CN117865995A - 一种硼酸衍生物的晶型及其制备方法 - Google Patents

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CN117865995A CN202311318551.8A CN202311318551A CN117865995A CN 117865995 A CN117865995 A CN 117865995A CN 202311318551 A CN202311318551 A CN 202311318551A CN 117865995 A CN117865995 A CN 117865995A
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吴琪
杨俊然
杜振兴
王捷
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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Jiangsu Hengrui Medicine Co Ltd
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Abstract

本公开涉及一种硼酸衍生物晶型及其制备方法。具体而言，本公开提供式I所示化合物的晶型及其制备方法，相应盐具备良好的稳定性，可更好地用于临床治疗。

Description

一种硼酸衍生物的晶型及其制备方法
技术领域
本公开属于制药领域，涉及一种硼酸衍生物的晶型及其制备方法。
背景技术
β-内酰胺类抗生素是临床上应用最广，抗感染效果最好的一类抗菌药物。目前可获得的最重要的抗生素是几类含有β-内酰胺环的化合物，包括青霉素类、青霉烯类、碳青霉烯类、头孢菌素类、单环内酰胺类和硫内酰胺(sulfactam)类。
虽然β-内酰胺类抗生素在世界范围内仍然非常重要，但是，在各种感染病原菌中对β-内酰胺酶系抗生素产生耐性，使得对细菌感染症的治疗效果降低。
近年来，新型的β-内酰胺酶抑制剂用于解决抗生素耐药性成为了开发的热点，例如QPX-7728、VNRX-5133等。同时WO2014107536、WO2014089365、WO2018005662、WO2019226931公开了一系列β-内酰胺酶抑制剂，具有很好抗耐药性特点。
PCT/CN2022/086545报道了一类新的β-内酰胺酶抑制硼酸衍生物，结构如下所示，
作为药用活性成分的晶型结构往往影响到该药物的化学和物理稳定性，结晶条件及储存条件的不同有可能导致化合物的晶体结构的变化，有时还会伴随着产生其他形态的晶型。一般来说，无定形的药物产品没有规则的晶体结构，往往具有其它缺陷，比如产物稳定性较差，过滤较难，易结块，流动性差等。因此，研究其晶型，对开发适合工业生产且生物活性良好的药物具有重要意义。
发明内容
本公开一方面提供式I所示化合物的A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.982、12.018、18.098、23.397和24.199处有特征峰，
在一些实施方案中，所述A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.982、12.018、18.098、21.251、22.818、23.397、24.199和25.781处有特征峰。
在另一些实施方案中，所述A晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示。
本公开还提供制备化合物的A晶型方法，包括：将式I所示化合物加入溶剂(1)中，搅拌的步骤，其中，所述溶剂(1)选自乙醇、异丙醇、正丙醇、丙酮、乙酸乙酯、乙腈、乙酸异丙酯、甲基叔丁基醚、2-丁酮、四氢呋喃、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、甲基异丁基酮、二氯甲烷、正庚烷、二氧六环、硝基甲烷、丙二醇甲醚、异戊醇、乙酸乙酯/乙醇(1:1)、乙酸乙酯/正庚烷(1:1)、四氢呋喃/乙醇(2:1)、三氯甲烷、N－N二甲基甲酰胺、对二甲苯、环己烷、1,2-二氯乙烷、正己烷、石油醚、苯甲醇、异丙醚、甲苯。
本公开还提供式I所示化合物的B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.558、11.172、17.655、22.444、25.441和31.388处有特征峰，
在一些实施方案中，所述B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.558、11.172、12.484、13.218、16.218、17.655、20.233、22.444、25.441和31.388处有特征峰。
在一些实施方案中，所述B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.558、11.172、12.484、13.218、16.218、17.655、20.233、21.337、22.444、25.441和31.388处有特征峰。
在另一些实施方案中，所述B晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
本公开还提供制备化合物的B晶型方法，选自：
方法一
将式I所示化合物加入溶剂(2)中溶解，挥发析晶的步骤，其中，所述溶剂(2)选自水、甲醇中的一种或多种；
或者，方法二
a)将式I所示化合物加入溶剂(3)中溶解，b)加入溶剂(4)，搅拌的步骤，其中，所述溶剂(3)选自水、甲醇中的一种或多种，溶剂(4)选自异丙醇、乙醇、乙腈、丙酮、四氢呋喃、二氧六环、丙二醇甲醚中的一种或多种。
本公开还提供式I所示化合物的C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.196、11.900、15.077、16.386、18.317和33.250处有特征峰，
在一些实施方案中，所述C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.196、11.900、15.077、16.386、18.317、20.364、21.901和33.250处有特征峰。
在一些实施方案中，所述C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.196、11.900、15.077、16.386、18.317、20.364、21.901、25.124、29.081、33.250处有特征峰。
在另一些实施方案中，所述C晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示。
本公开还提供制备化合物的C晶型方法，包括：将式I所示化合物加入溶剂(5)中，搅拌的步骤，其中，所述溶剂(5)选自水/乙醇。
本公开还提供式I所示化合物的D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.989、12.000、17.199、18.290、21.152和23.559处有特征峰，
在一些实施方案中，所述D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.989、12.000、15.782、17.199、18.290、21.152、22.699和23.559处有特征峰。
在一些实施方案中，所述D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.989、12.000、15.782、17.199、18.290、21.152、21.532、22.699、23.559和25.866处有特征峰。
在另一些实施方案中，所述D晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图4所示。
本公开还提供制备化合物的D晶型方法，包括：将式I所示化合物加入溶剂(6)中溶解，挥发析晶的步骤，其中，所述溶剂(6)选自乙腈/甲醇、乙酸乙酯/乙醇中的一种或多种。
本公开还提供式I所示化合物的E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.371、12.393、17.995、19.912和24.615处有特征峰，
在一些实施方案中，所述E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.371、12.393、17.761、17.995、19.912、24.615和25.338处有特征峰。
在一些实施方案中，所述E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.371、12.393、17.761、17.995、19.912、20.547、21.341、24.615和25.338处有特征峰。
在另一些实施方案中，所述E晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图5所示。
本公开还提供式I所示化合物的F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.829、11.837、13.662、18.108和24.724处有特征峰，
在一些实施方案中，所述F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.829、11.837、13.662、18.108、20.496、24.724和30.004处有特征峰。
在另一些实施方案中，所述F晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图6所示。
本公开还提供制备化合物的F晶型方法，包括：a)将式I所示化合物加入溶剂(7)中溶解，b)加入溶剂(8)，搅拌的步骤，其中，所述溶剂(7)选自甲醇，所述溶剂(8)选自为二氯甲烷、氯仿、甲苯中的一种或多种。
本公开还提供式I所示化合物的G晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.190、12.478、18.870和25.174处有特征峰，
在一些实施方案中，所述G晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.190、12.478、18.870、25.174、30.440和31.004处有特征峰。
在另一些实施方案中，所述G晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图7所示。
本公开还提供制备化合物的G晶型方法，包括：a)将式I所示化合物加入溶剂(9)中溶解，b)加入溶剂(10)，搅拌析晶，以及真空干燥的步骤，其中，所述溶剂(9)选自水，所述溶剂(10)选自异丙醇。
本公开还提供式I所示化合物的H晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.578、5.943、11.173、22.416和25.354处有特征峰，
在一些实施方案中，所述H晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.578、5.943、11.173、12.022、20.244、22.416、25.354和31.374处有特征峰。
在一些实施方案中，所述H晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.578、5.943、11.173、12.022、12.436、17.722、20.244、22.416、25.354和31.374处有特征峰。
在另一些实施方案中，所述H晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图8所示。
本公开还提供式I所示化合物的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.984、11.972、20.290和25.173处有特征峰，
在一些实施方案中，所述I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.622、5.984、11.293、11.972、12.417、20.290和25.173处有特征峰。
在一些实施方案中，所述I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在4.961、5.622、5.984、11.293、11.972、12.417、16.307、20.290、22.352和25.173处有特征峰。
在另一些实施方案中，所述I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图9所示。
进一步地，本公开式I所示化合物的I晶型，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图，其中2θ角度的误差范围为±0.2。
在某些实施方案中，本公开所述的晶型的制备方法还包括析晶、过滤、洗涤或干燥中任一步骤。
在一些实施方案中，所述析晶包括但不限于搅拌析晶(溶析析晶、打浆析晶)和挥发析晶。在一些实施方案中，所述干燥方式包括但不限于鼓风干燥、真空干燥。干燥温度一般为25℃～100℃，优选30℃～70℃，如30℃、40℃或50℃。
另一方面，本公开还提供一种药物组合物，其包括前述晶型和药学上可接受的赋形剂。
本公开还提供一种药物组合物，由前述晶型和药学上可接受的赋形剂制备得到。
本公开还提供了一种药物组合物的制备方法，包括前述晶型与药学上可接受的赋形剂混合的步骤。
本公开还提供了前述晶型或药物组合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，所述感染包含优选以下的细菌：革兰氏阴性菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌。
本公开还提供了前述晶型或药物组合物在制备用于治疗细菌感染疾病的药物中的用途，所述疾病选自尿路感染、腹腔内感染、肾盂肾炎、医院获得性细菌性肺炎或呼吸机相关性细菌性肺炎和血液感染。
本公开所述的“2θ或2θ角度”是指衍射角，θ为布拉格角，单位为°或度；每个特征峰2θ的误差范围为±0.20(包括超过1位小数的数字经过四舍五入后的情况)，具体为-0.20、-0.19、-0.18、-0.17、-0.16、-0.15、-0.14、-0.13、-0.12、-0.11、-0.10、-0.09、-0.08、-0.07、-0.06、-0.05、-0.04、-0.03、-0.02、-0.01、0.00、0.01、0.02、0.03、0.04、0.05、0.06、0.07、0.08、0.09、0.10、0.11、0.12、0.13、0.14、0.15、0.16、0.17、0.18、0.19、0.20。
本公开中所述的“差示扫描量热分析或DSC”是指在样品升温或恒温过程中，测量样品与参考物之间的温度差、热流差，以表征所有与热效应有关的物理变化和化学变化，得到样品的相变信息。
本公开中所述干燥温度一般为25℃-100℃，优选30℃-70℃，可以常压干燥，也可以减压干燥。
本公开中所述的“药学上可接受的赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂或乳化剂。
本公开所述的“打浆”是指利用物质在溶剂中溶解性差，但杂质在溶剂中溶解性好的特性进行纯化的方法，打浆提纯可以去色、改变晶型或去除少量杂质。
本公开所述的晶型包括但不限于式(I)所示化合物的溶剂合物，所述的溶剂包括但不限于水。
附图说明
图1为式I所示化合物A晶型XRPD谱图。
图2为式I所示化合物B晶型XRPD谱图。
图3为式I所示化合物C晶型XRPD谱图。
图4为式I所示化合物D晶型XRPD谱图。
图5为式I所示化合物E晶型XRPD谱图。
图6为式I所示化合物F晶型XRPD谱图。
图7为式I所示化合物G晶型XRPD谱图。
图8为式I所示化合物H晶型XRPD谱图。
图9为式I所示化合物I晶型XRPD谱图。
图10为式I所示化合物无定型晶型XRPD谱图。
具体实施方式
通过以下实施例和实验例进一步详细说明本公开。这些实施例和实验例仅用于说明性目的，并不用于限制本公开的范围。
实验所用仪器的测试条件：
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)、氘代氯仿(CDCl3)、氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
MS的测定用Agilent 1200/1290DAD-6110/6120Quadrupole MS液质联用仪(生产商：Agilent，MS型号：6110/6120Quadrupole MS)。waters ACQuity UPLC-QD/SQD(生产商：waters，MS型号：waters ACQuity Qda Detector/waters SQ Detector)THERMOUltimate3000-Q Exactive(生产商：THERMO，MS型号：THERMO Q 15Exactive)。
HPLC的测定使用安捷伦1260DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Thermo U3000高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
XRPD为X射线粉末衍射检测：测定使用BRUKER D8型X射线衍射仪进行，具体采集信息：Cu阳极(40kV，40mA)，射线：单色Cu-Ka射线扫描方式：θ/2θ，扫描范围：3-48°。
DSC为差示扫描量热：测定采用METTLER TOLEDO DSC 3+示差扫描量热仪，升温速率10℃/min，25-300℃或25-350℃，氮气吹扫速度50mL/min。
TGA为热重分析：检测采用METTLER TOLEDO TGA 2型热重分析仪，升温速率10℃/min，温度具体范围参照相应图谱，氮气吹扫速度50mL/min。
DVS为动态水分吸附：采用Surface Measurement Systems instrinsic，湿度从50％起，考察湿度范围为0％-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT≤0.002％，TMAX 360min，循环两圈。
本公开的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学30科技(AccelaChemBio Inc)、达瑞化学品等公司
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系包括：A：二氯甲烷/甲醇体系，B：正己烷/乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1.制备式I化合物(参照申请号为PCT/CN2022/086545的申请中实施例4的制备方法)
第一步
氮气保护下将化合物1a(5g,32.86mmol)溶解于四氢呋喃(40mL)中并降温至0℃，分批加入氢化钠(2.1g,52.50mmol)，搅拌反应，再将溴甲基甲基醚(6.15g,49.22mmol)滴加到反应体系中。反应结束后，加入水(100mL)淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝2/1)，浓缩得到标题化合物1b(4.39g,产率68％)。
第二步
将化合物1c(5.0g,25.48mmol)和四甲基乙二胺(3.6g,31.25mmol)溶于50毫升四氢呋喃中，氮气置换后降温至-78℃。将正丁基锂(15mL,37.5mmol)滴加到反应中搅拌反应。将碎干冰(11g,250mmol)加入到反应中，搅拌反应，缓慢升温至室温，用1mol/L的盐酸溶液(100mL)淬灭反应，加入三氟乙酸(3mL)并在室温下搅拌，然后用乙酸乙酯萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，浓缩得到标题化合物1c(6.3g,产率100％)。
MS(ESI)m/z 195.2[M-H]-
第三步
在室温下将化合物1c(3.9g,19.88mmol)溶于40毫升N,N-二甲基甲酰胺中，将N-溴代丁二酰亚胺(3.18g,17.89mmol)分批加入到反应中，在室温下搅拌。加入水(50mL)，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，浓缩得到标题化合物1d(3.9g,产率71.3％)。
MS(ESI)m/z 275.2，277.2[M+H]+
第四步
将化合物1d(3.0g,10.90mmol)和三氟乙酸(8mL)加入到反应瓶中并升温至70℃，用两个注射泵同时将丙酮(3.8g,65.44mmol)和三氟乙酸酐(4.6g,21.71mmol)缓慢加到反应中，在70℃下搅拌，反应结束后冷却至室温，浓缩，加入饱和碳酸氢钠溶液(150mL),用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝1/1)，浓缩得到标题化合物1e(1.97g,产率57.6％)。MS(ESI)m/z 315.2，317.2[M+H]+
第五步
将化合物1e(1.97g,6.25mmol)、丙烯酸(0.68g,9.38mmol)、醋酸钯(210mg,0.94mmol)、三乙胺(1.9g,18.75mmol)、三(2-甲苯基)膦(571mg,1.89mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(8mL)中，氮气置换后在100℃下微波反应5小时，冷却至室温，过滤，浓缩，粗品通过柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，浓缩得到标题化合物1f(1.4g,产率73.1％)。MS(ESI)m/z 307.4[M+H]+
第六步
在室温下将化合物1f(1.5g,4.90mmol)溶于20毫升氯仿中，氮气置换后降温至0℃。在0℃下将液溴(2.0mL,5.36mmol)在5分钟内滴加到反应中，并在0℃下搅拌2小时。将反应混合物减压浓缩后溶于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，降温至0℃。在0℃下将三乙胺(1.19mL,8.58mmol)在2分钟内滴加到反应中，缓慢升温至室温，并搅拌12小时，加入水(50mL)，有机相用乙酸乙酯(50mL)萃取三次，饱和食盐水(100mL)洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝7/3)，浓缩得到标题化合物1g(310mg,产率18.6％)。MS(ESI)m/z 340.9，342.9[M+H]+
第七步
将化合物1g(310mg,1.03mmol)、双(+)-蒎烷二醇二硼酯(553mg,1.54mmol)、醋酸钾(202mg,2.06mmol)、1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯(115mg,0.15mmol)溶于1,4-二氧六环(8mL)，氮气置换后在60℃下反应2小时，冷却至室温，过滤，浓缩，粗品通过柱层析纯化(正己烷/乙酸乙酯＝1/1洗脱下来)浓缩得到标题化合物1h(210mg,产率51％)。MS(ESI)m/z 441.5[M+H]+
第八步
向25mL反应瓶中加入二氯甲烷(3mL)，氮气置换后降温至-78℃。在-78℃下往反应瓶中滴加二乙基锌正己烷溶液(2.2mL,2.2mmol)和二碘甲烷(876mg,3.26mmol)，并在-78℃下搅拌20分钟。将化合物1i(120mg,0.27mmol)溶于二氯甲烷(3mL)并在5分钟内滴加到反应中，滴加完毕后在-78℃下搅拌1小时，缓慢升至室温并在室温下搅拌18小时，用饱和氯化铵溶液(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL)萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩。粗品通过柱层析纯化(二氯甲烷/甲醇＝10/1)，浓缩得到标题化合物1i(52mg,产率42％)。MS(ESI)m/z 455.5[M+H]+
第九步
将化合物1i通过反相制备分离，(色谱柱：Waters Atlantis T3 19*150毫米，5微米，流动相1：0.05％FA/H2O；流动相2：ACN)得到异构体1i-1(17mg,产率14％)和异构体1i-2(52mg,产率42％)。
化合物1i-1：
MS(ESI)m/z 455.5[M+H]+
HPLC分析：保留时间4.16分钟，(色谱柱：Waters Acquity BEH C18 2.1*50毫米，1.8微米；流动相1：0.05％FA/H2O；流动相2：0.05％FA/ACN)。
化合物1i-2：
MS(ESI)m/z 455.5[M+H]+
HPLC分析：保留时间4.22分钟，(色谱柱：Waters Acquity BEH C18 2.1*50毫米，1.8微米；流动相1：0.05％FA/H2O；流动相2：0.05％FA/ACN)。
第十步
在室温下将化合物1i(100mg,0.22mmol)溶于0.5毫升的1,4-二氧六环中，加入氢氧化钠溶液(3mol/L,0.5mL)，搅拌反应。然后降温至0℃，依次加入三乙基硅烷(30.4mg,0.26mmol)、异丁基硼酸(33.7mg,0.33mmol)和三氟乙酸(0.8mL)。缓慢升温至室温反应，反应结束后减压浓缩，得到的粗品通过C18反相柱进行纯化[水(0.1％三氟乙酸)/乙腈＝1/1]，冻干后，得到化合物1-1。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ6.85(s,1H),4.18(tq,J＝6.2,3.6Hz,4H),4.12(d,J＝9.5Hz,1H),2.16(td,J＝7.9,4.0Hz,1H),1.24(ddd,J＝10.8,7.9,3.3Hz,1H),0.44(ddd,J＝10.5,8.1,6.0Hz,1H),0.22(dt,J＝6.4,3.7Hz,1H)；
MS(ESI)m/z 263.3[M+H]+
第十一步
将化合物1-1加入反应瓶，加入2.05eq的NaOH水溶液，搅拌1h，然后将溶液直接冻干，得到式I化合物。
经X-射线粉末衍射检测，该产物为钠盐无定型，XRPD谱图如图10。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ6.51(s,1H),4.18-4.09(m,4H),1.67-1.62(m,1H),1.30(br,1H),0.77-0.72(m,1H),0.33-0.30(m,1H),0.26-0.20(m,1H).
测试例2
1.实验目的
比较式I化合物和QPX7728二钠盐在ICR小鼠中单次静脉给药暴露量。
2.实验材料
准确称量化合物QPX-7728二钠盐(参照CN109415386合成得到)和式I化合物(游离药物理论量＝称量量*矫正因子)，先用灭菌注射用水溶解到40mg/mL，再用生理盐水稀释至给药浓度。给药当天配制，保存在4℃条件下。
3.实验步骤
按如下分组方式在ICR小鼠中进行单次静脉注射给药，并在给药后0.083h、0.25h、0.5h、1h、2h、4h、6h、12h，于隐静脉或眼底静脉丛采血约0.1mL/每时间点，建立生物分析方法测定不同时间点的血药浓度，计算药代相关参数。
结果如下表
结果表明，化合物式I化合物在小鼠中单次静脉给药暴露量为QPX7728二钠盐的近5倍，有利于在获得相似药效的情况下降低给药剂量，减少药物毒副作用。
实施例2：钠盐A晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入1.0mL乙醇溶剂，搅拌析晶，离心后固体真空干燥，得到标题产物。经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型A，XRPD谱图如图1，其特征峰位置如表1所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值135.99℃、275.78℃。TGA谱图显示，35℃-131℃失重5.24％，132℃-204℃失重1.54％，204℃-275℃失重3.22％。
表1
实施例3：钠盐A晶型的制备
称取10mg式I化合物，加入溶剂中，搅拌析晶，离心后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，产物为晶型A，数据见表2。
表2
/>
实施例4：钠盐B晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，溶于0.05mL 10％水/甲醇，挥发析晶，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型B，XRPD谱图如图2，其特征峰位置如表3所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值118.52℃、160.72℃、249.02℃。TGA谱图显示，31℃-150℃失重15.21％。离子色谱结果显示，钠离子含量11.54％。
表3
实施例5：钠盐B晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，溶于0.2mL水，加入1.0mL异丙醇，搅拌析晶，离心后固体鼓风干燥，得到标题产物。
实施例6：钠盐B晶型的制备
称取10mg式I化合物，加入水中溶解，随后加入溶剂，搅拌析晶，离心后固体鼓风干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，产物为晶型B，数据见表4。
表4
溶剂 晶型
1 1.0mL乙醇 晶型B
2 1.0mL乙腈 晶型B
3 1.0mL丙酮 晶型B
4 1.0mL四氢呋喃 晶型B
5 1.0mL二氧六环 晶型B
6 1.0mL丙二醇甲醚 晶型B
实施例7：钠盐B晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，溶于0.2mL甲醇，加入1.0mL乙醇，搅拌析晶，离心后固体鼓风干燥，得到标题产物。
实施例8：钠盐C晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入1.0mL 7％水/乙醇，搅拌析晶，离心后固体真空干燥，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型C，XRPD谱图如图3，其特征峰位置如表5所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值65.08℃、140.64℃、240.80℃。TGA谱图显示，36℃-134℃失重6.90％，134℃-257℃失重3.57％。
表5
实施例9：钠盐D晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入1.0mL乙腈/甲醇(1:1)，挥发析晶，离心后固体真空干燥，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型D，XRPD谱图如图4，其特征峰位置如表6所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值78.07℃、141.83℃、284.81℃。TGA谱图显示，34℃-76℃失重1.58％，77℃-168℃失重2.91％。
表6
实施例10：钠盐D晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，加入1.0mL乙酸乙酯/乙醇(1:1)，挥发析晶，离心后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，产物为晶型D。
实施例11：钠盐E晶型的制备
取钠盐晶型C10mg，加热至170℃，保持1分钟后降至室温，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型E，XRPD谱图如图5，其特征峰位置如表7所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值为237.20℃。TGA谱图显示，37℃-163℃失重1.97％，164℃-265℃失重4.25％。
表7
实施例12：钠盐F晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，溶于0.1mL甲醇，加入1.0mL二氯甲烷，搅拌析晶，离心后固体真空干燥，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型F，XRPD谱图如图6，其特征峰位置如表8所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值为307.70℃。TGA谱图显示，31℃-206℃失重1.87％。
表8
实施例13：钠盐F晶型的制备
称取式I化合物约10mg，溶于0.1mL甲醇，加入1.0mL氯仿，搅拌析晶，离心后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，产物为晶型F。
实施例14：钠盐F晶型的制备
称取式I化合物约10mg，溶于0.1mL甲醇，加入1.0mL甲苯，搅拌析晶，离心后固体真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，产物为晶型F。
实施例15：钠盐G晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，溶于0.2mL水，加入1.0mL异丙醇，搅拌析晶，离心后50℃真空干燥过夜，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型G，XRPD谱图如图7，其特征峰位置如表9所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值为67.80℃、158.73℃、260.50℃。TGA谱图显示，35℃-165℃失重5.93％，165℃-269℃失重4.29％。
表9
实施例16：钠盐H晶型的制备
称取式(I)所示化合物约10mg，溶于0.2mL水，加入1.0mL异丙醇，搅拌析晶，离心后固体45℃真空干燥3小时，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型H，XRPD谱图如图8，其特征峰位置如表10所示。DSC谱图显示，吸热峰峰值为95.86℃、151.41℃、252.68℃。TGA谱图显示，32℃-178℃失重13.40％，179℃-257℃失重4.18％。
表10
实施例17：钠盐I晶型的制备
称取式(I)所示化合物G晶型约10mg，加入1.0mL乙腈，搅拌析晶，离心后45℃真空干燥，得到标题产物。
经X-射线粉末衍射检测，将该产物定义为晶型I，XRPD谱图如图9，其特征峰位置如
表11所示。
表11
实施例18：钠盐I晶型的制备
称取10mg式I化合物，加入溶剂中，搅拌析晶，离心后45℃真空干燥，得到产物。经X-射线粉末衍射检测，产物为晶型I，数据见表12。
表12
溶剂 晶型
1 1.0mL四氢呋喃 晶型I
2 1.0mL二氯甲烷 晶型I
3 1.0mL正庚烷 晶型I
4 1.0mL二氧六环 晶型I
5 7％水/乙醇 晶型I
6 10％水/异丙醇 晶型I
7 10％水/丙酮 晶型I
8 乙酸乙酯/正庚醇(1:1) 晶型I
实验例1.引湿性研究
采用Surface Measurement Systems advantage 2，在25℃，湿度从50％起，考察湿度范围为0％-95％，步进为10％，判断标准为每个梯度质量变化dM/dT≤0.002％，TMAX360min，循环两圈。
表13
实验例2：钠盐晶型B的影响因素稳定性研究
将钠盐B晶型敞口平摊放置，分别考察在高温(40℃、60℃)、高湿(RH 75％、RH92.5％)、光照条件下样品的稳定性，取样考察期为30天。
表14
结论：影响因素实验表明：在高温40℃、高湿75％RH、92.5％RH和光照条件下30天，钠盐B晶型物理稳定性良好。高温和高湿条件下化学稳定性良好。
实验例3：钠盐晶型B的长期加速稳定性研究
将钠盐B晶型密封，分别放置25℃/60％RH和40℃/75％RH条件考察稳定性。
表15
结论：长期加速实验表明：在25℃/60％RH和40℃/75％RH条件下6个月，钠盐B晶型物理和化学稳定性良好。

Claims (14)

1.式I所示化合物的A晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.982、12.018、18.098、23.397和24.199处有特征峰，优选在5.982、12.018、18.098、21.251、22.818、23.397、24.199和25.781处有特征峰，更优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图1所示，
2.式I所示化合物的B晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.558、11.172、17.655、22.444、25.441和31.388处有特征峰，优选在5.558、11.172、12.484、13.218、16.218、17.655、20.233、22.444、25.441和31.388处有特征峰，更优选在5.558、11.172、12.484、13.218、16.218、17.655、20.233、21.337、22.444、25.441和31.388处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图2所示，
3.式I所示化合物的C晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.196、11.900、15.077、16.386、18.317和33.250处有特征峰，优选在6.196、11.900、15.077、16.386、18.317、20.364、21.901和33.250处有特征峰，更优选在6.196、11.900、15.077、16.386、18.317、20.364、21.901、25.124、29.081、33.250处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图3所示，
4.式I所示化合物的D晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.989、12.000、17.199、18.290、21.152和23.559处有特征峰，优选在5.989、12.000、15.782、17.199、18.290、21.152、22.699和23.559处有特征峰，更优选在5.989、12.000、15.782、17.199、18.290、21.152、21.532、22.699、23.559和25.866处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图4所示，
5.式I所示化合物的E晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.371、12.393、17.995、19.912和24.615处有特征峰，优选在6.371、12.393、17.761、17.995、19.912、24.615和25.338处有特征峰，更优选在6.371、12.393、17.761、17.995、19.912、20.547、21.341、24.615和25.338处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图5所示，
6.式I所示化合物的F晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.829、11.837、13.662、18.108和24.724处有特征峰，优选在6.829、11.837、13.662、18.108、20.496、24.724和30.004处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图6所示，
7.式I所示化合物的G晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在6.190、12.478、18.870和25.174处有特征峰，优选在6.190、12.478、18.870、25.174、30.440和31.004处有特征峰，更优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图7所示，
8.式I所示化合物的H晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.578、5.943、11.173、22.416和25.354处有特征峰，优选在5.578、5.943、11.173、12.022、20.244、22.416、25.354和31.374处有特征峰，更优选在5.578、5.943、11.173、12.022、12.436、17.722、20.244、22.416、25.354和31.374处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图8所示，
9.式I所示化合物的I晶型，其特征在于，以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱，在5.984、11.972、20.290和25.173处有特征峰，优选在5.622、5.984、11.293、11.972、12.417、20.290和25.173处有特征峰，更优选在4.961、5.622、5.984、11.293、11.972、12.417、16.307、20.290、22.352和25.173处有特征峰，最优选以衍射角2θ角度表示的X-射线粉末衍射图谱如图9所示，
10.根据权利要求1-9任一项所述的晶型，其特征在于，所述2θ角度的误差范围为±0.2。
11.一种药物组合物，其包括如权利要求1-9任一项所述的晶型，和药学上可接受的赋形剂。
12.一种药物组合物，由如权利要求1-9任一项所述的晶型和药学上可接受的赋形剂制备得到。
13.一种制备药物组合物的方法，其包括：将如权利要求1-9任一项所述的晶型与药学上可接受的赋形剂的步骤。
14.权利要求1-9任一项所述的晶型，或权利要求11或12所述的药物组合物在制备用于治疗细菌感染的药物中的用途，所述感染包含优选以下的细菌：革兰氏阴性菌、鲍曼不动杆菌、铜绿假单胞菌和耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌。
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