CN117838624A - 一种盐酸丙卡特罗口服溶液及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种盐酸丙卡特罗口服溶液及其制备方法，涉及药物制剂领域。以所述盐酸丙卡特罗口服溶液的总质量为100％计，包括以下原料组分：盐酸丙卡特罗0.0005％‑0.001％，甜味剂25％‑45％，枸橼酸0.02％‑5％，枸橼酸盐0.01％‑3％，羟基乙酸0.025％‑0.25％，钾盐0.025％‑0.25％。通过加入羟基乙酸和钾盐，确保了盐酸丙卡特罗口服溶液的稳定性，有效降低了组分的降解风险，提高口服溶液的稳定性、安全性和疗效。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种盐酸丙卡特罗口服溶液及其制备方法。
背景技术
盐酸丙卡特罗，化学名为5-(1-羟基-2-异丙氨基丁基)-8-羟基喹诺酮盐酸盐半水合物，分子式为C16H22N2O3·HCl·1/2H2O。盐酸丙卡特罗是大冢制药公司于1973年最先合成的β2受体激动剂，对支气管的β2受体具有高度选择性，其支气管扩张作用强而持久。尚具有较强抗过敏作用，不仅可抑制速发型的气道阻力增加，而且可抑制迟发型的气道反应增高。主要用于缓解下述疾病的呼吸道阻塞性障碍引起的呼吸困难等症状：支气管哮喘、慢性支气管炎、急性支气管炎、喘息性支气管炎。
目前，盐酸丙卡特罗的剂型主要为口服溶液剂型，尤其是针对儿童、老人等患者群体，主要以盐酸丙卡特罗口服溶液剂型使用。但是，盐酸丙卡特罗对光、热、氧敏感，以及微量金属离子也能催化其降解反应，稳定性差。因此，盐酸丙卡特罗口服溶液存在稳定性差，易降解等问题，导致口服溶液中降解杂质快速增长，不但降低药物疗效，而且存在副反应风险。
盐酸丙卡特罗口服溶液最常使用的甜味剂为蔗糖，但蔗糖在酸性条件下不可避免地会发生糖的热降解反应(蔗糖的焦化及还原糖的分解)和美拉德反应(Maillard反应)生成5-羟甲基糠醛。5-羟甲基糠醛系有毒物质，对眼、粘膜或皮肤有刺激性，食之过多会引起中毒，造成动物横纹肌麻痹和内脏损害，所以对减缓及控制蔗糖在酸性条件下的降解是极有必要的。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种盐酸丙卡特罗口服溶液及其制备方法，旨在解决现有盐酸丙卡特罗口服溶液稳定性差，存在安全风险的技术问题。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
第一方面，本申请提供一种盐酸丙卡特罗口服溶液，以所述盐酸丙卡特罗口服溶液的总质量为100％计，包括以下原料组分：
盐酸丙卡特罗 0.0005％-0.001％
余量为纯化水。
优选地，所述枸橼酸盐选自枸橼酸钠或枸橼酸钾。
更进一步优选地，所述枸橼酸盐为枸橼酸钾。
优选地，所述枸橼酸的质量百分比为0.1％-4.0％。
优选地，所述枸橼酸盐的质量百分比为0.05％-1.0％。
优选地，所述枸橼酸与所述枸橼酸盐的质量比为1：(0.10-0.35)。
优选地，所述钾盐选自氯化钾、硫酸钾、硝酸钾或枸橼酸钾中的一种或几种。优选枸橼酸钾。
优选地，所述甜味剂选自蔗糖、葡萄糖、果糖和甜菊苷中的至少一种。最佳选用蔗糖。
优选地，所述口服溶液还包括防腐剂、溶剂、香精，以所述盐酸丙卡特罗口服溶液的总质量为100％计，防腐剂、溶剂、香精的质量百分比为：
防腐剂 0.05375％-0.41125％
溶剂 1.5％-4.5％
香精 0.01％-1.0％。
进一步优选地，所述防腐剂以所述盐酸丙卡特罗口服溶液的总质量为100％计，包括以下组分：
苯甲酸钠 0.05％-0.4％
羟苯乙酯 0.0025％-0.0075％
羟苯丁酯 0.00125％-0.00375％。
进一步优选地，所述溶剂选自乙醇、丙二醇中的至少一种。最佳选用乙醇
优选地，所述口服溶液的pH值为3.5-4.5。
第二方面，本申请提供一种盐酸丙卡特罗口服溶液的制备方法，包括如下制备步骤：
(1)将羟苯乙酯、羟苯丁酯与溶剂混合，搅拌至完全溶解，制备防腐剂溶液体系；
(2)称取处方量60％的纯化水，加入甜味剂搅拌至溶液澄清，再加入枸橼酸、枸橼酸盐、苯甲酸钠、香精、羟基乙酸、钾盐搅拌至溶液澄清，制备辅料溶液体系；
(3)将盐酸丙卡特罗加入处方量10％的纯化水，制备原料药溶液体系；
(4)将防腐剂溶液体系与辅料溶液体系混合，再加入原料药溶液体系，搅拌至澄清，纯化水定容至100mL，过滤灌装即得。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：(1)本发明加入羟基乙酸作为金属离子螯合剂与枸橼酸配合协同作用能大幅度提高枸橼酸的金属离子络合能力，明显降低口服溶液中金属离子对盐酸丙卡特罗稳定性的影响，从而起到稳定整个口服溶液溶液体系的作用；(2)钾盐能有效减缓辅料甜味剂(蔗糖、葡萄糖、果糖和甜菊苷)的降解速度，使其有毒降解产物5-羟甲基糠醛的含量明显降低，提高了该口服溶液的安全性。
具体实施方式
值得说明的是，本发明中使用的原料均为普通市售产品，对其来源不做具体限定。
1.处方组成
实施例1-6及对比例1-3的处方组成如表1所示。
表1实施例与对比例处方组成
2.制备工艺
实施例1-5的制备工艺如下：
将羟苯乙酯、羟苯丁酯与乙醇混合，搅拌至完全溶解，制备抑菌剂乙醇溶液体系；称取处方量60％的纯化水，加入甜味剂(实施例1-4为蔗糖，实施例5为果糖)搅拌至溶液澄清，再加入枸橼酸、枸橼酸钾、苯甲酸钠、香精、羟基乙酸搅拌至溶液澄清，制备辅料溶液体系；将盐酸丙卡特罗溶于处方量10％的纯化水，制备原料药溶液；将抑菌剂乙醇溶液体系与辅料溶液体系混合，再加入原料药溶液，搅拌至澄清，定容至100mL，过滤灌装即得。
实施例6的制备工艺如下：
将羟苯乙酯、羟苯丁酯与乙醇混合，搅拌至完全溶解，制备抑菌剂乙醇溶液体系；称取处方量60％的纯化水，加入蔗糖搅拌至溶液澄清，再加入枸橼酸、枸橼酸钠、苯甲酸钠、香精、羟基乙酸、氯化钾搅拌至溶液澄清，制备辅料溶液体系；将盐酸丙卡特罗溶于处方量10％的纯化水，制备原料药溶液；将抑菌剂乙醇溶液体系与辅料溶液体系混合，再加入原料药溶液，搅拌至澄清，定容至100mL，过滤灌装即得。
对比例1的制备工艺如下：
将羟苯乙酯、羟苯丁酯与乙醇混合，搅拌至完全溶解，制备抑菌剂乙醇溶液体系；称取处方量60％的纯化水，加入蔗糖搅拌至溶液澄清，再加入枸橼酸、枸橼酸钾、苯甲酸钠、香精搅拌至溶液澄清，制备辅料溶液体系；将盐酸丙卡特罗溶于处方量10％的纯化水，制备原料药溶液；将抑菌剂乙醇溶液体系与辅料溶液体系混合，再加入原料药溶液，搅拌至澄清，定容至100mL，过滤灌装即得。
对比例2的制备工艺如下：
将羟苯乙酯、羟苯丁酯与乙醇混合，搅拌至完全溶解，制备抑菌剂乙醇溶液体系；称取处方量60％的纯化水，加入蔗糖搅拌至溶液澄清，再加入枸橼酸、枸橼酸钠、苯甲酸钠、香精、羟基乙酸搅拌至溶液澄清，制备辅料溶液体系；将盐酸丙卡特罗溶于处方量10％的纯化水，制备原料药溶液；将抑菌剂乙醇溶液体系与辅料溶液体系混合，再加入原料药溶液，搅拌至澄清，定容至100mL，过滤灌装即得。
对比例3的制备工艺如下：
将羟苯乙酯、羟苯丁酯与乙醇混合，搅拌至完全溶解，制备抑菌剂乙醇溶液体系；称取处方量60％的纯化水，加入蔗糖搅拌至溶液澄清，再加入枸橼酸、枸橼酸钠、苯甲酸钠、香精搅拌至溶液澄清，制备辅料溶液体系；将盐酸丙卡特罗溶于处方量10％的纯化水，制备原料药溶液；将抑菌剂乙醇溶液体系与辅料溶液体系混合，再加入原料药溶液，搅拌至澄清，定容至100mL，过滤灌装即得。
3.稳定性考察实验
考察实验中以日本大冢制药株式会社生产的盐酸丙卡特罗溶液为原研参比制剂作对比研究。
3.1以下列实施例处方制得的盐酸丙卡特罗口服溶液及原研参比制剂同时在60℃下进行高温影响因素试验。实验结果如表2所示。
表2高温稳定性实验
实施例1-5的区别在于：甜味剂用量不同，羟基乙酸用量不同。实施例5-6的区别在于钾盐种类不同，甜味剂种类不同。由实施例5-6的结果可知，钾盐能提高甜味剂种类和用量不同的盐酸丙卡特罗口服溶液的稳定性。
实施例1-5及对比例1的区别在于：羟基乙酸是否加入。对比例1中未加入羟基乙酸，与实施例1-5相比，对比例1中分别放样0天、5天、10天时，盐酸丙卡特罗溶液的主药含量显著降低，杂质III的含量显著增加；表明在盐酸丙卡特罗口服溶液中加入羟基乙酸可提高盐酸丙卡特罗的稳定性，明显减缓杂质III的增长速率，降低杂质III的含量；羟基乙酸在盐酸丙卡特罗口服溶液中的质量体积百分比为0.025％-0.25％时口服溶液具有良好的稳定性。
实施例1-6及对比例2-3的区别在于：以枸橼酸钾代替枸橼酸钠或者加入钾盐，使蔗糖降解产物5-羟甲基糠醛含量明显降低，确保盐酸丙卡特罗口服溶液的安全性和有效性。
3.2以实施例1处方制备盐酸丙卡特罗口服溶液在30℃±2℃、湿度65％±5％以下条件的进行长期稳定性实验，结果如表3所示。
表3长期稳定性实验
由表3中结果可知，本发明提供的盐酸丙卡特罗口服溶液稳定性良好且安全性较好。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (10)
1.一种盐酸丙卡特罗口服溶液，其特征在于，以所述盐酸丙卡特罗口服溶液的总质量为100％计，包括以下原料组分：
盐酸丙卡特罗 0.0005％-0.001％
甜味剂 25％-45％
枸橼酸 0.02％-5％
枸橼酸盐 0.01％-3％
羟基乙酸 0.025％-0.25％
钾盐 0.025％-0.25％。
2.根据权利要求1所述的口服溶液，其特征在于，所述枸橼酸盐选自枸橼酸钠或枸橼酸钾。
3.根据权利要求1所述的口服溶液，其特征在于，所述枸橼酸与所述枸橼酸盐的质量比为1：(0.10-0.35)。
4.根据权利要求1所述的口服溶液，其特征在于，所述钾盐选自氯化钾、硫酸钾、硝酸钾或枸橼酸钾中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的口服溶液，其特征在于，所述甜味剂选自蔗糖、葡萄糖、果糖和甜菊苷中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的口服溶液，其特征在于，所述口服溶液还包括：
防腐剂 0.05375％-0.41125％
溶剂 1.5％-4.5％
香精 0.01％-1.0％。
7.根据权利要求6所述的口服溶液，其特征在于，所述防腐剂以所述盐酸丙卡特罗口服溶液的总质量为100％计，包括以下组分：
苯甲酸钠 0.05％-0.4％
羟苯乙酯 0.0025％-0.0075％
羟苯丁酯 0.00125％-0.00375％。
8.根据权利要求6所述的口服溶液，其特征在于，所述溶剂选自乙醇或丙二醇。
9.根据权利要求1所述的口服溶液，其特征在于，所述口服溶液的pH值为3.5-4.5。
10.一种根据权利要求7所述口服溶液的制备方法，其特征在于，包括如下制备步骤：
(1)将羟苯乙酯、羟苯丁酯与溶剂混合，搅拌，制备防腐剂溶液体系；
(2)称取处方量60％的纯化水，加入甜味剂搅拌，再加入枸橼酸、枸橼酸盐、苯甲酸钠、香精、羟基乙酸、钾盐搅拌，制备辅料溶液体系；
(3)将盐酸丙卡特罗加入处方量10％的纯化水，制备原料药溶液体系；
(4)将防腐剂溶液体系与辅料溶液体系混合，再加入原料药溶液体系，搅拌即得。
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