CN117924039A - 苯酚异构体的分离 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及苯酚异构体的分离。本主题涉及用于从包含化合物(I)的混合物中分离化合物(I)的方法。本主题还涉及用于从包含化合物(I)和化合物(II)的混合物中分离化合物(I)的方法。
Description
本申请为分案申请，原申请的申请日为2018年4月3日，申请号为201880022177.8(PCT/IB2018/000446)，发明名称为“苯酚异构体的分离”。
本申请要求2017年4月4号提交的美国临时申请号62/481,235的优先权，其全部内容通过引用由此并入本文。
在本申请通篇中参考各种出版物。这些文件的公开内容以其整体通过引用由此并入本申请，以便更充分地描述本发明所属的技术领域。
技术领域
本主题涉及用于从包含化合物(I)的混合物中分离化合物(I)的方法。本主题还涉及用于从包含化合物(I)和化合物(II)的混合物中分离化合物(I)的方法。
背景
2-氯-4-三氟甲基苯酚(化合物(I))用作制造某些硝基二苯醚除草剂中的试剂。
不同领域(例如医药和农业)中的许多活性成分在其合成途径中使用化合物(I)。
化合物(I)常用作起始物料。
化合物(I)可作为不同制造工艺(例如美国专利号4,046,798中所描述)中的副产物和/或残余废物获得。
在残余废物中，化合物(I)可能存在于与2-氯-5-三氟甲基苯酚(化合物(II))的混合物中。
残余废物还可包含未知的杂质。
在制造过程中，杂质可以平行的合成途径反应，产生对于额外的进一步纯化步骤的需要，导致附加的费用。另外，不合意的副反应需要过量试剂，降低产率，并增加费用和废物。
可使用文献中描述的几种已知的程序例如结晶、柱分离和蒸馏来从混合物纯化和分离特定的化合物，或将合成母液再循环并转化成可再度使用的材料。
例如，美国专利号2,016,848公开了经由将化合物转化成其盐形式并过滤异构体中的一种来分离邻-和对-苄基苯酚异构体的方法。在另一实例中，美国专利号4,366,329公开了经由钠盐衍生物分离间-和对-溴苯酚异构体的方法。
化合物的分离取决于待分离的化合物的特定结构。官能团的位置和定位影响分离方法和条件。
化合物，例如化合物(I)，其具有多官能基团，其中至少一个基团是三氟甲基，是非常敏感的，并且可以快速经历水解，产生羧酸。苯酚在碱性条件下对水敏感且Cl部分可与另一分子的苯酚反应。
本领域中目前已知的分离方法各自具有劣势并且不能用于从混合物中分离化合物(I)。混合物的蒸馏造成高腐蚀并且伴随所需化合物的分解。柱分离具有非常高的成本并且是一种繁琐的程序。柱分离还需要使用多种和大量溶剂。不可使用常规的异构体分离，这是由于多官能基团以及官能团的种类和性质的原因。
需要找到一种简单、便宜的程序来从异构体和其它杂质的混合物中分离2-氯-4-三氟甲基苯酚，即，化合物(I)。
还需要找到一种用于以高产率、简单、低成本和高选择性和纯度获得2-氯-4-三氟甲基苯酚即化合物(I)的方法。
概述
发现可在不需要蒸馏和/或通过柱色谱分离的情况下分离并纯化化合物(I)。
本发明提供用于从包含化合物(I)的混合物中分离化合物(I)或其盐的方法，
该方法包括以下步骤：
(a)在至少一种溶剂的存在下将混合物与一定量的碱混合，以便形成沉淀物；和
(b)分离沉淀物，
由此从混合物中分离化合物(I)。
详述
在详细阐述本发明主题之前，提供要在本文中使用的某些术语的定义可能是有帮助的。除非另外定义，否则本文中使用的所有技术和科学术语都具有与本主题所属领域中技术人员通常理解的含义相同的含义。
除非另外明确陈述，否则如本文所使用的术语“一(a或an)”包括单数和复数。因此，在本申请中可互换地使用术语“一(a或an)”或“至少一”。
在本申请通篇中，各种实施方案的描述使用术语“包含”；然而，本领域技术人员将理解，在一些特定情况下，实施方案可替代地使用语言“基本由……构成”或“由……构成”进行描述。在各此类情况下，术语“包含”、“基本由……构成”和“由……构成”意欲具有与各此类术语在用作专利权利要求的过渡短语时将具有的含义相同的含义。
如本文所使用的术语“约”具体包括所指示值的±10％的范围。另外，涉及本文中同一组分或性能的所有范围的端点包括所述端点，可独立地组合，并包括所有的中间点和范围。
本发明提供用于从包含化合物(I)的混合物中分离化合物(I)或其盐的方法，
该方法包括以下步骤：
(a)在至少一种溶剂的存在下将混合物与一定量的碱混合，以便形成沉淀物；和
(b)分离该沉淀物，
由此从混合物中分离化合物(I)。
在一些实施方案中，混合物进一步包含化合物(II)
本文描述的方法可用于从具有任何化合物(I)与化合物(II)比率的混合物中分离化合物(I)。
在一些实施方案中，混合物中化合物(I)与化合物(II)的比率为1:1000至1000:1。
在一些实施方案中，混合物中化合物(I)与化合物(II)的比率为90:10至70:30。在一些实施方案中，混合物中化合物(I)与化合物(II)的比率为90:10、85:15、或80:20、75:25、或70:30。
在一些实施方案中，混合物中化合物(I)与化合物(II)的比率为88:11。
在一些实施方案中，包含化合物(I)和化合物(II)的混合物是溶液。
在一些实施方案中，化合物(I)在该溶液中的浓度为约1％至99％。
在一些实施方案中，所得沉淀物材料为金属盐。
在一些实施方案中，所得沉淀物材料中化合物(I)与化合物(II)的比率为50:1至1000:1。在一些实施方案中，所得沉淀物材料中化合物(I)与化合物(II)的比率为50:1至500:1。在一些实施方案中，所得沉淀物材料中化合物(I)与化合物(II)的比率为50:1至200:1。在一些实施方案中，所得沉淀物材料中化合物(I)与化合物(II)的比率为50:1至100:1。
在一些实施方案中，所得沉淀物材料中化合物(I)与化合物(II)的比率为77:0.4。
在一些实施方案中，所得沉淀物材料中化合物(I)与化合物(II)的比率为98.15:1.85。
在一些实施方案中，所得沉淀物材料中化合物(I)与化合物(II)的比率为93:0.2。
在一些实施方案中，所得沉淀物材料中化合物(I)的纯度为80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高或99％或更高。在一些实施方案中，所得沉淀物材料中化合物(I)的纯度为80％、85％、90％、95％或99％。
在一些实施方案中，所得沉淀物材料中化合物(I)的纯度为93％。
在一些实施方案中，该方法进一步包括用酸中和金属盐。在一些实施方案中，用酸中和化合物(I)的金属盐。
在一些实施方案中，该酸是有机酸。
可使用的有机酸包括但不限于：羧酸，例如柠檬酸、富马酸、邻苯二甲酸、马来酸、苹果酸、草酸、己二酸、戊二酸、2-甲基戊二酸、琥珀酸和酒石酸、三氟甲基乙酸、对甲苯磺酸或其任意组合。
在一些实施方案中，该酸是无机酸。
可使用的无机酸包括但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、过硫酸或其任意组合。
在一些实施方案中，混合物在至少两种溶剂的存在下与碱反应。
在一些实施方案中，混合物在至少三种溶剂的存在下与碱反应。
在一些实施方案中，混合物在至少四种溶剂的存在下与碱反应。
在一些实施方案中，至少一种溶剂是极性溶剂。在一些实施方案中，该极性溶剂是有机极性溶剂。
在一些实施方案中，有机极性溶剂是二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二醇、环丁砜(sulfolan)、单和二甘醇二甲醚、乙酰胺、甘油、ACN、硝基乙烷或其任意组合。
在一些实施方案中，有机极性溶剂是醇。在一些实施方案中，该醇是甲醇、乙醇或丙醇。在优选的实施方案中，该醇是乙醇。
在一些实施方案中，溶剂的总体积的至少1％是极性溶剂。
在一些实施方案中，至少一种溶剂是非极性溶剂。在一些实施方案中，该非极性溶剂是有机非极性溶剂。
在一些实施方案中，非极性溶剂是非极性芳族溶剂。在一些实施方案中，非极性芳族溶剂是甲苯、二甲苯、一氯苯(MCB)、石脑油或其任意组合。在优选的实施方案中，非极性芳族溶剂是甲苯。
在一些实施方案中，石脑油是轻石脑油。在一些实施方案中，石脑油是重石脑油。在一些实施方案中，石脑油是粗汽油。在一些实施方案中，溶剂石脑油是来自ExxonMobilChemical的牌号，尤其是/>100(CAS号：64742-95-6)、/>150(CAS号：64742-94-5)和/>200(CAS号：64742-94-5)。
在一些实施方案中，非极性芳族溶剂具有约100°F至约200°F的闪点。在一些实施方案中，非极性芳族溶剂具有约100°F的闪点。在一些实施方案中，非极性芳族溶剂具有约150°F的闪点。在一些实施方案中，非极性芳族溶剂具有约200°F的闪点。
在一些实施方案中，没有溶剂是非极性芳族溶剂。
在一些实施方案中，非极性溶剂是戊烷、己烷或二氯甲烷(DCM)。
在一些实施方案中，一种溶剂是水。在一些实施方案中，将水加入反应混合物中。在一些实施方案中，在反应期间形成水。在一些实施方案中，在向反应混合物中添加碱时形成水。
在一些实施方案中，溶剂的总体积的至少1％是水。
在一些实施方案中，混合物是溶液。在一些实施方案中，混合物是固体。
在一些实施方案中，水在水溶液中的浓度不超过25％。在一些实施方案中，水在水溶液中的浓度为10％。在一些实施方案中，水在水溶液中的浓度为1％。
在一些实施方案中，混合物在一种溶剂的存在下与碱反应，其中该溶剂是乙醇。在一些实施方案中，混合物在至少一种溶剂的存在下与碱反应，其中溶剂之一是乙醇。
在一些实施方案中，混合物在两种溶剂的存在下与碱反应，其中该两种溶剂是甲苯和乙醇。在一些实施方案中，混合物在至少两种溶剂的存在下与碱反应，且该溶剂中的二种是甲苯和乙醇。
在一些实施方案中，混合物在三种溶剂的存在下与碱反应，其中该三种溶剂是甲苯、水和乙醇。在一些实施方案中，混合物在至少三种溶剂的存在下与碱反应，且该至少三种溶剂中的三种是甲苯、水和乙醇。
在一些实施方案中，所述碱是有机碱。在一些实施方案中，所述碱是无机碱。
在一些实施方案中，该碱是碱金属碱。在一些实施方案中，该碱是碱土金属碱。在一些实施方案中，碱金属是钠、锂或钾。在一些实施方案中，碱土金属是镁或钙。
在一些实施方案中，有机碱是三乙胺、三甲胺、氨、氢氧化铵、吡啶、胍、四甲基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、氢氧化胆碱或1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)。
在一些实施方案中，无机碱是羟基、烷氧基、碳酸盐或碳酸氢盐。
在一些实施方案中，碳酸盐碱是碳酸锂、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾或其任意组合。
在优选的实施方案中，该碱是氢氧化钾。在优选的实施方案中，该碱是氢氧化钠。
在一些实施方案中，将该碱溶于溶剂中。在一些实施方案中，将该碱溶于水中。在一些实施方案中，该碱含水。在一些实施方案中，将该碱溶于有机溶剂中。
在一些实施方案中，在低于50℃的温度下进行该过程。在一些实施方案中，该温度为20℃至40℃。在一些实施方案中，该温度为15-22℃。在一些实施方案中，该温度为45℃、40℃、35℃、30℃、25℃、20℃、15℃、10℃。在具体实施方案中，该温度为30℃。
在一些实施方案中，所得沉淀物材料为固体。在一些实施方案中，所得沉淀物材料为糊状物。
在一些实施方案中，在步骤(b)中通过过滤分离所得沉淀物材料。在一些实施方案中，在步骤(b)中通过离心分离所得沉淀物材料。在一些实施方案中，在步骤(b)中通过滗析分离所得沉淀物材料。
本主题发明还提供获得式(I)的化合物的方法：
其包括根据本发明的任何实施方案分离式(I)的化合物。
本主题发明还提供使用本文描述的方法分离的化合物(I)或其盐：
本主题发明还提供化合物(I)或其盐：
在一些实施方案中，化合物(I)的盐是金属盐。
在一些实施方案中，该金属盐是钾盐。
本主题发明还提供包含化合物(I)或其盐的组合物。
在一些实施方案中，化合物(I)的盐是金属盐。
在一些实施方案中，该金属盐是钾盐。
在一些实施方案中，该组合物进一步包含碱。
在一些实施方案中，该碱是氢氧化钾。
本主题发明还提供包含沉淀物和至少一种溶剂的组合物，其中该沉淀物包含化合物(I)的盐：
在一些实施方案中，化合物(I)的盐是金属盐。
在一些实施方案中，该金属盐是钾盐。
在一些实施方案中，该组合物包含至少两种溶剂。在一些实施方案中，该组合物包含至少三种溶剂。在一些实施方案中，该组合物包含至少四种溶剂。
在一些实施方案中，至少一种溶剂是极性溶剂。在一些实施方案中，该极性溶剂是有机极性溶剂。
在一些实施方案中，有机极性溶剂是二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二醇、环丁砜、单和二甘醇二甲醚、乙酰胺、甘油、ACN、硝基乙烷或其任意组合。
在一些实施方案中，有机极性溶剂是醇。在一些实施方案中，该醇是甲醇、乙醇或丙醇。在优选的实施方案中，该醇是乙醇。
在一些实施方案中，溶剂的总体积的至少1％是极性溶剂。
在一些实施方案中，至少一种溶剂是非极性溶剂。在一些实施方案中，该非极性溶剂是有机非极性溶剂。
在一些实施方案中，非极性溶剂是非极性芳族溶剂。在一些实施方案中，非极性芳族溶剂是甲苯、二甲苯、一氯苯(MCB)、石脑油或其任意组合。在优选的实施方案中，非极性芳族溶剂是甲苯。
在一些实施方案中，石脑油是轻石脑油。在一些实施方案中，石脑油是重石脑油。在一些实施方案中，石脑油是粗汽油。在一些实施方案中，溶剂石脑油是来自ExxonMobilChemical的牌号，尤其是/>100(CAS号：64742-95-6)、/>150(CAS号：64742-94-5)和/>200(CAS号：64742-94-5)。
在一些实施方案中，没有溶剂是非极性芳族溶剂。
在一些实施方案中，非极性溶剂是戊烷、己烷或二氯甲烷(DCM)。
在一些实施方案中，一种溶剂是水。
在一些实施方案中，该组合物包含一种溶剂，其中该溶剂是乙醇。
在一些实施方案中，该组合物包含两种溶剂，其中该两种溶剂是甲苯和乙醇。
在一些实施方案中，该组合物包含三种溶剂，其中该三种溶剂是甲苯、水和乙醇。
设想本文公开的各实施方案适用于各其它公开的实施方案。因此，本文描述的各种元素的所有组合都在本发明范围内。
参考下面的实验细节将更好地理解本发明，但是本领域技术人员将容易理解详述的具体实验仅是如在紧随其后的权利要求书中更充分描述的本发明的说明。
通过以下实施例说明本发明，不会因此限制本发明。
实验部分
实施例1.
2-氯-4-三氟甲基苯酚盐的分离程序
向配备有机械搅拌器、滴液漏斗和温度计的三颈圆底烧瓶中加入甲苯(350g)、乙醇(25g)、水(15g)和氢氧化钾薄片(90g)。在室温下搅拌该混合物1小时。在45分钟的过程中，以使得温度维持在15-22℃的速率逐滴加入2-氯-4-三氟甲基苯酚(即，化合物(I))和2-氯-5-三氟甲基苯酚(即，化合物(II))的混合物(300g,1.53mol的苯酚混合物)。在室温下搅拌该混合物3小时，直至所有的KOH消失(混合物的颜色为褐色)，并形成褐色固体。过滤固体，用甲苯(50g)洗涤，并在30℃下、在减压下干燥，以提供苯氧基钾(水合物)(306g)。经过滤的固体包含比率为93:0.2的化合物(I)和化合物(II)。
实施例2.
2-氯-4-三氟甲基苯酚盐的分离程序
在减压下、在室温下蒸发来自美国专利号4,046,798实施例3或中国专利申请号CN1363548A实施例5的母液(600g)，以获得约300g残余物，其含有2-氯-4-三氟甲基苯酚(即，化合物(I))、2-氯-5-三氟甲基苯酚(即，化合物(II))和其它杂质的混合物。
向配备有机械搅拌器、滴液漏斗和温度计的三颈圆底烧瓶中加入甲苯(350g)、乙醇(25g)、水(15g)和氢氧化钾薄片(90g)。在室温下搅拌混合物1小时，并随后在45分钟的过程中，以使得温度维持在15-22℃的速率逐滴加入来自母液蒸发剩下的上述残余物(300g)。在室温下搅拌混合物3小时，直至所有的KOH消失(混合物的颜色为褐色)，并形成褐色固体。过滤该固体，用甲苯(50g)洗涤，并在30℃下、在减压下干燥，以提供苯氧基钾(水合物)(306g)(化合物(I)与化合物(II)的比率为93:0.2)。
实施例3.
2-氯-4-三氟甲基苯酚盐的分离程序(在乙醇中)
向配备有机械搅拌器、滴液漏斗和温度计的三颈圆底烧瓶中加入乙醇(150g)和氢氧化钾薄片(32g)。在室温下搅拌该混合物1小时，并随后在45分钟过程中，以使得温度维持在15-20℃的速率逐滴加入2-氯-4-三氟甲基苯酚(即，化合物(I))和2-氯-5-三氟甲基苯酚(即，化合物(II))的混合物(100g)。混合物中化合物(I)与化合物(II)的比率为95:5。在室温下搅拌混合物18小时。没有固体形成。蒸去乙醇，直至观察到沉淀。过滤固体，并在30℃下、在减压下干燥，以提供苯氧基钾(水合物)(18.8g)(化合物(I)与化合物(II)的比率为98.15:1.85)。
参考文献
1.美国专利号2,016,848，1935年10月8号授权(Akimoff等人)。
2.美国专利号4,366,329，1982年12月28号授权(Raynolds等人)。
Claims (20)
1.包含沉淀物和至少一种溶剂的组合物，其中该沉淀物包含化合物(I)的盐：
2.根据权利要求1所述的组合物，其中化合物(I)的盐是金属盐。
3.根据权利要求2所述的组合物，其中该金属盐是钾盐。
4.根据权利要求1所述的组合物，其中该沉淀物中化合物(I)的盐的纯度为80％或更高、85％或更高、90％或更高、95％或更高或99％或更高。
5.根据权利要求1所述的组合物，其中所述溶剂中的至少一种为极性溶剂，其选自醇、二甲亚砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)、二醇、环丁砜、单和二甘醇二甲醚、乙酰胺、甘油、乙腈(ACN)、硝基乙烷及其任意组合。
6.根据权利要求5所述的组合物，其中该醇是甲醇、乙醇或丙醇。
7.根据权利要求1所述的组合物，其中所述溶剂中的至少一种为非极性溶剂，其选自甲苯、二甲苯、一氯苯(MCB)、石脑油、戊烷、己烷、或二氯甲烷(DCM)及其任意组合。
8.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含不超过25％的水。
9.根据权利要求1所述的组合物，其中：
(a)所述溶剂或所述溶剂之一是乙醇，
(b)所述组合物包含至少两种溶剂，且所述溶剂中的两种是甲苯和乙醇，或(c)所述组合物包含至少三种溶剂，且所述溶剂中的三种是甲苯、乙醇和水。
10.根据权利要求1所述的组合物，其中所述组合物包含碱。
11.根据权利要求10所述的组合物，其中：
a.所述碱是有机碱，其选自三乙胺、三甲胺、氨、氢氧化铵、吡啶、胍、四甲基氢氧化铵、四丁基氢氧化铵、氢氧化胆碱和1,4-二氮杂双环[2.2.2]辛烷(DABCO)，或
b.所述碱是无机碱，其选自碱土金属碱、羟基碱、烷氧基碱和碳酸盐碱。
12.根据权利要求10所述的组合物，其中所述组合物包含酸。
13.根据权利要求12所述的组合物，其中所述酸是羧酸、富马酸、邻苯二甲酸、马来酸、苹果酸、草酸、己二酸、戊二酸、2-甲基戊二酸、琥珀酸、酒石酸、三氟甲基乙酸、对甲苯磺酸、盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸、过硫酸或其任意组合。
14.包含化合物(I)或其盐的沉淀物：
15.根据权利要求14所述的沉淀物，其从包含以下步骤的方法中获得：
(a)在至少一种溶剂的存在下将包含化合物(I)的混合物与一定量的碱混合，以便形成沉淀物；和
(b)分离所述沉淀物。
16.根据权利要求14所述的沉淀物，其中所述沉淀物进一步包含化合物(II)的盐：
并且所述沉淀物中化合物(I)与化合物(II)的比率为50:1至1000:1。
17.组合物，其包含根据权利要求14所述的沉淀物。
18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述化合物(I)的盐是钾盐，和/或其中所述组合物包含碱，并且所述碱是氢氧化钾。
19.根据权利要求1所述的组合物，其中所述沉淀物进一步包含化合物(II)的盐：
其中所述沉淀物中化合物(I)与化合物(II)的比率为50:1至1000:1。
20.根据权利要求14所述的沉淀物，其中该沉淀物中化合物(I)的盐的纯度为90％或更高，并且其中所述沉淀物进一步包含化合物(II)的盐：
其中所述沉淀物中化合物(I)与化合物(II)的比率为50:1至100:1。
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