CN117835998A - 促凝血肽及其应用 - Google Patents
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Abstract
提供促凝血肽及其诸如在治疗止血相关疾病或障碍和/或伤口愈合中的应用。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求2021年4月18日提交的题为“PROCOAGULANT PEPTIDES AND USETHEREOF”的美国临时专利申请号63/176,311的优先权，其内容通过引用以其整体并入本文。
技术领域
本发明总体上涉及尤其是促凝血肽(procoagulant peptides)及其在止血、血栓、血管生成和伤口愈合中的应用的领域。
背景技术
促凝血剂(procoagulants)有多种应用来帮助凝血因子减少或缺少的动物和人类。障碍如血友病；参与凝血级联的各种蛋白质的遗传突变；获得性凝血障碍；对紧急或创伤情况下和战争地区中的人的治疗说明了这些应用中的一些。
在出血性障碍和凝血降低或停止的其它情况下，必须上调止血和血管生成来纠正这些缺陷。出血不受控制是疾病最重要的指征之一，并且可能是局部性的，也可能是全身性的。局部出血可能与组织和器官的损伤有关，并且可能因止血调节系统缺陷而加重。
出血水平升高可能是由于构成止血调节系统的部分的任意凝血因子的先天性或获得性缺陷。到目前为止，治疗主要集中在全血输注、血小板输注和因子替代上，这些治疗显示并不安全或并不总有效。大量的长期因子替代疗法接受者可能会生成替代因子的中和抗体，从而导致进一步的并发症。
因此，仍然需要用于治疗出血障碍的新的治疗剂(一种或多种)和方法。在宽广范围的出血障碍中安全、方便且有效的单一药剂将会对临床实践产生有利影响。
发明内容
本发明在一些实施方式中提供促凝血肽及其在促进止血、血栓、血管生成、伤口愈合或其任意组合中的应用。
本发明在一些实施方式中至少部分基于如下发现：在两种体内大鼠模型中(实施例2)和在血友病小鼠中(实施例3)，以及在小鼠伤口愈合模型中(实施例4)，所公开的修饰肽显示在引发全血凝固(实施例1)、减少大出血方面是高效的。此外，本文示例的是本发明的肽在引发血管生成、内皮细胞增殖和内皮细胞迁移方面的功效增加。在所有实验中，使用具有6至25个氨基酸的肽(例如，序列GSKRRKLRVYLHCT)证明了功效的显著增加，所述肽被乙酰基修饰，任选地被酰胺基(amid group)进一步修饰。
根据第一方面，提供包含SEQ ID NO:1(KRRKLR)的6至25个氨基酸的肽，所述肽包含C-末端酰胺基。
根据另一方面，提供包含SEQ ID NO:1(KRRKLR)的6至25个氨基酸的肽，或其功能类似物，其中所述肽包含C-末端酰胺基和N-末端酰基。
根据另一方面，提供药物组合物，其包含本文公开的肽，和药学上可接受的载剂。
根据另一方面，提供伤口敷料，其包含下列中的任一种：(a)本文公开的肽；和(b)本文公开的药物组合物。
根据另一方面，提供治疗需要伤口愈合的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括包含SEQ ID NO:1(KRRKLR)的6至25个氨基酸的肽，或其功能类似物，所述肽包含：(i)C-末端酰胺基或(ii)C-末端酰胺基和N-末端酰基，从而治疗所述需要伤口愈合的对象。
根据另一方面，提供治疗需要引发凝血的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括包含SEQ ID NO:1(KRRKLR)的6至25个氨基酸的肽，所述肽包含：(i)C-末端酰胺基或(ii)C-末端酰胺基和N-末端酰基，从而治疗所述需要引发凝血的对象。
在一些实施方式中，所述酰基是乙酰基。
在一些实施方式中，所述肽包含至少10个氨基酸残基。
在一些实施方式中，所述肽包含12至25个氨基酸。
在一些实施方式中，所述肽包含氨基酸序列：GSKRRKLRVYLH(SEQ ID NO:4)。
在一些实施方式中，所述肽包含SEQ ID NO:2(GSKRRKLRVYLHCT)。
在一些实施方式中，所述肽包含SEQ ID NO:3(VQGSKRRKLRVYLH)。
在一些实施方式中，所述肽是促凝血肽。
在一些实施方式中，所述药物组合物用于治疗需要引发凝血的对象。
在一些实施方式中，所述对象遭受伤口、出血或两者。
在一些实施方式中，所述对象患有选自以下的疾病或障碍：止血障碍、抗凝障碍、血管生成相关疾病及其任意组合。
在一些实施方式中，所述止血障碍是抗凝障碍。
在一些实施方式中，所述抗凝障碍是血友病。
在一些实施方式中，所述施用包括：皮下施用、静脉内施用、局部施用或其任意组合。
在一些实施方式中，所述治疗包括：在所述对象中增加因子Xa血清水平、减少凝块形成时间、增加血栓强度、减少失血体积或重量、减少出血时间、减小伤口大小、增加血管数量及其任意组合。
在一些实施方式中，所述治疗包括增加增殖内皮细胞、迁移内皮细胞或两者的数量。
在一些实施方式中，所述治疗包括增加对象中选自乙酰肝素酶(heparanase)、组织因子(TF)、组织因子途径抑制剂(tissue factor pathway inhibitor,TFPI)、TFPI-2及其任意组合的至少一种生物标记凝血标志物的表达、丰度、分泌或其任意组合。
在一些实施方式中，所述治疗包括增加所述对象中p38促分裂原活化蛋白激酶(p38)的磷酸化速率、磷酸化p38的丰度或两者。
在一些实施方式中，所述增加是在所述对象的细胞中。
在一些实施方式中，所述细胞是内皮细胞。
在一些实施方式中，所述方法还包括确定获自或衍生自所述对象的样品中以下的步骤：因子Xa血清水平、凝块形成时间、血栓强度、失血体积或重量、出血时间、伤口大小、血管数量、增殖内皮细胞数量、迁移内皮细胞数量、选自乙酰肝素酶、组织因子(TF)、组织因子途径抑制剂(TFPI)、TFPI-2及其任意组合的至少一种凝血生物标记或标志物的表达、丰度、分泌或其任意组合、p38促分裂原活化蛋白激酶(p38)的磷酸化速率、磷酸化p38的丰度或其任意组合。
除非另有定义，否则本文中使用的所有技术和/或科学术语都具有与本发明所属领域普通技术人员通常所理解的相同含义。尽管与本文描述的那些类似或等同的方法和材料可以用于本发明实施方式的实践或测试中，但是下面描述了示例性的方法和/或材料。在有冲突的情况下，以本专利说明书(包括定义)为准。另外，这些材料、方法和实例仅仅是说明性的，而不意图必然是限制性的。
通过下文给出的详细描述，本发明的其它实施方式和部全适用范围将变得显而易见。然而，应当理解的是，详细描述和具体实例，虽然指示了本发明的优选实施方式，但是仅仅是以说明的方式给出的，因为根据此详细描述，在本发明的精神和范围内的各种变化和修改对于本领域技术人员来说将变得显而易见。
附图说明
本文参考附图，仅以示例的方式描述本发明的一些实施方式。
现在具体参考附图进行详细说明，要强调的是，所示详情是以示例的方式并出于对本发明实施方式进行说明性讨论的目的。在这一点上，描述连同附图一起使得如何实施本发明的实施方式对于本领域技术人员是明白易懂的。图中所示的组分和特征的尺寸总体上是为了方便和清楚地显示而选择的，并不一定按比例显示。这些图在下文列出。
图1A-1C包括竖直条形图和凝血弹性描记法(TEG)曲线，显示肽16和肽16AC增加凝血。在包括脂化TF(lipidated TF)(4nM)、因子VIIa(40nM)、因子X(1.4μM)和测定缓冲液的纯化蛋白测定中研究肽16和16AC。使用显色底物(1mM)研究因子X活化形式(Xa)水平。与对照相比，5μg/ml和10μg/ml(分别为3.75μM和7.5μM)剂量的肽显著增加因子X的活化(1A)，从而增加凝血系统的活化。使用在测定缓冲液中稀释的牛因子Xa生成标准曲线。在未添加TF的情况下(右侧两列)，未生成因子Xa。这些结果代表三次重复的平均值和范围。*p<0.01,**p<0.001,***p<0.0001。(1B)将柠檬酸化的合并的(汇集的，pooled)正常人血液样品(n＝3)在室温下放置4小时，以暴露血细胞中的TF。在这一时期之后，将肽16和16AC(5μg/ml)与钙一起加入。这些肽显著减少凝块形成时间(R)并增加血栓强度，如更大的最大波幅(maximalamplitude,MA)所示。显示了代表性的TEG曲线。(1C)用不同的合并的血浆重复图1B中所示的研究3次。这些结果代表三次重复的平均值和范围。*p<0.01,**p<0.001。与肽16相比，修饰肽16AC对凝块形成的效果明显更好。肽16(未经修饰)；包含C-末端酰胺基的肽16(16A)；包含N-末端乙酰基的肽16(16C)；和包含C-末端酰胺基和N-末端乙酰基的肽16(16AC)。在1B中：对于对照，-SP min＝11.2；R min＝12.8；K min＝3.8，角度deg＝52.0；和MA mm＝47.9，对于肽16-SP min＝5.2；R min＝6.4；K min＝2.8，角度deg＝63.3；和MA mm＝50.4，以及对于肽16AC-SP min＝4.7；R min＝5.6；K min＝2.5，角度deg＝63.1；和MA mm＝53.8。
图2A-2I包括显示使用不同大鼠出血模型的本发明修饰乙酰肝素酶促凝血肽的效果的竖直条形图。应用两种不受控出血大鼠模型。模型包括脾横断(2A)和肝撕裂(2B)。受伤后前10分钟每2分钟记录一次失血，之后每隔5分钟记录一次，总计30分钟。通过将重新称重的纱布放置在受伤目标器官下方采集流出的血液。在失血间隔更换纱布并称重。术前半小时皮下(150μg/kg)(2A-2B)或创伤后2分钟在隐静脉中静脉内(I.V.)(150μg/kg)(2C、2D、2H和2I)注射肽16和16AC。第三种施用途径是在切口部位(2E-2F)局部施加(150μg/kg)。将肽溶于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，并以每5秒一滴的速率加入。对照组(‘C’)与媒剂(vehicle)磷酸盐缓冲盐水(PBS)一起施用(皮下、静脉内或局部)。当施加肽时，观察到出血(2A-2F)和出血时间(2G)显著减少。与对照相比，研究组中程序前和程序结束时大鼠体重的差以及带血液垫重量(pads with blood weight)显著降低。与肽16相比，修饰肽16AC在减少出血方面表现出明显更好的效果。n-小鼠数量。采用Mann-Whitney U检验。结果代表平均值±SD。*p<0.01,**p<0.001。除肽16和肽16AC外，还在(2H和2I)中分析和比较肽16C和肽16A。
图3A-3D包括显示本发明修饰乙酰肝素酶促凝血肽减少血友病小鼠出血的竖直条形图。研究血友病小鼠(VIII-KO小鼠；C57BL/6背景，品系名称B6；129S4-F8tm1Kaz/J)。(3A)在胁腹皮下注射肽16或16AC，剂量为150、225、300、375μg/kg。执行小鼠尾部出血时间模型。将肽溶于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。对照(0)组注射媒剂磷酸盐缓冲盐水(PBS)。(3D)与(3A)相同，不同之处在于也以公开的剂量施用肽16C(包含C-末端酰胺基)和肽16A(包含N-末端乙酰基)。在类似研究中，在尾部切开后立即将肽局部施加在尾部上，速率为每5秒一滴(3B)。在尾部切开前1小时脱毛后，当将肽溶于白色软石蜡(Rekah Pharma Industry,以色列)中并在胁腹施加非常薄的一层(0.25μm)时，获得相当的结果(3C)。在血友病小鼠中观察到出血时间显著减少，呈剂量依赖性方式。与肽16相比，修饰肽16AC在减少出血时间方面表现出明显更好的效果。采用Mann-WhitneyU检验。结果代表平均值±SD。*p<0.05。
图4A-4E包括显示本发明修饰乙酰肝素酶促凝血肽增强伤口愈合的图像、显微照片和图表。(4A)在ICR(正常，无遗传背景)小鼠的背部皮肤中创建10mm的全厚切口。在术后一周内，每隔一天，与伤口相对地皮下(S.C.)注射指示剂量的肽16或肽16AC。对照组注射媒剂(PBS)。修饰肽16AC对伤口大小愈合表现出明显更好的效果(4A；黑色箭头，和4B)。当这些肽作为霜制剂局部施加时，观察到类似的结果(4C)。n-小鼠数量。采用Mann-Whitney U检验。结果代表平均值±SD，**p<0.001,***p<0.0001。(4D)实验结束时处死小鼠并切除伤口部位的皮肤组织，并使用苏木精和曙红(H&E)染色进行组织学分析。显示了代表性图像。与对照相比，在处理组的皮肤组织中观察到毛细血管显著增加(4D；黑色箭头)(4E)。呈现的毛细血管数量反映五个不同视野的中值和范围。采用Mann-Whitney U检验。结果代表平均值±SD，*p<0.01,**p<0.001。
图5A-5B包括显示乙酰肝素酶促凝血肽引发人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖的竖直条形图。(5A)将HUVEC细胞接种到96孔板(5,000个细胞/孔)中。向细胞中加入浓度增加的肽16和16AC(2.5μg/ml和5μg/ml)。48小时后，使用XTT测定观察到细胞增殖显著增加(*P<0.05)。(5B)实验与5A中描述的类似，但在加入肽16(5μg/ml)或16AC(5μg/ml)之前，向细胞中加入10ng/ml的肽7(TFPI-2衍生的抑制肽)1小时。肽7显著抑制肽16和16AC中任一个的增殖效应。
图6A-6F包括显示乙酰肝素酶促凝血肽增加HUVEC中乙酰肝素酶水平的免疫组织化学测定的显微照片。向HUVEC细胞中加入十(10)μg/ml的肽16(6B-6C)或10μg/ml的肽16AC(6E-6F)并与对照细胞(6A-6D)比较。在37℃下温育30min或过夜后，细胞用4％甲醛固定、透化、封闭并与特异性乙酰肝素酶抗体反应。与对照相比，经处理细胞中过夜温育后的强染色表明经处理细胞中乙酰肝素酶过表达。用0.82MDC物镜，通过×50放大倍数(magnitude)对图像可视化，用Nikon E995数码照相机(Nikon,东京,日本)拍摄图像，并用AdobePhotoshop软件(Adobe Systems,圣何塞,加州,美国)处理图像。
图7A-7F包括显示乙酰肝素酶促凝血肽增加HUVEC中TF水平的免疫组织化学测定的显微照片。向HUVEC细胞中加入十(10)μg/ml的肽16(7B-7C)或10μg/ml的肽16AC(7E-7F)并与对照细胞(7A-7D)比较。在37℃下温育30min或过夜后，细胞用4％甲醛固定、透化、封闭并与特异性TF抗体反应。用0.82MDC物镜，通过×50放大倍数对图像可视化，用Nikon E995数码照相机(Nikon,东京,日本)拍摄图像，并用Adobe Photoshop软件(Adobe Systems,圣何塞,加州,美国)处理图像。
图8A-8F包括显示肝素酶促凝血肽增加HUVEC中TFPI水平的免疫组织化学测定的显微照片。向HUVEC细胞中加入十(10)μg/ml的肽16(8B-8C)或10μg/ml的肽16AC(8E-8F)并与对照细胞(8A-8D)比较。在37℃下温育30min或过夜后，细胞用4％甲醛固定、透化、封闭并与特异性TFPI-1抗体反应。用0.82MDC物镜，通过×50放大倍数对图像可视化，用NikonE995数码照相机(Nikon,东京,日本)拍摄图像，并用AdobePhotoshop软件(Adobe Systems,圣何塞,加州,美国)处理图像。
图9A-9F包括显示乙酰肝素酶促凝血肽增加HUVEC中TFPI-2水平的免疫组织化学测定的显微照片。向HUVEC细胞中加入十(10)μg/ml的肽16(9B-9C)或10μg/ml的肽16AC(9E-9F)并与对照细胞(9A-9D)比较。在37℃下温育30min或过夜后，细胞用4％甲醛固定、透化、封闭并与特异性TFPI-2抗体反应。用0.82MDC物镜，通过×50放大倍数对图像可视化，用Nikon E995数码照相机(Nikon,东京,日本)拍摄图像，并用Adobe Photoshop软件(AdobeSystems,圣何塞,加州,美国)处理图像。
图10A-10D包括显示乙酰肝素酶促凝血肽增加乙酰肝素酶、TF、TFPI和TFPI-2水平的免疫组织化学测定的显微照片。在ICR小鼠背部皮肤中创建全厚切口。每个组包括5只小鼠。从手术当天开始，每隔一天与伤口相对地皮下注射肽16或16AC达一周。实验结束时处死小鼠并通过免疫染色分析伤口皮肤切片。在微血管(内皮细胞和腔内)中观察到乙酰肝素酶(10A)、TF(10B)、TFPI-1(10C)和TFPI-2(10D)的表达显著增加。用0.82MDC物镜，通过×50放大倍数对图像可视化，用Nikon E995数码照相机(Nikon,东京,日本)拍摄图像，并用AdobePhotoshop软件(Adobe Systems,圣何塞,加州,美国)处理图像。
图11包括显示促凝血肽增加内皮细胞迁移的显微照片。将HUVEC细胞接种在35mm培养皿中。在90％汇合时，使用1,000-μl标准移液器吸头创建人工间隙。用PBS洗涤板两次以除去细胞碎片，并与肽16或16AC(10μg/ml)一起温育。呈现了4小时后刮擦区域的代表性照片。用0.82MDC物镜，通过×50放大倍数对图像可视化，用Nikon E995数码照相机(Nikon,东京,日本)拍摄图像，并用Adobe Photoshop软件(Adobe Systems,圣何塞,加州,美国)处理图像。
图12包括蛋白质印迹分析的竖直条形图和显微照片。向转染了全长TF(TF)或不含细胞内部分的截短TF(ΔTF)的HEK-293细胞中加入促凝血肽16AC达2小时。当TF不含细胞内部分时，未观察到p-p38细胞内信号传导增加，因此表明TF是促凝血结构域处的乙酰肝素酶受体。对照-只有载体(Vo)；用空质粒转染，无另外的DNA。
具体实施方式
结合系统、工具和方法描述和说明了以下实施方式及其方面，这些实施方式和方面是示例性和说明性的，而不是对范围的限制。
根据一些实施方式，提供包含SEQ ID NO:1(KRRKLR)的6至25个氨基酸的肽，所述肽包含C-末端酰胺基，或其功能类似物。
根据一些实施方式，提供包含SEQ ID NO:1(KRRKLR)、C-末端酰胺基和N-末端乙酰基的6至25个氨基酸的肽，或其功能类似物。
根据一些实施方式，提供包含氨基酸序列：GSKRRKLRVYLH(SEQ ID NO:4)的12至25个氨基酸的肽，所述肽包含C-末端酰胺基，或其功能类似物。
根据一些实施方式，提供包含氨基酸序列：GSKRRKLRVYLH(SEQ ID NO:4)的12至25个氨基酸的肽，所述肽包含C-末端酰胺基和N-末端酰基，或其功能类似物。
根据一些实施方式，提供包含氨基酸序列：GSKRRKLRVYLH(SEQ ID NO:4)，并且还包含C-末端酰胺基和N-末端酰基的12至25个氨基酸的肽，或其功能类似物。
在一些实施方式中，酰基包括乙酰基。
在一些实施方式中，肽包含至少10个、至少11个、至少12个、至少13个、至少14个、至少15个、至少16个、至少17个、至少18个、至少19个、至少20个、至少21个、至少22个、至少23个、至少24个氨基酸残基，或其间的任意值和范围。每种可能性都代表本发明的单独的实施方式。
在一些实施方式中，肽包含SEQ ID NO:2(GSKRRKLRVYLHCT)。
在一些实施方式中，肽包含SEQ ID NO:3(VQGSKRRKLRVYLH)。
在一些实施方式中，肽包含GSKRRKLRVYLHCT-酰胺(SEQ ID NO:6)或由其组成。
在一些实施方式中，肽包含乙酰基-GSKRRKLRVYLHCT-酰胺(SEQ ID NO:7)或由其组成。
在一些实施方式中，肽包含VQGSKRRKLRVYLH-酰胺(SEQ ID NO:8)或由其组成。
在一些实施方式中，肽包含乙酰基-VQGSKRRKLRVYLH-酰胺(SEQ ID NO:9)或由其组成。
在一些实施方式中，本发明的修饰肽是促凝血肽或以促凝血或促凝活性为特征。
如本文所用，术语“促凝血剂(procoagulant)”、“促凝血(procoagulation)”和“促凝(procoagulating)”是可互换的，并且是指促进血液凝固，例如血液从液体到凝胶的变化，最终形成血凝块。
在一些实施方式中，修饰肽包含至少一个翻译后修饰。在一些实施方式中，肽在肽的N-末端或N-末端和C-末端两者处包含至少一个翻译后修饰，只要所述修饰增强或不妨碍肽的稳定性、活性或两者即可。
在一些实施方式中，功能类似物包括6至25个氨基酸的任意肽，所述肽包含SEQ IDNO:1-4中的任一个或与其具有至少70％、80％、90％、95％或99％的序列同源性，所述肽包含N-末端乙酰基或N-末端乙酰基和C-末端酰胺基，只要如本文所公开的其促凝血效果或活性是本发明修饰肽的促凝血效果的至少70％、80％、90％、95％或99％即可。
本发明还考虑了本文公开的肽的类似物，只要所述类似物具有促凝血、促血栓(prothrombic)、改善的伤口愈合或血管生成效果即可。术语“类似物”包括具有与本文具体显示的序列之一基本上相同的氨基酸序列的任意肽，所述肽中一个或多个残基被功能相似的残基保守地取代，并且显示本文所述的能力。保守取代的实例包括用一个非极性(疏水)残基(如异亮氨酸、缬氨酸、亮氨酸或甲硫氨酸)取代另一个、用一个极性(亲水)残基取代另一个(如在精氨酸和赖氨酸之间取代、在谷氨酰胺和天冬酰胺之间取代、在甘氨酸和丝氨酸之间取代)、用一个碱性残基(如赖氨酸、精氨酸或组氨酸)取代另一个或用一个酸性残基(如天冬氨酸或谷氨酸)取代另一个。每种可能性都代表本发明的单独的实施方式。
如本领域技术人员所知，氨基酸的保守取代也在本发明的范围内。保守氨基酸取代包括一个氨基酸用另一个具有相同类型官能团或侧链(例如，脂族、芳族、带正电荷、带负电荷)的氨基酸取代。本领域技术人员将认识到，改变、添加或缺失编码序列中单个氨基酸或少部分氨基酸的肽、多肽或蛋白质序列的单独的取代、缺失或添加是“保守修饰变体”，其中改变导致氨基酸被化学上相似的氨基酸取代。提供功能相似的氨基酸的保守取代表是本领域公知的。
以下六组各自所含的氨基酸是彼此的保守取代：1)丙氨酸(A)、丝氨酸(S)、苏氨酸(T)；2)天冬氨酸(D)、谷氨酸(E)；3)天冬酰胺(N)、谷氨酰胺(Q)；4)精氨酸(R)、赖氨酸(K)；5)异亮氨酸(i)、亮氨酸(L)、蛋氨酸(M)、缬氨酸(V)；和6)苯丙氨酸(F)、酪氨酸(Y)、色氨酸(W)(参见，例如，Creighton,Proteins,1984)。
术语“保守取代”还包括使用化学衍生的残基代替非衍生的残基，前提是这样的肽展现增强的必需功能，或者至少不妨碍如本文指定的肽的稳定性或其促凝血效果。
在一个实施方式中，本发明提供包含SEQ ID NO:1(KRRKLR)的上至25个氨基酸的修饰肽，或其功能类似物，修饰肽包含C-末端酰胺基。在一个实施方式中，修饰肽还包含N-末端乙酰基。
在另一个实施方式中，修饰肽包含SEQ ID NO:2(GSKRRKLRVYLHCT)中所示的氨基酸序列，或其功能类似物。在另一个实施方式中，修饰肽包含SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列。在另一个实施方式中，修饰肽由SEQ ID NO:2中所示的氨基酸序列组成。
在另一个实施方式中，当前的修饰肽包含SEQ ID NO:3(VQGSKRRKLRVYLH)中所示的氨基酸序列，或其功能类似物。在另一个实施方式中，修饰肽包含SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列。在另一个实施方式中，修饰肽由SEQ ID NO:3中所示的氨基酸序列组成。
在不将本发明限制于任何理论或作用机制的情况下，本文呈现的发现表明，位于SEQID NO:1中的带正电荷的氨基酸以及通过酰胺基向肽添加其它的正电荷，导致增加的促凝血和促止血活性以及伤口愈合效果。
如下文所示例，本发明的肽的C-末端酰胺化改善了肽的正电荷，从而改善其作为促凝血剂和伤口愈合主角(protagonist)的功效。添加C-末端酰胺基和N-末端乙酰基的组合效果模拟体内蛋白质的末端，使修饰肽具有改善的特性和效果。
组合物
根据一些实施方式，提供组合物，其包含本发明的肽，以及可接受的载剂。
在一些实施方式中，载剂包括药学上可接受的载剂或由其组成。
在一些实施方式中，组合物是药物组合物。
在一些实施方式中，组合物被配制用于皮下施用、静脉内施用、局部施用或其任意组合。
在一些实施方式中，药物组合物用于预防或治疗或需要引发凝血的对象。
在一个实施方式中，本发明提供组合物，其包含本发明的肽以及载剂。在一些实施方式中，药物组合物包含治疗有效量的肽。在一些实施方式中，药物组合物还包含其它治疗成分(一种或多种)和一种或多种药学上可接受的载剂。
在一个实施方式中，本发明提供药物组合物，其包含治疗有效量的如本文所述的肽以及药学上可接受的载剂。
在另一个实施方式中，本发明提供如本文详述的药物组合物，其用于促进需要其的对象的止血。
在另一个实施方式中，本发明提供如上详述的药物组合物，其用于促进需要其的对象的伤口愈合。
本发明还考虑了用于人类医学和兽医学应用的药物组合物，其包含至少一种本发明的肽。
本发明的药物组合物可配制成本发明肽或其类似物的药学上可接受的盐的形式。“药学上可接受的盐”包括与游离氨基形成的那些盐，如衍生自无毒的无机或有机酸如盐酸、磷酸、乙酸、草酸、酒石酸等的盐，以及与游离羧基形成的那些盐，如衍生自无毒的无机或有机碱如钠、钾、铵、钙、氢氧化铁、异丙胺、三乙胺、2-乙基氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因(procaine)等的盐。在一个实施方式中，本发明的药物组合物通过本领域公知的方法制备，例如通过常规的混合、溶解、制粒、制成糖衣丸(dragee-making)、碾成细粉、乳化、包封、包埋或冻干方法。
术语“药学上可接受的”意为适合向对象(例如，人或动物)施用。例如，术语“药学上可接受的”可意为经联邦政府或州政府的监管机构批准或在美国药典或其它公认的药典中列出而用于动物，尤其是人。
术语“载剂”是指与治疗化合物一起施用的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒剂。这样的药物载剂可以是无菌液体，如水和油，包括石油、动物、植物或合成来源的那些，如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等；聚乙二醇、甘油、丙二醇；或其它合成溶剂。当药物组合物被静脉内施用时，水是优选的载剂。盐水溶液以及葡萄糖和甘油水溶液也可用作液体载剂，特别是对于可注射溶液来说。合适的药物赋形剂包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石、氯化钠、脱脂乳粉、甘油、丙二醇、水、乙醇等。如果需要，组合物还可含有少量的润湿剂或乳化剂，或pH缓冲剂如乙酸盐、柠檬酸盐或磷酸盐。还想到了抗菌剂，如苯甲醇或对羟基苯甲酸甲酯；抗氧化剂，如抗坏血酸或亚硫酸氢钠；和用于调节张度的剂，如氯化钠或右旋糖。载剂可总共构成本文呈现的药物组合物的约0.1重量％至约99.99999重量％。
本发明的一个实施方式涉及以单位剂型存在并通过药学和药理学领域公知的任意方法制备的肽。在本发明的一个实施方式中，单位剂型是片剂、胶囊、锭剂、圆片(wafer)、贴剂、安瓿、小瓶或预填充注射器的形式。此外，还可任选地使用体外测定来帮助确定最佳剂量范围。制剂中采用的精确剂量还取决于施用途径以及疾病或障碍的本质，并且应根据从业者的判断和每个患者的情况决定。有效剂量可从体外或体内动物模型测试生物测定或系统得出的剂量-效应曲线外推。
出于肠胃外施用的目的，可使用芝麻油或花生油溶液或丙二醇水溶液以及相应水溶性盐的无菌水溶液。如有必要，可对这类水溶液进行适当缓冲，并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些水溶液特别适用于静脉内、肌肉、皮下和腹膜内注射目的。
组合物可包含防腐剂，如苯扎氯铵和硫柳汞等；螯合剂，如EDTA钠等；缓冲剂，如磷酸盐、柠檬酸盐和乙酸盐；张度剂，如氯化钠、氯化钾、甘油、甘露醇等；抗氧化剂，如抗坏血酸、乙酰半胱氨酸、焦亚硫酸钠等；芳香剂；粘度调节剂，如聚合物，包括纤维素及其衍生物；和聚乙烯醇以及根据需要调节这些水性组合物pH的酸和碱。组合物还可包含局部麻醉剂或其它活性物质。
此外，组合物还可包含粘合剂(例如，阿拉伯树胶、玉米淀粉、明胶、卡波姆、乙基纤维素、瓜尔豆胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚维酮)、崩解剂(例如，玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸、二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、瓜尔豆胶、淀粉乙醇酸钠(sodium starch glycolate))、各种pH和离子强度的缓冲剂(例如，Tris-HCI、乙酸盐、磷酸盐)、防止吸收到表面的添加剂如白蛋白或明胶、去污剂(例如，吐温20、吐温80、PluronicF68、胆汁酸盐)、蛋白酶抑制剂、表面活性剂(例如，十二烷基硫酸钠)、渗透促进剂、增溶剂(例如，甘油、聚乙烯甘油)、抗氧化剂(例如，抗坏血酸、焦亚硫酸钠、丁基羟基茴香醚)、稳定剂(例如，羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素)、增粘剂(例如，卡波姆、胶体二氧化硅、乙基纤维素、瓜尔豆胶)、甜味剂(例如，阿斯巴甜、柠檬酸)、防腐剂(例如，硫柳汞、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯)、润滑剂(例如，硬脂酸、硬脂酸镁、聚乙二醇、十二烷基硫酸钠)、助流剂(例如，胶体二氧化硅)、增塑剂(例如，邻苯二甲酸二乙酯、柠檬酸三乙酯)、乳化剂(例如，卡波姆、羟丙基纤维素、十二烷基硫酸钠)、聚合物包衣(例如，泊洛沙姆或泊洛沙明(poloxamines))、包衣和成膜剂(例如，乙基纤维素、丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯)和/或助剂。
在一个实施方式中，本发明的组合物存在于包装或分配器装置中，如FDA批准的试剂盒，其包含一种或多种含有活性成分的单位剂型。在一个实施方式中，包装或分配器装置附有施用说明。
在一些实施方式中，组合物是但不限于液体、凝胶、固体或生物熏蒸剂的形式。在一些实施方式中，组合物包含用于乳化、分散、润湿、铺展、整合、崩解控制、活性成分稳定和流动性或防锈改善目的的表面活性剂。
合适的施用途径包括但不限于口服(例如，舌下、含服)、肠胃外(例如，静脉内、皮下、肌内)、鼻内、含服、局部、气溶胶、透皮和局部施用。此外，仅作为举例，胃肠外递送包括肌内、皮下、静脉内、髓内注射，以及鞘内、直接心室内、腹膜内、淋巴内和鼻内注射。在某些实施方式中，本文所述的组合物以全身方式施用。在某些其它实施方式中，本文所述的组合物以局部而非全身方式施用。
本发明的药物组合物使用一种或多种药学上可接受的非活性成分(其促进将活性化合物加工成药学上可使用的制剂)以常规方式配制。制剂取决于所选择的施用途径。本文所述的药物组合物的概述可见于例如Remington:The Science and Practice ofPharmacy,Nineteenth Ed(Easton,Pa.:Mack Publishing Company,1995)；Hoover,JohnE.,Remington's Pharmaceutical Sciences,Mack Publishing Co.,Easton,Pa.1975；Liberman,H.A.和Lachman,L.,Eds.,Pharmaceutical Dosage Forms,Marcel Decker,NewYork,N.Y.,1980；和Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems,第七版(Lippincott Williams&Wilkins 1999)，其通过引用并入本文以供此公开用。
在另一个实施方式中，药物组合物包含本发明的肽或其多种的混合物，以及至少一种另外的活性成分。在另一个实施方式中，药物组合物包含非活性成分，如载剂、赋形剂、粘合剂、填充剂、悬浮剂、调味剂、甜味剂、崩解剂、分散剂、表面活性剂、润滑剂、着色剂、稀释剂、增溶剂、润湿剂、增塑剂、稳定剂、渗透增强剂、润湿剂、消泡剂、抗氧化剂、防腐剂或其一种或多种组合。药物组合物在一些实施方式中促进将化合物向哺乳动物施用。
在一些实施方式中，药物组合物包含多个分子的本文公开的肽。在一些实施方式中，药物组合物包含多种类型的本文公开的肽。
在另一个实施方式中，药物组合物包含游离酸或游离碱形式，或药学上可接受的盐形式的本发明的肽和/或其药学上可接受的盐作为活性成分。在另一个实施方式中，本文所述的药物组合物包括N-氧化物(如果合适的话)、结晶形式、无定形相以及具有相同类型活性的这些化合物的活性代谢物的使用。
在另一个实施方式中，本文所述的药物组合物包括但不限于水性液体分散体、自乳化分散体、固体溶液、脂质体分散体、气溶胶、固体剂型、粉剂、立即释放制剂、控制释放制剂、速熔(fast melt)制剂、片剂、胶囊、丸剂、延迟释放制剂、延长释放制剂、肠溶包衣制剂、脉冲释放制剂、多颗粒制剂和立即释放与控制释放混合制剂。
在另一个实施方式中，局部施用本发明的化合物或其药学上可接受的盐。在这样的实施方式中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐被配制成各种可局部施用的组合物，如溶液、悬浮液、洗剂、凝胶、糊剂、香波、擦洗剂(scrubs)、擦剂(rubs)、涂抹剂(smears)、药棒(medicated sticks)、医用绷带(medicated bandages)、香膏、霜剂或软膏。在另一个实施方式中，将本发明的化合物或其药学上可接受的盐局部施用于哺乳动物的皮肤。在另一个实施方式中，本发明的化合物被制成透皮剂型。
在另一个实施方式中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐被全身施用。在另一个实施方式中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐被口服施用。用于口服施用的所有制剂的剂量均适于此类施用。在另一个实施方式中，本文公开的固体剂型是片剂、丸剂、粉剂、胶囊、固体分散体、固体溶液、生物易蚀剂型、控制释放制剂、脉冲释放剂型、多颗粒剂型、珠子、团粒(pellets)、颗粒的形式。在其它实施方式中，药物制剂是粉剂的形式。在另一个实施方式中，药物制剂是片剂的形式。在另一个实施方式中，药物制剂是悬浮片剂、速熔片剂、咀嚼-崩解片剂、快速-崩解片剂、泡腾片或囊片(caplet)的形式。在另一个实施方式中，药物制剂是胶囊的形式。
在另一个实施方式中，药物固体口服剂型被配制以提供活性化合物的控制释放。控制释放曲线包括，例如，持续释放、延长释放、脉冲释放和延迟释放曲线。
在另一个实施方式中，用于口服施用的液体制剂剂型是水性悬浮剂的形式，水性悬浮剂选自下列：包括但不限于药学上可接受的水性口服分散体、乳剂、溶液、酏剂、凝胶和糖浆。参见，例如，Singh et al.,Encyclopedia of Pharmaceutical Technology,2ndEd.,pp.754-757(2002)。
在另一个实施方式中，对于含服或舌下施用，组合物任选地采用以常规方式配制的片剂、锭剂或凝胶的形式。
在另一个实施方式中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐被配制成适于肌内、皮下或静脉内注射的药物组合物。胃肠外注射包括弹丸注射和/或连续输注。
在另一个实施方式中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐被静脉内施用。在另一个实施方式中，本发明的化合物或其药学上可接受的盐被皮下施用。
在另一个实施方式中，提供本发明的肽或其药学上可接受的盐在制备用于预防或治疗本文所公开的疾病、障碍或状况的药物或产品中的应用。在一些实施方式中，本文公开的疾病、障碍或状况的预防或治疗需要或涉及促凝血、伤口愈合、血管生成效果或其任意组合。
本发明组合物或提取物的剂量可根据例如特定患者的体重、年龄、性别、健康状况、饮食、施用时间、施用方法、排泄率和疾病严重程度而变化。
在另一个实施方式中，本文所述的组合物被制成前药。“前药”是指在体内转化为母体药物的剂。在另一个实施方式中，前药的设计增加有效的水溶性。前药的非限制性实例是化合物，其作为酯(“前药”)施用，但随后被代谢水解以提供活性实体。在某些实施方式中，在体内施用后，前药被化学转化为组合物的生物活性、药物活性或治疗活性形式。
在另一个实施方式中，组合物被配制成药学上可接受的组合物，药学上可接受的组合物是指不破坏化合物的生物活性或性质，并且是相对无毒的材料，如载剂或稀释剂，即材料被施用于个体而不引起不希望的生物效应或以有害的方式与包含材料的组合物的任何组分相互作用。
在另一个实施方式中，用于成人治疗的剂量通常在0.01mg-5,000mg/天的范围内。在另一个实施方式中，用于成人治疗的剂量为约1mg至约1,000mg/天。在一个实施方式中，所需剂量方便地以同时地或以适当间隔施用的单剂量或分剂量(例如，每天两次、三次、四次或更多次亚剂量)存在。在一个实施方式中，本文所述的适用于本发明化合物或其药学上可接受的盐的日剂量为约0.01至约50m g/kg/体重。
根据一些实施方式，提供伤口敷料，其包含本文公开的肽。根据一些实施方式，提供伤口敷料，其包含本文公开的组合物或药物组合物。
使用方法
根据一些实施方式，提供用于预防或治疗需要引发凝血的对象的方法。
根据一些实施方式，提供用于预防或治疗有需要的对象的流血或出血的方法。
根据一些实施方式，提供用于在有需要的对象中引发伤口愈合的方法。
根据一些实施方式，提供用于预防或治疗患有抗凝相关疾病的对象的方法。
根据一些实施方式，提供用于预防或治疗患有止血相关疾病的对象的方法。
根据一些实施方式，提供用于在有需要的对象中引发血管生成的方法。
在一些实施方式中，引发血管生成包括在对象中引发：内皮细胞增殖、内皮细胞迁移或两者。
在一些实施方式中，抗凝相关疾病、止血相关疾病或两者的特征在于低凝、过度出血、凝血减少或其任意组合。
在一些实施方式中，将低凝、过度出血、凝血减少或其任意组合与正常对象进行比较。
在一些实施方式中，方法包括向对象施用治疗有效量的包含本文公开的肽的药物组合物。
在一些实施方式中，对象遭受伤口、出血或两者。
在一些实施方式中，对象遭受创伤。
在一些实施方式中，对象患有选自以下的疾病或障碍：止血障碍、抗凝障碍、血管生成相关疾病或其任意组合。
在一些实施方式中，止血障碍包括抗凝障碍。
在一些实施方式中，抗凝障碍包括血友病。
在一些实施方式中，对象患有血友病或是血友病对象。
在一些实施方式中，施用包括：皮下施用、静脉内施用、局部施用或其任意组合。
在一些实施方式中，施用包括皮下施用。
在一些实施方式中，施用包括静脉内施用。
在一些实施方式中，施用包括局部施用。
在一些实施方式中，治疗包括：在对象中增加因子Xa血清水平、减少凝块形成时间、增加血栓强度、减少失血体积或重量、减少出血时间、减小伤口大小、增加血管数量及其任意组合。
用于确定因子Xa血清水平、凝块形成时间、血栓强度、失血体积或重量、出血时间、伤口大小、血管数量的方法是常见的，并且对于血液学领域普通技术人员来说是显而易见的。此类方法的非限制性实例在本文中有举例说明。
在一些实施方式中，治疗包括增加增殖内皮细胞、迁移内皮细胞或两者的数量。
用于确定内皮细胞增殖和/或迁移的方法是常见的，并且对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。此类方法的非限制性实例包括但不限于FACS分析、使用特定增殖标志物(例如，Ki67)的免疫组织化学、划痕试验(scratch assay)，其中一些在本文下文中举例说明。
在一些实施方式中，治疗包括增加对象中选自乙酰肝素酶、组织因子(TF)、组织因子途径抑制剂(TFPI)、TFPI-2及其任意组合的至少一种凝血标志物或生物标记的表达、丰度、分泌或其任意组合。
用于确定凝血标志物(一种或多种)或生物标记(一种或多种)的表达、丰度、分泌或其任意组合的方法是常见的，并且对于本领域普通技术人员来说是显而易见的。此类方法的非限制性实例包括但不限于PCR、实时RT-PCR、蛋白质印迹、免疫印迹，如靶向磷酸化蛋白，其中一些在本文下文中举例说明。
在一些实施方式中，治疗包括增加对象中p38促分裂原活化蛋白激酶(p38)的磷酸化速率、磷酸化p38的丰度或两者。
在一些实施方式中，增加是在对象的细胞中。
在一些实施方式中，细胞包括内皮细胞。
在一些实施方式中，方法还包括确定对象中获自或衍生自所述对象的样品中以下的步骤：因子Xa血清水平、凝块形成时间、血栓强度、失血体积或重量、出血时间、伤口大小、血管数量、增殖内皮细胞数量、迁移内皮细胞数量、选自乙酰肝素酶、组织因子(TF)、组织因子途径抑制剂(TFPI)、TFPI-2及其任意组合的至少一种凝血生物标记或标志物的表达、丰度、分泌或其任意组合、p38促分裂原活化蛋白激酶(p38)的磷酸化速率、磷酸化p38的丰度或其任意组合。
在一些实施方式中，增加包括至少5％、25％、50％、75％、100％、250％、500％、750％或1,000％的增加，或其间的任意值和范围。每种可能性都代表本发明的单独的实施方式。
在一些实施方式中，增加包括5-100％、25-250％、50-450％、75-650％、100-900％或250-1,250％的增加。每种可能性都代表本发明的单独的实施方式。
在一些实施方式中，减少包括至少5％、20％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％、99％或100％的减少，或其间的任意值和范围。每种可能性都代表本发明的单独的实施方式。
在一些实施方式中，减少包括5-10％、5-40％、20-50％、45-80％、10-90％或25-100％的减少。每种可能性都代表本发明的单独的实施方式。
根据一些实施方式，提供用于引发内皮细胞的增殖、迁移或两者的方法。
在一些实施方式中，方法包括使细胞与有效量的包含本文公开的肽的组合物接触。
在一些实施方式中，细胞是对象的细胞。在一些实施方式中，细胞获自或衍生自对象。
在一些实施方式中，引发是体内的、离体的、体外的或其任意组合。
在一些实施方式中，对象是哺乳动物对象。在一些实施方式中，对象是人类对象。
术语“减少(reducing)”或“减少(reduce)”和“抑制(inhibiting)”或“抑制(inhibit)”是可互换的。
另一方面，本发明提供用于促进有需要的对象的止血的方法，方法包括向对象施用治疗有效量的本文公开的药物组合物。
在一些实施方式中，本发明提供用于在表现出止血功能不足的对象如患有与低凝相关的障碍或有发展与低凝相关的障碍的风险的对象中引发止血的方法。
如本文所用，术语“低凝”是指形成血凝块的能力降低或不能形成血凝块。此类障碍包括出血性障碍、血友病、甲型血友病或和凝血因子或血小板配体缺乏、引起维勒布兰德病的维勒布兰德因子缺乏引起的障碍。促凝血状态的引发将会防止或停止自发性出血，也将有利于患者进行术前干预，或促进伤口愈合。
如本文所用，止血意为停止流血或出血；或者停止血液流过血管或身体部分。
如本文所用，术语“止血疾病或障碍”涵盖基因遗传性或获得性状况，其特征在于由于创伤、手术、分娩，因形成纤维蛋白凝块的能力受损或不能形成纤维蛋白凝块而自发地，或由于接受抗凝剂而出血的趋势。
如本文所用，术语“抗凝疾病或障碍”涵盖以对象控制血液凝固的能力遭到破坏为特征的任何疾病或障碍。此类抗凝疾病或障碍包括低凝(例如，凝血过少)，因此包括流血和/或出血的风险增加，以及高凝(例如，凝血过多)，因此包括血凝块形成或血栓形成的风险增加。
在一些实施方式中，抗凝疾病或障碍是或包括低凝。
如本文所用，术语“血管生成相关疾病”涵盖涉及受损、减少、不足或抑制的血管生成的任何疾病或障碍。
在一些实施方式中，血管生成相关疾病包括诸如在组织(包括损伤组织)、损伤后组织(包括瘢痕组织)中形成的血管的数量减少，或以此为特征。
在一些实施方式中，血管生成相关疾病包括诸如在组织(包括损伤组织)、损伤后组织(包括瘢痕组织)中内皮细胞增殖、迁移或两者减少，或以此为特征。
在一个实施方式中，本发明提供用于促进有需要的对象的伤口愈合的方法，方法包括向对象施用治疗有效量的本文所述的药物组合物。可使用伤口敷料来使用如本实施方式所述的药物组合物的施用。在其另一个实施方式中，伤口敷料可由数个层构成。在又一个实施方式中，伤口敷料包括用药物组合物以及任选地抗微生物剂或皮肤/组织镇静剂对其浸渍。
在一个实施方式中，本发明提供用于治疗患有出血障碍的对象的方法，包括向对象施用治疗有效量的本文所述的药物组合物。在另一个实施方式中，对象患有血友病。
在一个实施方式中，本发明提供预防由此遭受其的对象的抗凝的方法，包括施用治疗有效量的本文所述的肽或组合物。在一个具体实施方式中，方法包括在医疗程序前施用治疗有效量的本文所述的药物组合物。在另一个具体实施方式中，预防对象的抗凝的方法包括在术前施用治疗有效量的肽或药物组合物。
在又一个实施方式中，本发明提供通过施用治疗有效量的本文所述的药物组合物(如部分伤口敷料)来促进伤口愈合的方法。
在另一个实施方式中，方法包括向对象局部施加治疗有效量的药物组合物。在另一个实施方式中，方法包括向对象静脉内施加治疗有效量的药物组合物。在另一个实施方式中，方法包括向对象皮下注射施加治疗有效量的药物组合物。
“治疗有效量”取决于疾病或状况的严重程度和病程、先前治疗、患者的健康状况、体重和对药物的响应以及治疗医师的判断。治疗有效量任选地通过包括但不限于剂量递增临床试验(dose escalation clinical trial)的方法确定。治疗有效量包括出于预防目的施用本文所述的药物组合物。
本文所述的组合物可用于治疗凝血因子缺乏。在一个实施方式中，出血障碍可以是血友病。此类出血障碍的症状包括，例如，严重鼻出血、口腔粘膜出血、关节积血、血肿、持续血尿、消化道出血、腹膜后出血、舌/咽后出血、颅内出血和创伤相关出血。
本发明的肽和组合物可用于预防应用。在一些实施方式中，本发明的肽或药物组合物可施用于易有疾病状态或损伤，或处于疾病状态或损伤的风险的对象，以增强对象自身的凝血能力。这样的量可定义为“预防有效量”。预防用促凝血肽或组合物的施用包括患者患有血友病、其它凝血障碍或即将经历医学治疗或手术这一情况，而肽要在术前1至4小时之间施用。此外，肽适合用作不受控出血的预防剂(prophylactic)，任选地用于未患血友病的患者中。因此，例如，可在术前将肽向有不受控出血风险的患者施用。
在另一个实施方式中，本发明涉及治疗患有止血障碍的对象的方法，方法包括施用治疗有效量的本发明促凝血肽与至少一种促进止血的其它凝血因子或剂的组合。促进止血的其它凝血因子或剂可以是显示出凝血活性的任意治疗剂(therapeutic)。作为一个实例，但不限于此，凝血因子或止血剂可包括因子V、因子VII、因子VIII、因子IX、因子X、因子XI、因子XII、因子XII、凝血酶原、纤维蛋白原、维勒布兰德因子或重组可溶性组织因子(recombinant soluble tissue factor,rsTF)或任意前述内容的活化形式。止血剂的凝血因子还可包括抗纤维蛋白溶解药物，例如ε-氨基己酸、氨甲环酸等。
如本文所证明的，当以有效的血管生成促进量施用时，本发明的肽引起血管生成。因此，在一些实施方式中，本发明提供用于促进有需要的对象的血管生成的方法，方法包括向对象施用治疗有效量的本发明的药物组合物。
本文提供顺应于通过促进血管生成来治疗的此类状况的实例，并且可包括闭塞性血管疾病、冠心病、勃起功能障碍、心肌梗塞、局部缺血、卒中、外周动脉血管疾病和伤口。
本发明的肽可直接施加至需要促进血管生成的部位，例如患病区域或者伤口或烧伤部位。这意味着注射和局部施用等施用途径特别合适。例如，外科医生可创建切口以暴露所需区域，并使用抹刀、注射器或通过撒涂(sprinkling)将肽直接施加至所需病灶。这些技术可适用于患者体内需要血管生成的软骨区域、韧带区域、器官或任意其它内部位置。此外，在表面伤口的情况下，肽可直接被施加至伤口部位病灶并任选地被覆盖。因此，还考虑了肽可以敷料的形式施加至伤口部位。肽可直接地被施加，而不需要媒剂，也可以例如粉末、凝胶、软膏、糊剂、流体或洗剂的形式施加。将物质并入上述剂型的方法是本领域公知的，并且例如在Remington's Pharmaceutical Sciences,17th ed.,Mack PublishingCompany,1985(通过引用并入本文)中有所描述。本领域技术人员将认识到，各种载剂、稀释剂、佐剂等都可与肽组合使用以增强其递送。当前的促进血管生成的方法涵盖所有这类组合和变型。
在另一个实施方式中，本发明提供用于检测和/或监测哺乳动物对象的凝血相关病理障碍的诊断方法。在另一个实施方式中，本发明提供用于确定哺乳动物对象的生物样品中的止血活性的方法。在一些实施方式中，本发明的方法包括以下步骤：(a)使本发明的肽与生物样品接触；和(b)确定样品内的凝血活性。在一些实施方式中，方法还包括将生物样品的凝血活性值与预定的对照值或对照样品的凝血活性值比较。在一些实施方式中，与对照样品或预定对照值相比，生物样品中较高或较低水平的凝血活性指示对象的凝血相关病理障碍。
在另一个实施方式中，本发明提供用于确定哺乳动物对象的生物样品中候选分子的促凝血活性的方法。在一些实施方式中，本发明的方法包括以下步骤：(a)使本发明的肽和候选化合物与生物样品内接触；和(b)确定候选化合物在样品内介导凝血活性的效果。在一些实施方式中，方法还包括将生物样品的凝血活性值与预定的对照值或对照样品的凝血活性值比较。在一些实施方式中，与对照样品或预定对照值相比，生物样品中较高或较低水平的凝血活性指示候选分子的凝血活性。
在另一个实施方式中，本发明提供用于检测和/或监测哺乳动物对象的凝血相关病理状况的诊断试剂盒。在一些实施方式中，试剂盒包含本发明的肽。
一般事项
如本文所用，术语“约”是指±10％。
术语“包含(comprises)”、“包含(comprising)”、“包括(includes)”、“包括(including)”、“具有”及其变化词形意为“包括但不限于”。术语“由...组成”意为“包括且限于”。术语“主要由...组成”意为组合物、方法或结构可包括另外的成分、步骤和/或部分，但前提是另外的成分、步骤和/或部分不会实质性地改变所要求保护的组合物、方法或结构的基本和新颖特征。
词语“示例性”在本文中用于意指“用作示例、实例或说明”。被描述为“示例性”的任何实施方式不一定被解释为比其它实施方式优选或有利和/或从其它实施方式中排除特征的并入。
词语“任选地”在本文中用于意指“在一些实施方式中提供而在其它实施方式中不提供”。本发明任何的具体实施方式都可包括多个“任选的”特征，除非这些特征冲突。
如本文所使用，单数形式的“一个”、“一种”和“所述”包括复数指代，除非上下文另外明确指出。例如，术语“化合物”或“至少一种化合物”可以包括多种化合物，包括其混合物。
在本申请通篇中，本发明的多种实施方式都可以范围格式呈现。应当理解，范围格式的描述仅是为了方便和简洁，而不应被解释为对本发明范围的死板限制。因此，应将对范围的描述视为已具体公开了所有可能的子范围以及范围内的单个数值。例如，对诸如1到6的范围的描述应视为已具体公开了诸如1到3、1到4、1到5、2到4、2到6、3到6等的子范围，以及该范围内的单个数字，例如1、2、3、4、5和6。其适用上与范围的广度无关。
每当在本文中指示数值范围时，都意在包括在指示范围内的任何引用数字(分数或整数)。短语在第一指示数字和第二指示数字之间的“幅度/范围”和从第一指示数字“到”第二指示数字的“幅度/范围”在本文中可互换使用，并且意为包括第一和第二指示数字以及它们之间的所有分数和整数。
如本文所用，术语“方法”是指用于完成给定任务的方式、手段、技术和程序，包括但不限于已知的或由化学、药理学、生物学、生化和医学领域的从业者容易从已知的方式、手段、技术和程序开发的那些方式、手段、技术和程序。
如本文所用，术语“治疗”包括消除、基本上抑制、减缓或逆转状况的进展、基本上改善状况的临床或美学症状或基本上防止状况的临床或美学症状的出现。此外，如本文所用的治疗(treat)、治疗(treatment)、治疗(treating)是指下列中的任一种：止血障碍严重性的降低；预防与止血障碍相关的一种或多种症状，例如出血情形(bleeding episode)；止血障碍的病程持续时间的缩短；与止血障碍相关的一种或多种症状的改善；与止血障碍相关的出血发作持续时间的缩短；向患有止血障碍的对象提供有益效果，而不必治愈止血障碍。
如本文所用，术语“预防(preventing)”或“预防(prevention)”疾病、障碍或状况涵盖疾病、障碍或状况发作的延迟、预防、阻抑或抑制。如根据当前描述的主题所使用的，术语“预防”涉及使对象在疾病/障碍过程的引发或发作之前暴露于当前描述的组合物或组合物的预防方法。这可在个体具有指示发生待预防疾病/障碍的倾向的遗传谱系的情况下进行。例如，对于其先辈表现出对某些类型的例如炎性障碍的倾向的个体尤为如此。术语“阻抑”用于描述其中疾病/障碍过程已经开始，但状况的明显症状尚未实现的状况。因此，个体的细胞可能患有疾病/障碍，但临床上尚未识别出疾病/障碍的外部体征。在任一种情况下，术语预防都可适用于涵盖预防和阻抑。相反，术语“治疗”是指活性剂的临床应用，以对抗已经存在的状况，这种状况的临床表现已经在患者中实现。
如本文所用，“治疗”包括改善和/或预防。
在使用类似于“A、B和C等中的至少一个”的惯例(约定，convention)的情况下，一般而言这种结构意在使本领域技术人员理解该惯例(例如，“具有A、B和C中的至少一个的系统”将包括但不限于只有A、只有B、只有C、A和B一起、A和C一起、B和C一起和/或A、B和C一起等的系统)。本领域技术人员将进一步理解，无论是在说明书、权利要求书还是在附图中，呈现两个或更多个可选术语的实际上任何析取的词语和/或短语都应被理解为考虑到包括这些术语之一、术语中的二者之一或两个术语的可能。例如，短语“A或B”将被理解为包括“A”或“B”或“A和B”的可能。
应当理解，为清楚起见，在单独的实施方式的环境下描述的本发明的某些特征也可在单个实施方式中以组合方式提供。相反，为简洁起见，在单个实施方式的环境下描述的本发明的各种特征，也可单独地或以任何适合的子组合的方式提供或在本发明的任何其它描述的实施方式中合适地提供。在多种实施方式的环境下描述的某些特征不应被视为是那些实施方式的必要特征，除非实施方式在没有那些元素的情况下是不可操作的。
通过研究以下实施方式，本发明的其它目的、优点和新颖特征对于本领域普通技术人员来说将变得显而易见，这些实施方式不是限制性的。此外，上文和下文权利要求部分所要求保护的本发明的各种实施方式和方面中的每一个在以下实施例中得到实验支持。
上文中所描述且如以下权利要求部分所要求保护的本发明的各种实施方式和方面都在以下实施例中得到实验支持。
实施例
总体上，本文使用的命名法和本发明中采用的实验室程序包括化学、分子、生物化学和细胞生物学技术。这些技术在文献中被详尽地说明。参见，例如，"Molecular Cloning:A laboratory Manual"Sambrook et al.,(1989)；"Current Protocols in MolecularBiology"第I-III卷Ausubel,R.M.,ed.(1994)；"Cell Biology:ALaboratory Handbook"，第I-III卷Cellis,J.E.,ed.(1994)；John McMurry和Tadhg Begley的The OrganicChemistry of Biological Pathways (Roberts and Company,2005)；Richard Silverman的Organic Chemistry of Enzyme-Catalyzed Reactions(Academic Press,2002)；Leroy"Skip"G Wade的Organic Chemistry(第6版)；T.W.Graham Solomons和Craig Fryhle的Organic Chemistry。
本文所述的缀合物、材料、组合物和方法旨在作为本发明的代表性实例，应当理解，本发明的范围不受实例范围的限制。本领域技术人员将认识到，本发明可通过对所公开的肽、材料、组合物和方法的变型来实践，并且此类变型被认为在本发明的范围内。
相关技术的前述实例和与之相关的限制旨在是说明性的，而不是排他性的。通过阅读说明书和研究附图，相关技术的其它限制对于本领域技术人员来说将变得显而易见。
实施例1
本发明修饰肽的凝血作用
本发明人最近鉴定出乙酰肝素酶中参与凝血系统活化的推定的促凝血结构域。为了增强包含促凝血结构域的肽(表示为“肽16”)的凝血活性，本发明人生成3种修饰肽：(i)肽16C(乙酰基-GSKRRKLRVYLHCT；SEQ ID NO:5)；(ii)肽16A(GSKRRKLRVYLHCT-酰胺；SEQ IDNO:6)；和(iii)肽16AC(乙酰基-GSKRRKLRVYLHCT-酰胺；SEQ ID NO:7)。
在包括脂化TF(0.004μM)、因子VIIa(0.04μM)、因子X(1.4μM)和测定缓冲液的纯化蛋白测定中研究肽16、16C、16A和16AC。使用显色底物(1mM)研究因子X活化形式(Xa)水平。与对照相比，5μg/ml和10μg/ml(分别为3.75μM和7.5μM)剂量的肽显著增加因子X的活化(图1A)，从而增加凝血系统的活化。使用在测定缓冲液中稀释的牛因子Xa生成标准曲线。在未添加TF的情况下(右侧两列)，未生成因子Xa。这些结果代表三次重复的平均值和范围。*p<0.01,**p<0.001,***p<0.0001。
将柠檬酸化的合并的正常人血液样品(n＝3)在室温下放置4小时，以暴露血细胞中的TF。在这一时期后，将肽16和16AC(5μg/ml)与钙一起加入。这些肽显著减少凝块形成时间(R)并增加血栓强度，如更大的最大波幅(MA)所示。显示了代表性图像(图1B)。用不同的合并的血液重复B部分的研究3次。这些结果代表三次重复的平均值和范围。*p<0.01,**p<0.001。与肽16相比，修饰肽16AC对增加凝块形成的效果明显更好(图1C)。
如实施例1所示，修饰肽，具体是C-末端酰胺化的肽16，特别是C-末端酰胺化和N-末端乙酰化的肽(16AC)，令人惊讶地显示出凝块形成方面提高的改善。
实施例2
使用促凝血修饰肽减少出血
如前所述，应用两种不受控出血的大鼠模型(Morgan et al.,2015；JAMA Surg.)。模型包括脾横断(图2A)和肝撕裂(图2B)。简而言之，受伤后前10分钟每2分钟记录一次失血，之后每隔5分钟记录一次，总计30分钟。通过将重新称重的纱布放置在受伤目标器官下方采集流出的血液。在失血间隔更换纱布并称重。术前半小时皮下(150μg/kg)(图2A-2B)或创伤后2分钟在隐静脉中静脉内(I.V.)(150μg/kg)(图2C-2D)注射肽16和16AC。第三种施用途径是在切口部位(图2E-2F)局部施加(150μg/kg)。将肽溶于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中，并以每5秒一滴的速率加入。对照(C)组与媒剂磷酸盐缓冲盐水(PBS)一起注射或局部施加。当施加肽时，观察到出血(图2A-2F)和出血时间(图2G)显著减少。与对照相比，研究组中程序前和程序结束时大鼠体重的差以及带血液垫重量显著降低。
与肽16相比，修饰肽16AC在减少出血方面表现出明显更好的效果。肽16C的效果与16相似，16A的效果与16AC相似(图2H-2I)，均优于肽16和肽16C。这一结果表明，通过酰胺基向肽中添加正电荷进一步增加了肽的治疗效果。
实施例3
使用促凝血修饰肽减少出血
研究血友病小鼠(VIII-KO小鼠；C57BL/6背景，品系名称B6；129S4-F8tm1Kaz/J)。在胁腹皮下注射肽16或16AC，剂量为150、225、300、375μg/kg。执行小鼠尾部出血时间模型。将肽溶于磷酸盐缓冲盐水(PBS)中。对照(0)组注射媒剂磷酸盐缓冲盐水(PBS)(图3A和3D)。在类似研究中，在尾部切开后立即将肽局部施加在尾部上，速率为每5秒一滴(图3B)。在尾部切开前1小时脱毛后，当将肽溶于白色软石蜡(Rekah Pharma Industry,以色列)中并在胁腹施加非常薄的一层(0.25μm)时，获得相当的结果(图3C)。在血友病小鼠中观察到出血时间显著减少，呈剂量依赖性方式。与肽16和肽16C相比，C-末端酰胺化的肽16在减少出血时间方面表现出明显更好的效果(图3D)。具体地，C-末端酰胺化和N-末端乙酰化的肽16(即肽16AC)表现出改善的出血减少。
实施例4
使用促凝血修饰肽的伤口愈合
在ICR(正常，无遗传背景)小鼠的背部皮肤中创建10mm的全厚切口。在术后一周内，每隔一天，与伤口相对地皮下(S.C.)注射指示剂量的肽16。对照组注射媒剂(PBS)。肽显著地增强伤口愈合(图4A-4B)。当这些肽作为霜制剂局部施加时，观察到类似的结果(图4C)。实验结束时处死小鼠并使用H&E染色分析来自伤口部位的皮肤组织。与对照相比，在处理组的皮肤组织中观察到毛细血管显著增加(图4D-4E)。
如实施例4中所见，与肽16相比，修饰肽16AC对伤口大小和血管数量表现出明显更好的效果。
实施例5
乙酰肝素酶促凝血修饰肽引发多种内皮细胞活性
本发明人表明，本发明的乙酰肝素酶促凝血肽引发人脐静脉内皮细胞(HUVEC)增殖。简而言之，将HUVEC细胞接种到96孔板(5,000个细胞/孔)中。向细胞中加入浓度增加的肽16和16AC(2.5μg/ml和5μg/ml)。48小时后，使用XTT测定观察到细胞增殖显著增加(图5A)。此外，本发明人表明，肽7即TFPI-2衍生的抑制肽的共补充(co-supplementation)显著抑制肽16和16AC中任一个的增殖效应(图5B)。
此外，本发明人表明，本发明的乙酰肝素酶促凝血肽增加HUVEC中乙酰肝素酶、TF、TFPI和TFPI-2的水平。简而言之，向HUVEC细胞中加入10μg/ml的肽16或10μg/ml的肽16AC并与对照细胞(6A-6D)比较。在37℃下温育30min或过夜后，细胞用4％甲醛固定、透化、封闭并与靶向乙酰肝素酶、TF、TFPI和TFPI-2的特异性抗体反应(分别为图6-9)。与对照相比，经处理细胞中过夜温育后的强染色指示经处理细胞中乙酰肝素酶、TF、TFPI和TFPI-2过表达(分别为图6F、7F、8F和9F)。
此外，本发明人表明，本发明的乙酰肝素酶促凝血肽增加体内乙酰肝素酶、TF、TFPI和TFPI-2的水平。简而言之，在ICR小鼠背部皮肤中创建全厚切口。每个组包括5只小鼠。从手术当天开始，每隔一天与伤口相对地皮下注射肽16或16AC达一周。实验结束时处死小鼠并通过免疫染色分析伤口皮肤切片。在微血管(内皮细胞和腔内)中观察到体内乙酰肝素酶、TF、TFPI-1和TFPI-2的表达显著增加(分别为图10A-10D)。
本发明环境下其它内皮细胞相关活性也与细胞迁移有关。因此，本发明人试图在修饰肽16AC存在的情况下进一步研究HUVEC细胞迁移。
简而言之，将HUVEC细胞接种在35mm培养皿中。在90％汇合时，使用1,000μl标准移液器吸头创建人工间隙。用PBS洗涤板两次以除去细胞碎片，并与肽16或16AC(10μg/ml)一起温育。在肽16AC存在的情况下观察到与对照和未修饰肽16相比，HUVEC细胞大幅增加(图11)。
另外，本发明人探究了本发明的促凝血肽和TF之间的结合相互作用。简而言之，向转染了全长TF(TF)或不含细胞内部分的截短TF(ΔTF)的HEK-293细胞中加入促凝血肽16AC达2小时。当TF不含细胞内部分时，未观察到p-p38细胞内信号传导增加，因此表明TF是促凝血结构域处的乙酰肝素酶受体(图12)。
因此，本发明人得出结论，本发明的促凝血肽与TF相互作用，从而进一步在细胞内传播信号传导：增加的细胞增殖，乙酰肝素酶释放，增加的细胞迁移，乙酰肝素酶、TF、TFPI、TFPI-2及其任意组合中任一种的上调，或其任意组合。这种细胞可以是但不限于内皮细胞，如本文所举例的。因此，本发明人提供，预防或治疗以通过TF的异常或功能障碍信号传导为特征的疾病可得到救济(remedy)，这种救济体现在本文公开的修饰肽以及包含其的组合物方面。
尽管已经结合本发明的具体实施方式描述了本发明，但是很明显，多种可选方案、修改和变型对于本领域技术人员来说都是显而易见的。因此，旨在包括落入所附权利要求的精神和宽泛范围内的所有这些可选方案、修改和变型。
序列表
<110> 兰巴姆医疗技术有限公司
<120> 促凝血肽及其应用
<130> TRMB-P-022-PCT
<150> US 63/176,311
<151> 2021-04-18
<160> 9
<170> PatentIn版本3.5
<210> 1
<211> 6
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 1
Lys Arg Arg Lys Leu Arg
1 5
<210> 2
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 2
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1 5 10
<210> 3
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 3
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1 5 10
<210> 4
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<400> 4
Gly Ser Lys Arg Arg Lys Leu Arg Val Tyr Leu His
1 5 10
<210> 5
<211> 14
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成的
<220>
<221> MISC_FEATURE
<222> (1)..(1)
<223> 乙酰基
<400> 5
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<223> 酰胺基 (Amid group)
<400> 6
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<223> 酰胺基
<400> 8
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<220>
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<220>
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<223> 酰胺基
<400> 9
Val Gln Gly Ser Lys Arg Arg Lys Leu Arg Val Tyr Leu His
1 5 10
Claims (30)
1.包含SEQ ID NO:1(KRRKLR)的6至25个氨基酸的肽，或其功能类似物，所述肽包含C-末端酰胺基。
2.包含SEQ ID NO:1(KRRKLR)的6至25个氨基酸的肽，或其功能类似物，其中所述肽包含C-末端酰胺基和N-末端酰基。
3.根据权利要求1或2所述的肽，其中所述酰基是乙酰基。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的肽，其中所述肽包含至少10个氨基酸残基。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的肽，其包含12至25个氨基酸。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的肽，其包含氨基酸序列：GSKRRKLRVYLH(SEQ IDNO:4)。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其包含SEQ ID NO:2(GSKRRKLRVYLHCT)。
8.根据权利要求1至6中任一项所述的肽，其包含SEQ ID NO:3(VQGSKRRKLRVYLH)。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的肽，其为促凝血肽。
10.药物组合物，其包含权利要求1至9中任一项所述的肽，以及药学上可接受的载剂。
11.根据权利要求10所述的药物组合物，其用于治疗需要引发凝血的对象。
12.伤口敷料，其包含以下中的任一个：(a)权利要求1至9中任一项所述的肽；和(b)权利要求10或11所述的药物组合物。
13.用于治疗需要伤口愈合的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括包含SEQ ID NO:1(KRRKLR)的6至25个氨基酸的肽，或其功能类似物，所述肽包含：(i)C-末端酰胺基或(ii)C-末端酰胺基和N-末端酰基，从而治疗所述需要伤口愈合的对象。
14.用于治疗需要引发凝血的对象的方法，所述方法包括向所述对象施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包括包含SEQ ID NO:1(KRRKLR)的6至25个氨基酸的肽，或其功能类似物，所述肽包含：(i)C-末端酰胺基或(ii)C-末端酰胺基和N-末端酰基，从而治疗所述需要引发凝血的对象。
15.根据权利要求13或14所述的方法，其中所述酰基是乙酰基。
16.根据权利要求13至15中任一项所述的方法，其中所述肽包含氨基酸序列：GSKRRKLRVYLH(SEQ ID NO:4)。
17.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述肽包含SEQ ID NO:2(GSKRRKLRVYLHCT)。
18.根据权利要求13至16中任一项所述的方法，其中所述肽包含SEQ ID NO:3(VQGSKRRKLRVYLH)。
19.根据权利要求14至18中任一项所述的方法，其中所述对象遭受伤口、出血或两者。
20.根据权利要求14至19中任一项所述的方法，其中所述对象患有选自以下的疾病或障碍：止血障碍、抗凝障碍、血管生成相关疾病及其任意组合。
21.根据权利要求20所述的方法，其中所述止血障碍是抗凝障碍。
22.根据权利要求21所述的方法，其中所述抗凝障碍是血友病。
23.根据权利要求13至22中任一项所述的方法，其中所述施用包括：皮下施用、静脉内施用、局部施用或其任意组合。
24.根据权利要求14至23中任一项所述的方法，其中所述治疗包括：在所述对象中增加因子Xa血清水平、减少凝块形成时间、增加血栓强度、减少失血体积或重量、减少出血时间、减小伤口大小、增加血管数量及其任意组合。
25.根据权利要求14至24中任一项所述的方法，其中所述治疗包括增加增殖内皮细胞、迁移内皮细胞或两者的数量。
26.根据权利要求14至25中任一项所述的方法，其中所述治疗包括增加所述对象中选自乙酰肝素酶、组织因子(TF)、组织因子途径抑制剂(TFPI)、TFPI-2及其任意组合的至少一种生物标记凝血标志物的表达、丰度、分泌或其任意组合。
27.根据权利要求14至26中任一项所述的方法，其中所述治疗包括增加所述对象中p38促分裂原活化蛋白激酶(p38)的磷酸化速率、磷酸化p38的丰度或两者。
28.根据权利要求26或27所述的方法，其中所述增加是在所述对象的细胞中。
29.根据权利要求28所述的方法，其中所述细胞是内皮细胞。
30.根据权利要求14至29中任一项所述的方法，其还包括确定获自或衍生自所述对象的样品中以下的步骤：因子Xa血清水平、凝块形成时间、血栓强度、失血体积或重量、出血时间、伤口大小、血管数量、增殖内皮细胞数量、迁移内皮细胞数量、选自乙酰肝素酶、组织因子(TF)、组织因子途径抑制剂(TFPI)、TFPI-2及其任意组合的至少一种生物标记凝血标志物的表达、丰度、分泌或其任意组合、p38促分裂原活化蛋白激酶(p38)的磷酸化速率、磷酸化p38的丰度或其任意组合。
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