JP7269649B2 - Kif13b由来ペプチドおよび血管新生阻害方法 - Google Patents
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Description
導入
本出願は、米国仮特許出願番号62/383,070、2016年9月2日出願および62/510,536、2017年5月24日出願に対する優先権の利益を主張し、その内容はそれらの全部を参照によって本明細書に組み込まれる。
抗体および薬剤 KIF13B(Sigma、ミズーリ州セントルイス)、VEGFR2の細胞外ドメイン(Fitzgerald、マサチューセッツ州アクトン)、Eタグ(Abcam、マサチューセッツ州ケンブリッジ)、KIF13B中のVEGFR2結合部位の分析に基づくフォンウィルブランド因子(Millipore、カリフォルニア州テメキュラ)、およびCD31(Abcam)に対する抗体を使用した。二次抗体は、西洋ワサビペルオキシダーゼ接合ロバ抗ウサギ(Jackson ImmunoResearch、ペンシルベニア州ウェストグローブ)、ALEXA-594接合抗ウサギ(Life Technologies、カリフォルニア州カールスバッド)であった。WST-1(Roche、スイス・バーゼル)および末端デオキシヌクレオチジルトランスフェラーゼ媒介dUTPニックエンドラベリング(TUNEL)キット(Life Technologies)も使用した。
遺伝子組換えタンパク質を用いて、VEGFR2との相互作用を媒介するKIF13B上の結合部位を同定した。KIF13Bは、モーター、フォークヘッド関連、膜関連グアニル酸キナーゼ-結合茎、2つの未知の機能ドメイン(DUF)(DUF3694)、およびプロリンリッチおよび細胞骨格関連タンパク質グリシンリッチドメインを持っている。DUFは、Pfamデータベース上のアミノ酸配列類似性から同定された。DUF3694の両方のドメインがインビトロで遺伝子組換えVEGFR2に直接結合することが以前に示されている(Yamada, et al. (2007) Biochemistry 46:10039-45)。VEGFR2輸送を阻害する特定のペプチド配列を定義するために、第二のDUF3694ドメイン(DUF2、KIF13Bの残基1112~1281)のさらなる分析を実施した。これは、このドメインの安定性およびKIF13Bの他のカーゴに対する結合部位とは異なる配列に基づいていた((Horiguchi, et al. (2006) J. Cell Biol. 174:425-436; Hanada, et al. (2000) J. Biol. Chem. 275:28774-2878)。DUF2を3つの部分、DUF2A(残基1111~1167)、DUF2B(残基1168~1216)、およびDUF2C(残基1217~1281)に分け、そして各部分を細菌中の遺伝子組換えタンパク質として発現させた。VEGFR2はHUVECにおいて豊富に発現され、したがって、HUVECからの細胞溶解物をビーズ上のこれらの遺伝子組換えタンパク質と共にインキュベートし、抗VEGFR2抗体を用いてVEGFR2結合を決定した。この分析は、DUF2CがVEGFR2に特異的に結合するのに対して、DUF2AおよびDUF2Bならびにビーズ単独では結合できなかったことを示した。
タンパク質BLAST検索は、DUF2C5が他のタンパク質配列と重複しないことを明らかにした。競合結合アッセイを使用して、DUF2C5がHUVECにおいて内因性KIF13BとVEGFR2の結合について競合したかどうかを決定した。対照細胞においてVEGFR2はKIF13Bと免疫共沈降したが、DUF2C5とのプレインキュベーションはVEGFR2とKIF13Bとの相互作用を妨げた。KIF13BとVEGFR2との相互作用は、細胞表面へのVEGFR2の輸送に必要であるので、続いてDUF2C5の非存在下または存在下でのVEGFR2の細胞表面発現を調べた。血清飢餓HUVECをDUF2C5ペプチド(3、10μmol/L)またはPBS対照とプレインキュベートし、次いで細胞を指示された時間VEGFで刺激した。細胞表面局在VEGFR2を、記載されているように(Yamada, et al. (2007) Biochemistry 46:10039-45)、VEGFR2の細胞外ドメインに対する抗体によって染色した。対照細胞においては、VEGF刺激前にVEGFR2が細胞表面に検出され、VEGFR2は刺激後1時間で消失し、細胞表面プールは新たに合成されたVEGFR2の輸送によって回復した。しかしながら、初期のVEGFR2細胞表面の蓄積および内在化は、DUF2C5のプレインキュベーションによって影響されなかった。すなわち、DUF2C5は、VEGF刺激後の細胞表面VEGFR2の回復を妨げるだけであった。
レーザー誘発CNV手順は、C57B WTマウス(7週齢)を用いて実施した。レーザー光凝固術後、DUF2C5(2μLのPBS中0.5μg、2μg、または10μg)またはPBSビヒクル(2μL)による処置を硝子体内注射により1回投与した。OCT、フルオレセイン血管造影、およびALEXA 594-ILB4による染色が血管新生の評価に使用された。PBS対照と比較して、DUF2C5処置は血管新生を有意に阻害した(図5A)。
BLAST検索分析は、DUF2C5のペプチド配列がKIF13Bに特異的であり、他のいかなるタンパク質にも見出されないことを明らかにした。さらに、DUF2C5の配列は哺乳動物のKIF13Bにおいて高度に保存されている。DUF2C5はVEGFR2のキナーゼドメインと相互作用し、Tie2やPar1などの他の受容体とは相互作用していない。DUF2C5の特異性をさらに試験するために、ストレプトアビジンビーズに固定化したDUF2C5または対照ペプチド(CT23)を用いてタンパク質のプルダウンを行い、続いて結合タンパク質の質量分析を行った。この分析は、KIF13B、VEGFR2、および共受容体NRP1の存在を検出した(ヒット数はそれぞれ28、11、および5であった)。Tie2、Par1、S1PR1、およびFGFRは見出されなかった。KIF13Bの他のカーゴ(例えば、CentA、hDlg)もまた見出されなかった。いくつかの受容体チロシンキナーゼ(すなわち、PDGFRα、PDGFRβ、およびEGFR)もまた、キナーゼドメインの類似性のために同定された(ヒット数はそれぞれ6、5、および1であった)が、これらのキナーゼは対照ペプチドと相互作用しなかった。続いて、各受容体チロシンキナーゼの親和性を、アビジンコートチップ上のDUF2C5およびCT23、およびキナーゼの遺伝子組換えサイトゾルドメイン(Fisher Scientific)を用いて、BIACORE(UIC、RRC)を用いた表面プラズモン共鳴(SPR)によって試験した。VEGFR2は、5.5±2.2nMのKD値でDUF2C5に非常に強く結合したが、CT23には結合しなかった。BIACOREはまた、PDGFRβがごくわずかなKDでDUF2C5に対して非常に弱い結合を示すのに対して、PDGFRαおよびEGFRはDUF2C5に結合しないことを明らかにした。これらのデータは、VEGFR2に対するDUF2C5の高度な特異性を示す。
DUF2C5ペプチドの送達を、DY633蛍光プローブ(Pierce)と共有接合させた合成ペプチドを用いて試験した。DY633-DUF2C5(10mg/kg体重)、DY633-CT23またはDY633単独を、H460腫瘍を有するSCIDマウスに尾静脈を介して静脈内(i.v.)注射した。1時間後、腫瘍を解剖し、OCT中で瞬間凍結した。腫瘍の内皮細胞を可視化するために、腫瘍の凍結切片をvWFで共染色した。この分析は、両方のDY633標識ペプチドが腫瘍中のvWF陽性内皮細胞に見出されたが、染料単独は検出されなかったことを実証した。これらのデータは、腫瘍部位へのDUF2C5ペプチドの送達が成功したことを示している。
VEGFR2への結合に関与するKIF13B残基をさらに明確にするために、DUF2C5ペプチドの切断をVEGFR2への結合について試験し(表3)、DUF2C5およびこの領域に隣接するペプチドの結合と比較した(図1)。HUVEC溶解物由来の内因性VEGFR2を用いたプルダウン結合アッセイを使用して、この分析の結果は、配列TPVDERLFLIVRVTVQ(配列番号3)を有するペプチドがVEGFR2結合に十分であることを示した。特に、環状型のDUF2C5ペプチドも調製され、VEGFR2に結合することが示された。
KIF13Bは、ゼブラフィッシュおよび鳥のような他の非哺乳動物、および霊長類、イヌ、ウシおよびげっ歯類を含む哺乳類を含むがこれらに限定されない多くの種のオーソログを有する。ホモサピエンスKAIペプチドのオーソログ、TPVDERLFLIVRVTVQ(配列番号3)を表4に提供する。
(S/N)-(K/R)-(G/V)-T-(P/A/E)-(V/A/S)-(D/N)-ER-(L/V)-(F/Y)-LI-(V/L)-R-(V/A)-(T/A)-V-(Q/R)-LSHP(配列番号:131);
S-(K/R)-GTP-(V/A/S)-DER-(L/V)-(F/Y)-LI-(V/L)-RV-(T/A)-VQLSHP(配列番号:132);
ミリストイル-TP-(A/V)-DER-(L/V)-FLI-(V/L)-RV-(T/A)-VQLSHP-NH2(配列番号:133);
ミリストイル-TP-(A/V)-DER-(L/V)-FLI-(V/L)-RV-(T/A)-VQ-NH2(配列番号:134);
S-(K/R)-GTP-(V/A)-DER-(L/V)-FLI-(V/L)-RV-(T/A)-VQ-PEG化(配列番号:135);
RQIKIWFQNRRMKWKKTP-(A/V)-DER-(L/V)-FLI-(V/L)-RV-(T/A)-VQ-NH2(配列番号:136);
RQIKIWFQNRRMKWKKTP-(A/V)-DER-(L/V)-FLI-(V/L)-RV-(T/A)-VQ-PEG化(配列番号:137);または
S-K(アジド-B12)-GTP-(V/A)-DER-(L/V)-FLI-(V/L)-RV-(T/A)-VQLSHP-NH2(配列番号:138)。
Claims (14)
- アミノ酸配列:
SRGTPVDERLFLIVRVTVQLSHP (配列番号71)、
RGTPVDERLFLIVRVTVQLSHP (配列番号72)、
GTPVDERLFLIVRVTVQLSHP (配列番号73)、
RGTPVDERLFLIVRVTVQLS (配列番号74)、または
RGTPVDERLFLIVRVTVQ (配列番号75)
からなるペプチドを含むコンストラクトであって、
ここで、前記ペプチドが、細胞透過性を増強する1以上の担体部分と作動可能に連結されているか、または前記担体部分と作動可能に連結されていない、前記コンストラクト。 - 1以上の担体部分が、アンテナペディアペプチド、細胞透過性ペプチド、TAT(転写のトランス活性化因子)、トランスポータン、またはポリアルギニンを含む、請求項1に記載のコンストラクト。
- 1以上の担体部分が、アンテナペディア配列を含む、請求項2に記載のコンストラクト。
- 前記担体部分が、RQIKIWFQNRRMKWKKを含むかまたはこれからなる細胞透過性ペプチドである、請求項3に記載のコンストラクト。
- 前記ペプチドが、1以上の脂肪酸の付加を含む;または前記ペプチドが、ラウリン酸(C12)、ミリスチン酸(C14)、パルミチン酸(C16)、もしくはステアリン酸(C18)から選択される1以上の脂肪酸の付加を含む、請求項1に記載のコンストラクト。
- 前記ペプチドが、N-末端アミノ酸においてミリスチル化、ステアリル化、もしくはパルミトイル化されている;または前記ペプチドが、N-末端アミノ酸においてミリスチル化されている、請求項5に記載のコンストラクト。
- 前記ペプチドが、グリコシル化、リン酸化、硫酸化、アミノ化、カルボキシル化、またはアセチル化されている、請求項1~6のいずれか一項に記載のコンストラクト。
- C末端が、アミド化、ペプチドアルコールもしくアルデヒドの付加、エステルの付加、p-ニトロアニリンもしくチオエステルの付加、またはエピトープタグで修飾されている、請求項7に記載のコンストラクト。
- N-末端および/または側鎖が、PEG化、アセチル化、ホルミル化、脂肪酸の付加、ベンゾイルの付加、ブロモアセチルの付加、ピログルタミルの付加、スクシニル化、テトラブチルオキシカルボニルの付加もしくは3-メルカプトプロピルの付加、アシル化(例として、リポペプチド)、ビオチン化、リン酸化、硫酸化、グリコシル化、またはマレイミド基、キレート部分、発色団、もしくは蛍光団の導入によって修飾されている、請求項7に記載のコンストラクト。
- 前記コンストラクトが、SRGTPVDERLFLIVRVTVQLSHP-NH2(配列番号113)である、請求項1に記載のコンストラクト。
- 請求項1~10のいずれか一項に記載のコンストラクトおよび薬学的に許容し得る賦形剤を含む、医薬組成物。
- 血管新生を阻害するための方法における使用のための、請求項11に記載の医薬組成物であって、前記方法が、前記コンストラクトの有効量で細胞または組織に接触し、それによって前記細胞または組織内の血管新生を阻害することを含む、前記医薬組成物。
- 過剰な血管分布を特徴とする対象における疾患または病気を処置する方法における使用のための、請求項11に記載の医薬組成物であって、
前記方法が、有効量の前記コンストラクトを対象に投与し、それによって疾患または病気を処置することを含み、
前記疾患または病気が、炎症性疾患、がん、または網膜血管症である、前記医薬組成物。 - アミノ酸配列TPVDERLFLIVRVTVQ(配列番号3)からなるペプチドを含むコンストラクトであって、
ここで、前記ペプチドが、細胞透過性を増強する1以上の担体部分と作動可能に連結されているか、または前記担体部分と作動可能に連結されていない、前記コンストラクト。
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- 2019-02-13 IL IL264809A patent/IL264809B/en unknown
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