CN117915955A - 水栖动物用经口给药药剂 - Google Patents
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Abstract
本发明的未经造粒的粉末状的水栖动物用经口给药药剂，含有：药效成分，以药剂的总重量为基准计为15～98重量％的碳粉末，以及，以药剂的总重量为基准计为1～13重量％的油性成分；并且，药剂中的水分的量以药剂的总重量为基准计为12重量％以下，药剂中的油性成分和水分的合计量以药剂的总重量为基准计为18重量％以下。该水栖动物用经口给药药剂，可抑制保存中的药效成分的效价的降低，在处理时难以飞散，并且对饲料的附着性优良。
Description
技术领域
本发明，涉及一种包含药效成分、碳粉末以及油性成分，并且未经造粒的粉末状的水栖动物用经口给药药剂。进一步，本发明涉及一种该水栖动物用经口给药药剂的制造方法，以及将该水栖动物用经口给药药剂给药于水栖动物、以予防和/或治疗水栖动物的疾病的方法。
背景技术
在水栖动物的养殖中，致病菌以及寄生虫能从养殖水栖动物的鱼篓之外入侵，所以必须始终考虑预防和治疗它们所导致的水栖动物的疾病。为了治疗疾病，通常，将与疾病对应的药剂附着于或者混入在水栖动物用饲料中，并将该水栖动物用饲料给药于水栖动物。近年，在红海鲷、黄尾鱼的养殖中，基于改善养殖鱼的肉质、以及减轻养殖操作负担等理由，以往的混合饲料，即，湿润的颗粒(Moist Pellets：MP)饲料，不断向作为人工块体饲料的挤出机颗粒(Extruder Pellets：EP)饲料转变。在使用MP饲料将药剂给药于鱼的情况下，能够在饲料之中混炼药剂，因此能够可靠地将药剂给药于鱼。
另一方面，在EP饲料的情况下，无法将药剂混入EP饲料，因此使用瓜尔胶等水溶性铺展剂使得药剂附着于EP饲料的表面并给药于鱼。但是，EP饲料含有大量的脂质，因此水溶性铺展剂对EP饲料无效，在给药时，药剂会从EP饲料的表面机械地剥落，并且在水中药剂也容易脱离饲料。在EP饲料的情况下，存在已附着的药剂的50％以上在海水中流失，无法被摄入鱼体内的情况。药剂向环境水中的流失，不仅只会带来经济上的损失，还可能带来致药剂耐性菌出现的危险性。另外，在使用现有的水溶性铺展剂的情况下，在为了使得药剂附着于EP而使用的设备上会附着水溶性铺展剂和药剂的混合物，有药剂残留在设备上的可能性。如果使用有药剂残留的设备向即将售卖的鱼投饵，那么有售卖时从鱼体内检测出残留的药剂而停止售卖的可能性。
为了解决上述技术问题，在专利文献1(日本特开2006－340622号公报)中，报告了一种在EP饲料与药剂的结合中使用碳粉末作为铺展剂的技术。在利用碳粉末作为铺展剂的情况下，由于使用的人的运用技术不同，存在即便以相同的量混合相同的药剂，治疗效果也产生很大差异的情况。进一步，碳粉末的比重轻，所以有在养殖操作中受到风的影响而碳粉末容易飞散这样的很大的缺点。像这样，碳粉末具有会附着在块体饲料上的优点，而另一方面在养殖现场由于各种缺陷所以难以使用，其普及也停滞不前。
还报告了一种不将碳粉末用作铺展剂，而将碳粉末用作药剂的赋形剂的技术(专利文献2：日本特开2007－523108号公报)。另外，作为含有药效成分以及碳粉末的药剂，报告了通过包括对含有药效成分以及碳粉末的混合物进行造粒的步骤的方法而形成的块体状的鱼类用经口给药药剂(专利文献3：日本特开2017－8012号公报)。本发明人进行研究发现，使用碳粉末作为赋形剂的药剂，由于碳粉末本来就具有的吸水力，所以在长期保存中可能会吸收空气中的水分而药效成分的效价显著降低。需要说明的是，在水栖动物的养殖中，在将碳粉末用作铺展剂的情况下，将碳粉末与药效成分混合之后立刻给药于水栖动物，不会长期保存。因此，碳粉末的吸水性，并非否定碳粉末作为铺展剂的使用，而在将碳粉末用作药剂的赋形剂的情况下药效成分的效价的降低，是出乎意料的。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：日本特开2006－340622号公报
专利文献2：日本特开2007－523108号公报
专利文献3：日本特开2017－8012号公报
发明内容
发明要解决的技术问题
本发明的目的在于，提供一种能够避免保存中的药效成分的效价降低，在处理时难以飞散、并且对饲料的附着性优良的水栖动物用经口给药药剂。
解决技术问题的方法
本发明的一实施方式，提供一种水栖动物用经口给药药剂，其中，以药剂的总重量为基准计含有15～98重量％的碳粉末，并且以药剂的总重量为基准计含有1～13重量％的油性成分，药剂中的水分的量以药剂的总重量为基准计为12重量％以下，药剂中的油性成分与水分的合计量以药剂的总重量为基准计为18重量％以下，并且该水栖动物用经口给药药剂是未经造粒的粉末状。
本发明的一实施方式，提供一种制造上述的水栖动物用经口给药药剂的方法，包括：混合碳粉末与药效成分，形成包含碳粉末以及药效成分的混合物，让所述混合物中的碳粉末吸附油性成分。
本发明的一实施方式，提供一种制造上述的水栖动物用经口给药药剂的方法，包括：混合碳粉末与油性成分并让碳粉末吸附油性成分，并将吸附了油性成分的碳粉末与药效成分进行混合。
本发明的一实施方式，提供一种通过将上述的水栖动物用经口给药药剂给药于水栖动物给药，来预防和/或治疗水栖动物的疾病的方法。
发明的效果
在本发明的一实施方式中，水栖动物用经口给药药剂，能够起到避免保存中的药效成分的效果降低、在使其附着于饲料等处理时难以飞散、并且对饲料的附着性优良等有利的效果。
附图说明
图1是示出油性成分对保存的氨苄西林的效价的变化产生的影响的图表。
具体实施方式
本发明的一实施方式，是未经造粒的粉末状的水栖动物用经口给药药剂，含有：药效成分、以药剂的总重量为基准计为5～98重量％的碳粉末、以及以药剂的总重量为基准计为1～13重量％的油性成分；药剂中的水分的量以药剂的总重量为基准计为12重量％以下，药剂中的油性成分与水分的合计量以药剂的总重量为基准计为18重量％以下。
在本发明中，药效成分只要能够给水栖动物带来某些有用的作用即可，没有特别限定。在本发明的一实施方式中，药效成分，能够是预防和/或治疗水栖动物的疾病的药效成分，以及维持水栖动物的健康、和/或改善肉质的各种各样的药效成分。在本发明的一实施方式中，药效成分，例如能够是抗生素、合成抗菌剂、驱虫剂、维生素、矿物质、氨基酸以及色调增强剂(例如，类胡萝卜素)等。在本发明的一实施方式中，药效成分，能够选自大环内酯系、四环素系、氟喹诺酮系、甲砜霉素系、苯并咪唑系、磺胺药系、熊去氧胆酸、氨基酸、水溶性维生素(例如，维生素B1、B2、烟酸、泛酸、B6、生物素、B12、叶酸以及抗坏血酸等)、脂溶性维生素(例如，维生素A、D以及E等)、矿物质、类胡萝卜素(例如，虾青素、角黄素、胡萝卜素类以及叶黄素等)等药效成分所构成的群组。在本发明的一实施方式中，作为药效成分，例如可列举：吡喹酮(PZQ)、水杨酰苯胺系的药剂、伊维菌素、红霉素(EM)、土霉素(OTC)、氟苯尼考、甲砜霉素、氨苄西林(ABPC)、奥索林酸、磺胺间甲氧嘧啶钠(Daimeton(注册商标)苏打)、磺唑钠(Isran(注册商标)苏打)、ST制剂(磺胺甲恶唑以及甲氧苄啶的合剂)、非班太尔、阿苯达唑、醋酸生育酚、抗坏血酸、谷胱甘肽以及虾青素等。药效成分，不仅仅是化合物本身，也可以是其水合物及其盐的形态。例如，土霉素也可以是盐酸盐的形态。例如，氨苄西林可以是无水氨苄西林、氨苄西林水合物以及氨苄西林钠等。另外，本发明的水栖动物用经口给药药剂中包含的药效成分，不仅可以包含1种也可以包含多种，作为多种的情况，可列举但不限于包含吡喹酮和羟氯扎胺的合剂、以及ST制剂(磺胺甲恶唑以及甲氧苄啶的合剂)。
在本发明的一实施方式中，水栖动物用经口给药药剂中包含的药效成分的量，以药剂的总重量为基准，优选为0.2～70重量％，更优选为1～60重量％，还更优选为2～50重量％。
在本发明中，碳粉末可以来自任意的物质。例如，碳粉末，能够通过将备长炭、黑炭等木炭、椰子壳炭、咖啡炭、竹炭、活性炭等任意的炭制成粉末，由此进行配制。在本发明的一实施方式中，作为碳粉末，能够列举竹炭粉末、木炭粉末、椰子壳炭粉末、咖啡炭粉末以及活性炭粉末等。在本发明的一实施方式中，优选地，碳粉末选自竹炭粉末、木炭粉末以及椰子壳炭粉末所构成的群组，更优选地，碳粉末是竹炭粉末或者椰子壳炭粉末，还更优选地，碳粉末是竹炭粉末。
碳粉末的大小只要不违背本发明的目的则没有特别限定，碳粉末的粒径，优选地是通过50目筛眼的大小。在本说明书中，关于粒子的大小，“通过X目筛眼的大小”也称作“X目筛眼pass”，“通过X目筛眼但无法通过Y目筛眼的大小的范围”也称作“X目筛眼passY目筛眼on”。
在本发明的一实施方式中，水栖动物用经口给药药剂中包含的碳粉末的量，以药剂的总重量为基准计，优选地为15～98重量％，更优选地为30～85重量％。
在本发明中，作为油性成分，没有特别限定，例如可列举：烃类、油脂类、酯油类、脂肪酸类、高级醇类、硅油类、蜡类、类固醇类等。在本发明的一实施方式中，油性成分可以是植物油或者动物油，优选地，油性成分是植物油，例如可以是色拉油。油性成分在常温下可以是液体、糊状、块体中的任一种。油性成分可以单独使用1种，也可组合2种以上使用。优选地，油性成分可以是烃类以及油脂类。更优选地，油性成分可以选自液体石蜡和植物油所构成的群组。还更优选地，油性成分可以是液体石蜡。
作为烃类，例如可列举：液体石蜡，石蜡，固态石蜡，轻质异链烷烃，轻质液体异链烷烃，液体异链烷烃，矿蜡(Ceresin)，微晶蜡，凡士林，角鲨烷，聚乙烯蜡，聚丙烯蜡，加氢聚异丁烯，乙烯·α－烯烃·低聚体，乙烯丙烯聚合物等。作为油脂类，例如可列举：鳄梨油，杏仁油，亚麻籽油，橄榄油，紫苏油，茶油，蓖麻油，芝麻油，小麦胚芽油，米胚芽油，米糠油，茶梅油，红花油，大豆油，月见草油，玉米油，菜籽油，杏仁油，棕榈仁油，椰子油，棕榈油，牛脂，猪肉，马油，羊脂，乳木果油，可可脂，龟油，貂油，卵黄油，鸭尾脂腺(PurCellinTM oil)油，葵花籽油，荷荷巴油，葡萄籽油，夏威夷果油，棉籽油，绣线菊油，落花生油，鱼肝油，玫瑰果油，牛脂硬化油，牛脂极度硬化油，硬化蓖麻油等。
在本发明的一实施方式中，水栖动物用经口给药药剂中包含的油性成分的量，以药剂的总重量为基准计，优选为1～13重量％，更优选为2～10重量％，还更优选为3～7重量％。
在本发明的一实施方式中，基于避免保存中的药效成分的效价降低的观点，水栖动物用经口给药药剂中的水分的量，以药剂的总重量为基准计，优选为12重量％以下，更优选为10重量％以下，还更优选为5重量％以下。在本发明的一实施方式中，水栖动物用经口给药药剂中的水分的量的范围的下限为0重量％。本发明的水栖动物用经口给药药剂中的水分，可能来自于用于制造水栖动物用经口给药药剂的原料中含有的水分。例如，没有进行干燥等脱水处理的碳粉末，根据其保管状态，存在以碳粉末的重量为基准计含有5重量％左右的水分的情况。因此，作为制造本发明的药剂的原料，在使用没有进行脱水处理的碳粉末的情况下，本发明的水栖动物用经口给药药剂，包含已吸附于碳粉末的水分。另外，在使用药效成分的水溶液作为制造本发明的药剂的原料的情况下，药剂中可包含来自于该水溶液的水分。
在本发明的一实施方式中，基于抑制粉末状的水栖动物用经口给药药剂变成块状的观点，药剂中的油性成分与水分的合计量以药剂的总重量为基准计，优选为18重量％以下，更优选为15重量％以下。在本发明的一实施方式中，药剂中的油性成分与水分的合计量以药剂的总重量为基准计，优选为1重量％以上，更优选为6重量％以上。
在本发明的一实施方式中，水栖动物用经口给药药剂是未经造粒的粉末状。“未经造粒的粉末状”，是为了明确其与专利文献3(日本特开2017－8012号公报)中公开的“通过包括对含有药效成分以及碳粉末的混合物进行造粒的步骤的方法而形成的、块体状的鱼类用经口给药药剂”的区别点。即，专利文献3中公开的发明的药剂，使用加压，或者使用淀粉、小麦粉等粘合剂等，对药效成分以及碳粉末的混合物进行造粒，从而具有成为一体的成型体(例如，颗粒状、片剂状、粒状等)的形状。然而，本发明的药剂是“未经造粒的粉末状”，不同于专利文献3所公开的药剂。
在本发明的一实施方式中，当粉末状混合物中局部地存在被手触碰后立刻崩解的块时，这样的块，不属于被造粒而成为一体的块体状的成型体。
在本发明中，“水栖动物”是指在水中栖息的动物，例如可列举：鱼类，以及，虾和螃蟹等十足目的动物，但不限于此。优选地，水栖动物是鱼类。
本发明的水栖动物用经口给药药剂，只要不违背本发明的目的，可以含有除了碳粉末以及油性成分以外的任意的其他的材料，例如，还可以含有赋形剂。作为赋形剂，可以列举葡萄糖、乳糖、碳酸钙、滑石粉、膨润土、米糠等，但没有特别限定。
在本发明的一实施方式中，本发明的粉末状的水栖动物用经口给药药剂，能够通过混合药效成分、碳粉末以及油性成分来进行制造。该混合方法，只要不违背本发明的目的则没有特别限定，例如，可以列举使用桨式搅拌机、螺带混合机、锥形螺旋混合机(mixer)等的混合方法。在该实施方式中，药效成分、碳粉末以及油性成分的混合的顺序没有特别限定。在本发明的一实施方式中，本发明的水栖动物用经口给药药剂，能够通过包括如下步骤的方法进行制造：将碳粉末与药效成分混合，形成包含碳粉末以及药效成分的混合物，并使得油性成分吸附于所述混合物中的碳粉末。在本发明的一实施方式中，本发明的水栖动物用经口给药药剂，通过包括如下步骤的方法进行制造：将碳粉末与油性成分混合并且使得油性成分吸附于碳粉末，并将吸附了油性成分的碳粉末与药效成分进行混合。
在本发明的一实施方式中，作为为了制造本发明的水栖动物用经口给药药剂而使用的原料的药效成分，可以是粉末状态，也可以是水溶液等在溶剂中的溶液的状态。在药效成分为药效成分粉末的情况下，药效成分粉末的大小没有特别限定，优选地，是通过50目筛眼的大小。
在本发明的一实施方式中，水栖动物用经口给药药剂，可以通过包括如下步骤的方法来制造：将碳粉末与药效成分粉末混合，形成含有碳粉末以及药效成分粉末的混合物，并且使得所述油性成分吸附于所述混合物中的碳粉末。在本发明的一实施方式中，水栖动物用经口给药药剂，能够通过包括如下步骤的方法来制造：将碳粉末与油性成分混合并使得油性成分吸附于碳粉末，并将吸附了油性成分的碳粉末与药效成分粉末进行混合。本发明的一实施方式是未经造粒的粉末状的水栖动物用经口给药药剂，其含有：药效成分粉末、以药剂的总重量为基准计为20～98重量％的碳粉末、以及以药剂的总重量为基准计为1～13重量％的油性成分，并且，药剂中的水分的量以药剂的总重量为基准计为12重量％以下，药剂中的油性成分和水分的合计量以药剂的总重量为基准计为18重量％以下。
在本发明的一实施方式中，通过混合药效成分、碳粉末以及油性成分而制造的粉末状的水栖动物用经口给药药剂，还也可以再进行任意的处理，例如，干燥处理。
在本发明的一实施方式中，水栖动物用经口给药药剂，能够与水栖动物用饲料一起，优选地，与养鱼用饲料一起使用。能够与水栖动物用经口给药药剂一起使用的水栖动物用饲料的形态没有特别限定，优选地，水栖动物用饲料是块体状，例如，是颗粒状，更优选地是挤出机颗粒饲料。在本发明的一实施方式中，粉末状的水栖动物用经口给药药剂，能够以附着在水栖动物用饲料的表面上的状态存在。在本发明的一实施方式中，本发明的水栖动物用经口给药药剂，能够以附着在水栖动物用饲料的表面上的状态进行使用。在本发明的一实施方式中，本发明的水栖动物用经口给药药剂，是可附着于挤出机颗粒的表面上且可经口给药于水栖动物的药剂。
水栖动物用挤出机颗粒饲料的原料，可以是用于制造水栖动物用的挤出机颗粒饲料的制造的通常的原料，没有特别限定。另外，其制造方法也可以是通常的方法，例如，水栖动物用的挤出机颗粒饲料，能够通过使用挤出机对原料混合物进行挤出造粒而形成造粒物，根据需要对其进行干燥，由此进行制造。
另外，水栖动物用挤出机颗粒饲料，优选地，含有：10～50重量％的鱼粉、5～30重量％的大豆粕、1～5重量％的淀粉、3～30重量％的鱼油、1～2重量％的维生素以及5～30重量％的水(合计100重量％)作为原料，但不限于此。
本发明的水栖动物用经口给药药剂的给药对象，只要是鱼类以及十足目等水栖动物则没有特别限定，优选地可列举：鲈形目鱼类，例如：黄尾鱼、红海鲷、竹荚鱼、高体鰤、鲈鱼、条纹竹荚鱼、石首鱼、金枪鱼、黑鲔(Thunnus orientalis)、黄鳍鲔(Thunnusalbacares)、鲭鱼、军曹鱼、褐石斑鱼、石斑鱼、东洋鲈鱼、三线矶鲈、罗非鱼等；鲑目鱼类，例如：大西洋鲑鱼(atlantic salmon)、类鲑鳟鱼、大鳞钩吻鲑(帝王鲑)、银鲑、虹鳟、山女鳟、天鱼(Oncorhynchus masou ishikawae Jordan and McGregor)、红点鲑(Salvelinusleucomaenis)、樱花鳟、小月鳟、香鱼等；比目鱼类，例如：比目鱼、星鲽、真子鲽(Pseudopleuronectes yokohamae)、松皮鱼(条斑星鲽)等；鲀形目鱼类，例如：虎河豚、剥皮鱼(丝背细鳞鲀)、马面鲀等；鲤形目鱼类，例如：鲤鱼、鲢鱼、草鱼等；鲇形目鱼类，例如鲇鱼；鳗形目鱼类，例如鳗鱼；更优选地可列举：黄尾鱼、高体鰤、石首鱼、红海鲷、金枪鱼、黑鲔、大西洋鲑鱼(atlantic salmon)、银鲑、虹鳟、樱花鳟、小月鳟、比目鱼、虎河豚、罗非鱼、鲤鱼、鲢鱼、草鱼、鲇鱼、鳗鱼；还更优选地可列举：黄尾鱼、高体鰤、石首鱼、金枪鱼、大西洋鲑鱼(atlantic salmon)、罗非鱼、鲤鱼、鲢鱼、草鱼、鲇鱼、鳗鱼。
本发明的一实施方式，是通过将本发明的水栖动物用经口给药药剂给药于水栖动物，来预防和/或治疗水栖动物的疾病的方法。作为将本发明的水栖动物用经口给药药剂给药于水栖动物的方式，可以是将该药剂直接给药于水栖动物的方式，也可以是将表面附着有该药剂的水栖动物用饲料，优选地，挤出机颗粒饲料给药于水栖动物的方式。成为予防以及治疗的对象的疾病，是药剂中所包含的药效成分的予防和/或治疗对象的疾病，没有特别限定。另外，能够同时预防、治疗多种疾病的方式也包含在本发明的范围内。对水栖动物的药剂的给药量以及给药时间，因药效成分的种类、对象水栖动物的大小、水温等的不同而不同，没有特别限定。
以下，通过实施例详细说明本发明，但本发明不限于实施例的范围。
实施例
试验例1：本发明的药剂对挤出机颗粒(EP)饲料的铺展性
在包含药效成分以及碳粉末的药剂中，在碳粉末中添加有油性成分(液体石蜡或者食用调合油(色拉油))的情况下，检验碳粉末原本的对EP饲料的铺展力受到了油性成分何种的程度的影响。
在试验例1中，使用了以下的材料。需要说明的是，在本说明书中，作为原料使用的碳粉末也可称为碳粉末材料。另外，在本说明书中，作为原料使用的药效成分也可称作药效成分材料。
药效成分材料，是吡喹酮(PZQ)粉末(吡喹酮原料粉末)。
碳粉末材料，是具有100目筛眼pass的尺寸的竹炭粉末材料。该竹炭粉末材料，以竹炭粉末材料的重量为基准，含有5.5重量％的水分。
油性成分，是液体石蜡(K－160：KANEDA株式会社)或者食用调和油(色拉油，味之素株式会社)。
作为EP饲料，使用黄尾鱼用EP(尺寸13mm，脂肪率22％)。
含有碳粉末的药剂的调配
实施例1和实施例2、以及比较例1的含有碳粉末的药剂如下进行调配。如下所示的药剂中的各成分的比率，是以药剂总重量为基准的重量％。
比较例1：在竹炭粉末材料(80重量％)中添加并混合PZQ粉末(20重量％)，调配不含有油性成分而含有碳粉末的PZQ药剂。
实施例1：在竹炭粉末材料(75.2重量％)中添加液体石蜡(4.8重量％)得到混合物。在该混合物中添加并混合PZQ粉末(20重量％)，调配含有液体石蜡且含有碳粉末的PZQ药剂。
实施例2：在竹炭粉末材料(67重量％)中添加食用调和油(色拉油)(13重量％)得到混合物。在该混合物中添加并混合PZQ粉末(20重量％)，调配含有食用调和油且含有碳粉末的PZQ药剂。
铺展性试验方法
将实施例1、实施例2或者比较例1的药剂(0.2g)添加于EP饲料(20g)并搅拌，使得药剂铺展在EP饲料中。在溶出机(NTR－6200A)装有的500ml人工海水中投放该EP饲料，将内容物搅拌30秒钟(250rpm)。通过该流失操作，使得药效成分从附着于EP饲料的药剂向人工海水流失，形成含有药效成分的人工海水。然后从溶出机中分别回收EP饲料以及人工海水。根据所回收的EP饲料以及人工海水，按照以下的步骤调配HPLC用样品。按照以下的条件通过HPLC分析该样品，确定人工海水中的PZQ的量以及EP饲料中残留的PZQ的量。另外，为了确认合适地进行了分析，基于药剂自体以及投放入人工海水之前的、铺展了药剂的EP饲料，调配HPLC用样品，并对这些样品也进行了HPLC分析。
HPLC用样品的调配方法
精密地称量约1g的回收的EP饲料或者人工海水，放入100mL的容量瓶中。在容量瓶中添加约50mL的乙醇，照射20分钟超声波使PZQ溶解之后，在容量瓶的内容物中添加乙醇将容量瓶的内容物调节为100mL，得到含有PZQ的样品溶液。用乙醇对含有PZQ的样品溶液进行稀释，以使得PZQ的浓度为约100μg/mL。将稀释后的含有PZQ的样品溶液用0.45μm的膜滤器进行过滤得到HPLC用样品。
HPLC分析条件如下所述。
柱：ODS(Waters symmetry C18，Wako Handt ODS 150mm)
流动相：乙腈∶水＝55∶45
柱温度：40℃
流量：1.0mL/min
注入量：10μL
检测：210nm
分析时间：6分钟
定量：绝对标准线法(PZQ标准品：和光纯药)
测定范围：0.01～10μg/mL。
以下的表1，示出了药剂自体以及投放入人工海水之前的铺展了药剂的EP饲料的分析结果。表1中的“试供品粉末原料(％)”是对供于试验的各种药剂进行分析得到的、0.2g的药剂中的PZQ的量。表1中的“EP(空白组)残留率(％)”是指，对于投放入人工海水之前的、铺展了药剂的EP饲料进行分析所得到的铺展于EP饲料的PZQ的量。表2示出了流失处理后的EP饲料以及人工海水的分析结果。表2中的“EP残留率(％)”是指在流失处理后EP饲料中残留的PZQ的量。表2中的“流失率(％)”是指流失处理后得到的人工海水中的PZQ的量。如表1以及表2所示的各个值，是将所使用的0.2g的药剂中的吡喹酮的量(即，吡喹酮0.04g)记做100％时用百分比表示的吡喹酮的量。在表1以及表2中，使用比较例1的药剂的试验区表示为“A无添加区”，使用了实施例1的药剂的试验区表示为“B液体石蜡区”，以及使用了实施例2的药剂的试验区表示为“C食用油区”。
[表1]
| 项目 | A无添加区 | B流动石蜡区 | C食用油区 |
| 试供品粉末原料(％) | 102.02 | 101.93 | 102.74 |
| EP(空白组)残留率(％) | 91.34 | 94.02 | 93.42 |
[表2]
| 项目 | A无添加区 | B流动石蜡区 | C食用油区 |
| EP残留率(％) | 79.38 | 80.28 | 76.77 |
| 流火率(％) | 3.71 | 4.54 | 3.59 |
在碳粉末中添加液体石蜡的情况下向海水的药剂流失率为4.54％，无添加区(对照区)为3.71％，几乎看不出差异。在使用色拉油的情况下，也没有看到药剂向EP饲料的铺展性能的降低。由此可知，即使在碳粉末中添加油性成分，油性成分也不会妨碍碳粉末的药剂铺展性能，能够显著地抑制药效成分向海水中的流失。需要说明的是，表1的关于试供品粉末原料的结果超过100％，可以认为是由实验误差引起的。
试验例2：与使用现有的铺展剂的情况进行比较的、本发明的药剂的对挤出机颗粒(EP)饲料的铺展性
在试验例2中，利用使用除了碳粉末之外的现有的铺展剂对药效成分进行了铺展的EP饲料(比较例2的EP饲料)，进行铺展性试验。
比较例2的EP饲料，如以下所述进行调配。在20g的EP饲料(13mm，脂肪率22％)中，投放入含有PZQ粉末(与试验例1所使用的相同)以及葡萄糖(PZQ∶葡萄糖＝2∶8重量比)的粉末药剂(0.2g)，添加0.2ml的水之后，添加0.2g的瓜尔胶，放置15分钟，从而将药效成分(PZQ)铺展在EP饲料中。
比较例2的EP饲料，使用与试验例1相同的方法进行处理，将得到的样品按照与试验例1相同的条件进行HPLC分析，药效成分(PZQ)在EP饲料中的残留率和溶出液中的药剂流失率，进行3次试验并取平均值从而计算出。试验的结果是，EP残留率为38.6％，流出率为60.6％。
根据试验例1的实施例1和2，以及试验例2的比较例2的结果可知，与使用除了碳粉末之外的现有的铺展剂的情况相比较，本发明的药剂能够显著地避免药效成分向海水中的流失。
参考试验例3：碳粉末的含量对药剂向EP饲料的铺展性产生的影响
在参考试验例3中，对于药剂中的碳粉末的含量与药效成分向EP饲料的铺展性之间的关联性，进行研究。
在参考试验例3中，使用以下的材料。
作为药效成分材料，使用红霉素(EM)粉末(红霉素原料粉末)。
作为碳粉末材料，使用竹炭粉末(150目筛眼pass，水分含量为5.6重量％)。
作为EP饲料，使用粗脂肪为22重量％、尺寸为13mm的EP饲料。
铺展性试验方法
以表3所示的量混合药效成分材料(红霉素(EM)粉末)以及碳粉末材料(含有5.6重量％的水分的竹炭粉末)，调配参考例6～10的药剂。参考例6的药剂含有90重量％的碳粉末材料(85.0重量％的竹炭粉末以及5重量％的水分)。参考例7的药剂含有22重量％的碳粉末材料(20.8重量％的竹炭粉末以及1.2重量％的水分)。参考例8的药剂含有15重量％的碳粉末材料(14.2重量％的竹炭粉末以及0.8重量％的水分)。参考例9的药剂含有10重量％的碳粉末材料(9.4重量％的竹炭粉末以及0.6重量％的水分)。参考例10的药剂不含有碳粉末材料。参考例6～10中的任一种药剂，都不含有油性成分。
将所调配的药剂(约0.2g)与表2所示的量(约20g)的EP饲料在烧杯内搅拌1分钟后，放置15分钟，从而将药剂铺展在EP饲料中。在具有搅拌器(AZ－ONE公司制造)的烧杯中放入500mL的水，一边以50％的搅拌器的旋转功率搅拌水，一边将铺展有药剂的EP饲料投放入水中。在经过15秒的时刻取出EP饲料，回收烧杯内的水。按照以下的步骤，根据所回收的水，调配用于对红霉素进行定量的HPLC用样品。对于各个参考例6～10，调配2种药剂。分别使用这2种药剂，在各参考例中进行2次铺展性试验。
[表3]
HPLC用样品的调配方法
精确地称量含有EM100mg(效价：作为EM的重量)左右的样品(即，所回收的水)，放入100mL的容量瓶中。在容量瓶中放入25mL的甲醇，溶解样品中含有的红霉素。在该溶液中添加pH8.0的0.1mol/mL的磷酸盐缓冲液，使得容量瓶的内容物为100mL(需要说明的是，磷酸盐缓冲液，是根据250mL的0.2mol/L磷酸二氢钾水溶液(该磷酸二氢钾水溶液是将27.218g的磷酸二氢钾溶解于水中，制成1000mL的溶液)、230.5mL的0.2mol/L氢氧化钠水溶液(该氢氧化钠水溶液，是将8.0g的氢氧化钠添加并溶解于新煮沸并冷却后的水中，制成1000mL的溶液)、以及使得整体成为1000mL的量的水，进行调配的。)。使用No.2滤纸过滤容量瓶的内容物。以EM的浓度成为约1000μg(效价)/mL的方式，使用pH8.0的0.1mol/mL磷酸盐缓冲液稀释过滤后的溶液并得到100mL的稀释溶液。用0.45μm的膜滤器过滤该稀释溶液，作为HPLC用样品。
通过HPLC对该HPLC用样品进行分析，测定样品中含有的EM的量，从而定量出将铺展有药剂的EP饲料投放入水中时在水中流失的EM的量，按照下式，计算出EM的流失率：
药效成分的流失率＝[水中的EM的总重量/EP饲料中铺展的EM的总重量(表2所示的EM的重量)]。
另外，对于各个参考例，计算2次实验的平均以及标准偏差(SD)。
HPLC分析条件如下所述。
HPLC装置：Waters e2695，
柱：C18，Wako Handy ODS 150mm
流动相：乙腈：水：25％氨水＝75：25：0.3
柱温度：40℃
流量：1.0mL/分钟
注入量：10μL
检测：UV(215nm)
定量：绝对标准线法(红霉素标准品：和光纯药)
测定范围：100～10000μg/mL。
结果在表4中示出。
[表4]
当竹炭粉末的量为85.0重量％时(参考例6)，药效成分的流失率为2.35％。当竹炭粉末的量为20.8重量％时(参考例7)，药效成分的流失率为7.89％。当竹炭粉末的量为14.2重量％时(参考例8)，药效成分的流失率为11.40％。当竹炭粉末的量为9.4重量％时(参考例9)，药效成分的流失率为55.37％。当竹炭粉末的量为0重量％时(参考例10)，药效成分的流失率为62.11％。在参考试验例3中研究的药剂中不含有油性成分。但是，如在试验例1中所示，碳粉末中添加的油性成分，不妨碍碳粉末的药剂铺展性能。因此，根据参考试验例3以及试验例1的结果，推测能够得知，即使在药剂含有油性成分的情况下，只要药剂中配合有15重量％以上的碳粉末，就能够抑制药效成分向海水中的流失，能够提供适于水栖动物用的经口给药的医药品。
试验例4：油性成分的量对药剂的飞散性以及块体化产生的影响
在试验例4中，研究油性成分对于含有药效成分以及碳粉末的药剂的飞散性以及块体化产生的影响。
作为药剂1～7，调配以如表5所示的量(以药剂的总重量为基准的重量％)含有如表5所示的成分的粉末状的药剂。
用于调配这些药剂的材料如下所述。
作为药效成分材料，使用红霉素(EM)原料粉末或者土霉素(OTC)原料粉末，并确认含有各种药效成分的药剂的飞散性以及块体化。例如，作为表5的药剂1，调配含有EM的药剂以及含有OTC的药剂，对含有各种药效成分的药剂的飞散性以及块体化进行研究。药效成分的量以药剂的总重量为基准计为20重量％。
作为碳粉末材料使用竹炭粉末(150目筛眼pass)。竹炭粉末的量，是除去药效成分(20重量％)、水分(5重量％)以及液体石蜡(0～14重量％)后的全部余量。
水分的量以药剂的总重量为基准计为5重量％。
作为油性成分，使用液体石蜡(K－160：KANEDA株式会社)。液体石蜡的量，如表5所示，以药剂的总重量为基准计在0～14重量％的范围。
对各种药剂的飞散性以及块体化进行研究。结果如表5所示。
在表5中，药剂1以及7是比较例，药剂2～6是本发明的实施例。
药剂的飞散性试验，是模拟在养殖现场在饲料中铺展药剂时的药剂飞散的情况的试验。药剂的飞散性的评价，是让所制造的粉末药剂从上方落下，并让落下中的粉末药剂被风扇机产生的一定量的风吹着，目视确认粉末药剂的飞散的程度。
评价基准如下所述：
○(飞散性没有问题)，
△(虽然飞散性有点问题，但是忍耐还能使用的程度)，
×(受风的影响过大，不适合在养殖现场使用)。
评价〇以及△记做合格，评价×记做不合格。结果在表5的“飞散性”的栏中示出。
药剂的块体化试验是，将调配的各种粉末药剂使用开口1毫米/18目筛眼的试验筛(东京Screen株式会社制造)进行筛选并评价是否有块体残留。
评价基准如下所述：
○(全量通过)，
△(虽然略微有结块之类的块体残留，但是用手一碰就粉碎)，
×(有较大的块体残留，不适合用作制剂)。
评价结果为〇以及△的情况记做合格，为×的情况记做不合格。结果在表5的“块体化”的栏中示出。
[表5]
在液体石蜡的量小于1重量％的情况下，飞散性有问题可推测不适合在现场使用。在液体石蜡的量为14重量％以上的情况下，形成了药剂的块(结块)可推测不适合用于制剂。
试验例5：油性成分对ABPC的效价基于保存的变化所产生的影响
在将碳粉末用作医药品的赋形剂的情况下，如果不添加添加剂(液体)则竹炭的飞散严重，难以在养殖现场使用。但是，取决于所添加的添加剂的种类，有药剂的效价(药效成分的含量)降低的担忧。因此，对于适合用作添加剂的物质进行了研究。在试验例5中，调配以下的药剂A～E。
药剂A：在9g的竹炭粉末材料中添加、混合1g的氨苄西林(ABPC)原料粉末，调配药剂。
药剂B：在9g的竹炭粉末材料中添加、混合1g的ABPC原料粉末以及0.9g的水，调配药剂。
药剂C：在9g的竹炭粉末材料中添加、混合1g的ABPC原料粉末以及0.48g的液体石蜡，调配药剂。
药剂D：在9g的竹炭粉末材料中添加、混合1g的ABPC原料粉末以及1.3g的色拉油，调配药剂。
药剂E：在9g的竹炭粉末材料中添加、混合1g的ABPC原料粉末，调配药剂。
药剂A、B以及E是比较例，药剂C以及D是本发明的实施例。
在药剂A～E的制造中使用的材料如下所述。
氨苄西林(ABPC)原料粉末，是粉末状的氨苄西林水和物原料粉末。
竹炭粉末材料，具有150目筛眼pass的尺寸，所使用的竹炭粉末材料中含有5.5重量％的水分。即，所使用的9g的竹炭粉末材料中存在0.5g的水分。
液体石蜡是KANEDA株式会社的K－160。
色拉油是味之素株式会社的食用调和油。
药剂A～D在温度40℃、湿度75％的加速条件下放置7天，进行加速试验。相反，药剂E在没有加速的通常环境下放置7天。经过7天的试验期间后，按照以下的顺序，根据各药剂调配HPLC分析用样品。通过HPLC按照以下的条件对各种样品进行分析，定量出样品中的ABPC的量。也定量出试验开始时(第0天)的各种药剂中的ABPC的量。基于这些ABPC含量的测定值，确定从试验开始时到7天后的效价的变化。图1的纵轴，是当将药剂中含有1g的ABPC的情况记做100％时，将各药剂中含有的ABPC的量用％表示的值。
HPLC用样品的调配方法
以成为ABPC100mg(效价)左右的量精确地称量药剂，并放入100mL的容量瓶中。添加在HPLC分析中使用的流动相使得容量瓶内容物成为100mL。在超声波清洗器内，将容量瓶内容物振动混合3分钟，使得ABPC溶解于流动相，得到ABPC溶液。使用No.2滤纸对ABPC溶液进行过滤。使用流动相稀释ABPC溶液以使ABPC为约1000μg(效价)/mL。使用0.45μm的膜滤器过滤稀释后的ABPC溶液得到HPLC用样品。
HPLC分析条件如下所述。
柱：ODS(Wakosil II 5C18，(Waters Symmetry C18)
流动相：将在850mL的水中溶解5.943g的磷酸氢二铵而得到的溶液中添加100mL的乙腈，使用磷酸将该溶液的pH调节为约5之后，添加水到1000mL的溶液用作流动相。
柱温度：30℃
流量：1.0mL/min
注入量：10μL
检测：230nm
分析时间：6分钟
定量：绝对标准线法(ABPC标准品：和光纯药)。
结果如图1所示。添加了水的药剂B中的ABPC的效价显著降低。另一方面，含有液体石蜡或者色拉油的药剂C以及药剂D，没有发现ABPC的效价的降低。需要说明的是，色拉油，与液体石蜡相比较粘性更强，具有难以均匀地进行混合的倾向。通过这些测试，可认为作为不会给效价带来影响且能够用作飞散防止剂的添加剂，液体石蜡以及色拉油是有效的，特别地液体石蜡是有效的。
产业上的利用可能性
本发明的水栖动物用经口给药药剂能够用于水栖动物的养殖。
Claims (8)
1.一种水栖动物用经口给药药剂，其中，
含有：药效成分、以药剂的总重量为基准计为15～98重量％的碳粉末、以及以药剂的总重量为基准计为1～13重量％的油性成分，
药剂中的水分的量以药剂的总重量为基准计为12重量％以下，药剂中的油性成分和水分的合计量以药剂的总重量为基准计为18重量％以下，并且
所述水栖动物用经口给药药剂是未经造粒的粉末状。
2.如权利要求1所述的水栖动物用经口给药药剂，其中，油性成分选自由液体石蜡以及植物油构成的群组。
3.如权利要求1所述的水栖动物用经口给药药剂，其中，碳粉末选自由竹炭粉末、椰子壳炭粉末以及木炭粉末所构成的群组。
4.如权利要求1所述的水栖动物用经口给药药剂，其中，碳粉末的粒径是通过50目筛眼的大小。
5.如权利要求1所述的水栖动物用经口给药药剂，其中，是用于与挤出机颗粒饲料一起使用的水栖动物用经口给药药剂。
6.一种如权利要求1所述的水栖动物用经口给药药剂的制造方法，其中，包括：
将碳粉末与药效成分进行混合形成包含碳粉末以及药效成分的混合物，使得所述混合物中的碳粉末吸附油性成分。
7.一种如权利要求1所述的水栖动物用经口给药药剂的制造方法，其中，包括：
混合碳粉末与油性成分并使得碳粉末吸附油性成分，并将吸附有油性成分的碳粉末与药效成分进行混合。
8.一种予防和/或治疗水栖动物的疾病的方法，其中，通过给药如权利要求1～5中任一项所述的水栖动物用经口给药药剂，来予防和/或治疗水栖动物的疾病。
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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