CN117924327A - 具有大环结构的Kras抑制剂化合物 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明公开了一种杂环类化合物，可以作为KRAS抑制剂，本发明的化合物有效，更安全，药代性质更好的KRAS抑制剂，可以以满足临床需求。
Description
技术领域
本发明涉及一种杂环类化合物、药物组合物及其应用。
背景技术
RAS癌基因突变是人类癌症中最常见的激活突变，发生在30％的人类肿瘤中。RAS基因家族包括三个亚型(KRAS、HRAS和NRAS),其中85％的RAS驱动的癌症是由KRAS亚型突变引起的。KRAS突变常见于实体肿瘤中，如：肺腺癌、胰腺导管癌和结直肠癌等。在KRAS突变肿瘤中，80％的致癌突变发生在密码子12上，最常见的突变包括：p.G12D(41％)、p.G12V(28％)和p.G12C(14％)。
KRAS基因的全名是Kirsten rat sarcoma viraloncogene homolog(Kristen大鼠肉瘤病毒癌基因同源物)。KRAS在细胞生长的信号调控中起着一个枢纽的作用，上游的EGFR(ErbBl),HER2(ErbB2)、ErbB3和ErbB4等细胞表面受体，在接受了外界信号之后，会通过RAS蛋白，把信号传递到下游。KRAS蛋白没有被激活的时候，与GDP(鸟嘌呤核苷酸二磷酸)紧密结合。在被SOSl等鸟嘌呤核苷酸交换因子激活后，与GTP(鸟嘌呤核苷酸三磷酸)结合，变成激酶活性的状态。KRAS基因突变后，可以不依赖于上游生长因子受体信号，独立向下游通路传输生长和増殖的信号，造成不受控制的细胞生长和肿瘤进展，同时KRAS基因是否有突变，也是肿瘤预后的一个重要指标。统计结果显示，在KRAS的亚型中，KRAS也是一种常见的亚突变，其中结直肠癌占12％，胰腺癌占36％，非小细胞肺癌占4％，因此开发一种新型KRAS抑制剂是非常有必要，它有很大的潜力可以成为肿瘤治疗领域的新治疗手段，因此需要开发更有效，更安全，药代性质更好的KRAS抑制剂以满足临床需求。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是针对现有pan-KRAS抑制剂结构较为单一的缺陷，提供了一种杂环类化合物、药物组合物及其应用，本发明化合物结构新颖，活性和选择性较好。
本发明是通过下述技术方案来解决上述技术问题的。
本发明提供了一种如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们(指前述如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐或其立体异构体)的溶剂合物：
其中，W1独立地选自CRW1或N；
其中，W2独立地选自CRW2或N；
其中，W3独立地选自CRW3或N；
其中，RW1、RW2、RW3各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、硝基、羟基、NRaRb；
其中，R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’各自独立地表示氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
其中，X1表示不存在或者-CRLRL’-；
其中，X2表示-(CRSRS’)n-；
其中，RL、RL’各自独立地表示氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
其中，RS、RS’各自独立地表示氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；或者任意地CRSRS’可以被O、NH、N(CH3)所替代；
其中，n表示选自1、2、3、4、5、6的整数；
其中，X3表示O、NH、N(CH3)或者-CRTRT’-；
其中，RT、RT’各自独立地表示氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
其中，Ra、Rb各自独立地表示氢、C1-C6烷基。
在本发明的优选技术方案中，其中，W1、W2选自N。
在本发明的优选技术方案中，其中，W3选自CH。
在本发明的优选技术方案中，其中，X1表示不存在。
在本发明的优选技术方案中，其中，X1表示CH2。
在本发明的优选技术方案中，其中，X2表示-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-C(CH3)2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-、-CH2OCH2CH2CH2-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2CH2OCH2-、-CH2NHCH2CH2CH2-、-CH2CH2NHCH2CH2-。
在本发明的优选技术方案中，其中，X3表示O或者CH2。
在本发明的优选技术方案中，其中，R1、R1’表示H或者CH3。
在本发明的优选技术方案中，其中，R2、R2’表示H或者CH3。
在本发明的优选技术方案中，其中，R3、R3’表示H或者CH3。
具体地，本发明提供了以下化合物：
术语“药学上可接受的”是指盐、溶剂、辅料等一般无毒、安全，并且适合于患者使用。所述的“患者”优选哺乳动物，更优选为人类。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物与相对无毒的、药学上可接受的酸或碱制备得到的盐。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于：锂盐、钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、锌盐、铋盐、铵盐、二乙醇胺盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的药学上可接受的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。所述的药学上可接受的酸包括无机酸，所述无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、磷酸、亚磷酸、硫酸等。所述的药学上可接受的酸包括有机酸，所述有机酸包括但不限于：乙酸、丙酸、草酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、水杨酸、酒石酸、甲磺酸、异烟酸、酸式柠檬酸、油酸、单宁酸、泛酸、酒石酸氢、抗坏血酸、龙胆酸、富马酸、葡糖酸、糖酸、甲酸、乙磺酸、双羟萘酸(即4,4’-亚甲基-双(3-羟基-2-萘甲酸))、氨基酸(例如谷氨酸、精氨酸)等。当本发明的化合物中含有相对酸性和相对碱性的官能团时，可以被转换成碱加成盐或酸加成盐。具体可参见Berge et al.,"Pharmaceutical Salts",Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977)、或、Handbook of PharmaceuticalSalts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl and Camille G.Wermuth,ed.,Wiley-VCH,2002)。
术语“溶剂合物”是指本发明化合物与化学计量或非化学计量的溶剂结合形成的物质。溶剂合物中的溶剂分子可以有序或非有序排列的形式存在。所述的溶剂包括但不限于：水、甲醇、乙醇等。
术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”如存在立体异构体，则可以以单一的立体异构体或它们的混合物(例如外消旋体)的形式存在。术语“立体异构体”是指顺反异构体或旋光异构体。这些立体异构体可以通过不对称合成方法或手性分离法(包括但不限于薄层色谱、旋转色谱、柱色谱、气相色谱、高压液相色谱等)分离、纯化及富集，还可以通过与其它手性化合物成键(化学结合等)或成盐(物理结合等)等方式进行手性拆分获得。术语“单一的立体异构体”是指本发明化合物的一种立体异构体相对于该化合物的所有立体异构体的质量含量不低于95％。
术语“化合物”、“药学上可接受的盐”、“溶剂合物”和“药学上可接受的盐的溶剂合物”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C1～C6)的、直链或支链的、饱和的一价烃基。烷基包括但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、正己基等。
术语“环烷基”是指具有指定碳原子数(例如，C3～C6)的、环状的、饱和的一价烃基。环烷基包括但不限于：等。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪。测定溶剂在谱图解析中注明。
MS的测定用Agilent 1200-G1956A/1200-6110A/1200-6140A/1260-6125B/Prime-6125B/1260-6120液质联用仪，SHIMADZU 20A-2010/20A-2020液质联用仪，Waters ACQ-QDA液质联用仪。
HPLC分析使用SHIMADZU 20A高效液相色谱仪。
SFC分析测定使用Waters UPCC with PDA Detector and QDa Detector超高效合相色谱仪，Waters UPC2 with PDA detector超高效合相色谱仪，Agilent 1260with DADdetector高效液相色谱仪，Shimadzu LC-20AB with PDA detector高效液相色谱仪，Shimadzu LC-20AD with PDA detector高效液相色谱仪。
制备型HPLC分离使用Shimadzu LC-20AP pump,Shimadzu LH-40Liquid Handler,Shimadzu SPD-20A Detector，Gilson GX-281Liquid Handler,Gilson 322pump,Gilson156UV Detector制备型色谱仪。
SFC分离使用The Berger MG II、MG III，Sepiatec's Prep SFC 100system，Waters Prep 80Q SFC SYSTEM、Prep 150AP SFC SYSTEM、Prep 200SFC SYSTEM、Prep350SFC SYSTEM。
快速柱色谱分离使用Biotage IsoleraOne快速制备色谱仪。
薄层层析硅胶板使用安徽良臣硅源材料有限公司的GF254丙烯酸粘合剂硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.25mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.5mm。
加压氢化反应氢化瓶和氢气钢瓶。
微波反应使用Biotage Initiator+微波合成仪。
手套箱使用德力斯DELLIX定制手套箱。
实施例1：(4S)-2-氨基-3'-((52S,4S,E)-4-甲基-12-氧代-11H-3-氧杂-11-氮杂-2(4,6)-嘧啶-1(1,3)-吡唑-5(2,1)-吡咯烷环十二烷-22-基)-5',6,6',7-四氢-4'H,5H-螺[苯并[b]噻吩-4,7'-苯并[d]异恶唑]-3-甲腈
实施例2：(4R)-2-氨基-3'-((52S,4S,E)-4-甲基-12-氧代-11H-3-氧杂-11-氮杂-2(4,6)-嘧啶-1(1,3)-吡唑-5(2,1)-吡咯烷环十二烷-22-基)-5',6,6',7-四氢-4'H,5H-螺[苯并[b]噻吩-4,7'-苯并[d]异恶唑]-3-甲腈
第一步：在氮气保护下，向1,1,3,3-四甲基胍(67.67g，587.51mmol)的甲苯(90mL)和水(1.46mL，80.78mmol)溶液中，加入2-环己酮甲酸乙酯(50.00g，293.75mmol)，并用甲苯(5mL)润洗。然后加入乙酸烯丙酯(38.23g，381.88mmol)，并用甲苯(5mL)润洗。反应液冷却至10-15℃，氮气置换保护。加入(1S,2S)-(-)-1,2-二氨基环己烷-N,N-双(2-二苯基磷苯甲酰)(0.41g，0.59mmol)的甲苯(5mL)溶液，并用甲苯(5mL)润洗。然后加入氯化烯丙基钯(II)二聚物(94.0mg，0.26mmol)的甲苯(5mL)溶液，并用甲苯(5mL)润洗。将混合物在10-15℃下搅拌4小时，然后在25℃下搅拌12小时。在10℃下，向该溶液中加入饱和氯化铵(100mL)，搅拌后分液。再用甲苯(90mL)对水相萃取一次。合并的有机层用水(150mL)洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到黄色油状粗品化合物(R)-1-烯丙基-2-氧代环己烷-1-甲酸乙酯(70g)。LCMS(ESI):[M+H]+＝211.1.
第二步：在冰浴下，向(R)-1-烯丙基-2-氧代环己烷-1-甲酸乙酯(70.00g，332.91mmol)的乙二醇(280mL)溶液中，滴加入三甲基氯化硅(105.50g，832.23mmol)，期间温度维持在20℃以下。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应液冷却至0℃，加入氢氧化钠(34.62g，865.55mmol)的水(280mL)溶液，期间温度维持在20℃以下，加入甲苯(300mL)，搅拌后分液。再用甲苯(100mL)对水相萃取一次。合并的有机层用水(140mL)洗涤两次，并用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到黄色油状化合物(R)-6-烯丙基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-羧酸乙酯(76g，275.59mmol，收率90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.76-5.57(m,1H),5.15-4.95(m,2H),4.17(ttd,J＝3.7,7.1,10.7Hz,2H),4.04-3.85(m,4H),2.83(dd,J＝6.5,13.9Hz,1H),2.35(br d,J＝8.2Hz,1H),2.03(ddd,J＝4.0,9.8,13.9Hz,1H),1.76-1.43(m,7H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
第三步：在氮气保护下，将9-硼双环[3.3.1]壬烷(0.5M的四氢呋喃溶液，84.0mL，41.99mmol)冷却至0-5℃，加入(R)-6-烯丙基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-羧酸乙酯(8.90g，35.00mmol)，并用四氢呋喃(4.2mL)润洗。将混合物升至25℃并在25℃下搅拌2小时。将反应液降至-40℃，加入2-氯乙酸甲酯(7.29g，67.19mmol)，在-40℃以下，滴加双(三甲硅基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液，115.48mL，115.48mmol)。溶液在25℃下搅拌16小时。将混合物溶液在35℃浓缩至一半体积，向该溶液中加入乙醇(33.6mL)和氢氧化钠(1.40g，35.00mmol)的水(22.4mL)溶液。溶液在70℃下搅拌16小时。将混合物溶液浓缩去除有机溶剂，加水(30mL)稀释，用正庚烷(150mL*2)萃取。合并的有机层用水(30mL)洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗品经快速柱色谱(硅胶，0-10％梯度的四氢呋喃/石油醚)纯化，得到黄色油状化合物(R)-1,4-二氧杂双螺[4.0.56.45]十五烷-7-酮(5.2g，23.21mmol，收率66％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝225.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.02-3.82(m,4H),2.52-2.42(m,1H),2.40-2.31(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.14-2.03(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.81-1.71(m,4H),1.64-1.57(m,2H),1.53-1.47(m,3H),1.27-1.18(m,1H).
第四步和第五步：氮气保护下，将双(三甲硅基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液，73.6mL，73.60mmol)冷却至0-5℃，在5℃以下加入(R)-1,4-二氧杂双螺[4.0.56.45]十五烷-7-酮(15.00g，66.87mmol)，并用四氢呋喃(15.00mL)润洗，在0-5℃搅拌30分钟后，在5℃下加入草酸二乙酯(10.96mL，80.25mmol)。将混合物升温至25℃并搅拌12小时。向反应液加入氯化氢(2M的二氧六环溶液，73.6mL，147.20mmol)，调节pH至6-7，得到的悬浊液直接用于下一步反应。25℃下，向上述悬浊液中加入盐酸羟胺(4.88g，70.21mmol)，反应液在70℃下搅拌16小时，浓缩除去四氢呋喃，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并的有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到黄色油状粗品化合物(S)-5,6-二氢-4H-双螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷-2',2”-[1,3]二氧戊环]-3-羧酸乙酯(24.00g)。LCMS(ESI):[M+H]+＝322.0.
第六步：在25℃下，向(S)-5,6-二氢-4H-双螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷-2',2”-[1,3]二氧戊环]-3-羧酸乙酯(24.00g，74.68mmol)的丙酮(240mL)溶液中加入吡啶对甲苯磺酸盐(37.54g，149.36mmol)和水(240mL)，反应液在70℃下搅拌16小时。将溶液浓缩去除丙酮，用乙酸乙酯(150mL*3)萃取，合并的有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到棕色油状粗品化合物(S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-羧酸乙酯(18.60g，67.15mmol，收率90％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝278.0.
第七步：在25℃下，向(S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-羧酸乙酯(18.30g，65.99mmol)的乙醇(77.00mL)溶液中加入氨水(77.1mL)，搅拌16小时。将溶液浓缩除去部分乙醇，用水(80mL)稀释，乙酸乙酯(150mL*3)萃取，合并的有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到棕色油状粗品化合物(S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-甲酰胺(13.50g，54.44mmol，收率82％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝249.0.
第八步：在0℃下，向(S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-甲酰胺(13.50g，54.37mmol)的吡啶(15.80mL，195.75mmol)和乙腈(36.00mL)溶液中加入三氟乙酸酐(12.26mL，87.00mmol)，反应液在0℃下搅拌5分钟。加入冰水(108mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗品经快速柱色谱(硅胶，0-35％梯度的四氢呋喃/石油醚)纯化，得到黄色固体化合物(S)-2'-氧-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-甲腈(7.00g，3.88mmol，收率56％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝231.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.85-2.73(m,1H),2.62-2.39(m,3H),2.35-2.18(m,2H),2.08-1.92(m,2H),1.92-1.73(m,5H),1.55-1.41(m,1H).
第九步和第十步：在25℃下，向(S)-2'-氧-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-甲腈(8.00g，34.74mmol)的甲醇(48mL)溶液中加入甲醇钠(30％的甲醇溶液，1.56g，8.69mmol)，反应液在25℃下搅拌2小时，加入氯化铵(2.04g，38.22mmol)，反应液在25℃搅拌16小时。将悬浊液过滤，滤液浓缩，得到黄色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝248.1。将上述化合物溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，在0℃下加入1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(10.91mL，72.95mmol)和丙二酸二乙酯(5.27mL，34.74mmol)。反应液在90℃下搅拌16小时。加入冰水(120mL)，并在0℃下加入1M盐酸调节pH至3-4，过滤出固体产物，用水(40mL)洗涤，真空干燥得到灰色固体化合物(S)-3-(4,6-二羟基嘧啶-2-基)-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-2'-酮(8.00g，25.40mmol，收率73％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝316.0.
第十一步：在0℃下，将(S)-3-(4,6-二羟基嘧啶-2-基)-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-2'-酮(5.6g，17.76mmol)溶于三氯氧磷(16.55mL，177.59mmol)，混合物在0℃下搅拌5分钟，然后加入二异丙基乙胺(6.46mL，39.07mmol)，反应液在80℃搅拌3小时。将溶液冷却，倒入冰水中(560mL)，滤出固体产物，用水(50mL)洗涤，真空干燥，得到灰色固体化合物(S)-3-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-2'-酮(5.2g，3.47mmol，收率83％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝352.0.
第十二步：在0℃下向叔丁基(S)-2-((S)-1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸酯(916.9mg，4.26mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入钠氢(60％含量，204.4mg，5.11mmol)。在0℃下搅拌0.5小时，然后加入(S)-3-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-2'-酮(1.5g，4.26mmol)。反应液在0℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌1小时。反应液冷却至0℃后用水(20ml)淬灭，用乙酸乙酯(30ml*3)提取，合并有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗品经快速柱色谱(硅胶，0-30％梯度的四氢呋喃/石油醚)纯化得到无色油状化合物叔丁基(S)-2-((S)-1-((6-氯-2-((S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-基)嘧啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸酯(1255.0mg，3.57mmol，收率55％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝531.3.
第十三步：向叔丁基(S)-2-((S)-1-((6-氯-2-((S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-基)嘧啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.0g，1.88mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入氯化氢(2M的二氧六环溶液，14.12mL，28.25mmol)。反应液在25℃下搅拌2小时，然后浓缩，得到白色固体粗品化合物(S)-3-(4-氯-6-((S)-1-((S)-吡咯烷-2-基)乙氧基)嘧啶-2-基)-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-2'-酮(0.94g)。LCMS(ESI):[M+H]+＝431.0.
第十四步：在-78℃下,向草酰氯(0.91mL，10.63mmol)的二氯甲烷(36mL)溶液中加入二甲亚砜(1.39mL，19.60mmol)。反应液在-78℃下搅拌15分钟，然后滴加入(5-羟基戊基)氨基甲酸叔丁酯(1.8g，8.85mmol)的二氯甲烷(18mL)溶液。反应液在-78℃下搅拌45分钟，然后加入三乙胺(6.17mL，44.46mmol)，并升温至25℃。反应液过滤，用水(30ml)稀释，用二氯甲烷(30ml*3)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到棕色油状粗品化合物(5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯(2.1g)。LCMS(ESI):[M+Na]+＝224.0.
第十五步：向(S)-3-(4-氯-6-((S)-1-((S)-吡咯烷-2-基)乙氧基)嘧啶-2-基)-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-2'-酮(700.0mg，1.62mmol)和(5-氧代戊基)氨基甲酸叔丁酯(980.8mg，4.87mmol)的二氯甲烷(7mL)溶液中加入醋酸硼氢化钠(1032.8mg，4.87mmol)。反应液在25℃下搅拌1小时。用水(10ml)稀释，用二氯甲烷(10ml*3)萃取，合并有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗品经快速柱色谱(硅胶，0-10％梯度的甲醇/二氯甲烷)纯化得到白色固体化合物(5-((S)-2-((S)-1-((6-氯-2-((S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-基)嘧啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(620.0mg，1.0mmol，收率62％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝616.4.
第十六步：向(5-((S)-2-((S)-1-((6-氯-2-((S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-基)嘧啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-1-基)戊基)氨基甲酸叔丁酯(220.0mg，0.36mmol)和1H-吡唑-3-羧酸(200.1mg，1.79mmol)的二甲亚砜(3.3mL)溶液中加入碳酸铯(1744.9mg，5.36mmol)。反应液在80℃下搅拌20分钟。过滤，固体用二甲亚砜(1.5ml)洗涤。向滤液中加入浓盐酸(约150uL)调节pH至5-6，混合物经快速柱色谱(C18，0-75％梯度的甲醇/水)纯化，得到黄色固体化合物1-(6-((S)-1-((S)-1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)吡咯烷-2-基)乙氧基)-2-((S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(190.0mg，0.27mmol，收率77％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝692.2.
第十七步：向1-(6-((S)-1-((S)-1-(5-((叔丁氧基羰基)氨基)戊基)吡咯烷-2-基)乙氧基)-2-((S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(390.0mg，0.56mmol)的二氯甲烷(8mL)溶液中加入氯化氢(2M的二氧六环溶液，4.2mL，8.46mmol)。反应在25℃下搅拌1小时，然后减压浓缩，得到白色固体粗品化合物1-(6-((S)-1-((S)-1-(5-氨基戊基)吡咯烷-2-基)乙氧基)-2-((S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(410mg，)。LCMS(ESI):[M+H]+＝592.3.
第十八步：向1-(6-((S)-1-((S)-1-(5-氨基戊基)吡咯烷-2-基)乙氧基)-2-((S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-羧酸(410.0mg，0.69mmol)和二异丙基乙胺(2.24mL，13.52mmol)的二氯甲烷(16mL)溶液中加入三正丁基环磷酸酐(1.13g，2.08mmol)，并在25℃下搅拌16小时。反应加水(20mL)淬灭，用二氯甲烷(20mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干。得到黄色固体粗品化合物(52S,4S,E)-4-甲基-22-((S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-基)-11H-3-氧杂-11-氮杂-2(4,6)-嘧啶-1(1,3)-吡唑-5(2,1)-吡咯烷环十二烷-12-酮(420.0mg，)。LCMS(ESI):[M+H]+＝574.1.
第十九步：将(52S,4S,E)-4-甲基-22-((S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-基)-11H-3-氧杂-11-氮杂-2(4,6)-嘧啶-1(1,3)-吡唑-5(2,1)-吡咯烷环十二烷-12-酮(100mg，0.17mmol)，硫(8.9mg，0.28mmol)和乙酸铵(21.5mg，0.28mmol)加入到乙醇(2.0mL)中，在60℃下搅拌15分钟，然后缓慢加入丙二腈(18uL，0.29mmol)，反应在80℃下搅拌3小时。残留物用快速柱色谱纯化(C18，0-85％梯度的甲醇/水)，得到产品为黄色固体化合物(50mg)。
100mg产品经SFC分离(柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm,10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.1％氨水/异丙醇；B相保持45％；流速：150毫升/分钟)得到两个立体异构体实施例1和实施例2。
实施例1：(4R)-2-氨基-3'-((52S,4S,E)-4-甲基-12-氧代-11H-3-氧杂-11-氮杂-2(4,6)-嘧啶-1(1,3)-吡唑-5(2,1)-吡咯烷环十二烷-22-基)-5',6,6',7-四氢-4'H,5H-螺[苯并[b]噻吩-4,7'-苯并[d]异恶唑]-3-甲腈(白色固体，2.0mg)。LCMS(ESI):[M+H]+＝654.3；SFC分析(柱:Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/异丙醇；梯度：保持50％的B相；流速：2.5毫升/分钟)：手性柱出峰位置为2.051min；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.83-8.68(m,1H),7.81(s,1H),7.06-6.85(m,1H),5.04(br dd,J＝2.3,6.3Hz,1H),3.61-3.51(m,1H),3.24-3.12(m,4H),2.84(ddd,J＝5.4,11.4,16.8Hz,1H),2.73-2.58(m,3H),2.33-2.24(m,1H),2.15-1.65(m,19H),1.51(d,J＝6.1Hz,3H).
实施例2：(4S)-2-氨基-3'-((52S,4S,E)-4-甲基-12-氧代-11H-3-氧杂-11-氮杂-2(4,6)-嘧啶-1(1,3)-吡唑-5(2,1)-吡咯烷环十二烷-22-基)-5',6,6',7-四氢-4'H,5H-螺[苯并[b]噻吩-4,7'-苯并[d]异恶唑]-3-甲腈(54.0mg，0.08mmol，收率24％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝654.2；SFC分析(柱:Chiralpak AS-3 100×4.6mm I.D.,3um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/异丙醇；梯度：保持50％的B相；流速：2.5毫升/分钟)：手性柱出峰位置为2.699min；1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.72(d,J＝2.8Hz,1H),7.78(s,1H),7.05-6.86(m,1H),5.04(br dd,J＝2.2,6.2Hz,1H),3.54(br dd,J＝4.9,12.9Hz,1H),3.26-3.08(m,4H),2.90-2.80(m,1H),2.75-2.54(m,3H),2.37-2.25(m,1H),2.17-1.55(m,19H),1.50(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例3：(4S)-2-氨基-3′-((52S,4S,Z)-4-甲基-11-氧代-11H-3-氧杂-10-氮杂-2(4,6)-嘧啶-1(1,3)-吡唑-5(2,1)-吡咯烷环十二烷-22-基)-5′,6,6′,7-四氢-4′H,5H-螺[苯并[b]噻吩-4,7′-苯并[d]异恶唑]-3-甲腈
实施例4：(4R)-2-氨基-3′-((52S,4S,Z)-4-甲基-11-氧代-11H-3-氧杂-10-氮杂-2(4,6)-嘧啶-1(1,3)-吡唑-5(2,1)-吡咯烷环十二烷-22-基)-5′,6,6′,7-四氢-4′H,5H-螺[苯并[b]噻吩-4,7′-苯并[d]异恶唑]-3-甲腈
第一步：在氮气保护下，向1,1,3,3-四甲基胍(67.67g，587.51mmol)的甲苯(90mL)和水(1.46mL，80.78mmol)溶液中，加入2-环己酮甲酸乙酯(50.00g，293.75mmol)，并用甲苯(5mL)润洗。然后加入乙酸烯丙酯(38.23g，381.88mmol)，并用甲苯(5mL)润洗。反应液冷却至10-15℃，氮气置换保护。加入(1S,2S)-(-)-1,2-二氨基环己烷-N,N-双(2-二苯基磷苯甲酰)(0.41g，0.59mmol)的甲苯(5mL)溶液，并用甲苯(5mL)润洗。然后加入氯化烯丙基钯(II)二聚物(94.0mg，0.26mmol)的甲苯(5mL)溶液，并用甲苯(5mL)润洗。将混合物在10-15℃下搅拌4小时，然后在25℃下搅拌12小时。在10℃下，向该溶液中加入饱和氯化铵(100mL)，搅拌后分液。再用甲苯(90mL)对水相萃取一次。合并的有机层用水(150mL)洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到黄色油状粗品化合物(R)-1-烯丙基-2-氧代环己烷-1-甲酸乙酯(70g)。LCMS(ESI):[M+H]+＝211.1.
第二步：在冰浴下，向(R)-1-烯丙基-2-氧代环己烷-1-甲酸乙酯(70.00g，332.91mmol)的乙二醇(280mL)溶液中，滴加入三甲基氯化硅(105.50g，832.23mmol)，期间温度维持在20℃以下。将混合物在25℃下搅拌12小时。将反应液冷却至0℃，加入氢氧化钠(34.62g，865.55mmol)的水(280mL)溶液，期间温度维持在20℃以下，加入甲苯(300mL)，搅拌后分液。再用甲苯(100mL)对水相萃取一次。合并的有机层用水(140mL)洗涤两次，并用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到黄色油状化合物(R)-6-烯丙基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-羧酸乙酯(76g，275.59mmol，收率90％)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 5.76-5.57(m,1H),5.15-4.95(m,2H),4.17(ttd,J＝3.7,7.1,10.7Hz,2H),4.04-3.85(m,4H),2.83(dd,J＝6.5,13.9Hz,1H),2.35(br d,J＝8.2Hz,1H),2.03(ddd,J＝4.0,9.8,13.9Hz,1H),1.76-1.43(m,7H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).
第三步：在氮气保护下，将9-硼双环[3.3.1]壬烷(0.5M的四氢呋喃溶液，84.0mL，41.99mmol)冷却至0-5℃，加入(R)-6-烯丙基-1,4-二氧杂螺[4.5]癸-6-羧酸乙酯(8.90g，35.00mmol)，并用四氢呋喃(4.2mL)润洗。将混合物升至25℃并在25℃下搅拌2小时。将反应液降至-40℃，加入2-氯乙酸甲酯(7.29g，67.19mmol)，在-40℃以下，滴加双(三甲硅基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液，115.48mL，115.48mmol)。溶液在25℃下搅拌16小时。将混合物溶液在35℃浓缩至一半体积，向该溶液中加入乙醇(33.6mL)和氢氧化钠(1.40g，35.00mmol)的水(22.4mL)溶液。溶液在70℃下搅拌16小时。将混合物溶液浓缩去除有机溶剂，加水(30mL)稀释，用正庚烷(150mL*2)萃取。合并的有机层用水(30mL)洗涤，并用硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗品经快速柱色谱(硅胶，0-10％梯度的四氢呋喃/石油醚)纯化，得到黄色油状化合物(R)-1,4-二氧杂双螺[4.0.56.45]十五烷-7-酮(5.2g，23.21mmol，收率66％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝225.1。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 4.02-3.82(m,4H),2.52-2.42(m,1H),2.40-2.31(m,1H),2.30-2.20(m,1H),2.14-2.03(m,1H),2.02-1.94(m,1H),1.92-1.87(m,1H),1.81-1.71(m,4H),1.64-1.57(m,2H),1.53-1.47(m,3H),1.27-1.18(m,1H).
第四步和第五步：氮气保护下，将双(三甲硅基)氨基锂(1M的四氢呋喃溶液，73.6mL，73.60mmol)冷却至0-5℃，在5℃以下加入(R)-1,4-二氧杂双螺[4.0.56.45]十五烷-7-酮(15.00g，66.87mmol)，并用四氢呋喃(15.00mL)润洗，在0-5℃搅拌30分钟后，在5℃下加入草酸二乙酯(10.96mL，80.25mmol)。将混合物升温至25℃并搅拌12小时。向反应液加入氯化氢(2M的二氧六环溶液，73.6mL，147.20mmol)，调节pH至6-7，得到的悬浊液直接用于下一步反应。25℃下，向上述悬浊液中加入盐酸羟胺(4.88g，70.21mmol)，反应液在70℃下搅拌16小时，浓缩除去四氢呋喃，加入水(100mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并的有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到黄色油状粗品化合物(S)-5,6-二氢-4H-双螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷-2',2”-[1,3]二氧戊环]-3-羧酸乙酯(24.00g)。LCMS(ESI):[M+H]+＝322.0.
第六步：在25℃下，向(S)-5,6-二氢-4H-双螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷-2',2”-[1,3]二氧戊环]-3-羧酸乙酯(24.00g，74.68mmol)的丙酮(240mL)溶液中加入吡啶对甲苯磺酸盐(37.54g，149.36mmol)和水(240mL)，反应液在70℃下搅拌16小时。将溶液浓缩去除丙酮，用乙酸乙酯(150mL*3)萃取，合并的有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到棕色油状粗品化合物(S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-羧酸乙酯(18.60g，67.15mmol，收率90％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝278.0.
第七步：在25℃下，向(S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-羧酸乙酯(18.30g，65.99mmol)的乙醇(77.00mL)溶液中加入氨水(77.1mL)，搅拌16小时。将溶液浓缩除去部分乙醇，用水(80mL)稀释，乙酸乙酯(150mL*3)萃取，合并的有机层用饱和食盐水(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩得到棕色油状粗品化合物(S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-甲酰胺(13.50g，54.44mmol，收率82％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝249.0.
第八步：在0℃下，向(S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-甲酰胺(13.50g，54.37mmol)的吡啶(15.80mL，195.75mmol)和乙腈(36.00mL)溶液中加入三氟乙酸酐(12.26mL，87.00mmol)，反应液在0℃下搅拌5分钟。加入冰水(108mL)，用乙酸乙酯(100mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗品经快速柱色谱(硅胶，0-35％梯度的四氢呋喃/石油醚)纯化，得到黄色固体化合物(S)-2'-氧-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-甲腈(7.00g，3.88mmol，收率56％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝231.0。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 2.85-2.73(m,1H),2.62-2.39(m,3H),2.35-2.18(m,2H),2.08-1.92(m,2H),1.92-1.73(m,5H),1.55-1.41(m,1H).
第九步和第十步：在25℃下，向(S)-2'-氧-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-甲腈(8.00g，34.74mmol)的甲醇(48mL)溶液中加入甲醇钠(30％的甲醇溶液，1.56g，8.69mmol)，反应液在25℃下搅拌2小时，加入氯化铵(2.04g，38.22mmol)，反应液在25℃搅拌16小时。将悬浊液过滤，滤液浓缩，得到黄色固体。LCMS(ESI):[M+H]+＝248.1。将上述化合物溶于N,N-二甲基甲酰胺(40mL)，在0℃下加入1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(10.91mL，72.95mmol)和丙二酸二乙酯(5.27mL，34.74mmol)。反应液在90℃下搅拌16小时。加入冰水(120mL)，并在0℃下加入1M盐酸调节pH至3-4，过滤出固体产物，用水(40mL)洗涤，真空干燥得到灰色固体化合物(S)-3-(4,6-二羟基嘧啶-2-基)-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-2'-酮(8.00g，25.40mmol，收率73％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝316.0.
第十一步：在0℃下，将(S)-3-(4,6-二羟基嘧啶-2-基)-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-2'-酮(5.6g，17.76mmol)溶于三氯氧磷(16.55mL，177.59mmol)，混合物在0℃下搅拌5分钟，然后加入二异丙基乙胺(6.46mL，39.07mmol)，反应液在80℃搅拌3小时。将溶液冷却，倒入冰水中(560mL)，滤出固体产物，用水(50mL)洗涤，真空干燥，得到灰色固体化合物(S)-3-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-2'-酮(5.2g，3.47mmol，收率83％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝352.0.
第十二步：在0℃下向叔丁基(S)-2-((S)-1-羟乙基)吡咯烷-1-羧酸酯(916.9mg，4.26mmol)的四氢呋喃(30mL)溶液中加入钠氢(60％含量，204.4mg，5.11mmol)。在0℃下搅拌0.5小时，然后加入(S)-3-(4,6-二氯嘧啶-2-基)-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-2'-酮(1.5g，4.26mmol)。反应液在0℃下搅拌1小时，然后在25℃下搅拌1小时。反应液冷却至0℃后用水(20ml)淬灭，用乙酸乙酯(30ml*3)提取，合并有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到的粗品经快速柱色谱(硅胶，0-30％梯度的四氢呋喃/石油醚)纯化得到无色油状化合物叔丁基(S)-2-((S)-1-((6-氯-2-((S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-基)嘧啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸酯(1255.0mg，3.57mmol，收率55％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝531.3.
第十三步：向叔丁基(S)-2-((S)-1-((6-氯-2-((S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-基)嘧啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-1-羧酸酯(1.0g，1.88mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中加入氯化氢(2M的二氧六环溶液，14.12mL，28.25mmol)。反应液在25℃下搅拌2小时，然后浓缩，得到白色固体粗品化合物(S)-3-(4-氯-6-((S)-1-((S)-吡咯烷-2-基)乙氧基)嘧啶-2-基)-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-2'-酮(0.94g)。LCMS(ESI):[M+H]+＝431.0.
第十四步：在-78℃下，向草酰氯(1.08mL，12.68mmol)的二氯甲烷(60.0mL)溶液中加入二甲亚砜(1.80mL，25.36mmol)，反应液在-78℃搅拌15分钟。然后缓慢加入(4-羟基丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，10.57mmol)的二氯甲烷(40.0mL)溶液，反应液在-78℃搅拌30分钟。接着缓慢加入三乙胺(7.33mL，52.84mmol)，反应液在20℃搅拌1小时。加入水(100mL)，用二氯甲烷(70mL*2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到黄色油状粗品化合物(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(2.00g，10.68mmol)。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.65(s,1H),6.77(m,1H),2.91(q,J＝6.7Hz,2H),2.42(td,J＝7.2,0.9Hz,2H),1.61(quin,J＝7.1Hz,2H),1.37(s,9H).
第十五步：在25℃下，向(S)-3-(4-氯-6-((S)-1-((S)-吡咯烷-2-基)乙氧基)嘧啶-2-基)-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-2'-酮(700.00mg，1.62mmol)和(4-氧代丁基)氨基甲酸叔丁酯(912.00mg，4.87mmol)的二氯甲烷(7.00mL)溶液中加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.03g，4.87mmol)，反应液在25℃搅拌1小时。加入水(10mL)，用二氯甲烷(5mL*3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩。残留物用快速柱色谱纯化(硅胶，0-10％梯度的甲醇/二氯甲烷)，得到黄色油状化合物(4-((S)-2-((S)-1-((6-氯-2-((S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-基)嘧啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(870.0mg，1.44mmol，收率89％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝602.2.
第十六步：在25℃下，向(4-((S)-2-((S)-1-((6-氯-2-((S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-基)嘧啶-4-基)氧基)乙基)吡咯烷-1-基)丁基)氨基甲酸叔丁酯(600.00mg，0.99mmol)和2-(1H-吡唑-3-基)乙酸(966.0mg，4.98mmol)的二甲亚砜(10.00mL)溶液中加入碳酸铯(4.87g，14.95mmol)，反应液在80℃搅拌20分钟。过滤，滤液用浓盐酸(70uL)调节pH至6-7。反应液用快速柱色谱纯化(C18，0-75％梯度的甲醇/水)，得到白色固体化合物2-(1-(6-((S)-1-((S)-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)吡咯烷-2-基)乙氧基)-2-((S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)乙酸(240.0mg，0.35mmol，收率35％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝692.2.
第十七步：在25℃下，向2-(1-(6-((S)-1-((S)-1-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)丁基)吡咯烷-2-基)乙氧基)-2-((S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)乙酸(200.00mg，0.29mmol)的二氯甲烷(4.00mL)溶液中加入氯化氢(2M的二氧六环溶液，2.17mL，4.34mmol)，反应液在25℃搅拌1小时。反应液减压浓缩，得到白色固体粗品化合物2-(1-(6-((S)-1-((S)-1-(4-氨基丁基)吡咯烷-2-基)乙氧基)-2-((S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)乙酸(260.0mg，0.44mmol)。LCMS(ESI):[M+H]+＝592.3
第十八步：在25℃下，向2-(1-(6-((S)-1-((S)-1-(4-氨基丁基)吡咯烷-2-基)乙氧基)-2-((S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-基)嘧啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)乙酸(270.0mg，0.46mmol)和二异丙基乙胺(3.19mL，18.25mmol)的二氯甲烷(45.00mL)溶液中加入三正丁基环磷酸酐(50％的乙酸乙酯溶液，745.00mg，1.37mmol)，反应液在25℃搅拌12小时。加入水(50mL)，用二氯甲烷(40mL*2)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液浓缩，得到白色固体化合物(52S,4S,Z)-4-甲基-22-((S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-基)-11H-3-氧杂-10-氮杂-2(4,6)-嘧啶-1(1,3)-吡唑-5(2,1)-吡咯烷环十二烷-11-酮(220.0mg，0.44mmol，收率84％)。LCMS(ESI):[M+H]+＝574.3
第十九步：将(52S,4S,Z)-4-甲基-22-((S)-2'-氧代-5,6-二氢-4H-螺[苯并[d]异恶唑-7,1'-环己烷]-3-基)-11H-3-氧杂-10-氮杂-2(4,6)-嘧啶-1(1,3)-吡唑-5(2,1)-吡咯烷环十二烷-11-酮(200.00mg，0.35mmol)，硫(18.00mg，0.56mmol)和乙酸铵(43.00mg，0.56mmol)加入到乙醇(4.00mL)中，反应液在60℃搅拌15分钟，然后缓慢加入丙二腈(38.00mg，0.58mmol)，反应液在80℃搅拌4小时。反应液用快速柱色谱纯化(C18，0-80％梯度的甲醇/水)，得到的产物用SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OD(250mm*30mm,10um)；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.1％氨水/乙醇；B相保持60％；流速：80毫升/分钟)分离，得到两个立体异构体实施例3和实施例4。
实施例3：(4S)-2-氨基-3′-((52S,4S,Z)-4-甲基-11-氧代-11H-3-氧杂-10-氮杂-2(4,6)-嘧啶-1(1,3)-吡唑-5(2,1)-吡咯烷环十二烷-22-基)-5′,6,6′,7-四氢-4′H,5H-螺[苯并[b]噻吩-4,7′-苯并[d]异恶唑]-3-甲腈(黄色固体，53.64mg)。SFC分析(柱:Chiralcel OD-3 50×4.6mm I.D.,3um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后5％的B相0.8分钟；流速：4毫升/分钟)：手性柱出峰位置为2.372min；LCMS(ESI):[M+H]+＝654.1。1H NMR(400MHz,CD3OD)δppm 8.70-8.63(m,1H),7.44-7.38(m,1H),6.51(d,J＝2.7Hz,1H),5.02-4.92(m,1H),3.72-3.59(m,3H),3.27-2.99(m,5H),2.79(br s,1H),2.51(br d,J＝14.9Hz,4H),2.21-1.85(m,10H),1.81-1.60(m,6H),1.50(br d,J＝6.2Hz,3H).
实施例4：(4R)-2-氨基-3′-((52S,4S,Z)-4-甲基-11-氧代-11H-3-氧杂-10-氮杂-2(4,6)-嘧啶-1(1,3)-吡唑-5(2,1)-吡咯烷环十二烷-22-基)-5′,6,6′,7-四氢-4′H,5H-螺[苯并[b]噻吩-4,7′-苯并[d]异恶唑]-3-甲腈(黄色固体，1.78mg)。SFC分析(柱:ChiralcelOD-3 50×4.6mm I.D.,3um；流动相：A相为二氧化碳，B相为0.05％二乙胺/乙醇；梯度：B相在2分钟内从5％到40％，保持40％的B相1.2分钟，然后5％的B相0.8分钟；流速：4毫升/分钟)：手性柱出峰位置为2.671min；LCMS(ESI):[M+H]+＝654.3；1HNMR(400MHz,CD3OD)δppm8.72-8.62(m,1H),7.42(s,1H),6.51(d,J＝2.7Hz,1H),4.99(dd,J＝8.4,6.3Hz,1H),3.71-3.61(m,3H),3.28-3.00(m,5H),2.93-2.55(m,5H),2.19-1.61(m,16H),1.54(br d,J＝6.1Hz,3H).
效果实施例1：细胞的3D增殖实验
AsPC-1细胞的3D增殖实验
利用纳升移液系统(LABCYTE,P-0200)将稀释好的待测化合物加入384孔低吸附细胞培养板中，铺入细胞后，将培养板放置于37℃，5％CO2恒温培养箱。化合物与细胞共孵育5天后，加入3D试剂，用Envision多功能酶标仪读取发光值(光信号和体系中ATP量成正比，而ATP的含量直接表征体系中的活细胞数)。最后使用XLFIT软件用非线性拟合公式得到化合物的IC50(半数抑制浓度)。
Y＝Bottom+(Top-Bottom)/(1+10^((LogIC50-X)×HillSlope))
X:化合物浓度log值
Y:抑制率(％)
抑制率(％)＝100×(阴性对照平均值-化合物读值)/(阴性对照平均值-阳性对照平均值)
阴性对照:DMSO
阳性对照:Medium only
本发明化合物对AGS和AsPC-1细胞的3D增殖抑制效果见表1。(A:IC50<100nM；B:100nM～1uM；C:1uM～10uM；D:>10uM)
表1
| 实施例 | WT_IC50 | AsPC-1_IC50 | NCI358_IC50 | H727_IC50 |
| 1 | C | C | C | C |
| 2 | D | C | C | C |
| 3 | B | C | B | B |
| 4 | C | C | C | C |
Claims (10)
1.一种如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物：
其中，W1独立地选自CRW1或N；
其中，W2独立地选自CRW2或N；
其中，W3独立地选自CRW3或N；
其中，RW1、RW2、RW3各自独立地选自氢、氘、卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、氰基、C1-C6环烷基、卤代C1-C6烷基、硝基、羟基、NRaRb；
其中，R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’各自独立地表示氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
其中，X1表示不存在或者-CRLRL’-；
其中，X2表示-(CRSRS’)n-；
其中，RL、RL’各自独立地表示氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
其中，RS、RS’各自独立地表示氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；或者任意地CRSRS’可以被O、NH、N(CH3)所替代；
其中，n表示选自1、2、3、4、5、6的整数；
其中，X3表示O、NH、N(CH3)或者-CRTRT’-；
其中，RT、RT’各自独立地表示氢、卤素、C1-C6烷基、C3-C6环烷基、羟基C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基；
其中，Ra、Rb各自独立地表示氢、C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物，其中，W1、W2选自N。
3.根据权利要求1所述的如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物，其中，W3选自CH。
4.根据权利要求1所述的如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物，其中，X1表示不存在或者CH2。
5.根据权利要求1所述的如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物，其中，X2表示-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH(CH3)CH2CH2CH2CH2-、-C(CH3)2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2CH2CH2-、-CH2C(CH3)2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH(CH3)CH2CH2-、-CH2CH2C(CH3)2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH(CH3)CH2-、-CH2OCH2CH2CH2-、-CH2CH2OCH2CH2-、-CH2CH2CH2OCH2-、-CH2NHCH2CH2CH2-、-CH2CH2NHCH2CH2-。
6.根据权利要求1所述的如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物，其中，X3表示O或者CH2。
7.根据权利要求1所述的如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物，其中，R1、R1’表示H或者CH3。
8.根据权利要求1所述的如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物，其中，R2、R2’表示H或者CH3。
9.根据权利要求1所述的如式I所示的杂环类化合物、其药学上可接受的盐、其立体异构体或它们的溶剂合物，其中，R3、R3’表示H或者CH3。
10.化合物，具有以下结构：
。
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