CN117865891A - 一种青藤碱共晶及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了青藤碱共晶及其制备方法，属于化合物晶型技术领域。该青藤碱共晶在制备以盐酸青藤碱为活性药物成分，氨水为共晶形成物，采用溶剂挥发法制备得到青藤碱共晶。本发明制备的青藤碱共晶有效提高了青藤碱的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及化合物晶型技术领域，更具体的涉及一种青藤碱共晶及其制备方法。
背景技术
青藤碱，其分子式是C21H33NO4，化学名称7，8-二去氢-4-羟基-3，7-二甲氧基-17-甲基-9α，13α，14α-吗啡烷-6-酮(7,8-didehydro-4-hydroxy-3,7-dimethoxy-17-methylmorphi-nan-6-one)，分子量是363.49，主要来源于防己科植物青藤的根和茎。其为针状结晶(在苯中结晶)，熔点是161℃，融化后熔点又升至182℃，易溶于乙醇，氯仿，丙酮和稀碱液中，微溶于乙醚，水和苯中。青藤碱近年来在医学中发挥着越来越重要的角色，秦峰等人通过研究青藤碱对单核细胞合成白介素的影响以及观察青藤碱对CIA大鼠的疗效证实了青藤碱具有免疫调节和抗炎作用，傅绍萱等人通过对各种不同种类，体型的动物探究发现青藤碱都会引起镇静作用，盐酸青藤碱也会影响人肝癌细胞SMMC-7721的凋亡，根据对青藤碱药理作用的研究进展，日渐地青藤碱也成为药学中不可缺少的一部分，为人类的临床应用提供依据，带来了不少的便利。青藤碱属于吗啡烷类的化合物，主要是由A,B,C,D四个环组成，其化学结构式如图1所示。对青藤碱4个不同的环分别引进新的取代物发展为其的衍生物，进行研究发现其某些衍生物的药理作用效果甚至会更加强于青藤碱本身的药效，关于青藤碱更进一步的研究对临床医学来说具有很大的意义。但从现有的青藤碱药物来说，青藤碱不太稳定。
发明内容
针对以上问题，本发明提供了一种青藤碱共晶及其制备方法，提高了青藤碱的稳定性。
本发明的目的之一在于：提供上述青藤碱共晶的制备方法，包括以下步骤：
以盐酸青藤碱为活性药物成分，氨水为共晶形成物，采用溶剂挥发法制备得到青藤碱共晶。
在本发明的一个实施例，将盐酸青藤碱溶解于水中，氨水调节pH为8-9，过滤，挥发得到青藤碱共晶。
在本发明的一个实施例，盐酸青藤碱、水的质量比为1:70-200。
在本发明的一个实施例，溶解温度为25-30℃。
在本发明的一个实施例，氨水的浓度为5％-28％。
在本发明的一个实施例，挥发温度为5-30℃。
在本发明的一个实施例，挥发时间为21-63天。
本发明的目的之二在于：提供一种青藤碱共晶。
本发明制备的青藤碱共晶是以盐酸青藤碱为活性药物成分，氨水为共晶形成物，制备得到青藤碱共晶；青藤碱共晶分子式为C114H146N8O25，青藤碱共晶为单斜晶体，空间点群P21，晶胞参数为： α＝90°、β＝95.140(7)°、γ＝90°，晶胞体积/>晶胞中含有的分子数Z＝2，晶体密度ρcalc＝1.342g/cm3，F(000)＝2172.0，吸收系数μ＝0.621mm-1。
本发明制备的青藤碱共晶可以用于制备药物组合物，所述药物组合物包含有上述青藤碱共晶以及药学上可接受的载体。
所述药物制剂还含有任意一种或多种药学上可接受的辅料，所述药学可接受的辅料包括稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂等。
所述药物制剂，根据需要制备成具有预防和/或治疗作用的药学上可接受的任意剂型。药学上可接受的剂型有液体制剂、固体制剂或者半固体制剂等。固体制剂包括但不限于颗粒剂、胶囊剂、片剂或者粉剂；液体制剂包括但不限于注射液、混悬液或冲剂；片剂包括但不限于糖衣片剂、薄膜衣片剂或肠溶衣片剂；胶囊剂包括但不限于硬胶囊剂和软胶囊剂。
本发明制备的青藤碱共晶可以用于制备免疫调节、抗炎、镇静药物。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明采用青藤碱和氨水及水在室温下自然缓慢挥发结晶制备得到青藤碱共晶，该方法操作简单，成本低，条件温和，为青藤碱提供了一种制备稳定共晶药物的方法。在制备过程中，青藤碱与氨，水形成的共晶，主要是氨本性是一个强碱，而易失去电子或与其它物质成盐，而起到抗氧化性提高青藤碱的稳定性，其次形成共晶，使得与空气的接触面减少而减少被氧化的可能性，从而提高青藤碱的稳定性。
附图说明
图1为青藤碱的结构图；
图2为青藤碱共晶的分子结构图；
图3为青藤碱共晶在oc方向的晶胞堆积图；
图4为青藤碱共晶在ob方向的晶胞堆积图；
图5为青藤碱共晶在oa方向的晶胞堆积图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
现有技术中，鲜有文献报道关于青藤碱共晶的制备，基于此，本发明提供了一种青藤碱共晶，具体技术方案如下：
本发明提供了一种青藤碱共晶的制备方法，包括以下步骤：
本发明以盐酸青藤碱和氨水为原料，采用溶剂挥发法，通过氢键形成青藤碱和氨水共晶。
具体的制备步骤如下：
将盐酸青藤碱溶解于水中，氨水调节pH为8-9，过滤，挥发得到青藤碱共晶。
在一些优选实施例中，盐酸青藤碱、水的质量比为1:70-200。
在一些优选实施例中，溶解温度为25-30℃。
在一些优选实施例中，氨水的浓度为5％-28％。
在一些优选实施例中，挥发温度为5-30℃。
在一些优选实施例中，挥发时间为21-63天。
需要说明的是，在室温下进行挥发时，将其置于房间室温下，保鲜膜密封扎孔自然挥发，试验过程中的培养时间为3月份-5月份，室温条件为2-25℃。
本发明以盐酸青藤碱为活性药物成分，氨水为共晶形成物，制备得到青藤碱共晶；青藤碱共晶分子式为C114H146N8O25，青藤碱共晶为单斜晶体，空间点群P21，晶胞参数为：α＝90°、β＝95.140(7)°、γ＝90°，晶胞体积/>晶胞中含有的分子数Z＝2，晶体密度ρcalc＝1.342g/cm3，F(000)＝2172.0，吸收系数μ＝0.621mm-1。
本发明制备的青藤碱共晶中，青藤碱，氨和水各分子间主要是通过分子间的氢键相互作用以及相邻青藤碱分子间的弱氢键结合形成比较稳定的超分子结构，堆积成单晶，其中青藤碱主要作为氢键受体，而氨和水分子主要作为氢键的供体，共晶间形成氢键超分子的类型主要为O…H…O、O—H…N，以及弱氢键超分子的类型为C…H…O结构。
本发明公开的青藤碱共晶可以制备成一种药物制剂，还包含药学上可接受的载体。
本发明提供的药物制剂可以用于制备免疫调节、抗炎、镇静药物。
具体实施方式如下所示。
实施例1
称取0.4g盐酸青藤碱，加入60mL去离子水，25℃搅拌溶解后，再加入浓度为28％的氨水调节pH至9，过滤，室温下自然挥发，9周后得到青藤碱共晶。
实施例2
称取0.4g盐酸青藤碱，加入28mL去离子水，30℃搅拌溶解后，再加入浓度为5％的氨水调节pH至8，过滤，室温下自然挥发，3周后得到青藤碱共晶。
实施例3
称取0.4g盐酸青藤碱，加入80mL去离子水，28℃搅拌溶解后，再加入浓度为25％的氨水调节pH至8.5，过滤，室温下自然挥发，6周后得到青藤碱共晶。
实施例4
称取0.4g盐酸青藤碱，加入40mL去离子水，28℃搅拌溶解后，再加入浓度为25％的氨水调节pH至8，过滤，室温下自然挥发，7周后得到青藤碱共晶。
实施例1-实施例4制备的青藤碱氢碘酸盐-甲醇共晶结构和性能相似，下面以对实施例1制备的青藤碱共晶进行性能表征。
在Bruker Smart 1K CCD X-ray四圆衍射仪上放置大小为0.8×0.3×0.2mm的白色块状晶体，采用石墨单色化的CuKα(λ＝1.54184)辐射为光源，于293.15K下，ω和在0°到180°，10.138°≤2θ≤131.984°范围内，从衍射区-38≤h≤42,-10≤k≤10,-22≤l≤22收集到12751个反射数据，其中独立衍射点R int＝0.0302,R sigma＝0.0532的可观察点为8179个，全部数据经过经验吸收校正。用直接法解出晶体结构，再用全矩阵最小二乘法精修各向异性热参数，全部非氢原子坐标和各向异性温度因子修正到收敛[15]。氢原子从差值Fourier图上确定，均在PC计算机上用SHELXTL程序解出所有计算值，采用SHELXS-97绘制分子结构图。差值Fourier图中最高残余和最低电子密度峰分别为0.61和/>化合物的其它晶体学数据见表1，晶体结构图及晶胞堆积图如图2-图5所示。
需要说明的是，图3-图5由单晶解析软件程序XP做出，红色表示氧原子，绿色是表示氢原子，蓝色表示氮原子。
表1氨水和青藤碱共晶的晶体学数据
由表1的晶体解析表明，本发明制备的青藤碱共晶属单斜晶体，空间点群P21，晶胞参数α＝90°、β＝95.140(7)°、γ＝90°，/>Z＝2，F(000)＝2172.0，ρcalc＝1.342g/cm3，μ＝0.621mm-1。最终偏差因子[对5≥2σ(I)的衍射点]R1＝0.0783，wR2＝0.2076和R1＝0.1049，wR2＝0.2399。表2为非氢原子坐标和各向同性热参数，表3为晶体中的键长，表4为晶体中的键角，表5为非氢原子各向异性热参数、表6为氢原子坐标和各向同性热参数、表7晶体中的扭曲角，表8为晶体中的氢键。
该化合物的分子式为：C114H146N8O25(其中含一分子氨水NH3·H2O)，整个化合物分子显电中性。从图2的分子结构中表明苯环为平面，从扭角C38-O8-C2-C27为-6.7(4)可以看出，C2上的甲氧基和苯环基本实现了共平面，C-57上的羟基基本位于在环平面上，六元环C28-C29-C30-C31-C32-C33呈椅式构象。
表2非氢原子坐标和各向同性热参数
表3晶体中的键长
表4晶体中的键角
表5非氢原子各向异性热参数
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表6氢原子坐标和各向同性热参数
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表7晶体中的扭曲角
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/>
表8晶体中的氢键
对称操作码为：1+X，-1+Y，-1+Z；2+X，1+Y，1+Z
本发明制备得到的青藤碱共晶为单斜晶体，空间点群P21，晶胞参数 α＝90°、β＝95.140(7)°、γ＝90°，晶胞中含有的分子数目Z＝2，晶体密度ρcalc＝1.342g/cm3,F(000)＝2172.0，吸收系数μ＝0.621mm-1,共得到12751个衍射点,其中8179个独立衍射点,最终偏差因子[对I≥2σ(I)的衍射点]R1＝0.0783,wR2＝0.2076和R1＝0.1049,wR2＝0.2399。化合物通过分子间氢键形成三维网状超分子结构，使分子晶体结构更稳定。/>
所述药物制剂的配方包含青藤碱共晶以及药学上可接受的辅料，所述可接受的辅料包括稀释剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。
稀释剂可以是淀粉、蔗糖、乳糖、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、甘露醇、糊精、磷酸氢钙、葡萄糖、碳酸钙等。
润湿剂可以是水、乙醇、异丙醇等。
粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羟甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等。
崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等。
润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
所述药物制剂，根据需要制备成具有预防和/或治疗作用的药学上可接受的任意剂型。药学上可接受的剂型有液体制剂、固体制剂或者半固体制剂等。固体制剂包括但不限于颗粒剂、胶囊剂、片剂或者粉剂；液体制剂包括但不限于注射液、混悬液或冲剂；片剂包括但不限于糖衣片剂、薄膜衣片剂或肠溶衣片剂；胶囊剂包括但不限于硬胶囊剂和软胶囊剂。
根据药物组合物的剂型选用不同的辅料进行组合，药物制剂与几种辅料混合后可制成片剂、胶囊、颗粒剂等不同的剂型，该药物制剂的片剂、胶囊、颗粒剂等剂型的制备方法与本领域常规的片剂、胶囊剂、颗粒剂等剂型的制备方法相同。
由于青藤碱原料本身具有免疫调节、抗炎、镇静中的作用，本发明提供的青藤碱共晶在制备具有免疫调节、抗炎、镇静的药物中的应用在此不再赘述。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (9)
1.一种青藤碱共晶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
以盐酸青藤碱为活性药物成分，氨水为共晶形成物，采用溶剂挥发法制备得到青藤碱共晶。
2.根据权利要求1所述的一种青藤碱共晶的制备方法，其特征在于，将盐酸青藤碱溶解于水中，氨水调节pH为8-9，过滤，挥发得到青藤碱共晶。
3.根据权利要求2所述的一种青藤碱共晶的制备方法，其特征在于，盐酸青藤碱、水的质量比为1:70-200。
4.根据权利要求2所述的一种青藤碱共晶的制备方法，其特征在于，溶解温度为25-30℃。
5.根据权利要求2所述的一种青藤碱共晶的制备方法，其特征在于，氨水的浓度为5％-28％。
6.根据权利要求2所述的一种青藤碱共晶的制备方法，其特征在于，挥发温度为5-30℃。
7.根据权利要求2所述的一种青藤碱共晶的制备方法，其特征在于，挥发时间为21-63天。
8.一种权利要求1-7任一项所述的制备方法制备得到的青藤碱共晶。
9.根据权利要求8所述的一种青藤碱共晶，其特征在于，青藤碱共晶分子式为C114H146N8O25，青藤碱共晶为单斜晶体，空间点群P21，晶胞参数为： α＝90°、β＝95.140(7)°、γ＝90°，晶胞体积/>晶胞中含有的分子数Z＝2，晶体密度ρcalc＝1.342g/cm3，F(000)＝2172.0，吸收系数μ＝0.621mm-1。
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