml)中，然后加入NaH(789mg，19.71mmol)，搅拌半个小时，然后加入化合物151-1(3.03g，11.83mmol)，继续搅拌2h。反应完全后，加入乙酸乙酯(150mL)稀释，用饱和食盐水(100mL×2)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，通过柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1)纯化得到黄色油状化合物151-2(4.5g，产率87.2％)。
步骤2：叔丁基-N-[(1-{[5-(1，1-二氧代-2-噻唑烷-2-基)吡啶-3-基]磺酰基}-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基]-N-甲基氨基甲酸酯(151-4)的合成
在室温下，将化合物151-2(200mg，0.38mmol)，化合物151-3(69mg，0.57mmol)，碳酸铯(248mg，0.76mmol)，Pd2(dba)3(35mg，0.04mmol)，Xantphos(26.5mg，0.04mmol)加入甲苯(10mL)中，氮气置换3次，氮气保护下，升温至100℃搅拌过夜。反应结束，将反应体系减压浓缩，反相制备得黄色油状化合物151-4(60mg，产率27.96％)，[M+H]+：565.54。
步骤3：2-(5-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}吡啶-3-基)-2-噻唑烷-1，1-二酮三氟乙酸盐(151)的合成
在室温下，将化合物151-4(60mg，0.11mmol)溶解在DCM(5mL)溶液中，0℃下加入三氟乙酸(1.5mL)，搅拌2h。减压浓缩，得到黄色油状化合物151(58mg，产率96.67％)，[M+H]+：465.53。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.68(s，1H)，8.31(s，1H)，7.81(s，1H)，7.59(s，1H)，7.54-7.52(m，1H)，7.25-7.09(m，3H)，6.46(s，1H)，4.12(s，2H)，3.80(t，J＝6.4Hz，2H)，3.55(t，J＝7.6Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.63-2.54(m，2H)。
实施例4
2-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-2-噻唑烷-1，1-二酮三氟乙酸盐(化合物152)的合成
步骤1：叔丁基((1-((3-溴苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸酯(152-2)的合成室温下，将化合物142-1(3g，9.86mmol)溶于DMF(50mL)中，冷至0℃，加入氢化钠(600mg，14.8mmol)，室温搅拌10分钟后，加入化合物152-1(3g，11.8mmol)。继续反应1小时，加水(50mL)猝灭反应，用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品用柱层析分离纯化(正己烷/乙酸乙酯)，得到白色固体化合物152-2(4.8g，产率93.0％)。
步骤2：叔丁基-N-({1-[3-(1，1-二氧代-2-噻唑烷-2-基)苯磺酰基]-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基}甲基)-N-甲基氨基甲酸酯(152-3)的合成
在室温下，将化合物152-2(200mg，0.38mmol)，化合物151-3(69mg，0.57mmol)，碳酸铯(248mg，0.76mmol)，Pd2(dba)3(35mg，0.04mmol)，Xantphos(26.5mg，0.04mmol)加入甲苯(10mL)中，氮气置换3次，氮气保护下，升温至100℃搅拌过夜。反应结束，将反应体系减压浓缩，柱层析得黄色油状化合物152-3(35mg，产率16.31％)，[M+H]+：564.66。
步骤3：2-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-2-噻唑烷-1，1-二酮三氟乙酸盐(152)的合成
在室温下，将化合物152-3(35mg，0.06mmol)溶解在DCM(5mL)溶液中，0℃下加入三氟乙酸(0.8mL)，搅拌2h。减压浓缩，得到黄色油状化合物152(25mg，产率72％)，[M+H]+：464.54。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.74(s，1H)，7.48-7.45(m，3H)，7.24-7.09(m，5H)，6.38(s，1H)，4.09(s，2H)，3.70(t，J＝6.6Hz，2H)，3.49(t，J＝7.6Hz，2H)，2.69(s，3H)，2.56-2.48(m，2H)。
实施例5
N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-1-磺酰胺盐酸盐(化合物162)的合成
步骤1：N-{[5-(2-氟苯基)-1-(3-硝基苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(142-3)的合成
在500mL单口瓶中加入化合物142-1(15.2g，49.94mmol)，用DMF(150mL)溶解，冰浴下加入NaH(3.20g，79.9mmol，60％)，反应30min后加入化合物142-2(14.39g，64.92mmol)，反应4小时。反应结束后，加水(600mL)洗涤，乙酸乙酯(600mL)萃取，有机相再用水(600mL)洗涤，饱和食盐水(600mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝4：1)得到红色油状化合物142-3(17.8g)，[M+Na]+：512.28，产率71.57％。
步骤2：N-{[1-(3-氨基苯磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(142-4)的合成
将化合物142-3(17.8g，36.36mmol)用乙酸乙酯(100mL)溶解在250mL单口瓶中，加入Pd/C(2.5g，5wt％)，置换氢气3次，在氢气保护下室温搅拌反应5小时。反应结束后，过滤，乙酸乙酯(10mLx3)洗涤滤饼，滤液旋干，得到橙红色油状化合物142-4(16.3g)，[M+Na]+：482.29，产率97.60％。步骤3：叔丁基N-{[5-(2-氟苯基)-1-{3-[(吡咯烷-1-磺基)氨基]苯磺酰基}-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸酯(162-2)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物142-4(100mg，0.22mmol)和化合物162-1(93mg，0.55mmol)，用吡啶(5mL)溶解，在80℃下加热反应过夜。反应结束后，加入柠檬酸水溶液(10mL)洗涤，乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相再用柠檬酸水溶液(10mL)洗涤，水(10mL×2)洗涤，饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，TLC纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝2：1展开多次)，得到黄白色油状物112mg，用反相柱层析(ACN：H2O(1‰CF3COOH)＝11：9)纯化，得到透明油状化合物162-2(70mg)，[M+Na]+：615.28，产率53.85％。
步骤4：N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-1-磺酰胺盐酸盐(162)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物162-2(70mg，0.15mmol)，用二氯甲烷(3mL)溶解，滴加入2N的盐酸乙酸乙酯溶液(3mL)，室温搅拌反应1小时。反应结束后，直接旋干，加入乙醚(3mL)打浆1h，过滤，乙醚洗涤滤饼，滤饼旋干，抽干，得到白色固体化合物162(45mg)，[M+H]+：493.21，HPL C：97.47％，产率：70.87％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.20(s，1H)，7.73(s，1H)，7.54-7.49(m，1H)，7.46(d，J＝4.8Hz，2H)，7.36(s，1H)，7.23-7.17(m，2H)，7.09-7.02(m，2H)，6.53(s，1H)，3.99(s，2H)，3.15-3.10(m，4H)，2.51(s，3H)，1.74-1.69(m，4H)。
实施例6
N-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)环丙磺酰胺盐酸盐(化合物164)的合成
步骤1：((1-((3-(环丙烷磺酰胺基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(164-2)的合成
在室温下，将化合物142-4(100mg，0.218mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入吡啶(1mL)，DMAP(5.32mg，0.044mmol)和化合物164-1(91.77mg，0.653mmol)。室温下反应过夜，加入柠檬酸水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，干燥浓缩，硅胶板纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝2：1)，得到无色透明油状化合物164-2(65mg)，产率53.3％。
步骤2：N-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)环丙磺酰胺盐酸盐(164)的合成
在室温下，将化合物164-2(65mg，0.115mmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，0℃下加入盐酸乙酸乙酯溶液(4M，1mL)，室温反应1小时后，浓缩溶剂，乙醚打浆，得到粉红色固体化合物164(34mg)，产率58.97％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55-7.34(m，4H)，7.22-7.00(m，4H)，6.40(d，J＝1.6Hz，1H)，4.10(s，2H)，2.71(s，3H)，2.56-2.49(m，1H)，1.06-0.91(m，4H)。
实施例7
N-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)乙磺酰胺三氟乙酸盐(化合物168)的合成
步骤1：((1-((3-(环丙烷磺酰胺基)苯基)磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯(168-2)的合成
在室温下，将化合物142-4(150mg，0.326mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入吡啶(90.37m g，1.14mmol)，DMAP(8.01mg，0.065mmol)和化合物168-1(125.90mg，0.979mmol)。室温下反应过夜，加入柠檬酸水溶液(20mL)，用乙酸乙酯萃取(20mL×2)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，干燥浓缩，柱层析纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝5：1～3：1)，得到浅黄色油状化合物168-2(98mg)，产率55.9％。
步骤2：N-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲基氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)乙磺酰胺三氟乙酸盐(168)的合成
在室温下，将化合物168-2(98mg，0.118mmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，0℃下加入盐酸乙酸乙酯溶液(4M，2mL)，室温反应1小时后，浓缩溶剂，高压制备，得到浅黄色油状化合物168(20mg)，产率25.0％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.76(d，J＝2.0Hz，1H)，7.51-7.37(m，4H)，7.20-7.03(m，4H)，6.40(d，J＝2.0Hz，1H)，4.11(s，2H)，3.11(q，J＝7.2Hz，2H)，2.71(s，3H)，1.28(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例8
1，1，1-三氟-N-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)甲烷磺酰胺(化合物171)的合成
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步骤1：叔丁基N-{[5-(2-氟苯基)-1-[3-(三氟甲基磺酰胺基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸酯(171-2)的合成
在室温下，将化合物142-4(100mg，0.217mmol)溶于吡啶(2mL)中，加入化合物171-1(17mg，0.602mmol)。50℃下反应过夜，用乙酸乙酯萃取(20mL*3)，合并有机相用饱和食盐水洗涤(20mL)，干燥浓缩，柱层析分离纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝8：1～1：1)后，得到固体化合物171-2(50mg)，产率38.9％。
步骤2：1，1，1-三氟-N-(3-((2-(2-氟苯基)-4-((甲胺基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)甲烷磺酰胺(171)的合成
在室温下，化合物171-2(50mg，0.084mmol)中加入盐酸乙酸乙酯溶液(2M，3mL)，室温反应1.5小时后，浓缩溶剂，乙醚打浆，薄层色谱分离纯化，得到白色固体化合物171(16mg)，产率38.7％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.57(s，2H)，7.67(d，J＝1.9Hz，1H)，7.51(d，J＝6.9Hz，1H)，7.26-7.16(m，4H)，7.14(t，J＝2.0Hz，1H)，7.10-7.05(m，1H)，6.75(d，J＝7.7Hz，1H)，6.41(d，J＝1.9Hz，1H)，4.00(s，2H)，2.54(s，3H)。
实施例9
{[5-(2-氟苯基)-1-(3-{[(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]氨基}苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}(甲基)胺盐酸盐(化合物174)的合成
步骤1：叔丁基N-{[5-(2-氟苯基)-1-{[(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]氨基}苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸酯(174-3)的合成
将化合物174-1(265mg，1.96mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，冷却到-78℃，缓慢加入化合物174-2(123mg，1.64mmol)和DMAP(200mg，1.64mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，搅拌2小时，然后加入142-4(150mg，0.33mmol)和吡啶(155mg，1.96mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，缓慢升温到室温，搅拌过夜。反应结束后，向体系中加入饱和氯化铵水溶液(8mL)淬灭反应，加入二氯甲烷(10mL)稀释，用稀盐酸(8mL×3)洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过反相(ACN+1‰TFA)纯化得到黄色固体化合物174-3(50mg)，产率25.77％。
步骤2：{[5-(2-氟苯基)-1-(3-{[(2-甲氧基乙基)氨磺酰基]氨基}苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}(甲基)胺盐酸盐(174)的合成
将化合物174-3(50mg，0.08mmol)溶解在乙酸乙酯(2mL)中，加入盐酸乙酸乙酯溶液(2mL，2M)，搅拌2小时，浓缩，打浆，过滤得到20mg黄色固体化合物174，产率45.45％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(s，1H)，7.50-7.35(m，4H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.10-7.07(m，3H)，6.41(s，1H)，4.12(s，2H)，3.37(t，J＝8.0Hz，2H)，3.22(s，3H)，3.11(t，J＝8.0Hz，2H)，2.72(s，3H)。
实施例9
2-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-1λ^6，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮(化合物176)的合成
步骤1：叔丁基N-{[5-(2-氟苯基)-1-[3-(1，1，3-三氧-1λ^6，2，5-噻二唑啉-2-基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸酯(176-2)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物142(180mg，0.34mmol)，用DMF(4mL)溶解，冰浴下加入NaH(41mg，102mmol)，反应0.5h后加入化合物176-1(74mg，0.68mmol)，自然恢复至室温反应过夜。反应结束后，加入水(20mL)洗涤，乙酸乙酯(30mL)萃取，加入饱和食盐水(15mL)分液，有机相再用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，反相柱层析(ACN：H2O(1‰CF3COOH)＝45％)，得到黄白色固体，TLC纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝1：1多次展开)，得到黄白色固体化合物176-2(60mg)，[M+Na]+：601.18，产率30.50％。
步骤2：2-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-1λ^6，2，5-噻二唑烷-1，1，3-三酮(176)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物176-2(60mg，0.10mmol)，用二氯甲烷(2mL)溶解，滴加入2N的盐酸乙酸乙酯溶液(3mL)，室温搅拌反应1h。反应结束后，直接旋干，加入乙醚(3mL)打浆1h，抽滤，旋干，抽干，得到黄白色固体43mg，[M+H]+：479.18，HPLC：94.10％，加入饱和碳酸氢钠水溶液游离，TLC纯化(V二氯甲烷：V甲醇＝10：1多次展开)，得到灰白色固体化合物176(15mg)，HPLC：96.51％，产率31.35％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.53(s，1H)，7.70(d，J＝1.8Hz，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.46(t，J＝8.2Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.2，2.4Hz，1H)，7.26-7.19(m，2H)，7.18-7.12(m，1H)，7.09(t，J＝2.2Hz，1H)，6.97(dd，J＝7.8，1.8Hz，1H)，6.44(d，J＝1.8Hz，1H)，3.97(d，J＝2.0Hz，4H)，2.49(d，J＝1.8Hz，3H)。
实施例10
N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-2-甲氧基乙烷-1-磺酰胺盐酸盐(化合物177)的合成
步骤1：叔丁基N-{[5-(2-氟苯基)-1-[3-(2-甲氧基乙基磺酰胺)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸酯(177-2)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物142-4(100mg，0.22mmol)，用二氯甲烷(3mL)溶解，冰浴下加入吡啶(1mL)，反应0.5h后加入化合物177-1(105mg，0.66mmol)和DMAP(2.5mg，0.02mmol)，自然恢复至室温反应4h。反应结束后，加入柠檬酸水溶液(6mL)洗涤，乙酸乙酯(15mL)萃取，分液，有机相再用柠檬酸水溶液(6mL)洗涤，分别用水(6mL)洗涤，饱和食盐水(6mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，TLC纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝1.5：1多次展开)，得到黄色油状化合物177-2(95mg)，[M+Na]+：604.23，产率74.22％。
步骤2：N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-2-甲氧基乙烷-1-磺酰胺盐酸盐(177)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物177-2(95mg，0.16mmol)，用二氯甲烷(3mL)溶解，滴加入2N的盐酸乙酸乙酯溶液(4mL)，室温搅拌反应1h。反应结束后，直接旋干，加入乙醚(3mL)打浆1h，抽滤，乙醚洗涤滤饼，滤饼抽干，旋干，得到粉色固体化合物177(70mg)，[M+H]+：482.22，HPLC：95.77％，产率：84.46％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，9.12(s，2H)，7.74(d，J＝1.8Hz，1H)，7.54-7.46(m，3H)，7.36(d，J＝2.4Hz，1H)，7.20(q，J＝8.2，7.4Hz，2H)，7.16-7.11(m，1H)，7.11-7.04(m，1H)，6.54(d，J＝1.8Hz，1H)，3.98(d，J＝5.6Hz，2H)，3.62(t，J＝5.8Hz，2H)，3.36(t，J＝5.8Hz，2H)，3.11(s，3H)，2.49(d，J＝1.8Hz，3H)。
实施例11
N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)吗啉-4-磺酰胺盐酸盐(化合物179)的合成
步骤1：叔丁基N-{[5-(2-氟苯基)-1-{3-[(吗啉-4-磺酰基)氨基]苯磺酰基}-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸酯(179-2)的合成
将化合物174-1(485mg，3.59mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，冷却到-78℃，缓慢加入化合物179-1(284mg，3.26mmol)和DMAP(398mg，3.26mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，搅拌2小时，然后加入142-4(300mg，0.65mmol)和吡啶(310mg，3.92mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，缓慢升温到室温，搅拌过夜。反应结束后，向体系中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，加入二氯甲烷(10mL)稀释，用稀盐酸(8mL×3)洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过反相(ACN+1‰TFA)纯化得到40mg黄色固体化合物179-2，产率10.05％。
步骤2：N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)吗啉-4-磺酰胺盐酸盐(179)的合成
将化合物179-2(40mg，0.06mmol)溶解在乙酸乙酯(2mL)中，加入盐酸乙酸乙酯溶液(2mL，2M)，搅拌2小时，浓缩，打浆，过滤得到20mg白色固体化合物179，产率55.56％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.79(s，1H)，7.60-7.36(m，4H)，7.24-7.02(m，4H)，6.44(s，1H)，4.13(s，2H)，3.65-3.56(m，4H)，3.20-3.09(m，4H)，2.73(s，3H)。
实施例12
N{[5-(2-氟苯基)-1-(3-{[(丙-2-炔-1-基)磺胺基]氨基}苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}(甲基)胺盐酸盐(化合物183)的合成
步骤1：叔丁基N-{[5-(2-氟苯基)-1-(3-{[(丙-2-炔-1-基)磺胺基]氨基}苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸酯(183-2)的合成
在25mL双口瓶中加入化合物174-1(482mg，3.58mmol)，用二氯甲烷(5mL)溶解，在-40℃下滴加入化合物183-1(179mg，3.25mmol)和DMAP(397mg，3.25mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)，加毕在-40℃下反应4h后滴加入化合物142-4(300mg，0.65mmol)和吡啶(309mg，3.90mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，加毕反应2h。反应结束后，加入柠檬酸水溶液10mL洗涤，二氯甲烷(15mL)萃取，分液，有机相用水(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，反相柱层析(ACN：H2O(1‰CF3COOH)＝70％)，得到黄白色固体化合物183-2(93mg)，[M+Na]+：599.20，产率24.87％。步骤2：N{[5-(2-氟苯基)-1-(3-{[(丙-2-炔-1-基)磺胺基]氨基}苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}(甲基)胺盐酸盐(183)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物183-2(93mg，0.16mmol)，用二氯甲烷(3mL)溶解，滴加入2N的盐酸乙酸乙酯溶液(3mL)，室温搅拌反应1h。反应结束后，直接抽滤，乙醚洗涤滤饼，滤饼加入乙醚(4mL)打浆1h。抽滤，乙醚洗涤滤饼，滤饼抽干，加入二氯甲烷(2mL)和MeOH(0.2mL)打浆2h，抽滤，二氯甲烷洗涤滤饼，抽干，旋干，得到黄白色固体化合物183(75mg)，[M+H]+：477.10，HPLC：95.68％，产率：91.46％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，9.01(s，2H)，8.21(t，J＝5.8Hz，1H)，7.72(d，J＝1.8Hz，1H)，7.55-7.49(m，1H)，7.45(d，J＝5.8Hz，2H)，7.32(d，J＝2.4Hz，1H)，7.21(q，J＝8.4，7.2Hz，2H)，7.11-7.00(m，2H)，6.51(d，J＝1.8Hz，1H)，3.98(t，J＝5.8Hz，2H)，3.66(dd，J＝5.8，2.6Hz，2H)，3.04(t，J＝2.6Hz，1H)，2.49(d，J＝1.8Hz，3H)。
实施例13
({1-[3-({[2-(二甲氨基)乙基]磺胺基}氨基)苯磺酰基]-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基}甲基)(甲基)胺盐酸盐(化合物184)的合成
步骤1：N-({1-[3-({[2-(二甲氨基)乙基]磺胺基}氨基)苯磺酰基]-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基}甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(184-2)的合成
在25mL双口瓶中加入化合物174-1(482mg，3.58mmol)，用二氯甲烷(5mL)溶解，在-40℃下滴加入化合物184-1(287mg，3.25mmol)和DMAP(397mg，3.25mmol)的二氯甲烷溶液(3mL)，加毕在-40℃下反应4h后滴加入化合物142-4(300mg，0.65mmol)和吡啶(309mg，3.90mmol)的二氯甲烷溶液(2mL)，加毕反应2h。反应结束后，加入柠檬酸水溶液(20mL)洗涤，二氯甲烷(30mL)萃取，分液，有机相用水(20mL)洗涤，用饱和食盐水(20mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，反相柱层析(ACN：H2O(1‰CF3COOH)＝60％)，得到黄白色固体化合物184-2(308mg)，[M+H]+：610.27，产率77.78％。
步骤2：({1-[3-({[2-(二甲氨基)乙基]磺胺基}氨基)苯磺酰基]-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基}甲基)(甲基)胺盐酸盐(184)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物184-2(308mg，0.51mmol)，用二氯甲烷(3mL)溶解，滴加入2N的盐酸乙酸乙酯溶液(6mL)，室温搅拌反应1h。反应结束后，直接旋干，加入乙醚(6mL)打浆1h。抽滤，乙醚洗涤滤饼，滤饼旋干，抽干，得到白色固体化合物184(230mg)，[M+H]+：510.21，HPL C：96.40％，产率：82.59％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.59(s，1H)，10.45(s，1H)，9.33(d，J＝9.6Hz，2H)，8.14(d，J＝5.8Hz，1H)，7.77(s，1H)，7.53-7.46(m，2H)，7.38(s，1H)，7.21(q，J＝8.0，7.0Hz，2H)，7.07(d，J＝7.6Hz，2H)，6.57(s，1H)，4.01(d，J＝6.7Hz，2H)，3.23(t，J＝6.4Hz，2H)，3.14(t，J＝5.8Hz，2H)，2.72(d，J＝4.4Hz，6H)，2.49(s，3H)。
实施例14
N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)(环丙基氨基)磺酰胺盐酸盐(化合物186)的合成
步骤1：N-[(1-{3-[(环丙基氨磺酰基)氨基]苯磺酰基}-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基]-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(186-2)的合成
氮气保护下，将化合物174-1(1215mg，9mmol)、二氯甲烷(6.0mL)加入至25mL反应瓶中，搅拌均匀后，转移至干冰丙酮浴中降温；然后控温-78℃，将DMAP(600mg，4.9mmol)、化合物186-1(513mg，9mmol)与二氯甲烷(3.0mL)配制的混合溶液，以注射器缓慢滴加至反应瓶中；滴毕，于-78℃保温反应2.0h；保温毕，将吡啶(712mg，9mmol)、化合物142-4(1035mg，2.25mmol)与二氯甲烷(3.0mL)配制的混合溶液，以注射器缓慢滴加至反应瓶中；滴毕，于-78℃保温反应1.5h；保温毕，滴加入稀氨水(5％，5mL)进行淬灭，滴毕再搅拌10min后，恢复至室温，稍搅拌，静置，分层，二氯甲烷层再以稀醋酸水溶液(10％，5mL×2)次搅拌洗涤，静置，分层，二氯甲烷层加适量硅胶，拌样旋干，经硅胶柱层析纯化，收集与化合物142-4TLC极性位置接近的主产物点，浓缩干，再过反相纯化后得油状化合物186-2(450mg)，收率34.5％。
步骤2：N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)(环丙基氨基)磺酰胺盐酸盐(186)合成
在室温下，将化合物186-2(100mg)加入10mL单口瓶中，用乙酸乙酯(1.5mL)溶解，再滴加入2M的盐酸/乙酸乙酯(1.5mL)，室温反应60min后，析出类白色固体，过滤，得白色固体化合物186(70mg)，产率80.3％。
1H NMR：(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，9.30-9.14(m，2H)，8.09(d，J＝2.0Hz，1H)，7.75(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56-7.47(m，1H)，7.45(dd，J＝4.9，2.3Hz，2H)，7.34(q，J＝1.6Hz，1H)，7.26-7.16(m，2H)，7.07(td，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.01(dt，J＝6.6，2.2Hz，1H)，6.56(d，J＝1.8Hz，1H)，3.99(t，J＝5.7Hz，2H)，2.53-2.51(m，3H)，2.23(ttd，J＝6.9，3.5，1.8Hz，1H)，0.51(td，J＝7.0，4.8Hz，2H)，0.40-0.23(m，2H)。
实施例15
N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物187)的合成
步骤1：叔丁基N-{[5-(2-氟苯基)-1-(3-{[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]氨基}苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸酯(187-2)的合成
将化合物174-1(485mg，3.59mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，冷却到-78℃，缓慢加入化合物187-1(405mg，3.26mmol)和DMAP(398mg，3.26mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，搅拌2小时，然后加入化合物142-4(300mg，0.65mmol)和吡啶(310mg，3.92mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，然后在-78℃下搅拌2小时。反应结束后，向体系中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，加入二氯甲烷(10mL)稀释，用稀盐酸(5mL)洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过反相(ACN+1‰TFA)纯化得到150mg无色油状化合物187-2，产率37.68％。
步骤2：N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺(187)的合成
将化合物187-2(150mg，0.25mmol)溶解在乙酸乙酯(2mL)中，加入盐酸乙酸乙酯溶液(2mL，2M)，搅拌2小时，向反应液中加入水(5mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过甲醇打浆纯化得到60mg白色固体化合物187，产率48.13％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.55-7.47(m，2H)，7.43-7.36(m，1H)，7.31-7.28(m，2H)，7.17-7.09(m，3H)，7.03-7.01(m，1H)，6.28(s，1H)，4.13-4.09(m，1H)，4.06-3.98(m，2H)，3.92-3.85(m，2H)，3.72(s，2H)，3.27(s，3H)，2.52(s，3H)。
实施例16
[(1-{3-[(二甲基氨基磺酰基)氨基]苯磺酰基}-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基](甲基)胺三氟乙酸盐(化合物190)的合成
步骤1：叔丁基N-[(1-{3-[(二甲基氨磺酰基)氨基]苯磺酰基}-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基]-N-甲基氨基甲酸酯(190-2)的合成
将化合物142-4(300mg，0.653mmol)，化合物190-1(282mg，1.961mmol)溶解在THF(10mL)中，滴加吡啶(349mg，3.918mmol)，加热50℃下搅拌反应12h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL)萃取，依次用水(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗一次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，flash柱层析纯化得无色油状物化合物190-2(320mg，产率：86％)，[M+H]+：567.11。
步骤2：[(1-{3-[(二甲基氨基磺酰基)氨基]苯磺酰基}-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基](甲基)胺三氟乙酸盐(190)的合成
将化合物190-2(320mg，0.565mmol)溶于二氯甲烷(10mL)，向其中加入TFA(2mL)，在室温下反应0.5h。LCMS显示反应完成后，反应液浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液调pH>7，二氯甲烷(20mL×2)萃取，依次用水(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗一次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，flash柱层析纯化得白色固体化合物190(6mg，产率：2％)，[M+H]+：467.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.33(s，1H)，7.54-7.45(m，2H)，7.42-7.36(m，2H)，7.26(q，J＝1.5Hz，1H)，7.24-7.15(m，2H)，7.10(td，J＝7.5，1.8Hz，1H)，6.97(pd，J＝4.7，1.8Hz，1H)，6.40(d，J＝1.8Hz，1H)，3.71(s，2H),2.63(s，6H)，2.38(s，3H)。
实施例17
N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(化合物194)的合成
步骤1：叔丁基N-{[5-(2-氟苯基)-1-[3-(丙烷-1-磺酰胺基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸酯(194-2)的合成
将化合物142-4(150mg，0.326mmol)，化合物194-1(140mg，0.978mmol)溶解在THF(5mL)中，滴加吡啶(174mg，1.956mmol)，室温反应4h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，依次用水(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品柱层析纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1)得无色油状化合物194-2(130mg，产率：71％)，[M+H]+：566.11。
步骤2：N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(194)的合成
将化合物194-2(180mg，0.318mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，向其中加入TFA(1mL)，在室温下反应0.5h。LCMS显示反应完成后，反应液浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液调pH>7，二氯甲烷(20mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL)洗一次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，flash柱层析纯化得黄色油状物，溶于乙酸乙酯(2mL)，滴加盐酸/乙酸乙酯(1mL)，研磨2h，过滤，干燥滤饼得白色固体194(22mg，产率：12％)，[M+H]+：467.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.34(s，1H)，9.07(s，2H)，7.76(d，J＝1.9Hz，1H)，7.55-7.47(m，3H)，7.37-7.33(m，1H)，7.24-7.17(m，2H)，7.17-7.12(m，1H)，7.10(dd，J＝7.4，1.8Hz，1H)，6.54(d，J＝1.8Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.12-3.03(m，2H)，2.52(s，3H)，1.71-1.58(m，2H)，0.93(t，J＝7.5Hz，3H)。
实施例18
N-(5-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺(化合物195)的合成
步骤1：叔丁基N-[(1-{[5-(苄基氨基)吡啶-3-基]磺酰基}-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基]-N-甲基氨基甲酸酯(195-1)的合成
将化合物151-2(3.7g，7.07mmol)，苄胺(1.2g，11.21mmol)，醋酸钯(158mg，0.71mmol)，Xantphos(819mg，1.41mmol)和碳酸铯(5.7g，17.48mmol)溶解在甲苯(60mL)中，在氮气保护下，100℃下搅拌过夜。待反应结束后，将反应液冷却到室温，加水(50mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1)纯化得到3.4g棕色固体化合物195-1，产率：87.40％。
步骤2：N-({1-[(5-氨基吡啶-3-基)磺酰基]-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基}甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(195-2)的合成
将化合物195-1(2.8g，5.09mmol)溶解在乙腈/水(50/10mL)中，加入硝酸铈铵(5.6g，10.22mmol)，在室温下搅拌3小时，反应结束后向体系中加入水(60mL)稀释，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过反相制备(ACN+H2O)得到1.3g黄色固体化合物195-2，产率：56.52％。
步骤3：N-({1-[(5-环丙烷磺酰氨基吡啶-3-基)磺酰基]-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基}甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(195-3)的合成
将化合物195-2(400mg，0.87mmol)溶解在吡啶(10mL)中，加入环丙基磺酰氯(626mg，4.37mmol)，在80℃下搅拌4小时，反应结束后向体系中加入乙酸乙酯(15mL)，用水(5mL)洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过反相制备(ACN+H2O)得到460mg无色油状化合物195-3，产率：93.88％。
步骤4：N-(5-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}吡啶-3-基)环丙烷磺酰胺(195)的合成
将化合物195-3(460mg，0.81mmol)溶解在乙酸乙酯(5mL)中，加入盐酸乙酸乙酯溶液(10m L，2M)，搅拌2小时，向反应液中加入水(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过打浆(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1)纯化得到270mg白色固体化合物195，产率71.43％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.32(d，J＝2.8Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.71(s，1H)，7.65(t，J＝2.4Hz，1H)，7.51-7.46(m，1H)，7.23-7.07(m，3H)，6.40(d，J＝2.0Hz，1H)，4.02(s，2H)，2.67(s，3H)，2.51-2.45(m，1H)，1.02-0.98(m，2H)，0.95-0.84(m，2H)。
实施例19
((3S)-N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(化合物196)的合成
步骤1：N-{[5-(2-氟苯基)-1-[3-({[(3S)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]磺酰基}氨基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(196-2)的合成
将化合物174-1(730mg，5.41mmol)溶于二氯甲烷(25mL)降温至-78℃，加入化合物196-1(500mg，4.94mmol)和DMAP(600mg，4.94mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，-78℃搅拌2h。然后加入化合物142-4(410mg，0.89mmol)和吡啶(530mg，6.97mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液-78℃反应2h，反应完全后反应液中加入饱和食盐水(20mL)，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，有机相干燥浓缩得到产物粗品，柱层析分离纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1)，得到黄色油状物360mg，再过反相得到白色固体化合物196-2(108mg)，产率19.4％，[M+H]+：623.7。
步骤2：(((3S)-N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(196)的合成
将化合物196-2(108mg，0.74mmol)溶于二氯甲烷(4mL)加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌20min，反应完后反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调pH至碱性，二氯甲烷(5mL×3)萃取，有机相无水硫酸钠干燥，旋干得到产物粗品91mg，过反相纯化得到白色固体化合物196(59mg)，产率65.1％，纯度99.4％[M+H]+：523.7。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ9.13(s，2H)，7.66(d，J＝1.9Hz，1H)，7.61(ddd，J＝8.3，2.3，0.9Hz，1H)，7.44-7.34(m，1H)，7.24(t，J＝8.1Hz，1H)，7.15-7.06(m，3H)，7.00-6.93(m，2H)，6.34(d，J＝1.9Hz，1H)，4.04(s，2H)，3.96(dt，J＝4.7，2.3Hz，1H)，3.52-3.37(m，4H)，3.26(s，3H)，2.67(s，3H)，2.11-1.98(m，2H)。
实施例20
(3R)-N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺甲酸盐(化合物198)的合成
步骤1：叔丁基N-{[5-(2-氟苯基)-1-[3-({[(3R)-3-甲氧基吡咯烷-1-基]磺酰基}氨基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸酯(198-2)的合成
将化合物174-1(730mg，5.5eq)溶于二氯甲烷(20mL)，降温至-78℃，加入化合物198-1(500mg，5eq)和DMAP(600mg，5eq)的二氯甲烷(5mL)溶液，-78℃搅拌0.5h。再加入化合物142-4(410mg，0.911mmol)和吡啶(53mg，7eq)的二氯甲烷(5mL)，体系-78℃搅拌1h。反应完全后，加入饱和食盐水(20mL)淬灭，乙酸乙酯(50mL×2)萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥浓缩得产物粗品，柱层析纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝1：1)得到产物400mg，再通过反向制备纯化(1‰FA水溶液：ACN＝1：4)得到化合物198-2(217mg，[M+Na]+：645，产率：39％)。
步骤2：(3R)-N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-3-甲氧基吡咯烷-1-磺酰胺甲酸盐(198)的合成
将化合物198-2(217mg，0.349mmol)，溶于二氯甲烷(5mL)，加入TFA(1.7mL)，体系在室温下搅拌15min。反应完全后，加入NaHCO3溶液调节pH至碱性，二氯甲烷萃取，合并有机相，饱和食盐水(20mL)洗涤，干燥浓缩得到产物粗品，反向制备纯(ACN：H2O(1‰TFA)，25％ACN)，得到白色固体化合物198(三氟乙酸盐，130mg)，[M+H]+：523，产率：66％，HPLC：99.59％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.69-7.60(m，2H)，7.38(dtd，J＝7.0，5.3，3.0Hz，1H)，7.23(t，J＝8.1Hz，1H)，7.15-7.04(m，3H)，6.99-6.91(m，2H)，6.35(d，J＝1.9Hz，1H)，4.02(s，2H)，3.95(tt，J＝4.9，2.5Hz，1H)，3.47-3.38(m，4H)，3.24(s，3H)，2.63(s，3H)，2.07-1.89(m，2H)。
实施例21
N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(化合物199)的合成
步骤1：叔丁基N-{[5-(2-氟苯基)-1-[3-(2-甲基丙磺酰胺基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸酯(199-2)的合成
将化合物142-4(200mg，0.435mmol)，化合物199-1(136mg，0.870mmol)溶解在THF(5mL)中，滴加吡啶(206mg，2.610mmol)，室温反应16h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，依次用水(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品柱层析纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1)得淡红色油状化合物199-2(120mg，产率：48％)，[M+H]+：580.11。
步骤2：N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(199)的合成
将化合物199-2(120mg，0.207mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，向其中加入TFA(1mL)，在室温下反应0.5h。LCMS显示反应完成后，反应液浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液调pH>7，二氯甲烷(20mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL)洗一次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，flash柱层析纯化得白色固体化合物199(12mg，产率：12％)，[M+H]+：480.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.31(s，1H)，8.72(s，2H)，7.73(d，J＝1.9Hz，1H)，7.56-7.45(m，3H)，7.32(t，J＝1.9Hz，1H)，7.24-7.17(m，2H)，7.16-7.06(m，2H)，6.47(d，J＝1.9Hz，1H)，4.02(t，J＝5.4Hz，2H)，2.99(d，J＝6.4Hz，2H)，2.55(t，J＝5.2Hz，3H)，2.16-2.02(m，1H)，0.98(d，J＝6.7Hz，6H)。
实施例22
N-(3-{[2-(2，4-二氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)甲磺酰胺盐酸盐(化合物208)的合成
步骤1：N-{[5-(2，4-二氟苯基)-1-(3-硝基苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(208-2)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物208-1(3.94g，12.23mmol)，用DMF(30mL)溶解，冰浴下加入NaH(783mg，19.57mmol)，反应半小时后加入化合物142-2(3.53g，15.90mmol)，逐渐升至室温反应3h。反应结束后，加水(150mL)洗涤，乙酸乙酯(250mL)萃取，有机相再用水(100mL)洗涤，饱和食盐水(100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝5：1)得到棕色油状化合物208-2(3.93g)，[M+Na]+：530.16，产率63.39％。
步骤2：叔丁基N-{[1-(3-氨基苯磺酰基)-5-(2，4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸酯(208-3)的合成
在100mL单口瓶中，加入化合物208-2(3.93g，7.74mmol)，用乙酸乙酯(39mL)溶解，加入P d/C(1.0g，5wt％)，置换氢气3次，在氢气保护下室温搅拌反应过夜。反应结束后，过滤，乙酸乙酯多次洗涤滤饼，滤液旋干，得到黄色油状化合物208-3(3.6g)，[M+Na]+：500.22，产率97.40％。
步骤3：叔丁基N-{[5-(2，4-二氟苯基)-1-(3-甲磺酰氨基苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸酯(208-4)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物208-3(500mg，1.05mmol)，用THF(5mL)溶解，冰浴下加入吡啶(291mg，3.68mmol)，反应0.5h后加入甲基磺酰氯(132mg，1.41mmol)，自然恢复至室温反应过夜。反应结束后，加入柠檬酸水溶液(10mL)洗涤，乙酸乙酯(15mL)萃取，分液，有机相再用水(10mL)洗涤，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝2：1)，得到白色固体406mg，反相柱层析(ACN：H2O(1‰CF3COOH)＝60％)，得到白色固体化合物208-4(340mg)，[M+Na]+：577.99，产率58.32％。
步骤4：N-(3-{[2-(2，4-二氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)甲磺酰胺盐酸盐(208)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物208-4(340mg，0.61mmol)，用二氯甲烷(3mL)溶解，滴加入2N的盐酸乙酸乙酯溶液(4mL)，室温搅拌反应1h。反应结束后，直接旋干，加入乙醚(6mL)打浆2h。抽滤，乙醚洗涤滤饼，抽干，旋干，得到白色固体化合物208(260mg)，[M+H]+：456.04，HPLC：99.04％，产率：86.67％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.35(s，1H)，9.24(s，2H)，7.78(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56-7.50(m，2H)，7.33-7.26(m，2H)，7.24-7.19(m，1H)，7.17-7.08(m，2H)，6.57(d，J＝1.8Hz，1H)，3.99(s，2H)，3.03(s，3H)，2.51(d，J＝2.2Hz，3H)。
实施例23
1,1-二氟-N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)甲磺酰胺(化合物210)的合成
步骤1：N-({1-[3-(二氟甲磺酰胺基)苯磺酰基]-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基}甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(210-2)的合成
室温下，将化合物142-4(300mg，0.65mmol)溶于吡啶(6mL)中，加入化合物210-1(246mg，1.63mmol)，加热至50℃搅拌反应直至LCMS监测原料消耗完全，则反应结束。加水(10mL)，冰乙酸(6mL)，乙酸乙酯(15mL)进行萃取，水相再加乙酸乙酯(10mL)萃取一次，合并有机相用饱和食盐水(12mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经正相和反相两次柱层析分离纯化，得到无色透明油状化合物210-2(100mg)，产率26.7％。
步骤2：1,1-二氟-N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)甲磺酰胺(210)的合成
在室温下，将化合物210-2(100mg，0.17mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入2M盐酸/乙酸乙酯溶液(4mL)。室温反应1小时，减压浓缩，浓缩物加乙醚固化，刮散后进行过滤，收集白色固体，即化合物210(60mg)，产率：72.3％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(d，J＝1.9Hz，1H)，7.63-7.37(m，4H)，7.28(dd，J＝1.5Hz，1H)，7.22-7.04(m，3H)，6.76(t，J＝2.6Hz，1H)，6.44(d，J＝1.9Hz，1H)，4.12(s，2H)，2.72(s，3H)。
实施例24
{[2-氯-5-(2-氟苯基)-1-(3-{[(丙-2-基)氨磺酰基]氨基}苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}(甲基)胺三氟乙酸盐(化合物212)的合成
步骤1：N-{[2-氯-5-(2-氟苯基)-1-(3-{[(丙-2-基)氨磺酰基]氨基}苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(212-2)的合成
将化合物174-1(324mg，2.40mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，冷却到-78℃，缓慢加入化合物212-1(129mg，2.19mmol)和DMAP(266mg，2.18mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，搅拌2小时，然后加入142-4(200mg，0.44mmol)和吡啶(206mg，2.61mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，缓慢升温到室温，搅拌过夜。反应结束后，向体系中加入饱和氯化铵水溶液(15mL)淬灭反应，加入二氯甲烷(15mL)稀释，用稀盐酸(10mL，1N)洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过反相(ACN+1‰TFA)纯化得到130mg白色固体化合物212-2，产率48.69％。
步骤2：N-{[5-(2-氟苯基)-1-(3-{[(丙-2-基)氨磺酰基]氨基}苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(212-3)的合成
将化合物212-2(130mg，0.21mmol)溶解在甲醇(5mL)中，加入Pd/C(26mg，5％)，在氢气体系下，搅拌过夜。将反应液过滤，滤液浓缩，通过反相(ACN+1‰TFA)纯化得到30mg无色油状化合物212-3，产率24.59％。
步骤3：{[2-氯-5-(2-氟苯基)-1-(3-{[(丙-2-基)氨磺酰基]氨基}苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}(甲基)胺三氟乙酸盐(212)的合成
将化合物212-3(30mg，0.05mmol)溶解在乙酸乙酯(1mL)中，加入盐酸乙酸乙酯溶液(2mL，2M)，搅拌2小时，向反应液中加入水(5mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，乙酸乙酯(8mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过反相(ACN+1‰TFA)纯化得到20mg白色固体化合物212，产率64.52％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75(s，1H)，7.54-7.46(m，1H)，7.42-7.32(m，3H)，7.18(t，J＝7.6Hz，1H)，7.13-7.01(m，3H)，6.40(s，1H)，4.11(s，2H)，3.46-3.40(m，1H)，2.72(s，3H)，1.07(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例25
N-(3-{[2-(2，4-二氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(化合物215)的合成
步骤1：N-{[5-(2，4-二氟苯基)-1-[3-(2-甲基丙磺酰氨基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(215-1)的合成
将化合物208-3(200mg，0.42mmol)，和DMAP(61mg，0.50mmol)溶解在二氯甲烷/TEA(3/1mL)中，加入化合物199-1(131mg，0.83mmol)，在室温下搅拌2小时。待反应结束后，加入饱和氯化铵(5mL)淬灭反应，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过反相纯化(ACN+1‰TFA)得到120mg无色油状化合物215-1，产率：48.00％。
步骤2：N-(3-{[2-(2，4-二氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-2-甲基丙烷-1-磺酰胺盐酸盐(215)的合成
将化合物215-1(460mg，0.81mmol)溶解在乙酸乙酯(1mL)中，加入盐酸乙酸乙酯溶液(5mL，2M)，搅拌2小时，将反应液浓缩，通过乙酸乙酯打浆纯化得到54mg白色固体化合物215，产率50.46％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.79(s，1H)，7.52-7.37(m，3H)，7.24-7.11(m，2H)，7.05-6.92(m，2H)，6.44(s，1H)，4.12(s，2H)，2.99(d，J＝6.4Hz，2H)，2.73(s，3H)，2.24-2.17(m，1H)，1.07(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例26
N-(3-{[2-(2，4-二氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)(环丙基氨基)磺酰胺盐酸盐(化合物216)的合成
步骤1：叔丁基N-[(1-{3-[(环丙基氨磺酰基)氨基]苯磺酰基}-5-(2，4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基]-N-甲基氨基甲酸酯(216-1)的合成
在50mL双口瓶中加入174-1(468mg，3.47mmol)，用二氯甲烷6mL溶解，于-45℃下加入186-1(180mg，3.15mmol)和DMAP(385mg，3.15mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，保温反应4h后加入化合物208-3(300mg，0.63mmol)和吡啶(299mg，3.78mmol)的二氯甲烷(3mL)溶液，保温反应2h。反应结束后，加入柠檬酸水溶液(15mL)洗涤，二氯甲烷(20mL)萃取，分液，有机相再用水(15mL)洗涤，饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝2：1)，得到棕黄色固体260mg，反相柱层析(ACN：H2O(1‰CF3COOH)＝50％)，得到黄白色固体化合物216-1(204mg)，[M+Na]+：619.12，产率54.27％。
步骤2：N-(3-{[2-(2，4-二氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)(环丙基氨基)磺酰胺盐酸盐(216)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物216-1(204mg，0.34mmol)，用二氯甲烷(3mL)溶解，滴加入2N的盐酸乙酸乙酯溶液(4mL)，室温搅拌反应1h。反应结束后，直接旋干，加入乙醚(6mL)打浆2h。抽滤，乙醚洗涤滤饼，抽干，旋干，得到灰白色固体150mg，加入二氯甲烷和MeOH溶清，旋干，加入二氯甲烷(2.5mL)和MeOH(0.5mL)打浆5h，抽滤，二氯甲烷洗涤滤饼，滤饼旋干，抽干，得到白色固体化合物216(130mg)，[M+H]+：497.06，HPLC：99.21％，产率：71.82％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.76(d，J＝1.8Hz，1H)，7.42-7.38(m，2H)，7.35-7.33(m，1H)，7.12-7.07(m，2H)，6.99-6.93(m，2H)，6.41(d，J＝1.8Hz，1H)，4.65(s，1H)，4.10(s，2H)，2.70(s，3H)，2.36-2.31(m，1H)，0.59-0.54(m，2H)，0.42-0.38(m，2H)。
实施例27
{[5-(2，4-二氟苯基)-1-(3-{[(丙-2-基)氨磺酰基]氨基}苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}(甲基)胺三氟乙酸盐(化合物217)的合成
步骤1：N-{[2-氯-5-(2，4-二氟苯基)-1-(3-{[(丙-2-基)氨磺酰基]氨基}苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(217-1)的合成
将化合物174-1(932mg，6.90mmol)溶解在二氯甲烷(10mL)中，冷却到-45℃下，加入化合物212-1(370mg，6.27mmol)和DMAP(765mg，6.27mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，反应4h后加入化合物208-3(600mg，1.26mmol)和吡啶(595mg，7.53mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，反应2h。反应结束后，加入二氯甲烷(10mL)，用柠檬酸水溶液(8mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，通过反相纯化(ACN+1‰TFA)得到棕黄色固体化合物217-1(200mg)，[M+H]+：633.2，产率25.22％。
步骤2：N-{[5-(2，4-二氟苯基)-1-(3-{[(丙-2-基)氨磺酰基]氨基}苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(217-2)的合成
将化合物217-1(200mg，0.32mmol)溶解在乙酸乙酯(10mL)中，加入Pd/C(40mg，10％)，在氢气体系下搅拌过夜。将反应液过滤，滤液浓缩，通过反相纯化(ACN+1‰TFA)得到棕黄色固体化合物217-2(80mg)，[M+H]+：599.2，产率43.47％。
步骤3：{[5-(2，4-二氟苯基)-1-(3-{[(丙-2-基)氨磺酰基]氨基}苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}(甲基)胺三氟乙酸盐(217)的合成
将化合物217-2(80mg，0.14mmol)溶解在二氯甲烷(2mL)中，加入三氟乙酸(1mL)，室温搅拌2小时。将反应液浓缩，通过反相纯化(ACN+1‰TFA)得到白色固体化合物217(45mg)，[M+H]+：499.2，产率55.56％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.76(s，1H)，7.44-7.40(m，2H)，7.34(s，1H)，7.13-7.09(m，2H)，7.01-6.96(m，2H)，6.41(s，1H)，4.11(s，2H)，3.46-3.42(m，1H)，2.71(s，3H)，1.06(d，J＝8.0Hz，6H)。
实施例28
{[5-(2，4-二氟苯基)-1-{3-[(乙基氨基磺酰基)氨基]苯磺酰基}-1H-吡咯-3-基]甲基}(甲基)胺盐酸盐(化合物221)的合成
步骤1：叔丁基N-{[5-(2，4-二氟苯基)-1-(3-乙磺酰氨基苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸酯(221-1)的合成
将化合物208-3(300mg，0.63mmol)溶解在吡啶(10mL)中，加入化合物168-1(240mg，1.86mmol)在50℃下搅拌半小时。向反应液中加入乙酸乙酯(15mL)，用稀盐酸(10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过反相纯化(ACN+1‰TFA)得到棕黄色固体化合物221-1(130mg)，[M+H]+：570.2，产率36.51％。
步骤2：{[5-(2，4-二氟苯基)-1-{3-[(乙基氨基磺酰基)氨基]苯磺酰基}-1H-吡咯-3-基]甲基}(甲基)胺盐酸盐(221)的合成
将化合物221-1(130mg，0.23mmol)溶解在乙酸乙酯(1mL)中，加入盐酸乙酸乙酯溶液(4mL，2M)，搅拌2小时，析出固体。将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯(5mL×3)洗涤，得到白色固体化合物221(60mg)，[M+H]+：470.2，产率52.17％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.79(s，1H)，7.51-7.35(m，3H)，7.28-7.10(m，2H)，7.06-6.88(m，2H)，6.44(s，1H)，4.12(s，2H)，3.11(q，J＝7.6Hz，2H)，2.73(s，3H)，1.30(t，J＝7.6Hz，3H)。
实施例29
N-(3-((2-(2，4-二氟苯基)-4-(((甲基-d3)氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)甲磺酰胺(化合物227)的合成
步骤1：5-(2，4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-甲醛(227-3)的合成
将化合物227-1(1.0g，5.8mmol，1.0eq)，化合物227-2(1.37g，8.7mmol，1.5eq)，Pd(dppf)Cl2·CH2Cl2(473.7mg，0.58mmol，0.1eq)以及碳酸钾(2.40g，17.4mmol，3.0eq)依次加入反应瓶并溶解于二氧六环及水(58mL，V二氧六环：V水＝5：1)中，用氮气置换三次，升温至110℃过夜反应。反应完后，反应液用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，用柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝4：1)纯化得到化合物227-3(1.26g)，产率52％。
步骤2：N-((5-(2，4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基)-d3-胺(227-4)的合成
在室温条件下，将化合物227-3(1.23g，5.93mmol)，氘代甲胺盐酸盐(870.4mg，13.60mmol)及三乙胺(1.38g，13.60mmol)溶解于甲醇(30mL)，于室温搅拌1小时。随后加入NaBH4(336.7mg，8.90mmol)，于室温搅拌30min。反应完后，用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，再用饱和食盐水(50mL)洗涤，反应液用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。粗品用柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝4：1)纯化得到化合物227-4(1.25g)，产率94％。
步骤3：N-((5-(2，4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(227-5)的合成
将化合物227-4(1.25g，5.56mmol)溶解于乙腈(40mL)，随后分批加入Boc2O(1.21g，5.56mmol)及三乙胺(562.6mg，5.56mmol)，直至反应结束。反应完后，用水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，混合有机相干燥旋干。粗品用柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝4：1)纯化得到化合物227-5(1.2g)，产率42％。
步骤4：叔丁基((5-(2，4-二氟苯基)-1-((3-硝基苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(227-6)的合成
将化合物227-5(1.2g，3.69mmol)溶于DMF(35mL)，于0℃添加NaH(60％，516mg，12.9mmol)及化合物142-2(1.63g，7.38mmol)，反应升至室温反应0.5h。反应完后，用水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，再用饱和氯化钠溶液(20mL)洗涤，混合有机相干燥旋干。粗品用柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝4：1)纯化得到化合物227-6(1.38g)，产率75％。
步骤5：((1-((3-氨基苯基)磺酰基)-5-(2，4-二氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基-d3)氨基甲酸叔丁酯(227-7)的合成
将化合物227-6(1.38g，2.7mmol)溶于甲醇(20mL)，随后添加Pd/C(5％，500mg)，用氢气置换三次，反应于室温反应过夜。反应完后，用硅藻土过滤，收集有机相。粗品用柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝4：1)纯化得到化合物227-7(500mg)，产率39％。
步骤6：叔丁基((5-(2，4-二氟苯基)-1-((3-(甲基亚磺酰氨基)苯基)磺酰基)-1H-吡咯-3-基)甲基)(甲基-d3)氨基甲酸酯(227-8)的合成
将化合物227-7(436mg，0.91mmol)，甲基磺酰氯(625.2mg，5.46mmol)及吡啶(468.3mg，5.92mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中，于室温搅拌过夜反应。反应完后，将反应液pH调至中性(pH＝7～8)，将其溶于乙腈，甲醇和水(20mL)。反应完后，用硅藻土过滤，收集有机相。粗品用柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝4：1)纯化得到化合物227-8(525mg)，产率100％。
步骤7：N-(3-((2-(2，4-二氟苯基)-4-(((甲基-d3)氨基)甲基)-1H-吡咯-1-基)磺酰基)苯基)甲磺酰胺(227)的合成
将化合物227-8(525mg，0.91mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，随后添加三氟乙酸(2.5mL)。反应完后，用硅藻土过滤，收集有机相。粗品用反相制备纯化得到化合物227(300mg)，产率73％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.60(dd，J＝2.0，1.0Hz，1H)，7.39-7.34(m，2H)，7.32(m，1H)，7.13(m，1H)，7.05(dt，J＝6.5，2.0Hz，1H)，6.96(t，J＝8.4Hz，2H)，6.35(d，J＝1.9Hz，1H)，3.87-3.81(m，2H)，2.92(s，3H)。
实施例30
2，2，2-三氟-N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐(化合物229)的合成
步骤1：N-{[5-(2-氟苯基)-1-[3-(2，2，2-三氟乙磺酰胺基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(229-2)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物208-3(200mg，0.44mmol)，用THF(5mL)溶解，冰浴下加入吡啶(122mg，1.54mmol)，反应0.5h后加入229-1(241mg，1.32mmol)，自然恢复至室温反应3h。反应结束后，加入水(10mL)洗涤，乙酸乙酯(20mL)萃取，分液，有机相再用水(10mL)洗涤，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝2：1)得到黄白色固体化合物229-2(175mg)，[M+Na]+：624.12，产率65.67％。
步骤2：2，2，2-三氟-N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)乙烷-1-磺酰胺盐酸盐(229)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物229-2(175mg，0.29mmol)，用二氯甲烷(4mL)溶解，滴加入2N的盐酸乙酸乙酯溶液(5mL)，室温搅拌反应2h。反应结束后，直接旋干，加入乙醚(6mL)打浆1h。抽滤，乙醚洗涤滤饼，抽干，旋干，得到黄白色固体化合物229(156mg)，[M+H]+：524.07，HPLC：98.86％，产率：99.26％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.77(d，J＝1.8Hz，1H)，7.50-7.40(m，4H)，7.22-7.04(m，4H)，6.41(d，J＝1.8Hz，1H)，4.18(q，J＝9.4Hz，2H)，4.10(s，2H)，2.71(s，3H)。
实施例31
3，3，3-三氟-N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)丙烷-1-磺酰胺(化合物235)的合成
步骤1：N-{[5-(2-氟苯基)-1-[3-(3，3，3-三氟丙磺酰胺基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(235-2)的合成
将化合物142-4(390.3mg，0.85mmol)，化合物235-1(499.7mg，2.55mmol)，溶解于吡啶(9mL)，于室温过夜反应。反应完后，加入水(20mL)，反应液用乙酸乙酯(15mL)萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压旋干，用柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝4：1)纯化得到化合物235-2(0.3g)，产率58％。
步骤2：3，3，3-三氟-N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)丙烷-1-磺酰胺(235)的合成
在室温条件下，将化合物235-2(0.3g，0.49mmol)溶解于乙酸乙酯(10mL)，加入盐酸/乙酸乙酯(20mL，2M)，于室温搅拌一小时。反应完后，用饱和碳酸氢钠(10mL)淬灭反应，再用饱和食盐水(50mL)洗涤，反应液用乙酸乙酯(25mL)萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。粗品用反相制备纯化得到化合物235(70mg)，产率27％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.61(d，J＝1.8Hz，1H)，7.49(m，1H)，7.20(m，4H)，7.14-7.03(m，2H)，6.69-6.57(m，1H)，6.39(d，J＝1.9Hz，1H)，3.89(s，2H)，3.02-2.80(m，2H)，2.65-2.52(m，1H)，2.48(s，4H)。
实施例32
1-环丙基-N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)甲磺酰胺(化合物236)的合成
步骤1：N-({1-[3-(环丙基甲磺酰胺基)苯磺酰基]-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基}甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(236-2)的合成
室温下，将化合物142-4(300mg，0.65mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入吡啶(3mL)，D MAP(16mg，0.13mmol)和化合物236-1(302mg，1.95mmol)，室温搅拌反应直至LCMS监测原料消耗完全，则反应结束。加水(15mL)，冰乙酸(4mL)，乙酸乙酯(20mL)进行混合萃取，水相再用乙酸乙酯(10mL)萃取一次，合并有机相用饱和食盐水(15mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经柱层析分离纯化，得到黄色油状化合物236-2(300mg)，产率79.6％，m/z＝600.10[M+Na]+。步骤2：1-环丙基-N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)甲磺酰胺(236)的合成
在室温下，将化合物236-2(300mg，0.52mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入2M盐酸/乙酸乙酯溶液(4mL)。室温反应1小时，减压浓缩，浓缩物加乙醚固化，刮散后进行过滤，收集的固体再经过游离，柱层析纯化，得到固体化合物236(90mg)，产率：40.3％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.78(d，J＝1.9Hz，1H)，7.54-7.36(m，4H)，7.23-7.03(m，4H)，6.43(d，J＝1.9Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.04(d，J＝7.1Hz，2H)，2.73(s，3H)，1.04(td，J＝7.7，3.9Hz，1H)，0.67-0.52(m，2H)，0.24(q，J＝5.4Hz，2H)。
实施例33
{[5-(2-氟苯基)-1-{3-[(甲基氨基磺酰基)氨基]苯磺酰基}-1H-吡咯-3-基]甲基}(甲基)胺三氟乙酸盐(化合物239)的合成
步骤1：N-{[5-(2-氟苯基)-1-{3-[(甲基氨基磺酰基)氨基]苯磺酰基}-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(239-2)的合成
将化合物142-4(100mg，0.218mmol)，化合物239-1(85mg，0.654mmol)溶解在THF(3mL)中，滴加吡啶(172mg，2.180mmol)，室温反应16h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(10mL×2)萃取，饱和食盐水(10mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品柱层析纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝2：1)得无色油状化合物239-2(40mg，产率：33.3％)，[M+H]+：553.11
步骤2：{[5-(2-氟苯基)-1-{3-[(甲基氨基磺酰基)氨基]苯磺酰基}-1H-吡咯-3-基]甲基}(甲基)胺三氟乙酸盐(239)的合成
将化合物239-2(70mg，0.127mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，向其中加入TFA(1mL)，在室温下反应1h。LCMS显示反应完成后，反应液浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液调pH>7，二氯甲烷(10mL×2)萃取，饱和食盐水(10mL)洗一次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，flash柱层析纯化得白色固体化合物239(26mg，产率：45.6％)，[M+H]+：453.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.20(s，1H)，8.72(s，2H)，7.71(s，1H)，7.57-7.45(m，3H)，7.31(s，1H)，7.22(q，J＝7.5，6.2Hz，2H)，7.14-6.99(m，2H)，6.46(s，1H)，4.01(d，J＝5.8Hz，2H)，2.55(d，J＝5.3Hz，3H)，2.44(d，J＝4.8Hz，3H)。
实施例34
N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐(化合物240)的合成
步骤1：N-{[5-(2-氟苯基)-1-[3-(吡啶-3-磺酰胺基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(240-2)的合成
将化合物142-4(400mg，0.87mmol)溶解在THF(5mL)中，加入吡啶(344mg，4.35mmol)和化合物240-1(465mg，2.61mmol)，在30℃下搅拌2小时。待反应结束后，加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(10mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝1：1)纯化得到400mg黄色油状化合物240-2，产率：76.63％，[M+H]+：601.2。
步骤2：N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)吡啶-3-磺酰胺盐酸盐(240)的合成
将化合物240-2(400mg，0.67mmol)溶解在乙酸乙酯(3mL)中，加入盐酸乙酸乙酯溶液(10m L，2M)，搅拌2小时，将反应液浓缩，通过乙酸乙酯打浆纯化得到300mg白色固体化合物240，产率84.03％，[M+H]+：501.2。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.79(d，J＝2.0Hz，1H)，8.62-8.51(m，1H)，7.98(d，J＝8.0Hz，1H)，7.60(s，1H)，7.51-7.38(m，2H)，7.15-7.10(m，2H)，7.05-7.00(m，3H)，6.95(t，J＝7.6Hz，1H)，6.58-6.48(m，1H)，6.38(d，J＝1.6Hz，1H)，4.00(s，2H)，2.54(s，3H)。
实施例35
N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)丙烷-2-磺酰胺盐酸盐(化合物242)的合成
步骤1：N-{[5-(2-氟苯基)-1-[3-(丙-2-磺酰氨基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(242-2)的合成
将化合物142-4(400mg，0.87mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，加入DMAP(106mg，0.87mmol)，DBU(530mg，3.49mmol)和化合物242-1(374mg，2.61mmol)，在30℃下搅拌过夜。加水(10mL)稀释，用二氯甲烷(5mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝1：1)纯化得到140mg黄色油状化合物242-2，产率：23.65％，[M+H]+：566.2。
步骤2：N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)丙烷-2-磺酰胺盐酸盐(242)的合成
将化合物242-2(130mg，0.23mmol)溶解在乙酸乙酯(3mL)中，加入盐酸乙酸乙酯溶液(10mL，2M)，搅拌2小时，将反应液浓缩，通过乙酸乙酯打浆纯化得到45mg白色固体化合物242，产率39.13％，[M+H]+：466.2。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.79(d，J＝2.0Hz，1H)，7.55-7.36(m，4H)，7.18-7.09(m，4H)，6.44(d，J＝2.0Hz，1H)，4.12(s，2H)，3.29-3.17(m，1H)，2.73(s，3H)，1.33(d，J＝6.8Hz，6H)。
实施例36
N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)呋喃-3-磺酰胺盐酸盐(化合物248)的合成
步骤1：3-(苄基硫烷基)呋喃(248-2)的合成
在50mL单口瓶中加入化合物248-1(1.0g，6.81mmol)，苄硫醇(930mg，7.49mmol)，用甲苯(15mL)溶解，再加入Pd2(dba)3(312mg，0.34mmol)，Xantphos(197mg，0.34mmol)，DIEA(1.76g，13.62mmol)，氮气保护下105℃反应过夜。反应结束后，加水(30mL)洗涤，乙酸乙酯(50mL)萃取，分液，有机相再用水(30mL)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝60：1)得到黄色油状化合物248-2(1.23g)，产率94.98％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.37(t，J＝1.8Hz，1H)，7.34-7.27(m，2H)，7.30-7.18(m，6H)，6.27(d，J＝1.8Hz，1H)，3.87(s，2H)。
步骤2：呋喃-3-磺酰氯(248-4)的合成
在50mL单口瓶中加入化合物248-2(1.23g，6.46mmol)，用乙腈(30mL)溶解，0℃下加入醋酸(1.5mL)，H2O(1.5mL)，分批加入化合物248-3(2.55g，12.92mmol)，加毕保温反应2h。反应结束后，加水(30mL)洗涤，乙酸乙酯(50mL)萃取，分液，有机相再用水(30mL)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝50：1)，得到淡黄色油状化合物248-4(746mg)，产率69.33％。
步骤3：N-{[5-(2-氟苯基)-1-[3-(呋喃-3-磺酰胺基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(248-5)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物248-4(220mg，1.32mmol)和化合物142-4(200mg，0.44mmol)，用吡啶(4mL)溶解，在80℃下反应过夜。反应结束后，加水(30mL)洗涤，用0.5M盐酸调pH＝3，用二氯甲烷(50mL)萃取，有机相再用水(30mL)洗涤，饱和食盐水(30mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，硅胶柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝2：1)得到红棕色泡状固体110mg，进行反相柱层析(ACN：H2O(1‰TFA)＝65％)得到黄白色固体化合物248-5(35mg)，[M+Na]+：612.11，产率13.51％。
步骤4：N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)呋喃-3-磺酰胺盐酸盐(248)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物248-5(35mg，0.06mmol)，用二氯甲烷(1mL)溶解，滴加入2N的盐酸乙酸乙酯溶液2mL，室温搅拌反应3h。反应结束后，直接旋干，抽干，得到黄白色固体化合物248(27mg)，[M+H]+：490.06，HPLC：98.17％，产率：85.58％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.01-7.97(m，1H)，7.76(d，J＝1.8Hz，1H)，7.62(t，J＝1.8Hz，1H)，7.50-7.44(m，1H)，7.38-7.33(m，3H)，7.14-6.98(m，4H)，6.56(d，J＝2.0Hz，1H)，6.41(d，J＝1.8Hz，1H)，4.12(s，2H)，2.71(s，3H)。
实施例37
3-氟-N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(化合物256)的合成
步骤1：N-{[1-(3-{[(3-氟氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]氨基}苯磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(256-2)的合成
将化合物174-1(485mg，3.59mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，降温至-78℃，加入化合物256-1(365mg，3.27mmol)，DMAP(399mg，3.27mmol)，吡啶(350mg，4.57mmol)，体系在-78℃下搅拌1h，再加入化合物142-4(300mg，0.654mmol)的二氯甲烷(10mL)溶液，-78℃下搅拌1h。反应完全后，乙酸乙酯(10mL)稀释，饱和食盐水(10mL)淬灭分液，饱和食盐水洗涤有机相，干燥，浓缩得到产物粗品。柱层析纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝5：1)得到化合物256-2(330mg)。
步骤2：3-氟-N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)氮杂环丁烷-1-磺酰胺(256)的合成
将化合物256-2(35mg，0.0587mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入TFA(1mL)，室温下搅拌0.5h。反应完全后，浓缩，反向制备纯化(ACN：H2O(1‰TFA)，40％ACN)，得到化合物256(5mg)，收率20％。纯度：97.07％，[M+H]：497.12。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.55(d，J＝1.8Hz，1H)，7.49(tdd，J＝7.6，5.2，1.8Hz，1H)，7.26-7.06(m，6H)，6.66(d，J＝7.8Hz，1H)，6.38(d，J＝1.9Hz，1H)，5.28(t，J＝5.5Hz，0.5H)，5.13(t，J＝5.5Hz，0.5H)，3.86(s，2H)，3.83-3.76(m，2H)，3.71(dd，J＝9.9，4.3Hz，1H)，3.64(dd，J＝10.0，4.3Hz，1H)，2.46(s，3H)。
实施例38
(3S)-3-氟-N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(化合物258)的合成
步骤1：N-{[5-(2-氟苯基)-1-[3-({[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]磺酰基}氨基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯的合成
-78℃氮气环境，将化合物174-1(161mg，1.199mmol)滴入二氯甲烷(2mL)，5分钟后加入DMAP(131mg，1.090mmol)的二氯甲烷溶液，5分钟后滴加化合物258-1(136mg，1.089mmol)和吡啶(79mg，1.089mmol)的二氯甲烷溶液，搅拌15分钟，滴加化合物142-4(100mg，0.218mmol)和吡啶(194mg，2.180mmol)的二氯甲烷溶液，10分钟后加入1g碳酸氢钠固体，升至室温。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品用flash柱层析纯化得黄色油状化合物258-2(20mg，产率：15.2％)，[M+H]+：611.11。
步骤2：(3S)-3-氟-N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-1-磺酰胺三氟乙酸盐(258)的合成
将化合物258-2(55mg，0.090mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，向其中加入TFA(1mL)，在室温下反应1h。反应液浓缩，flash柱层析纯化得白色固体化合物258(12mg，产率：26.1％)，[M+H]+：511.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.49(s，1H)，8.68(s，2H)，7.71(d，J＝1.8Hz，1H)，7.56-7.42(m，3H)，7.35(t，J＝2.0Hz，1H)，7.21(q，J＝8.0，7.0Hz，2H)，7.07(ddq，J＝7.7，3.8，1.9Hz，2H)，6.46(d，J＝1.8Hz，1H)，5.34(t，J＝3.5Hz，0.5H)，5.21(t，J＝3.5Hz，0.5H)，4.02(t，J＝5.7Hz，2H)，3.36-3.20(m，4H)，2.55(t，J＝5.3Hz，3H)，2.15-1.94(m，2H)。
实施例39
(3S)-3-氟-N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(化合物263)的合成
步骤1：N-{[5-(2-氟苯基)-1-[3-({[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]磺酰基}氨基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(263-2)的合成
室温下，将化合物174-1(162mg，1.20mmol)溶于二氯甲烷(4mL)中，降温至-40℃，滴加入化合物263-1(97mg，1.09mmol)和DMAP(133mg，1.09mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液，加毕，低温反应2h，将化合物142-4(100mg，0.22mmol)和吡啶(103mg，1.32mmol)的二氯甲烷(2mL)溶液加入到上述反应体系中，保温反应直至LCMS监测原料消耗完全，则反应结束。加0.5N盐酸水溶液(10mL)，二氯甲烷(15mL)进行混合萃取，有机相用水(10mL)和饱和食盐水(10mL)各洗涤一次，无水硫酸钠干燥，过滤后减压浓缩，粗品经两次正相和一次反相柱层析分离纯化，得到黄色固体化合物263-2(100mg)，产率75.7％，m/z＝633.22[M+Na]+。
步骤2：(3S)-3-氟-N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)吡咯烷-1-磺酰胺(263)的合成
在室温下，将化合物263-2(100mg，0.16mmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入2M盐酸/乙酸乙酯溶液(2mL)。室温反应1小时，减压浓缩，浓缩物加乙醚固化，刮散后进行过滤，收集的固体经过游离，柱层析纯化，得黄白色固体化合物263(50mg)，产率：60.2％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.75(d，J＝1.9Hz，1H)，7.49-7.45(m，1H)，7.43-7.37(m，3H)，7.16(d，J＝7.5Hz，1H)，7.12-7.07(m，3H)，6.43(d，J＝2.0Hz，1H)，5.29(d，J＝4.0Hz，0.5H)，5.16(d，J＝4.0Hz，0.5H)，4.08(s，2H)，3.55-3.38(m，4H)，2.70(s，3H)，2.18-2.00(m，2H)。
实施例40
N-(3-{[2-氯-5-(2-氟苯基)-3-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺盐酸盐(化合物182)的合成
步骤1：叔丁基N-{[2-氯-5-(2-氟苯基)-1-(3-{[(3-甲氧基氮杂环丁烷-1-基)磺酰基]氨基}苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸酯(182-1)的合成
将化合物174-1(485mg，3.59mmol)溶解在二氯甲烷(5mL)中，冷却到-78℃，缓慢加入化合物187-1(405mg，3.26mmol)和DMAP(398mg，3.26mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，搅拌2小时，然后加入142-4(300mg，0.65mmol)和吡啶(310mg，3.92mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，缓慢升温到室温，搅拌过夜。反应结束后，向体系中加入饱和氯化铵水溶液(10mL)淬灭反应，加入二氯甲烷(10mL)稀释，用稀盐酸(8mL×3)洗涤三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过反相(ACN+1‰TFA)纯化得到250mg白色固体化合物182-1，产率62.97％。
步骤2：N-(3-{[2-氯-5-(2-氟苯基)-3-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-3-甲氧基氮杂环丁烷-1-磺酰胺盐酸盐(182)的合成
将化合物182-1(250mg，0.41mmol)溶解在乙酸乙酯(2mL)中，加入盐酸乙酸乙酯溶液(2mL，2M)，搅拌2小时，向反应液中加入水，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过硅胶柱(V二氯甲烷：V甲醇＝10：1)纯化得到100mg，溶于二氯甲烷(2mL)，加入HCl甲醇溶液(0.5mL，4N)搅拌成盐，过滤得到60mg白色固体化合物182，产率28.43％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.56(t，J＝2.0Hz，1H)，7.51-7.43(m，2H)，7.42-7.34(m，2H)，7.31-7.22(m，2H)，7.19-7.12(m，1H)，6.42(s，1H)，4.19-4.08(m，1H)，3.97-3.90(m，2H)，3.78-3.71(m，2H)，3.65(s，2H)，3.26(s，3H)，2.33(s，3H)。
实施例41
[(2-氯-1-{3-[(乙基氨磺酰基)氨基]苯磺酰基}-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基](甲基)胺(化合物189)的合成
步骤1：N-{[1-(3-氨基苯磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(189-2)的合成
将化合物174-1(160mg，1.196mmol)溶解在二氯甲烷(1mL)中，-78℃下加入DMAP(132mg，1.085mmol)和化合物189-1(62mg，1.088mmol)，10min后加入化合物142-4(100mg，0.217mmol)的二氯甲烷溶液，加完后体系在室温下搅拌反应0.5h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，依次用水(20mL)，饱和食盐水(20mL)洗一次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品柱层析纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1)得黄色油状化合物189-2(130mg，产率：99.9％)。
步骤2：[(2-氯-1-{3-[(乙基氨磺酰基)氨基]苯磺酰基}-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基)甲基](甲基)胺(189)的合成
将化合物189-2(130mg，0.217mmol)溶解在二氯甲烷(3mL)中，滴加三乙胺(1mL)，室温反应0.5h。LCMS显示反应完成后，反应液浓缩，饱和碳酸氢钠水溶液调pH>7，二氯甲烷(20mL×2)萃取，饱和食盐水洗一次，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩，flash柱层析纯化得白色固体化合物189(18mg，产率：18％)，[M+H]+：501.19。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.23(s，1H)，7.57-7.44(m，4H)，7.31-7.23(m，2H)，7.20(dt，J＝7.8，1.5Hz，1H)，6.52(s，1H)，3.46(s，2H)，2.85(q，J＝7.2Hz，2H)，2.16(s，3H)，0.93(t，J＝7.2Hz，3H)。
实施例42
N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-N-甲基甲磺酰胺三氟乙酸盐(化合物192)的合成
步骤1：叔丁基N-{[5-(2-氟苯基)-1-[3-(N-甲基甲磺酰胺基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸酯(192-1)的合成
将化合物143-1(100mg，0.19mmol)溶解在DMF(3mL)中，加入碳酸钾(52mg，0.38mmol)和碘甲烷(53mg，0.38mmol)，在封管中60℃下反应2天。反应结束后，向体系中加入乙酸乙酯(5mL)稀释，用饱和食盐水(5mL)洗涤。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩通过通过反相(ACN+1‰TFA)纯化得到50mg无色油状化合物192-1，产率48.54％。
步骤2：N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-N-甲基甲磺酰胺三氟乙酸盐(192)的合成
将化合物192-1(50mg，0.09mmol)溶解在乙酸乙酯(2mL)中，加入盐酸乙酸乙酯溶液(2mL，2M)，搅拌2小时，向反应液中加入水(6mL)，用饱和碳酸氢钠溶液调节pH＝8，乙酸乙酯(6mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过反相(ACN+1‰TFA)纯化得到10mg白色固体化合物192，产率19.60％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.79(s，1H)，7.74(d，J＝8.0Hz，1H)，7.52(t，J＝8.0Hz，1H)，7.51-7.43(m，2H)，7.38-7.36(m，1H)，7.17(t，J＝7.6Hz，1H)，7.16-7.04(m，2H)，6.42(s，1H)，4.10(s，2H)，3.28(s，3H)，2.89(s，3H)，2.71(s，3H)。
实施例43
N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-N-甲基吗啉-4-磺酰胺盐酸盐(化合物203)的合成
步骤1：叔丁基N-{[5-(2-氟苯基)-1-{3-[甲基(吗啉-4-磺酰基)氨基]苯磺酰基}-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸酯(203-1)的合成
将化合物179-2(270mg，0.44mmol)，碘甲烷(126mg，0.88mmol)和碳酸铯(289mg，0.88mmol)溶解在DMF(5mL)中，在50℃下封管搅拌过夜。待反应结束后，将反应液冷却到室温，加水(10mL)稀释，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过反相纯化(ACN+1‰TFA)得到250mg无色油状化合物203-1，产率：90.58％。
步骤2：N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲基氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-N-甲基吗啉-4-磺酰胺盐酸盐(203)的合成
将化合物203-1(250mg，0.40mmol)溶解在乙酸乙酯(5mL)中，加入盐酸乙酸乙酯溶液(10m L，2M)，搅拌2小时，将反应液浓缩，通过乙醚打浆纯化得到190mg白色固体化合物203，产率84.82％
1HNMR(400MHz，CD3OD)δ7.81(s，1H)，7.76(d，J＝8.4Hz，1H)，7.57-7.47(m，3H)，7.37(d，J＝8.0Hz，1H)，7.24-7.07(m，3H)，6.44(s，1H)，4.12(s，2H)，3.66-3.57(m，4H)，3.28(s，3H)，3.19-3.08(m，4H)，2.72(s，3H)。
实施例44
N-(5-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}吡啶-3-基)-N-甲磺酰甲磺酰胺盐酸盐(化合物205)的合成
步骤1：N-{[5-(2-氟苯基)-1-{[5](N-甲磺酰甲烷磺酰胺基)吡啶-3-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(205-1)的合成
将化合物195-2(500mg，1.09mmol)溶解在吡啶(10mL)中，加入甲基磺酰氯(373mg，3.27mmol)，在50℃下，搅拌过夜。待反应结束后，将反应液冷却到室温，向反应体系中加入乙酸乙酯(20mL)，用稀盐酸水溶液(5mL)洗涤，对有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过柱层析纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝1：1)得到420mg无色油状化合物205-1，产率：62.78％。
步骤2：N-(5-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}吡啶-3-基)-N-甲磺酰甲磺酰胺盐酸盐(205)的合成
将化合物205-1(420mg，0.68mmol)溶解在乙酸乙酯(3mL)中，加入盐酸乙酸乙酯溶液(10m L，2M)，搅拌2小时，析出固体。将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，最终得到250mg白色固体化合物205，产率66.31％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.96(s，1H)，8.69(s，1H)，8.07(s，1H)，7.90(s，1H)，7.58-7.52(m，1H)，7.33-7.05(m，3H)，6.53(s，1H)，4.13(s，2H)，3.52(s，6H)，2.72(s，3H)。
实施例45
N-(5-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}吡啶-3-基)-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐(化合物209)的合成
步骤1：N-{[5-(2-氟苯基)-1-[(5-甲磺酰氨基吡啶-3-基)磺酰基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(209-1)的合成
将化合物195-2(500mg，1.09mmol)溶解在吡啶(10mL)中，加入甲基磺酰氯(150mg，1.31mmol)，在50℃下搅拌过夜。待反应结束后，将反应液冷却到室温，向反应体系中加入乙酸乙酯(20mL)，用稀盐酸水溶液(5mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过柱层析纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝1：1)得到400mg无色油状化合物209-1，产率：68.49％。
步骤2：N-{[5-(2-氟苯基)-1-{[5](N-甲基甲磺酰氨基)吡啶-3-基]磺酰基}-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(209-2)的合成
将化合物209-1(400mg，0.74mmol)溶解在DMF(5mL)中，加入碳酸铯(606mg，1.86mmol)和碘甲烷(159mg，1.11mmol)，在封管中50℃下搅拌三小时。将反应液冷却到室温，加入乙酸乙酯(10mL)，用饱和食盐水(5mL×3)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过柱层析纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝1：1)得到170mg无色油状化合物209-2，产率：41.46％。
步骤3：N-(5-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}吡啶-3-基)-N-甲基甲磺酰胺盐酸盐(209)的合成
将化合物209-2(170mg，0.31mmol)溶解在乙酸乙酯(2mL)中，加入盐酸乙酸乙酯溶液(5mL，2M)，搅拌2小时，析出固体。将反应液过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，干燥，最终得到80mg白色固体化合物209，产率53.69％
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ8.91(s，1H)，8.47(s，1H)，7.93-7.79(m，2H)，7.56-7.51(m，1H)，7.32-7.03(m，3H)，6.49s，1H)，4.13(s，2H)，3.01(s，3H)，2.74(s，3H)。
实施例46
N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-N-(3-甲氧基丙基)甲磺酰胺盐酸盐(化合物213)的合成
步骤1：叔丁基N-{[5-(2-氟苯基)-1-{3-[N-(3-甲氧基丙基)甲磺酰胺基]苯磺酰基}-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸酯(213-2)的合成
在25mL单口瓶中加入化合物143-1(100mg，0.19mmol)，化合物213-1(76mg，0.38mmol)，用DMF(2mL)溶解，加入Cs2CO3(124mg，0.38mmol)，反应过夜。反应结束后，加水(10mL)洗涤，乙酸乙酯(20mL)萃取，有机相再用水(10mL)洗涤，饱和食盐水(10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，TLC纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝2：1多次展开)得到黄色油状化合物213-2(82mg)，[M-100+H]+：510.13，产率70.81％。
步骤2：合成N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-N-(3-甲氧基丙基)甲磺酰胺盐酸盐(213)
在25mL单口瓶中加入化合物213-2(82mg，0.13mmol)，用二氯甲烷(2mL)溶解，滴加入2N的盐酸乙酸乙酯溶液(3mL)，室温搅拌反应1h。反应结束后，直接旋干，加入乙醚(3mL)打浆1h，未析出固体，加入二氯甲烷(3mL)溶解，旋干，抽干，得到黄色固体化合物213(70mg)，[M+H]+：510.16，HPLC：96.38％，产率：95.67％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.81(s，1H)，7.75(d，J＝8.0Hz，1H)，7.57-7.43(m，4H)，7.19-7.08(m，3H)，6.44(s，1H)，4.10(s，2H)，3.77(t，J＝6.8Hz，2H)，3.37(t，J＝5.8Hz，2H)，3.24(s，3H)，2.92(s，3H)，2.70(s，3H)，1.68-1.61(m，2H)。
实施例47
N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)丙-2-烯-1-磺酰胺盐酸盐(化合物231)的合成
步骤1：N-{[1-(3-氨基苯磺酰基)-5-(2-氟苯基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(231-2)的合成
将化合物142-4(100mg，0.218mmol)，化合物231-1(102mg，0.654mmol)溶解在THF(3mL)中，滴加吡啶(172mg，2.180mmol)，室温反应16h。加水(10mL)淬灭，乙酸乙酯(20mL×2)萃取，饱和食盐水(20mL)洗一次，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩，粗品柱层析纯化(V正己烷：V乙酸乙酯＝2：1)得无色油状化合物231-2(105mg，产率：82.7％)，[M+H]+：564.11。
步骤2：N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)丙-2-烯-1-磺酰胺盐酸盐(231)的合成
将化合物231-2(205mg，0.0.363mmol)溶于乙酸乙酯(5mL)，向其中加入盐酸二氧六环(1mL)，在室温下反应1h。LCMS显示反应完成，过滤，干燥滤饼得白色固体化合物231(60mg，产率：35.7％)，[M+H]+：464.10。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.43(s，1H)，9.03(s，2H)，7.76(d，J＝1.8Hz，1H)，7.58-7.45(m，3H)，7.36(s，1H)，7.22(dd，J＝12.2，8.4Hz，2H)，7.17-7.06(m，2H)，6.54(d，J＝1.8Hz，1H)，5.80-5.68(m，1H)，5.35(dd，J＝10.1，1.6Hz，1H)，5.26(dd，J＝17.0，1.5Hz，1H)，4.00(s，2H)，3.92(d，J＝7.2Hz，2H)，2.52(s，3H)。
实施例48
N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(化合物234)的合成
步骤1：叔丁基N-{[5-(2-氟苯基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸酯(234-2)的合成
将化合物142-4(100mg，0.218mmol)溶于THF(1.5mL)，室温下依次加入吡啶(69mg，0.872mmol)和化合物234-1(118mg，0.654mmol)，加热至30℃搅拌过夜。加入乙酸乙酯(5mL)稀释反应体系，依次用饱和氯化铵水(5mL)溶液、饱和食盐水(5mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩溶剂后柱层析分离(V正己烷：V乙酸乙酯＝2：1)，得到化合物234-2(90mg，产率70.2％)。
步骤2：N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-1-甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺(234)的合成
将化合物234-2(88mg，0.146mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中，室温下加入三氟乙酸(0.5mL)，搅拌20min后，反应液用乙酸乙酯(5mL)稀释，旋干后用反相色谱柱分离纯化，得到化合物234(20mg，产率27.2％)。
1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ7.98(d，J＝5.6Hz，1H)，7.74(s，1H)，7.58(s，1H)，7.46(s，1H)，7.35(d，J＝13.7Hz，3H)，7.20-6.80(m，4H)，6.40(s，1H)，4.11(s，2H)，3.85(d，J＝5.8Hz，3H)，2.81-2.42(m，3H)。
实施例49
N-[3-({2-[4-(环丙基甲氧基)-2-氟苯基]-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基}磺酰基)苯基]环丙烷磺酰胺(化合物265)的合成
步骤1：5-溴-1-(3-硝基苯磺酰基)-1H-吡咯-3-甲醛(265-1)的合成
将化合物227-1(3g，17.3mmol)溶于DMF(50mL)中降温至0℃，加入NaH(1.3g，60％)，搅拌0.5h加入化合物142-2(4.5g，20.7mmol)后恢复室温过夜，TLC检测反应完全，加入饱和氯化铵(50mL)淬灭，加入水(50mL)，用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，浓缩，用柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1)纯化得到黄色油状化合物265-1(2.5g)。
步骤2：{[5-溴-1-(3-硝基苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}(甲基)胺(265-2)的合成
将化合物265-1(1g，2.8mmol)溶于甲醇(1mL)和二氯甲烷(10mL)的混合溶液中，加入甲胺甲醇溶液(1g，11mmol)室温搅拌1h。降温至0℃，加入醋酸硼氢化钠(1.3g，11mmol)恢复室温过夜，TLC检测反应完后，加水(5mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得黄色油状化合物265-2(粗品，800mg)直接用于下一步反应。
步骤3：N-{[5-溴-1-(3-硝基苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(265-3)的合成
将化合物265-2(800mg，2.1mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，加入Boc2O(561mg，2.5mmol)和三乙胺(424mg，4.2mmol)室温搅拌3小时。TLC监测反应完全后，浓缩用柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝5：1)纯化得到化合物265-3(500mg)。
步骤4：N-({5-[4-(环丙基甲氧基)-2-氟苯基]-1-(3-硝基苯磺酰基)-1H-吡咯-3-基}甲基)-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(265-5)的合成
将化合物265-3(500mg，1.1mmol)和化合物265-4(266mg，1.3mmol)溶于二氧六环(5mL)和水(0.5mL)，加入Pd(dppf)Cl2(561mg，2.5mmol)和K2CO3(455mg，3.3mmol)70℃搅拌过夜。TLC检测反应完后，浓缩用柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝5：1)纯化得到化合物265-5(420mg)。
步骤5：N-{[1-(3-氨基苯磺酰基)-5-[4-(环丙基甲氧基)-2-氟苯基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(265-6)的合成
将化合物265-5(370mg，0.66mmol)溶于甲醇(5mL)，加入Pd/C(100mg，10％)氢气球下搅拌过夜。TLC检测反应完后，过滤浓缩得到粗品化合物265-6(420mg)直接用于下一步。
步骤6：N-{[1-(3-环丙磺酰氨基苯磺酰基)-5-[4-(环丙基甲氧基)-2-氟苯基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(265-7)的合成
将化合物265-6(170mg，0.32mmol)和化合物164-1(53mg，0.38mmol)溶于Py(3mL)80℃搅拌过夜。TLC检测反应完后，加入水(10mL)，用乙酸乙酯(5mL×3)萃取，浓缩用柱层析(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1)纯化得到棕色油状化合物265-7(120mg)。
步骤7：N-[3-({2-[4-(环丙基甲氧基)-2-氟苯基]-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基}磺酰基)苯基]环丙烷磺酰胺(265)的合成
将化合物265-7(120mg，0.19mmol)溶于二氯甲烷(1mL)，盐酸乙酸乙酯(1mL，4M)室温搅拌2h。TLC检测反应完后，浓缩反应液，反向柱纯化(流动相：乙腈/水含0.5％TFA)后冻干得到白色固体化合物265(15mg，98％)。
1H NMR(400MHz，CD3Cl)δ7.76-7.68(m，2H)，7.36(t，J＝2.0Hz，1H)，7.27(s，1H)，7.11(d，J＝7.6Hz，1H)，6.95(t，J＝8.4Hz，1H)，6.63(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，6.49(dd，J＝11.8，2.4Hz，1H)，6.32(d，J＝2.0Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.82(d，J＝6.8Hz，2H)，2.67-2.50(m，4H)，1.32-1.28(m，1H)，1.23(dt，J＝7.2，5.2Hz，2H)，0.99(dt，J＝7.6，3.6Hz，2H)，0.74-0.66(m，2H)，0.40(dt，J＝6.0，4.8Hz，2H)。
实施例50
N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-N-氘代甲基甲磺酰胺盐酸盐(化合物214)的合成
步骤1：N-{[5-(2-氟苯基)-1-[3-(N-氘代甲基甲磺酰氨基)苯磺酰基]-1H-吡咯-3-基]甲基}-N-甲基氨基甲酸叔丁酯(214-1)的合成
将化合物143-1(300mg，0.56mmol)，氘代碘甲烷(122mg，0.84mmol)和碳酸铯(364mg，1.12mmol)溶解在DMF(5mL)中，在50℃下封管搅拌过夜。待反应结束后，将反应液冷却到室温，加水(15mL)稀释，用乙酸乙酯(8mL×3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，通过反相纯化(ACN+1‰TFA)得到250mg棕色油状化合物214-1，产率：80.91％。
步骤2：N-(3-{[2-(2-氟苯基)-4-[(甲氨基)甲基]-1H-吡咯-1-基]磺酰基}苯基)-N-氘代甲基甲磺酰胺盐酸盐(214)的合成
将化合物214-1(460mg，0.81mmol)溶解在乙酸乙酯(5mL)中，加入盐酸乙酸乙酯溶液(10m L，2M)，搅拌2小时，待反应结束后，将反应液浓缩，通过打浆(V正己烷：V乙酸乙酯＝3：1)纯化得到140mg紫色固体化合物214，产率63.35％。
1H NMR(400MHz，CD3OD)δ7.80(s，1H)，7.76(d，J＝8.0Hz，1H)，7.58-7.45(m，3H)，7.43-7.35(m，1H)，7.25-7.06(m，3H)，6.43(s，1H)，4.12(s，2H)，2.91(s，3H)，2.73(s，3H)。H+/K+-ATPase生物学评价
下面的体外筛选试验是用来测定本发明化合物对于H+/K+-ATPase酶活性的抑制作用。
实验材料及仪器：
ATP、孔雀石绿、缬氨霉素、钼酸铵
无K+缓冲液：50mM Tris-HCl pH 6.5，5mM magnesium chloride，10μMvalinomycin
含K+缓冲液：50mM Tris-HCl pH 6.5，5mM magnesium chloride，10μMvalinomycin，20mM KCl MLG显色液：0.1％w/v孔雀石绿，1.5％w/v钼酸铵，0.2％v/vTween-20
兔胃黏膜微粒体(富含H+/K+-ATPase)，提取方法为蔗糖梯度离心：把兔胃用分别自来水，3MNaCl溶液洗净，然后用滤纸除去表面水分。加入预冷的匀浆缓冲液(4mL/g组织)，于组织匀浆机中匀浆2-5min。匀浆后，如果有较大的组织颗粒，可离心(600g，10min)去除，然后将上清移至干净的离心管中20000g离心30min后，然后将上清移至干净的离心管中，进一步离心，100000g离心90min，收集沉淀；利用匀浆液悬浮沉淀，吹散均匀，利用Bradford法测蛋白浓度，调整浓度为10mg/mL；等比例加入7.5％Ficoll分层液，100000g离心60min后，将中层(H+/K+-ATPaseenriched gastric membranes)收集于洁净离心管中，利用匀浆液4-5倍稀释，继续100000g离心90min，收集沉淀；利用匀浆液悬浮沉淀，匀浆均匀，利用Bradford法测蛋白浓度，调整浓度22.5mg/mL。冻于-80℃备用。
实验过程：
45μL缓冲液(含K+缓冲液：50mM Tris-HCl pH 6.5，5mM magnesium chloride，10μM valinomycin，20mM KCl)中加入5μL的胃粘膜微粒体(H+/K+-ATPase)，再加入5μL的化合物溶液，然后加入5μL 5mM的ATP启动反应，在37℃预反应30min。加入15μL孔雀石绿溶液终止反应，室温平衡20min，在620nm处读吸收光值。
同时，进行相同体积，不加氯化钾的反应作为背景，在计算酶活性时减去。
化合物IC50值通过不同浓度下的抑制率计算得到，本发明的化合物对对H+/K+-ATPase具有明显的抑制活性，IC50为20至100nM，优选的为20至50nM。其中对照组1选自Vonoprazan(沃诺拉赞)，其制备方法参照专利CN101300229A；
本发明的部分化合物的IC50值(H+/K+-ATPase)示于下表1中；
表1：
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注：IC50≤50nM为+++，50uM≤IC50≤100nM为++，100nM≤IC50≤200nM为+。
本发明化合物对H+/K+-ATPase具有明显的抑制活性。
体外细胞毒实验
利用Dulbecco的改进Eagle培养基(DMEM；Invitrogen)，将源于人肝癌的细胞系HepG2在5％和37℃下培养和传代，收集对数生长期细胞，计数，用完全培养基重新悬浮细胞，调整细胞浓度至合适浓度(依照细胞密度优化试验结果确定)，接种96孔板，按照以下platemap加75μL/well细胞悬液。用培养基将待测化合物稀释至所设置的相应作用浓度，按照platemap25μL/well加入细胞。待测化合物的作用浓度均从100μM开始，4倍梯度稀释，共9个浓度，2个复孔。细胞置于37℃，100％相对湿度，5％CO2培养箱中孵育24h。加入50μL/wellCellTiter Glo RT避光孵育30min。轻轻震荡后在Envision进行检测，计算抑制率。
按下式计算药物对各细胞生长的抑制率：细胞生长抑制率％＝(1-As/Ac)×100。
As：样品的OA(细胞+CTG+待测化合物)，
Ac：正常生长细胞对照的OA(细胞+CTG+DMSO)。
运用软件Graphpad Prism 6并采用计算公式XY-analysis/Nonlinearregression(curve fit)/Dose response-Inhibition/log(inhibitor)vs.response-Variable slope(four parameters)进行IC50曲线拟合并计算出IC50值，实验发现本发明化合物IC50大于20μM，具有低细胞毒性。
肝微粒稳定性实验
制备获取所需的种属肝微粒体(例如小鼠、大鼠、犬、猴子或者人)。以DMSO为稀释剂，配制10mM浓度的试样原液和阳性对照原液。然后用70％乙腈将所有原液稀释至0.25mM的工作浓度。本研究使用的辅助因子为NADPH再生体系，该体系由6.5mM NADP、16.5mM G-6-P、3U/mL G-6-P D组成。淬火试剂为含甲苯磺丁脲和心得安的乙腈溶液。
本研究使用的缓冲液100mM磷酸钾缓冲液。含0.2mg/mL肝微粒体蛋白和1μM试验品/阳性对照的混合物在100mM磷酸钾缓冲液中孵育。
每一种孵育液取80μL加入300μL淬火试剂中沉淀蛋白，制备0分钟的样品。样品涡旋后，加入20μL的NADPH再生体系。每个孵育液520μL加入130μL的NADPH再生体系引发反应。650μL的最终孵育条件为:0.2mg/mL微粒体蛋白、1μM条带/阳性对照、1.3mM NADP、3.3mM葡萄糖6磷酸、0.6U/mL葡萄糖6磷酸脱氢酶。将混合物放入37℃的水浴中，轻轻摇晃。分别于0、5、10、30、60分钟取100μL的混合物，置于包含300μL淬火试剂沉淀蛋白的96孔板上，离心(5000×g，10分钟)。取80μL上清液加入预先添加160μL超纯水的96孔检测板，用LC-MS/MS进行分析。数据处理获得消除半衰期(T1/2，T1/2＝0.693/K)和体外清除率(Clint)。
本发明的部分化合物在SD大鼠具有良好的肝微粒代谢稳定性。
药代动力学实验
被研究化合物单次口服或者静脉给药(溶媒5％DMSO+10％Solutol(HS-15)+85％saline)于动物(例如小鼠、大鼠、犬或者猴子)，在固定的时间点取血。血样采集后，立即温和地颠倒试管至少5次，保证混合充分后放置于冰上。血液用肝素抗凝，然后8000pm离心5分钟，将血清与红细胞分离。用移液器吸岀血清转移至2mL的聚丙烯管，标明化合物的名称和时间点，在进行LC-MS分析前保存在-40℃冰箱，待测。髙浓度样品用空白血浆稀释测定时。样品处理后，用LCMS/MS对血浆中的物质进行定量分析。通过进行了验证的药动学计算机程序，用以这种方式获得的血浆浓度/时曲线来计算药动学参数。实验发现本发明化合物具有较好的药代动力学性质。
hERG钾离子通道作用的研究
试验系统
细胞：中国仓鼠卵巢(CHO)细胞系，CHO-hERG细胞用于本试验。
细胞培养液及培养条件：完全培养基为F12培养基，补充加入10％胎牛血清，1％选择性抗生素(G418)，89μg/mL潮霉素B(HB)。复苏培养基为F12培养基补充加入10％胎牛血清。CHO-hERG细胞生长在37℃(±2℃)、5％CO2(4％至8％)的高湿度培养箱中。细胞用复苏培养基复苏，完全培养基传代，用于膜片钳试验的细胞在最后一次传代时换成复苏培养基。
细胞外液及内液成分：
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试验方法
(1)将处于指数生长期的CHO-hERG细胞收集并重悬在ECS中备用。
(2)手动膜片钳试验
全细胞膜片钳技术下记录hERG电流，记录温度为室温。膜片钳放大器输出信号通过数模转换以及2.9KHz低通滤波。数据记录用Patchmaster Pro软件采集。
细胞种在细胞记录槽中放置在倒置显微镜载物台上，随机选择记录槽中的一个细胞进行试验。灌流系统固定在倒置显微镜载物台上用ECS持续灌流细胞。
用毛细玻璃管制备手动膜片钳试验记录微电极，其中充灌细胞內液。在膜片钳试验当天，使用硼硅酸盐玻璃管(BF150-117-10，SUTTER INSTRUMENT USA)制备电极。电极充灌ICS后电阻在2-5MΩ之间。
手动膜片钳hERG电流测试指令电压程序(见图1)：钳制电压为-80mV，第一步去极化至+60mV并维持850ms开放hERG通道。然后，电压设置为-50mV并维持1275ms，产生反弹电流或者称为尾电流，尾电流的峰值将被测量并用于分析。最后，电压恢复到钳制电压(-80mV)。试验过程中，这个指令电压程序每间隔15s重复一次。
在溶媒对照工作溶液灌流的记录开始阶段，监测尾电流峰值直至稳定3条以上扫描曲线后则可以灌流待测试的供试品/阳性对照工作溶液，直到供试品/阳性对照工作溶液对hERG电流峰值的抑制作用达到稳定状态。一般以最近的连续3个电流曲线峰值基本重合作为判断是否稳定状态的标准。达到稳定态势以后继续灌流下一浓度供试品。一个细胞上可以测试一个或多个供试品/阳性对照，或者同一种药物的多个浓度，不同供试品/阳性对照之间需用溶媒对照工作液冲洗直到hERG电流回复到加药物之前80％以上的大小。同一浓度下各记录细胞抑制率的标准差不超过15％。
阳性对照西沙必利的测试浓度为0.1μM，重复测定两个细胞。根据科学文献报道，0.1μM的西沙必利抑制hERG电流超过50％。(Milnes,J.T.,etal.)。
(3)手动膜片钳数据接受标准
封接标准：全细胞模式形成后，施加钳制电压(-80mV)，可以记录到细胞膜相关参数(Cm，Rm以及Ra)。一个好的的全细胞记录应该满足以下条件：路径电阻(Rs)小于10MΩ；膜电阻(Rm)大于500MΩ和膜电容(Cm)小于100pF。
电流大小：供试品/阳性对照品作用前峰电流幅度在400pA和5000pA之间。否则，放弃该细胞。
漏电流：在-80mV的钳制电压下，漏电流绝对值应该小于200pA。电流幅度将会用-80mV下的漏电流校正。漏电流绝对值大于200pA的扫描曲线不能用于分析。
数据分析
对于每个细胞，每一个浓度的供试品及阳性对照的抑制百分比由记录到的电流反应用以下公式算出：(1-供试品/阳性对照灌流后记录到的尾峰值电流/溶媒对照灌流记录到的尾峰值电流(起始电流))×100％。
对于每一个浓度记录到所有的细胞抑制百分比取均值，IC50值由Hill拟合的方法由浓度效应曲线中得出。
试验结果
本发明部分化合物对hERG电流的抑制结果，具体见下表2；
表2：
| 编号 | hERGIC50 |
| 化合物142 | ++++ |
| 化合物143 | +++ |
| 对照组1 | + |
| 化合物151 | + |
注：IC50>30uM为++++，30uM>IC50>20uM为+++，20uM>IC50>10uM为++，10uM>IC50>1uM为+。
实验发现本发明化合物具有较高的hERG IC50值，说明本发明化合物心脏毒性风险较低。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
Claims (8)
1.一种吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，
其特征在于，所述吡咯磺酰类衍生物的结构如式(I)所示：
其中：
R1选自-N(Ra)2、C1-6烷基、C2-6烯烃、-ORd、-O-C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基、7-12元的螺环基、7-12元的并环基、7-12元的桥环基、质子化氨基酸，其中所述C1-6烷基、-O-C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基可任选地进一步被1、2或3个氘、卤素、氧代、-CN、-OH、C1-6烷基、-O-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基所取代；
每个Ra独立的选自H、C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基，其中所述C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基可任选地进一步被1、2或3个氘、卤素、氧代、-CN、NRbRc、-OH、-COOH、-O-C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、C2-6烯基、C2-6炔基所取代；
Rb、Rc各自独立的选自H、C1-6烷基、-C(＝O)-C1-6烷基；
Rd选自H、碱金属离子、碱土金属离子；
R2选自H、C1-6烷基、甲磺酰基；其中，所述烷基可任选地进一步被1、2或3个氘、C1-6烷氧基所取代；
或者R1和R2与它们所连接的原子一起形成3至6元杂环基；
R3选自C1-6的烷基；其中所述C1-6烷基可任选地进一步被1、2或3个氘、卤素所取代；
每个R4独立的选自卤素、-O-C1-6烷基、5-8元的芳基、5-8元的杂芳基；或者两个R4连同它们连接的碳原子一起形成稠环芳基；其中所述芳基、杂芳基和稠环芳基、-O-C1-6烷基中的烷基可任选地进一步被1、2或3个C1-6烷基、C1-6烷氧基、卤素、3至6元环烷基所取代；
Z选自N或C；
m选自1、2、3、4、5；
n选自1、2。
2.如权利要求1所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吡咯磺酰类衍生物的结构如式(Ⅱ)所示：
其中，Z选自N或C；
n选自1、2；
R1的定义如权利要求1中所述。
3.如权利要求1所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吡咯磺酰类衍生物的结构如式(Ⅲ)所示：
其中，R1选自C1-6烷基、3至6元杂环烷基、3至6元环烷基、-N(Ra)2；其中所述C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基可任选地进一步被1、2或3个卤素、-O-C1-6烷基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基所取代；
每个Ra独立地选自H、C1-6烷基、3至6元环烷基；
每个R4独立的选自卤素；
m选自1、2。
4.如权利要求1所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的R1和R2与它们所连接的原子一起形成3至6元杂环基选自以下基团：
5.如权利要求1所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体，及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述吡咯磺酰类衍生物选自如下结构的任意一种：
6.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包括如权利要求1-5中任一项所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体、及其药学上可接受的盐和药用载体和/或赋形剂。
7.如权利要求1-5中任一项所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体、及其药学上可接受的盐或如权利要求6所述的药物组合物在制备胃酸分泌抑制剂、H+/K+-ATPase抑制剂或钾离子竞争性酸阻滞剂中的用途。
8.如权利要求1-5中任一项所述的吡咯磺酰类衍生物、其互变异构体或其立体异构体、及其药学上可接受的盐或如权利要求6所述的药物组合物在制备治疗或预防如下疾病用药物中的用途：消化性溃疡、卓-艾综合征、胃糜烂性食管炎、反流性食管炎、症状性胃食管反流疾病、巴雷特食管炎、功能性消化不良、幽门螺旋杄菌感染、胃癌、胃MALT淋巴瘤、非甾体抗炎药引起的溃疡、手术后应激导致的胃酸过多或手术后应激导致的溃疡的药物中的用途；或者在制备抑制消化性溃疡、急应激性溃疡、出血性胃炎或侵入性应激造成的上消化道出血的药物中的用途。
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