CN117838757A - 一种治疗类风湿关节炎的药物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及民族药物领域，公开了一种治疗类风湿关节炎的药物。该治疗类风湿关节炎的药物以地板藤提取物为主要活性成分，具有明显地抑制类风险性关节炎成纤维样滑膜细胞增生的作用，并能够抑制炎性因子的表达，减轻关节骨质的破坏，能够用于治疗类风湿关节炎。
Description
技术领域
本发明涉及民族医药领域，具体涉及一种治疗类风湿关节炎的药物。
背景技术
地板藤为桑科植物地果(Ficus tikoua Bur.)的干燥藤茎，具有清热利湿，活血通络，解毒消肿之功效。地板藤传统作为止血药使用，目前的研究集中在抑菌、抗氧化、对酶氨酸酶活性的影响等方面，多用在方剂中治疗肺热咳嗽，痢疾，水肿，黄疸，小儿消化不良，风湿痹痛，经闭，带下，跌打损伤，痔疮出血，无名肿毒等。辣蓼为蓼科蓼属植物水蓼(Polygonum hydropiper L.)的全草。具有祛风利湿，散瘀止痛，解毒消肿，杀虫止痒之功效。常用于痢疾，胃肠炎，腹泻，风湿关节痛，跌打肿痛，功能性子宫出血等病症的治疗；外用于毒蛇咬伤，皮肤湿疹。
类风湿关节炎(rheumatoid arthritis,RA)是一种累及周围关节为主的多系统性炎症性的自身免疫性疾病，主要特征是手、足小关节的多关节、对称性、侵袭性关节炎症，经常伴有关节外器官受累及血清类风湿因子阳性。随着病情的发展，会引起关节畸形及功能丧失，甚至导致患者丧失劳动力或者致残。RA关节炎的病理主要有滑膜衬里细胞增生、间质大量炎性细胞浸润，以及微血管的新生、血管翳的形成及软骨和骨组织的破坏等。
类风湿关节炎目前尚无法治愈，当前治疗的主要目的在于减轻关节炎症反应，抑制病变发展及不可逆骨质破坏，尽可能保护关节和肌肉的功能，最终达到病情完全缓解或降低疾病活动度的目标。目前治疗类风湿关节炎常用的药物是吲哚美辛等非甾体类抗炎药和甲氨蝶呤等抗肿瘤药，但这些药物都有较大的副作用，长期使用会产生较强的不良反应。
发明内容
为了降低长期治疗所带来的不良反应，丰富治疗类风湿关节炎的药物选择，本发明提供了一种治疗类风湿关节炎的药物。
本发明所提供的治疗类风湿关节炎的药物以地板藤提取物为主要活性成分。
优选地，本发明所提供的治疗类风湿关节炎的药物中，所述地板藤提取物为唯一活性成分。
优选地，本发明所提供的治疗类风湿关节炎的药物以所述地板藤提取物和辣蓼提取物为活性成分。
进一步优选地，在本发明所提供的治疗类风湿关节炎的药物中，所述地板藤提取物和所述辣蓼提取物的质量比为(2-5):1。
优选地，所述地板藤提取物为中药地板藤粉末的乙醇提取物。
进一步优选地，所述地板藤提取物由中药地板藤粉末的乙醇提取物经乙酸乙酯萃取而得。
优选地，所述辣蓼提取物为中药辣蓼粉末的水-乙醇提取物。
进一步优选地，所述辣蓼提取物由中药辣蓼粉末的水-乙醇提取物经石油醚和正丁醇萃取而得。
优选地，本发明所提供的治疗类风湿关节炎的药物还包括药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体为填料或增容剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂、吸收加速剂、润湿剂、吸附剂、润滑剂中的一种或几种。
优选地，本发明所提供的治疗类风湿关节炎的药物为胶囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
与现有技术相比，发明人在进行地板藤提取物药理研究时发现，地板藤提取物具有明显地抑制类风险性关节炎成纤维样滑膜细胞增生的作用，并能够抑制炎性因子的表达，减轻关节骨质的破坏，能够用于治疗类风湿关节炎。地板藤提取物与辣蓼提取物混合使用，能够进一步抑制炎性因子的产生，减轻骨质的破坏，并能够减轻地板藤提取物对凝血功能的影响，在提高治疗类风湿关节炎治疗效果的同时，降低药物的副作用，保证用药的安全性。
附图说明
图1为本发明的治疗类风湿关节炎的药物对RAFLS细胞的活力影响对照图。
图2为本发明的治疗类风湿关节炎的药物在不同浓度条件下对LPS诱导的RAFLS上清液中TNF-α表达的影响对照图。
图3为本发明的治疗类风湿关节炎的药物在不同浓度条件下对LPS诱导的RAFLS上清液中IL-6表达的影响对照图。
图4为本发明的治疗类风湿关节炎的药物在不同浓度条件下对LPS诱导的RAFLS上清液中IL-1β表达的影响对照图。
图5为本发明的治疗类风湿关节炎的药物在不同浓度条件下对LPS诱导的RAFLS上清液中IL-10表达的影响对照图。
图6为本发明的治疗类风湿关节炎的药物在不同浓度条件下对LPS诱导的RAW264.7上清液中TNF-α表达的影响对照图。
图7为本发明的治疗类风湿关节炎的药物在不同浓度条件下对LPS诱导的RAW264.7上清液中IL-6表达的影响对照图。
图8为本发明的治疗类风湿关节炎的药物在不同浓度条件下对LPS诱导的RAW264.7上清液中IL-1β表达的影响对照图。
图9为本发明的治疗类风湿关节炎的药物在不同浓度条件下对LPS诱导的RAW264.7上清液中IL-10表达的影响对照图。
图10为本发明的治疗类风湿关节炎的药物对AIA大鼠体重的影响对照图。
图11为本发明的治疗类风湿关节炎的药物对AIA大鼠足趾炎症的影响对照图。
图12为本发明的治疗类风湿关节炎的药物对AIA大鼠后足肿胀厚度的影响对照图。
图13为本发明的治疗类风湿关节炎的药物对AIA大鼠后足趾关节的影响CT对照图。
图14为本发明的治疗类风湿关节炎的药物对AIA大鼠血清中TNF-α水平影响对照图。
图15为本发明的治疗类风湿关节炎的药物对AIA大鼠血清中IL-6水平影响对照图。
图16为本发明的治疗类风湿关节炎的药物对AIA大鼠血清中IL-1β水平影响对照图。
图17为本发明的治疗类风湿关节炎的药物对AIA大鼠血清中IL-10水平影响对照图。
图18为本发明的治疗类风湿关节炎的药物对AIA大鼠断尾出血时间影响对照图。
图19为本发明的治疗类风湿关节炎的药物对AIA大鼠凝血酶原时间影响对照图。
图20为本发明的治疗类风湿关节炎的药物对AIA大鼠凝血酶时间影响对照图。
图21为本发明的治疗类风湿关节炎的药物对AIA大鼠血清中纤维蛋白原水平影响对照图。
具体实施方式
在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。
以下通过实施例对本发明进行详细说明，应当理解的是，此处所描述的具体实施方式仅用于说明和解释本发明，本发明的保护范围并不局限于下述的具体实施方式。
在本发明的具体实施方式中：
所使用的实验细胞和动物：RAFLS细胞购自北京北纳创联生物技术研究院；小鼠RAW264.7巨噬细胞购自中南大学湘雅细胞库；SPF级SD大鼠购自湖南省斯莱克景达实验动物有限公司(合格证号：43004700063752)。
所使用的药物和试剂：高糖DMEM培养基购于美国Gibco公司；1×PBS购于美国Gibco公司；双抗Penicillin-Streptomycin购于美国Gibco公司；胰酶细胞消化液(含0.25％胰酶(Trypsin)和0.02％EDTA,不含Ca2+和Mg2+)购于美国Gibco公司；胎牛血清购于美国Gibco公司；吲哚美辛(含量≥99.0％)购于西格玛奥德里奇(Sigma-Aldrich，上海)贸易有限公司；TNF-α、IL-6、IL-1βELISA试剂盒购自武汉博士德生物技术有限公司；热灭活结核分枝杆菌H37Ra(美国Sigma Aldrich公司，20210821)；大鼠TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-17、IL-23Elisa试剂盒(武汉博士德生物技术有限公司，202209)；异氟烷气体麻醉剂(上海玉研科学仪器有限公司，S10010533)。其他药物和试剂均为常见的市售产品。
所使用的器械和仪器，德国美耐特游标卡尺(上海美耐特实业有限公司，型号MNT-150)；高分辨率小动物微型CT(美国PerkinElmer-Caliper LS Quantum FX Demo)；高速冷冻离心机(德国Eppendorf 5810R)；气体麻醉机(美国赛极威小动物气体麻醉机SurgiVetCDS9000)；电子天平(日本岛津ATY224)；电热鼓风干燥箱(天津泰斯特仪器有限公司，型号：101-1AB)；制冰机(SCOTSMAN，型号：AF100)；超声波清洗机(宁波新芝生物科技有限公司，型号：SB5200DNDT)；全自动血凝分析仪：德国美创公司AMAX-200型。其他均为常见的市售产品。
实施例1
地板藤提取物的提取：
取地板藤干燥藤茎1kg，100目筛粉碎，用95％乙醇冷浸超声提取4次，每次2小时，过滤，合并滤液减压回收溶剂，得到乙醇提取物流浸膏；将乙醇提取物流浸膏混悬于适量水中，用乙酸乙酯萃取，经截留分子量为10000Da的超滤膜过滤后减压回收溶剂，得到地板藤提取物19.6g。
实施例2
辣蓼提取物的提取：
取辣蓼干燥全草250g，100目筛粉碎，依次加入10倍体积的95％乙醇、70％乙醇和45％乙醇浸提3次，每次浸提时间4小时。合并3次浸提液，3000r/min离心30min，收集上清液，用旋转蒸发仪回收乙醇，得到水-乙醇提取物；加入适量的水混匀，加入等量的石油醚和正丁醇萃取，经截留分子量为10000Da的超滤膜过滤后减压回收溶剂，得到辣蓼提取物3.3g。
实施例3
本发明的治疗类风湿关节炎的药物对类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞(RAFLS)的增殖情况的影响：
1、RAFLS细胞培养：RAFLS细胞采用含100U/mL的青霉素、100μg/mL的链霉素作为双抗、10％胎牛血清(FBS)的高糖DMEM培养基共7mL，放置在6cm细胞培养皿中，于37℃、5％CO2的培养箱中培养，待细胞贴壁，生长状态良好后，2-3天传代一次。
2、比较地板藤提取物(本说明书中简称：FB)、地板藤提取物与辣蓼提取物混合物(本说明书中简称：FBPL)、甲氨蝶呤、吲哚美辛对RAFLS细胞活力的影响：
取6cm细胞培养皿内对数生长期的RAFLS细胞，用1×PBS清洗2次，取500μL0.25％的胰酶细胞消化液放置于37℃培养箱中消化4min，再用1mL10％ FBS的DMEM培养基终止消化，收集细胞，置于1.5mL EP管中，900rpm离心5min，移除上清，再加入1mL10％ FBS的DMEM培养基，制备单细胞悬浮液，再用10mL含10％ FBS的DMEM培养基制成1×105个/mL单细胞悬液，以每孔100μL均匀接种于96孔板中，置于37℃，5％CO2培养箱培养。待细胞贴壁良好后，移除培养基，用1×PBS清洗1次，各孔中加入100μM的1％ FBS的DMEM培养基，除空白对照组外，其余各组分别加入终浓度为20μM的甲氨蝶呤(Methotrexate)、20μM的吲哚美辛(Indomethacin，简称：Indo)、40μg/mL的地板藤提取物、40μg/mL的质量比为2:1的地板藤提取物与辣蓼提取物的混合物、40μg/mL的质量比为3:1的地板藤提取物与辣蓼提取物的混合物和40μg/mL的质量比为5:1的地板藤提取物与辣蓼提取物的混合物，作为给药组，每组6个复孔。置于37℃，5％ CO2培养箱中培养48h后，弃去培养基，观察细胞生长状态，随后用含10％ MTT的无血清DMEM孵育4h后，弃上清液，每孔加入二甲基亚砜(DMSO)100μL，使用MTT法在酶标仪上于492nm处检测OD值，比较SE和几种常用的抗RA药物在同一浓度下对RAFLS细胞的抑制作用。通过公式：给药组的细胞活力＝(给药组的OD值/空白对照组的OD值)×100％计算给药组的RAFLS细胞活力。
结果如图1所示，与空白对照组相比，甲氨蝶呤、吲哚美辛、地板藤提取物、质量比为2:1的地板藤提取物与辣蓼提取物的混合物、质量比为3:1的地板藤提取物与辣蓼提取物的混合物和质量比为5:1的地板藤提取物与辣蓼提取物的混合物均能显著抑制RAFLS细胞的活力，其抑制率分别为：91.17±5.47％、90.35±5.32％、78.36±4.67％、81.87±3.82％、84.44±3.07％、79.59±5.01％。而相比于单纯的地板藤提取物，不同比例的地板藤提取物与辣蓼提取物的混合物对RAFLS细胞的活力的抑制作用稍强。
实施例4
地板藤提取物和地板藤提取物与辣蓼提取物混合物对炎性因子产生的抑制作用：
1、RAFLS细胞培养：RAFLS细胞采用含100U/ml的青霉素、100μg/ml的链霉素作为双抗、10％胎牛血清(FBS)的高糖DMEM培养基共7mL，放置在6cm细胞培养皿中，于37℃、5％CO2的培养箱中培养，待细胞贴壁，生长状态良好后，2-3天传代一次。
2、用Elisa法检测地板藤提取物和地板藤提取物与辣蓼提取物混合物对LPS诱导RAFLS产生的炎性因子的影响：
取6cm细胞培养皿对数生长期的RAFLS细胞，用1×PBS清洗2次，取500μL 0.25％的胰酶细胞消化液放置于37℃培养箱中消化4min，再用1mL10％FBS的DMEM培养基终止消化，收集细胞，置于1.5mL EP管中，900rpm离心5min，移除上清，再加入1mL10％ FBS的DMEM培养基，制备单细胞悬浮液，再用10mL含10％ FBS的DMEM培养基制成1×105个/mL单细胞悬液，以每孔100μL均匀接种于96孔板中，置37℃，5％ CO2培养箱培养。待细胞贴壁良好后，移除培养基，用1×PBS清洗一次，各孔中加入100μM的1％ FBS的DMEM培养基，除空白对照组(Model组和Normal组)外，阳性药组(吲哚美辛组)加入终浓度为1.8μg/mL的吲哚美辛，其余各孔分别加入终浓度为10、20、40μg/mL的地板藤提取物和终浓度为10、20、40μg/mL的质量比为3:1的地板藤提取物与辣蓼提取物的混合物，分别作为FL组、FM组、FH组、FLL组、FLM组和FLH组，每组6个复孔。于37℃，5％ CO2培养箱培养48h后，除正常组(Normal组)外其余各组均加入LPS使其终浓度为100ng/mL，于37℃，5％ CO2培养箱诱导4h后，收集细胞上清液，3000rpm离心10min，小心取上清液根据TNF-α、IL-6、IL-1βELISA试剂盒说明书进行检测，在酶标仪上于450nm处检测OD值，根据标准曲线计算出炎性因子的浓度。
如表1、图2-图5所示，与Normal组对比，Model组由LPS诱导的RAFLS上清液中炎性因子TNF-α、IL-6、IL-1β的表达水平显著升高(P<0.05或P<0.01)，而IL-10的表达水平显著降低(P<0.05或P<0.01)。说明RAFLS本身有炎性因子产生，而LPS诱导4h后能增加RAFLS细胞中炎性因子的分泌。与Model组相比，吲哚美辛在1.8μg/mL的浓度下能显著降低RAFLS中炎性因子TNF-α、IL-6、IL-1β的表达水平(P<0.05或P<0.01)，并显著升高IL-10的表达水平(P<0.05或P<0.01)。与Model组相比，地板藤提取物在10、20、40μg/mL浓度下刺激RAFLS细胞24h后，均能显著抑制其分泌的炎性因子TNF-α、IL-6、IL-1β的表达(P<0.05或P<0.01)，且升高IL-10的表达水平(P<0.05或P<0.01)；质量比为3:1的地板藤提取物与辣蓼提取物的混合物在10、20、40μg/mL浓度下刺激RAFLS细胞24h后，也均能显著抑制其分泌的炎性因子TNF-α、IL-6、IL-1β的表达(P<0.05或P<0.01)，且升高IL-10的表达水平(P<0.05或P<0.01)。与相应浓度的地板藤提取物相比，质量比为3:1的地板藤提取物与辣蓼提取物的混合物在10、20μg/mL浓度时抑制其分泌的炎性因子TNF-α的表达水平没有显著性，在40μg/mL浓度时能显著抑制其分泌的炎性因子TNF-α的表达水平(P<0.05)；在10μg/mL浓度时抑制其分泌的炎性因子IL-6的表达水平没有显著性，在20、40μg/mL浓度时能显著抑制其分泌的炎性因子IL-6的表达水平(P<0.05)；在10、40μg/mL浓度时抑制其分泌的炎性因子IL-1β的表达水平没有显著性，在20μg/mL浓度时能显著抑制其分泌的炎性因子IL-1β的表达水平(P<0.05)；在10μg/mL浓度时其升高IL-10的表达水平没有显著性，在20、40μg/mL浓度时能显著升高IL-10的表达水平(P<0.05)。
表1地板藤提取物和地板藤提取物与辣蓼提取物混合物对LPS诱导的RAFLS上清液中TNF-α、IL-1β、IL-6抑制率的影响
3、小鼠RAW264.7巨噬细胞的培养：
小鼠RAW264.7巨噬细胞采用含100U/ml的青霉素、100μg/ml的链霉素作为双抗、10％胎牛血清(FBS)的高糖DMEM培养基共7mL，置于6cm细胞培养皿中，于37℃、5％ CO2的培养箱中培养，待细胞贴壁，生长状态良好后，2-3天传代一次。
4、用Elisa法检测SE对LPS诱导小鼠RAW264.7巨噬细胞产生的炎性因子的影响：
取对数生长期的RAW264.7细胞，用1×PBS清洗2次，取500μL 0.25％的胰酶细胞消化液放置于37℃培养箱中消化4min，再用1mL10％ FBS的DMEM培养基终止消化，收集细胞，置于1.5mL EP管中，900rpm离心5min，移除上清，再加入1mL10％ FBS的DMEM培养基，制备单细胞悬浮液，再用10mL含10％ FBS的DMEM培养基制成1×105个/mL单细胞悬液，以每孔100μL均匀接种于96孔板中，置37℃，5％ CO2培养箱培养。待细胞贴壁良好后，移除培养基，用1×PBS清洗一次，各孔中加入100μM的1％ FBS的DMEM培养基，除空白对照组(Model组和Normal组)外，阳性药组(Indo组)加入终浓度为1.8μg/mL的吲哚美辛，其余各孔分别加入终浓度为10、20、40μg/mL的地板藤提取物和终浓度为10、20、40μg/mL的质量比为3:1的地板藤提取物与辣蓼提取物的混合物，分别作为FB-FL组、FB-FM组、FB-FH组、FB-FLL组、FB-FLM组和FB-FLH组，每组6个复孔。于37℃，5％CO2培养箱培养48h后，除正常组(Normal组)外其余各组均加入LPS使其终浓度为100ng/mL，于37℃，5％ CO2培养箱诱导4h后，收集细胞上清液3000rpm离心10min，小心取得上清液，根据TNF-α、IL-6、IL-1βELISA试剂盒说明书进行检测，在酶标仪上于450nm处检测OD值，根据标准曲线计算出炎性因子的浓度。
实验结果如图6-图9所示，与Normal组对比，Model组由LPS诱导的RAW264.7上清液中炎性因子TNF-α、IL-6、IL-1β的表达水平显著升高(P<0.05或P<0.01)，而IL-10的表达水平显著降低(P<0.05或P<0.01)。说明RAFLS本身有炎性因子产生，而LPS诱导4h后能增加RAFLS细胞中炎性因子的分泌。与Model组相比，吲哚美辛在1.8μg/mL的浓度下能显著降低RAFLS中炎性因子TNF-α、IL-6、IL-1β的表达水平(P<0.05或P<0.01)，并显著升高IL-10的表达水平(P<0.05或P<0.01)。与Model组相比，地板藤提取物和质量比为3:1的地板藤提取物与辣蓼提取物的混合物在60、120、240μg/mL浓度下刺激RAFLS细胞24h后，均能显著抑制其分泌的炎性因子TNF-α、IL-6、IL-1β的表达(P<0.05或P<0.01)，且升高IL-10的表达水平(P<0.05或P<0.01)。与相应浓度的地板藤提取物相比，质量比为3:1的地板藤提取物与辣蓼提取物的混合物在10μg/mL浓度时抑制其分泌的炎性因子TNF-α的表达水平没有显著性，在20、40μg/mL浓度时能显著抑制其分泌的炎性因子TNF-α的表达水平(P<0.05)；在40μg/mL浓度时抑制其分泌的炎性因子IL-6的表达水平没有显著性，在10、20μg/mL浓度时能显著抑制其分泌的炎性因子IL-6的表达水平(P<0.05)；在10、20、40μg/mL浓度时均能显著抑制其分泌的炎性因子IL-1β的表达水平(P<0.05或P<0.01)；在40μg/mL浓度时其升高IL-10的表达水平没有显著性，在10、20μg/mL浓度时能显著升高IL-10的表达水平(P<0.05)。
由以上结果可以看出，地板藤提取物和地板藤提取物与辣蓼提取物均可有效抑制RAFLS和小鼠RAW264.7巨噬细胞产生的炎性因子，并提升其IL-10的表达水平，因而能够在类风湿关节炎发生过程中可抑制炎性反应的产生，减轻类风湿关节炎的症状和对机体的损伤。而质量比3:1的地板藤提取物与辣蓼提取物的混合物在类风湿关节炎发生过程中抑制炎性反应的产生，减轻类风湿关节炎的症状和对机体的损伤的效果更佳。
实施例5
地板藤提取物和地板藤提取物与辣蓼提取物混合物对佐剂型关节炎(AIA)大鼠模型的影响：
取SPF级SD大鼠60只，体重在70-90g之间，饲养于IVC屏障系统内，恒温恒湿，适应性喂养一周后。将大鼠随机分成6组(每组6只大鼠)，分别为：空白组(Normal)、模型组(Model)、吲哚美辛组(Indo 3mg/kg)、地板藤提取物低剂量组(FB 10mg/kg)、地板藤提取物高剂量组(FB 20mg/kg)和3:1的地板藤提取物与辣蓼提取物混合物组(FL 20mg/kg)。
SD大鼠适应性喂养并分组后第7天，除空白组外，模型组及其余各药物组大鼠尾根部皮下注射0.1mL含200μg热灭活结核杆菌(Mtb)的完全弗氏佐剂(CFA)建立AIA模型，造模后，各组分别灌服纯净水0.5mL(模型组)，吲哚美辛(0.5mL，3mg/kg)，FB低剂量(0.5mL，10mg/kg)，FB高剂量(0.5mL，20mg/kg)，FL(0.5mL，20mg/kg)。每1天治疗1次，直至造模后第30天结束。自造模后第1天起，每天观察各组大鼠关节炎发病情况，每3天称量大鼠体重，用游标卡尺测量大鼠后足肿胀厚度。造模后的第21天，将大鼠用小动物气体麻醉机进行麻醉，用小动物CT扫描各组大鼠后足关节，评价关节肿胀及骨破坏程度。造模后第31天，麻醉大鼠，腹主动脉取血法收集大鼠血液，抗凝摇匀，4℃、3500rpm条件下离心15min，取血清待检。用手术剪刀从大鼠尾尖lcm处剪断，每隔30s用滤纸片吸去血滴1次，直至出血自然停止，统计出血时间(BT)。
如图10所示，与空白组大鼠相比，从AIA造模后的第9天起，模型组大鼠食欲减退，后足开始肿胀严重，活动不便，活动量减少，灵活性变差等关节炎症状，关节出现畸形，体重增长变缓慢，且在关节炎严重时期，即第9-15天大鼠体重增长停滞，并有呈下降趋势。吲哚美辛组给予吲哚美辛3.0mg/kg治疗后，大鼠的生活质量显著得以改善。FB低剂量组、FB高剂量组和FL组在给予地板藤提取物10mg/kg、地板藤提取物20mg/kg和3:1的地板藤提取物与辣蓼提取物混合物20mg/kg治疗后，大鼠体重保持增长趋势。FB高剂量组大鼠体重的增长趋势与吲哚美辛组的大鼠体重接近，FL组大鼠体重在第21天后超过吲哚美辛组的大鼠体重。可见，地板藤提取物和地板藤提取物与辣蓼提取物混合物可显著降低AIA模型大鼠关节炎症对大鼠生活的影响，改善大鼠的生存与生活质量，3:1的地板藤提取物与辣蓼提取物混合物的长期治疗效果较吲哚美辛更佳。
如图11和图12所示，造模后第9天起，与空白组相比，模型组大鼠足趾肿胀开始发生，大鼠前、后足趾均逐渐出现红肿热痛等炎症症状。造模后第21天，模型组每只大鼠前后足趾均肿胀明显，且达到了最大肿胀程度，大鼠四肢关节出现畸形，明显灵活度变差，活动量、进食量均显著减少。与模型组相比，给予地板藤提取物和地板藤提取物与辣蓼提取物组合物治疗的大鼠足趾的肿胀程度明显减小。地板藤提取物和地板藤提取物与辣蓼提取物组合物组均能显著减少关节炎的发生率，其中模型组发病率为100％且发病最为严重，地板藤提取物10mg/kg剂量组大鼠发病率为50％，地板藤提取物20mg/kg剂量组大鼠发病率为21％，发病程度更轻。3:1的地板藤提取物与辣蓼提取物组合物组和吲哚美辛组的从测得的大鼠足趾肿胀厚度看，吲哚美辛组经吲哚美辛治疗后的大鼠发病率均为17％，发病率和足趾肿胀程度相当。
造模后的第21天的CT影像如图13所示，可见空白组大鼠趾间关节、跖趾关节对应关系良好，关节间隙清晰，未见狭窄或增宽，关节面光滑。与空白组比较，模型组大鼠后足趾各个关节出现严重骨侵蚀，大量骨赘增生，关节腔隙狭窄甚至消失，关节严重畸形。与模型组相比，吲哚美辛组、地板藤提取物和地板藤提取物与辣蓼提取物组合物组大鼠后足趾关节骨侵蚀、关节腔隙狭窄程度都较轻，关节结构较完整，提示SE对大鼠足趾关节具有较好的保护作用。
取部分大鼠全血离心后获得的血清，用Elisa试剂盒检测血清当中TNF-α、IL-6、IL-1β、IL-10等炎性因子的表达水平。检测结果如图14-图17所示，与空白组相比，模型组大鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-1β等炎性因子水平显著升高(P<0.05或P<0.01)，而IL-10的表达水平显著降低(P<0.05或P<0.01)。与模型组比较，除地板藤提取物10mg/kg剂量组的IL-1β水平下降没有显著性以外，吲哚美辛组、其他地板藤提取物高低剂量组和质量比为3:1的地板藤提取物与辣蓼提取物的组合物组的大鼠血清中TNF-α、IL-6、IL-1β的水平显著降低(P<0.05或P<0.01)，而IL-10的水平显著升高(P<0.05或P<0.01)。提示地板藤提取物和地板藤提取物与辣蓼提取物均可能通过抑制关键炎性细胞因子表达而发挥抗AIA药效作用。与相同浓度的地板藤提取物相比，质量比为3:1的地板藤提取物与辣蓼提取物的组合物能明显抑制IL-6的水平，和提升IL-10的水平(P<0.05)，而TNF-α和IL-1β水平的下降没有显著性，表明质量比为3:1的地板藤提取物与辣蓼提取物的组合物抗AIA药效的作用稍强。
取部分大鼠全血离心后获得的血清，用全自动血凝分析仪检测凝血酶原时间(PT)、凝血酶时间(TT)和纤维蛋白原(FIB)等凝血功能指标，检测方法为酶联免疫吸附法。检测结果和大鼠断尾出血时间的检测结果如图18-图21所示，与空白组相比，模型组大鼠的BT、PT和TT相差不大，FIB稍有增高，但二者的相差没有显著性(P>0.05)。提示AIA大鼠的凝血功能与正常大鼠相差不大。与模型组比较，吲哚美辛组的BT和PT明显延长(P<0.05)，而TT相差不大；地板藤提取物10mg/kg剂量组和20mg/kg剂量组的BT、PT和TT均显著缩短(P<0.01)；质量比为3:1的地板藤提取物与辣蓼提取物的组合物组的BT、PT和TT均显著缩短(P<0.05或P<0.01)；而各组的FIB水平相差不大。提示吲哚美辛能引起使大鼠的凝血功能的轻度下降，而地板藤提取物和地板藤提取物与辣蓼提取物均能够引起大鼠凝血功能的上升。与相同浓度的地板藤提取物相比，质量比为3:1的地板藤提取物与辣蓼提取物的组合物的BT、PT和TT均显著延长(P<0.05或P<0.01)，FIB水平相差不大。提示辣蓼提取物的组合物能够明显减小地板藤提取物对大鼠凝血功能的影响，减小地板藤提取物所带来的凝血风险。
综上所述，地板藤提取物和地板藤提取物与辣蓼提取物的组合物均能有效的抑制类风湿关节炎成纤维样滑膜细胞的增生，并有效抑制脂多糖(LPS)诱导的RAFLS的炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6的产生，并升高IL-10的表达水平。还可以有效抑制LPS诱导的RAW264.7中的炎性因子TNF-α、IL-1β、IL-6的产生，并升高IL-10的表达水平，显示出其抗炎作用。在与目前广泛使用的类风湿关节炎治疗药吲哚美辛对比进行的动物实验中可以看出，地板藤提取物和地板藤提取物与辣蓼提取物的组合物各剂量组均具有与吲哚美辛相似的抑制AIA诱导的大鼠关节炎的发生率，降低大鼠足趾肿胀度的作用；其中高剂量组能够达到与吲哚美辛相似的水平。通过小动物CT扫描对大鼠足趾关节进行放射学观察，地板藤提取物各剂量和地板藤提取物与辣蓼提取物组合物均能明显改善大鼠后足趾关节骨及软骨侵蚀、减轻关节腔隙狭窄程度，保护关节结构趋向完整，提示地板藤提取物和地板藤提取物与辣蓼提取物的组合物对大鼠足趾关节均具有较好的保护作用。由此可见，地板藤提取物和地板藤提取物与辣蓼提取物的组合物可以作为治疗类风湿关节炎的药物来使用，地板藤提取物与辣蓼提取物的组合物在具有更佳的治疗效果的同时，还能够减缓地板藤提取物引起凝血增高的副作用，为类风湿关节炎的治疗提供了一种疗效明确的、使用安全的植物民族药物。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于此。在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，包括各个技术特征以任何其它的合适方式进行组合，这些简单变型和组合同样应当视为本发明所公开的内容，均属于本发明的保护范围。
Claims (10)
1.一种治疗类风湿关节炎的药物，其特征在于，以地板藤提取物为主要活性成分。
2.根据权利要求1所述的治疗类风湿关节炎的药物，其特征在于，以所述地板藤提取物为唯一活性成分。
3.根据权利要求1所述的治疗类风湿关节炎的药物，其特征在于，以所述地板藤提取物和辣蓼提取物为活性成分。
4.根据权利要求3所述的治疗类风湿关节炎的药物，其特征在于，所述地板藤提取物和所述辣蓼提取物的质量比为(2-5):1。
5.根据权利要求3所述的治疗类风湿关节炎的药物，其特征在于，所述地板藤提取物为中药地板藤粉末的乙醇提取物。
6.根据权利要求5所述的治疗类风湿关节炎的药物，其特征在于，所述地板藤提取物由中药地板藤粉末的乙醇提取物经乙酸乙酯萃取而得。
7.根据权利要求3所述的治疗类风湿关节炎的药物，其特征在于，所述辣蓼提取物为中药辣蓼粉末的水-乙醇提取物。
8.根据权利要求7所述的治疗类风湿关节炎的药物，其特征在于，所述辣蓼提取物由中药辣蓼粉末的水-乙醇提取物经石油醚和正丁醇萃取而得。
9.根据权利要求1-8中任一项所述的治疗类风湿关节炎的药物，其特征在于，还包括药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体为填料或增容剂、粘合剂、保湿剂、崩解剂、缓溶剂、吸收加速剂、润湿剂、吸附剂、润滑剂中的一种或几种。
10.根据权利要求1-8中任一项所述的治疗类风湿关节炎的药物，其特征在于，所述药物为胶囊剂、片剂、丸剂、散剂或颗粒剂。
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