CN117815160B - 一种黄芪散饮片的制备及其在治疗慢性肾功能不全中的应用 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明公开了一种黄芪散饮片的制备及其在治疗慢性肾功能不全中的应用，所述炮制方法是将新鲜的黄芪洗净，于烘箱中烤干切片，用粉碎机将药材粉碎，取能5目筛黄芪散饮片；将黄芪散饮片采用益生菌进行发酵处理；将发酵后的黄芪散片低温冷冻干燥得到黄芪散饮片，4℃保存。采用本发明所述的炮制方法，通过发酵处理后得到的黄芪散饮片，可以降低血肌酐尿素氮、降低尿蛋白含量，还可调节肠道菌群，明显减缓毒性物质对肾功能的损害。该散饮片制治疗慢性肾功能不全效果好，市场前景佳。
Description
技术领域
本发明涉及一种黄芪散饮片的制备及其在治疗慢性肾功能不全中的应用，属于微生物发酵技术领域。
背景技术
黄芪常常作为补气药而添加，黄芪补气，虽然维持的时间比较短，但是效果明显。黄芪含有皂甙、糖类、蛋白质、核黄素、胆碱、豆香素、叶酸、氨基酸、甜菜碱、黄烷化合物、铁、钙、磷及硒、锌、铜、锰等多种微量无素。味甘，性微温，具补气固表、利尿、强心、降压、抗菌、托毒、排脓、生肌、加强毛细血管抵抗力、止汗和类性激素的功效，治表虚自汗、气虚内伤、脾虚泄泻、浮肿及痈疽等。其最主要的仍是补中益气，利水消肿，对虚胖虚肿症最为适宜。中药黄芪的活性成分除了具有抗感染、抗纤维化、抗氧化和免疫调节等作用，在肠、肾发挥联动中也能发挥一定的调节作用。
慢性肾脏病是肾病内科常见的疾病，困扰了很多患者。作用机理包括内皮细胞损伤、炎性细胞浸润、毒素蓄积等，很多病理生理过程交叉进一步加快了终末期肾病发展的进程。近年来，随着“肠-肾轴”理论的提出，研究显示肠道微生态与慢性肾功能不全之间存在密切联系。人体肠道由益生菌和机会致病菌维持着“动态平衡”。研究发现，慢性肾功能衰竭患者中，长期代谢蓄积体内的废物，致血液内毒素浓度过高而透过肠壁血管进入肠腔，引起肠道微生态改变，导致菌群失调。而失调的菌群又可导致肠道功能紊乱，蛋白质降解受阻，毒素蓄积，从而进一步加重慢性肾功能不全的进展。
微生物发酵是微生物对中药的有效成分和药效的改变，以及中药成分对微生物次生代谢的影响。由于微生物代谢和微生物本身的活性酶，伴随着生物转化反应的发生，能够实现对中药活性成分的修饰和转化。
本发明旨在提供一种黄芪散饮片的制备及其在治疗慢性肾功能不全中的应用，可以降低血肌酐尿素氮、降低尿蛋白含量，还可调节肠道菌群，明显减缓毒性物质对肾功能的损害。该饮片制备简单，治疗慢性肾功能不全效果好，市场前景佳。
发明内容
本发明旨在提供一种黄芪散饮片的制备及其在治疗慢性肾功能不全中的应用，可以降低血肌酐尿素氮、降低尿蛋白含量，还可调节肠道菌群，明显减缓毒性物质对肾功能的损害。该饮片制备简单，治疗慢性肾功能不全效果好，市场前景佳。
现在研究发现中药黄芪的活性成分具有抗感染、抗纤维化、抗氧化、平喘和免疫调节等作用，另外黄芪多糖在在肠、肾发挥联动中发挥一定的调节作用。
中国专利202110535803.7公布了一株枯草芽孢杆菌，该菌株保藏于中国典型培养物保藏中心，保藏编号为CCTCC M2019437。该枯草芽孢杆菌对产气荚膜梭菌和球虫导致的肉鸡肠道性炎症有良好的预防效果。
所述长双歧杆菌长亚种(Bifidobacterium longum subsp.longum)，该菌株保藏于中国普通微生物菌种保藏管理中心，保藏编号为CGMCC 1.3049。
所述枯草芽孢杆菌(Bacillus subtilis)，该菌株保藏于中国普通微生物菌种保藏管理中心，保藏编号为CGMCC 1.9086。
所述长双歧杆菌长亚种(Bifidobacterium longum subsp.longum)，该菌株保藏于中国普通微生物菌种保藏管理中心，保藏编号为CGMCC 1.2186。
枯草芽孢杆菌和双歧杆菌均为安全的益生菌，推测在微生物发酵中药过程中，发生了有益的生物转化反应，中药活性成分的修饰和转化效果更加利于肠道细菌的生长，能够更好的吸收优质蛋白，保护肠道上皮细胞，减少钾、磷吸收，增加了黄芪多糖抗氧化能力，一定程度上逆转肾脏足细胞的功能失常。
本发明所需要解决的技术问题可以通过以下技术方案来实现。
一种黄芪散饮片的炮制方法包括如下步骤：
步骤1：菌种活化
枯草芽孢杆菌CCTCC M2019437：取一环枯草芽孢杆菌接种到营养琼脂培养基中划线，37℃培养24h；挑取平板中长势较好的单菌落接种至营养肉汤培养基中活化，培养成108cfu/ml枯草芽孢杆菌M2019437种子液；
长双歧杆菌长亚种CGMCC 1.3049：取一环长双歧杆菌长亚种接种到MRS固体培养基中划线，37℃厌氧培养24h；挑取平板中长势较好的单菌落接种至MRS液体培养基中活化，最后配置成108cfu/ml长双歧杆菌长亚种CGMCC 1.3049种子液；
步骤2：黄芪浸提物准备
将新鲜的黄芪洗净，于烘箱中烤干切片，用粉碎机将药材粉碎，取能5目筛黄芪散饮片100g，加入200g的纯水，保持80℃浸提3小时后加入10g的蔗糖溶解均匀，90℃加热20min处理后，自然冷却至37℃，调节pH为7；
步骤3：细菌发酵
将黄芪浸提物作为培养基，接种步骤活化的枯草芽孢杆菌1ml，于37℃摇床发酵12小时后，再接种活化的长双歧杆菌长亚种1ml，恒温厌氧条件静置发酵10小时；
步骤4：干燥
低温冷冻干燥得到黄芪散饮片，4℃保存。
本发明的优点：
本发明黄芪散饮片可以降低血肌酐尿素氮、降低尿蛋白含量，还可调节肠道菌群，明显减缓毒性物质对肾功能的损害。该饮片制备简单，治疗慢性肾功能不全效果佳，具有很好的市场前景。
具体实施方式
下面详细描述本发明的实施例，所述实施例仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
本发明的具体实施例如以下说明。
实施例1
一种黄芪散饮片的炮制方法包括如下步骤：
步骤1：菌种活化
枯草芽孢杆菌CCTCC M2019437：取一环枯草芽孢杆菌接种到营养琼脂培养基中划线，37℃培养24h；挑取平板中长势较好的单菌落接种至营养肉汤培养基中活化，培养成108cfu/ml枯草芽孢杆菌M2019437种子液；
长双歧杆菌长亚种CGMCC 1.3049：取一环长双歧杆菌长亚种接种到MRS固体培养基中划线，37℃厌氧培养24h；挑取平板中长势较好的单菌落接种至MRS液体培养基中活化，最后配置成108cfu/ml长双歧杆菌长亚种1.3049种子液；
步骤2：黄芪浸提物准备
将新鲜的黄芪洗净，于烘箱中烤干切片，用粉碎机将药材粉碎，取能5目筛黄芪散饮片100g，加入200g的纯水，保持80℃浸提3小时后加入10g的蔗糖溶解均匀，90℃加热20min处理后，自然冷却至37℃，调节pH为7；
步骤3：细菌发酵
将黄芪浸提物作为培养基，接种步骤活化的枯草芽孢杆菌1ml，于37℃摇床发酵12小时后，再接种活化的长双歧杆菌长亚种1ml，恒温厌氧条件静置发酵10小时；
步骤4：干燥
低温冷冻干燥得到黄芪散饮片，4℃保存。
实施例2
一种黄芪散饮片，只含有枯草芽孢杆菌CCTCC M2019437发酵,炮制方法包括如下步骤：
一种散黄芪饮片，其制备方法如下：
步骤1：菌种活化
枯草芽孢杆菌CCTCC M2019437：取一环枯草芽孢杆菌接种到营养琼脂培养基中划线，37℃培养24h；挑取平板中长势较好的单菌落接种至营养肉汤培养基中活化，培养成108cfu/ml枯草芽孢杆菌M2019437种子液；
步骤2：黄芪浸提物准备
将新鲜的黄芪洗净，于烘箱中烤干切片，用粉碎机将药材粉碎，取能5目筛黄芪散饮片100g，加入200g的纯水，保持80℃浸提3小时后加入10g的蔗糖溶解均匀，90℃加热20min处理后，自然冷却至37℃，调节pH为7；
步骤3：细菌发酵
将黄芪浸提物作为培养基，接种步骤活化的枯草芽孢杆菌1ml，于37℃摇床发酵12小时后，再恒温厌氧条件静置发酵10小时；
步骤4：干燥
低温冷冻干燥得到黄芪散饮片，4℃保存。
实施例3
一种黄芪散饮片，只含有长双歧杆菌长亚种CGMCC 1.3049发酵,炮制方法包括如下步骤：
步骤1：菌种活化
长双歧杆菌长亚种CGMCC 1.3049：取一环长双歧杆菌长亚种接种到MRS固体培养基中划线，37℃厌氧培养24h；挑取平板中长势较好的单菌落接种至MRS液体培养基中活化，最后配置成108cfu/ml长双歧杆菌长亚种1.3049种子液；
步骤2：黄芪浸提物准备
将新鲜的黄芪洗净，于烘箱中烤干切片，用粉碎机将药材粉碎，取能5目筛黄芪散饮片100g，加入200g的纯水，保持80℃浸提3小时后加入10g的蔗糖溶解均匀，90℃加热20min处理后，自然冷却至37℃，调节pH为7；
步骤3：细菌发酵
将黄芪浸提物作为培养基于37℃摇床发酵12小时后，再接种活化的长双歧杆菌长亚种1ml，恒温厌氧条件静置发酵10小时；
步骤4：干燥
低温冷冻干燥得到黄芪散饮片，4℃保存。
实施例4
一种黄芪散饮片，枯草芽孢杆菌CGMCC 1.9086代替枯草芽孢杆菌CCTCCM2019437，炮制方法包括如下步骤：
步骤1：菌种活化
枯草芽孢杆菌CGMCC 1.9086：取一环枯草芽孢杆菌接种到营养琼脂培养基中划线，37℃培养24h；挑取平板中长势较好的单菌落接种至营养肉汤培养基中活化，培养成108cfu/ml枯草芽孢杆菌1.9086种子液；
长双歧杆菌长亚种CGMCC 1.3049：取一环长双歧杆菌长亚种接种到MRS固体培养基中划线，37℃厌氧培养24h；挑取平板中长势较好的单菌落接种至MRS液体培养基中活化，最后配置成108cfu/ml长双歧杆菌长亚种1.3049种子液；
步骤2：黄芪浸提物准备
将新鲜的黄芪洗净，于烘箱中烤干切片，用粉碎机将药材粉碎，取能5目筛黄芪散饮片100g，加入200g的纯水，保持80℃浸提3小时后加入10g的蔗糖溶解均匀，90℃加热20min处理后，自然冷却至37℃，调节pH为7；
步骤3：细菌发酵
将黄芪浸提物作为培养基，接种步骤活化的枯草芽孢杆菌1ml，于37℃摇床发酵12小时后，再接种活化的长双歧杆菌长亚种1ml，恒温厌氧条件静置发酵10小时；
步骤4：干燥
低温冷冻干燥得到黄芪散饮片，4℃冷冻保存。
实施例5
一种黄芪散饮片，长双歧杆菌长亚种CGMCC 1.2186代替长双歧杆菌长亚种CGMCC1.3049，炮制方法包括如下步骤：
步骤1：菌种活化
枯草芽孢杆菌CCTCC M2019437：取一环枯草芽孢杆菌接种到营养琼脂培养基中划线，37℃培养24h；挑取平板中长势较好的单菌落接种至营养肉汤培养基中活化，培养成108cfu/ml枯草芽孢杆菌M2019437种子液；
长双歧杆菌长亚种CGMCC 1.2186：取一环长双歧杆菌长亚种接种到MRS固体培养基中划线，37℃厌氧培养24h；挑取平板中长势较好的单菌落接种至MRS液体培养基中活化，最后配置成108cfu/ml长双歧杆菌长亚种1.2186种子液；
步骤2：黄芪浸提物准备
将新鲜的黄芪洗净，于烘箱中烤干切片，用粉碎机将药材粉碎，取能5目筛黄芪散饮片100g，加入200g的纯水，保持80℃浸提3小时后加入10g的蔗糖溶解均匀，90℃加热20min处理后，自然冷却至37℃，调节pH为7；
步骤3：细菌发酵
将黄芪浸提物作为培养基，接种步骤活化的枯草芽孢杆菌1ml，于37℃摇床发酵12小时后，再接种活化的长双歧杆菌长亚种1ml，恒温厌氧条件静置发酵10小时；
步骤4：干燥
低温冷冻干燥得到黄芪散饮片，4℃保存。
实施例6
一种黄芪散饮片，不进行微生物发酵，炮制方法包括如下步骤：
步骤1：黄芪浸提物
将新鲜的黄芪洗净，于烘箱中烤干切片，用粉碎机将药材粉碎，取能5目筛黄芪散饮片100g，加入200g的纯水，保持80℃浸提3小时后加入10g的蔗糖溶解均匀，90℃加热20min处理后，自然冷却至37℃，调节pH为7。于37℃摇床12小时，再恒温厌氧条件静置10小时；
步骤2：干燥
低温冷冻干燥得到黄芪散饮片，4℃保存。
实施例7
制备慢性肾功能不全小鼠模型：
选取SPF级雄性C57BL/6J小鼠,体质量20-25g。将40只小鼠适应性喂养1周后采用随机数字表法分为正常组、慢性肾功能不全模型组(模型组)和实施例1-6组(干预组)，每组5只。模型组和干预组小鼠会每周注射一次顺铂(10mg/kg)，连续注射4周后制备得到慢性肾功能不全小鼠模型。
模型建立完成后，所有组别均正常进食，干预组每天给予实施例1-6制得的黄芪饮片20mg/(kg·d)制备成混悬液灌胃，正常组和模型组给予等体积生理盐水连续灌胃，连续6周，第7周第1天采集小鼠眼眶静脉血，收集小鼠24h尿液。按照操作说明书分别检测血清Scr、BUN和24h尿蛋白定量。结果使用SPSS13.0进行统计学分析，计量资料的结果表示为均值±标准差,采用组间t检验。结果如表1所示：
表1不同组别Scr、BUN及24h尿蛋白含量的比较
| Scr(umol/L) | BUN(mmol/L) | 24h尿蛋白总量(mg/L) | |
| 正常组 | 7.13±1.17 | 6.09±0.78 | 1.21±0.21 |
| 模型组 | 69.42±7.21 | 14.02±1.31 | 8.75±0.83 |
| 实施例1组 | 16.36±1.261，2 | 8.03±0.661,2 | 1.87±0.691,2 |
| 实施例2组 | 42.22±3.221,2 | 10.42±0.981,2 | 4.89±0.751,2 |
| 实施例3组 | 51.55±3.591,2 | 11.53±1.111,2 | 6.43±0.481,2 |
| 实施例4组 | 50.63±4.431,2 | 11.12±1.311,2 | 6.09±0.701,2 |
| 实施例5组 | 38.13±2.931,2 | 10.09±0.991,2 | 4.29±0.681,2 |
| 实施例6组 | 55.53±5.111，2 | 12.84±1.311，2 | 7.09±0.731，2 |
注：t检验,l：P<0.05(与正常组比较)；2：P<0.05(模型组比较)
从表1结果可知：黄芪散饮片干预组(实施例1-6组)小鼠的Scr、BUN及24h尿蛋白含量均较模型组下降，具有统计学意义，说明黄芪散饮片具有治疗慢性肾功能不全的作用，这和临床含有黄芪的复方制剂发现是一致的。但是本次研究还发现，单用枯草芽孢杆菌M2019437(实施例2组)发酵黄芪散饮片对慢性肾功能不全有一定治疗效果，但是枯草芽孢杆菌M2019437联合其他长双歧杆菌长亚种(实施例5组)发酵黄芪散饮片，并未进一步明显提升其治疗效果。单用长双歧杆菌长亚种1.3049(实施例3组)和长双歧杆菌长亚种1.3049+其他枯草芽孢杆菌(实施例4)与未用益生菌发酵组(实施例6)效果类似，降低Scr、BUN及24h尿蛋白含量的效果有限。说明只有使用枯草芽孢杆菌M2019437+长双歧杆菌长亚种1.3049同时发酵得到的黄芪散饮片治疗慢性肾功能不全效果最好，使用其他枯草芽孢杆菌或者其他双歧杆菌亚种都没有这种下降程度，说明这种效果是出乎预料的。
实施例8
第7周第2天同法采集实施例7各组的小鼠眼眶静脉血，测定各组小鼠的炎症因子，结果如表2所示：
表2不同组别小鼠治疗后的炎症因子检测
| hs-CRP(ng/mL) | IL－6(pg/mL) | TNF-α(ng/mL) | |
| 正常组 | 39.54±5.63 | 15.54±2.98 | 199.03±10.20 |
| 模型组 | 105.54±9.42 | 24.40±2.55 | 636.52±54.61 |
| 实施例1组 | 41.32±3.132 | 16.28±1.732 | 233.16±30.222 |
| 实施例2组 | 52.98±3.881,2 | 18.12±1.131,2 | 315.32±27.441,2 |
| 实施例3组 | 64.22±4.321,2 | 19.54±1.051,2 | 377.34±31.291,2 |
| 实施例4组 | 60.87±6.283 | 19.09±0.913 | 364.58±21.853 |
| 实施例5组 | 50.66±4.941,2 | 18.02±0.821,2 | 308.18±22.881,2 |
| 实施例6组 | 71.26±5.211,2 | 20.10±2.031,2 | 384.91±21.321,2 |
注：t检验,l：P<0.05(与正常组比较)；2：P<0.05(和模型组比较)
表2结果显示：黄芪散饮片炎症因子较模型组下降，具有统计学意义，说明黄芪散饮片具有抗感染、抗纤维化、抗氧化的作用，这和其他研究对黄芪饮片的研究是一致的。但是本次研究还发现，单用枯草芽孢杆菌M2019437(实施例2组)发酵黄芪散饮片对炎症因子有一定治疗效果，枯草芽孢杆菌M2019437+其他长双歧杆菌长亚种(实施例5组)发酵得到的黄芪散饮片，并未进一步明显提升其治疗效果。单用长双歧杆菌长亚种1.3049(实施例3组)和长双歧杆菌长亚种1.3049+其他枯草芽孢杆菌(实施例4)与未用益生菌发酵组(实施例6)效果类似，有一定降低炎症因子的效果。但同时使用枯草芽孢杆菌M2019437+长双歧杆菌长亚种1.3049发酵得到的黄芪散饮片血清中含有的炎症因子的含量下降非常明显，和正常组接近，具有处于预料的效果。
当发生慢性肾功能不全时候，肠道的屏障功能将会发生缺陷，并诱导慢性肠道炎症，机体毒素积累增加，又会进一步诱导炎症因子的增多，形成恶性循环，本研究发现当草芽孢杆菌M2019437+长双歧杆菌长亚种1.3049同时发酵时，得到的黄芪散饮片降低血清中炎症因子效果是最好的，而单用一种菌，或者其他亚种的益生菌联合发酵均明显降低效果，推测是由这两种菌特异性发酵黄芪散饮片时产生的特定效果，并且本法制备的黄芪是低温冷冻干燥，黄芪散上还有活菌成分，活菌对肠道微生态环境的改变也会减少肠道炎症。
实施例9
将实施例7组的小鼠第7周抽血后进行正常喂养一周，第8周第1天处死，收集小鼠结肠组织和肾脏组织，行HE染色和天狼星红染色，于显微镜下观测结构变化。
染色结果如下：
正常组：肾小管细胞上皮细胞形态规则、排列整齐、边缘完整，细胞间隙未见水肿和炎症浸润。结肠黏膜上皮完整，绒毛排列整齐，无水肿和炎症浸润。
模型组：天狼星红染色见肾纤维化面积大，肾组织皮质、皮髓交界可见大面积上皮细胞坏死，肾小球明显萎缩硬化，肾小管扩张明显，肾小管上皮细胞空泡变性及管型形成。结肠黏膜上皮不完整，绒毛缩短，排列不整齐，刷状缘不连续，固有层水肿，明显见炎细胞浸润。
实施例干预组：
实施例1组肾组织皮质、皮髓交界上皮细胞坏死面积最小，肾小球形态有恢复，肾小管扩张也有明显恢复。实施例2组、5组坏死面积较实施例1组明显增多，肾小球形态稍有恢复，肾小管扩张明显，实施例3组和实施例4组和实施例6组坏死面积和肾小管扩张面积仅略好于模型组。
实施例1组结肠黏膜上皮完整性得到修复，绒毛高度有所恢复，刷状缘连续性明显改善，固有层无明显水肿，由少量炎细胞浸润。实施例2组和实施例5组结肠黏膜上皮完整性，绒毛高度恢复程度略弱于实施例1组，实施例3组、4组、6组恢复程度最弱，仅略好于模型组。
实施例1组对于肾脏和结肠的保护作用明显好于其他各组。
实施例10
处理实施例9的结肠组织前，对结肠壁进行棉签擦3圈，将棉签在载玻片上进行涂片进行革兰氏染色，初略评估益生菌定植情况。为了评估益生菌的定植效果，我们已将所有小鼠7周抽血后进行正常喂养一周后再处死观察益生菌在结肠细胞的定植效果。
革兰染色涂片只比较每张玻片上革兰氏阳性杆菌/革兰氏阴性杆菌的比例R值，不比较球菌。结果显示实施例1组R值和正常组类似，均在1.0以上；实施例2组和实施例5明显下降，为0.4-0.5；实施例3组、4组、6组相对更低，小于0.3，但也略好于模型组。枯草芽孢杆菌和双歧杆菌均是革兰氏阳性杆菌，而大肠杆菌是革兰氏染色阴性菌，以上说明实施例1组枯草芽孢杆菌和双歧杆菌的定植效果是最好的。
该结果显示实施例1组明显好于其他组别，推测枯草芽孢杆菌M2019437+长双歧杆菌长亚种1.3049联合发酵黄芪后有效的定植于肠道细胞，调节肠道微生物群，可明显改变肠道细菌的组成和代谢，可能降低尿液溶质的产生并减少慢性炎症，对慢性肾功能不全的肾脏、肠道组织损害有一定的治疗作用。
综上所述，本发明团队在研究和实践过程中，发现枯草芽孢杆菌M2019437+长双歧杆菌长亚种1.3049发酵可以有效提高黄芪散饮片的降低血肌酐尿素氮、降低尿蛋白含量的能力，还可调节肠道菌群，明显减缓毒性物质对结肠和肾脏的损害。目前尚不清楚枯草芽孢杆菌M2019437+长双歧杆菌长亚种1.3049如何起到治疗慢性肾功能不全的作用的，推测在微生物发酵黄芪过程中，黄芪的活性成分的修饰和转化，提升了黄芪饮片的功效。同时，这两种菌特异性发酵黄芪散饮片后得到的含有活菌的黄芪散饮片，定植能力较强，可直接作用于肠道微生态环境，明显改变肠道细菌构成，明显减少肠道炎症，并通过构建“肠-肾轴”的密切关系实现该散饮片的改善慢性肾功能不全的作用。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”、或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (4)
1.一种黄芪散饮片的炮制方法，其特征在于，所述炮制方法包括如下步骤：
步骤1：活化枯草芽孢杆菌CCTCC M2019437和长双歧杆菌长亚种CGMCC 1.3049；
步骤2：将新鲜的黄芪洗净，于烘箱中烤干切片，用粉碎机将药材粉碎，取过5目筛黄芪散饮片100g，加入200g的纯水，保持80℃浸提3小时后加入10g的蔗糖溶解均匀，90℃加热20min处理后，自然冷却至37℃，调节pH为7；
步骤3：将黄芪浸提物作为培养基，接种步骤1中活化的枯草芽孢杆菌1ml，于37℃摇床发酵12小时后，再接种活化的长双歧杆菌长亚种1ml，恒温厌氧条件静置发酵10小时；
步骤4：低温冷冻干燥得到黄芪散饮片，4℃保存。
2.根据权利要求1所述的一种黄芪散饮片的炮制方法，其特征在于菌种活化的方法为：
枯草芽孢杆菌CCTCC M2019437：取一环枯草芽孢杆菌接种到营养琼脂培养基中划线，37℃培养24小时；挑取平板中长势较好的单菌落接种至营养肉汤培养基中活化，培养成108cfu/ml枯草芽孢杆菌M2019437种子液；
长双歧杆菌长亚种CGMCC 1.3049：取一环长双歧杆菌长亚种接种到MRS固体培养基中划线，37℃厌氧培养24小时；挑取平板中长势较好的单菌落接种至MRS液体培养基中活化，最后配置成108cfu/ml长双歧杆菌长亚种CGMCC 1.3049种子液。
3.权利要求1-2任一项所述的方法制备得到的黄芪散饮片。
4.权利要求3所述的黄芪散饮片在制备治疗慢性肾功能不全药品上的应用。
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