CN117801070A - 一种美白祛斑消水肿青稞酒糟肽及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本申请提供了一种美白祛斑消水肿青稞酒糟肽及其制备方法和应用，该青稞酒糟肽的氨基酸序列为AIRFF，其对酪氨酸酶和血管紧张素转化酶有明显的抑制效果，可用于具有美白、祛斑和/或消水肿功能的药物、化妆品或保健品。该青稞酒糟肽具有天然、无毒、无过敏性、无致癌性、分子量小、体外稳定、人体易吸收的特点，其制备方法简单，易于工业化生产，可大规模制备。
Description
技术领域
本申请属于蛋白领域中的生物活性肽领域，具体地，本申请提供了一种美白祛斑消水肿青稞酒糟肽及其制备方法和应用。
背景技术
在人体中，黑色素是形成皮肤、眼睛和毛发颜色的色素。正常生理条件下，皮肤内的黑色素细胞在受到紫外线等外来刺激情况下，会将细胞内合成的黑色素运输到表皮中邻近的角质形成细胞，从而保护皮肤细胞免受紫外线照射的伤害。然而过量的黑色素会导致一些皮肤疾病，如黄褐斑、雀斑、太阳色斑、黑色素瘤等。酪氨酸酶是黑色素生物合成途径的关键限速酶，广泛分布于微生物、动物和植物中，抑制其活性可以控制黑色素的生物合成，现已成为开发化妆品、美容食品等的热门靶点。目前，常见的酪氨酸酶抑制剂有曲酸、熊果苷和对苯二酚等，然而这些物质在实际应用中存在明显的问题。曲酸对皮肤有刺激性和致癌性，长期使用会引起敏感皮肤损伤；熊果苷的天然形式不稳定，会释放对苯二酚，对骨髓有潜在毒性。因此，开发天然低毒的新型酪氨酸酶抑制剂势在必行。
眼睑水肿是美容皮肤病学的重要研究区域。引起该症状的因素复杂，包括过度疲劳、用眼不当、过量摄入食盐或酒精、过敏原、药物、空气干燥、太阳辐射等。这种症状可能是由于淋巴管的淤积和毛细血管的通透性增加，血液渗透压升高，组织液渗透压下降，导致组织中水的积累产生眼部肿胀。血管紧张素转化酶（Angiotensin Converting Enzyme，ACE）是人体内调控肾素-血管紧张素系统和激肽释放酶-激肽系统的关键酶，具有调控人体血压的特殊作用，其在哺乳动物各类组织和血浆中大量存在，尤其广泛分布于脑、肺、肾及雄性动物的性器官中。通过抑制血管紧张素转化酶的活性，减少血管紧张素Ⅰ向血管紧张素Ⅱ转化，降低毛细血管通透性及血浆渗透压，可以舒缓眼部压力、消除水肿。因此，血管紧张素转化酶抑制剂也逐渐在消水肿相关产品中广泛应用。
肽是由氨基酸通过肽键连接形成的一类化合物，是具有生物学功能的蛋白质片段。活性肽的开发与应用为个人护理用品开辟了一个新的领域，目前在《国际化妆品原料标准中文名称目录（2018版）》中记载的肽类原料约有1200多种；而中国《已使用化妆品原料名称目录（2021版）》中有79种以“肽”命名的原料。由于肽丰富的生物活性、以及免疫原性和毒性低、合成成本较便宜，因此其在化妆品、美容食品中的应用具有广阔的市场前景。研究发现青稞酒糟中含有大量蛋白质（14.3%-21.8%），并且青稞酒糟肽具有丰富的生物活性，因此以青稞酒糟为对象进行新型肽的研究开发具有广阔的市场前景。
发明内容
一方面，本申请提供一种了美白祛斑消水肿的青稞酒糟肽，所述青稞酒糟肽的氨基酸序列为AIRFF。
另一方面，本申请提供了上述青稞酒糟肽在制备酪氨酸酶活性抑制剂中的应用。
另一方面，本申请提供了上述青稞酒糟肽在制备血管紧张素转化酶活性抑制剂中的应用。
另一方面，本申请提供了上述青稞酒糟肽在制备具有美白、祛斑和/或消水肿功能的化妆品中的应用。
另一方面，本申请提供了具有美白、祛斑和/或消水肿功能的化妆品，其包含上述青稞酒糟肽。
另一方面，本申请提供了上述青稞酒糟肽在制备具有美白、祛斑和/或消水肿功能的药物中的应用。
另一方面，本申请提供了具有美白、祛斑和/或消水肿功能的药物组合物，所述药物组合物包含上述青稞酒糟肽。
进一步地，所述药物组合物为口服剂型。
另一方面，本申请提供了上述青稞酒糟肽在制备具有祛斑功能的保健品中的应用。
另一方面，本申请提供了具有祛斑功能的保健品，所述保健品中含有上述青稞酒糟肽。
另一方面，本申请提供了制备上述青稞酒糟肽的方法，所述方法为Fmoc固相合成方法。
进一步地，所述方法包括：（1）溶剂处理；（2）树脂溶胀；（3）接第一个氨基酸；（4）Fmoc保护基离去；（5）茚三酮检测脱除效果；（6）接第二个氨基酸及Fmoc保护基脱除；（7）重复步骤（6），直到合成到N端最后一个氨基酸；（8）树脂的脱落及纯品分离检测。
本发明的青稞酒糟肽，丙氨酸-异亮氨酸-精氨酸-苯丙氨酸-苯丙氨酸（Ala-Ile-Arg-Phe-Phe，AIRFF），是发明人通过大量工作筛选得到的，具有天然、无毒、无过敏性、无致癌性、分子量小、体外稳定、人体易吸收的特点，酪氨酸酶和血管紧张素转化酶抑制活性高，并且进一步发现它们通过盐桥、疏水相互作用、π-π堆积、氢键与作用靶点酶的氨基酸残基结合实现抑制活性的发挥。同时本发明提供的青稞酒糟肽的制备方法简单，易于工业化生产，可大规模制备。该肽的发现为开发化妆品、药品、保健品乃至功能食品等提供了新的资源，具有广阔的市场前景。
附图说明
图1为肽AIRFF的酪氨酸酶活性抑制机理示意图。
图2为肽AIRFF的血管紧张素转化酶活性抑制机理示意图。
图3为肽AIRFF的质谱结果图。
图4为肽AIRFF的美白祛斑消水肿效果评价结果图。
具体实施方式
以下实施例便于更好地理解本发明，但不限于此，这些实施例仅用于例证的目的，决不限制本发明的保护范围。
实施例1醇碱法提取青稞酒糟蛋白
将青稞酒糟粉和醇碱混合液［V（95%乙醇）：V（0.5 mol/L NaOH）=1：2］，按照固液比1：40充分混合后，搅拌4 h。离心后取上清液，并使用1mol/L HCl调节上清液pH至4.7。静置后离心，得到粗蛋白沉淀，接着用蒸馏水洗涤沉淀3次，再用0.5 mol/L NaOH将蛋白溶液调整至7.0，最后冷冻干燥并保存在-20℃。
实施例2碱性蛋白酶制备蛋白水解物
将青稞酒糟蛋白与35 mM pH 6.2磷酸钠缓冲液以1：20的质量体积比混合均匀，使用1 mol/L NaOH调节溶液pH值到7.0。加入5%碱性蛋白酶（w/w， Sigma），混匀后置于水浴摇床中振荡酶解，酶解时间2 h，酶解温度50℃。酶解结束后，酶解液沸水浴10 min，灭活残留的酶。酶解液经室温冷却后，4℃，10000×g离心15 min，收集上清液。
实施例3蛋白水解物的分离纯化及肽序列鉴定
12 mL青稞酒糟蛋白水解物溶液转移至3 kDa离心超滤管，4℃，5000×g离心30min后即得分子量＜3 kDa级分，冷冻干燥并在-20℃保存。
青稞酒糟蛋白水解物的<3 kDa级分样品用C18除盐柱除盐后，经由配备在线纳喷离子源的LC-MS/MS分析。整套系统为串联EASY-nanoLC 1200的 Q-Exactive Plus质谱仪（Thermo Fisher Scientific, MA, USA）。上样3 μL样品（分析柱：Acclaim PepMap C18,75 μm × 25 cm），以60 min的梯度分离样品，柱流量：300 nL/min，柱温：40℃，电喷雾电压：2 kV。流动相A相：0.1%甲酸水溶液，B相：含0.1%甲酸的80%的ACN溶液，梯度从2%的B相起始，在47 min以非线性梯度升高到35%，1 min内升高到100%，维持12 min。
质谱仪在数据依赖采集模式下运行，自动在MS和MS/MS采集间切换。质谱参数设置如下：（1） MS: 扫描范围（m/z）：200-2000; 分辨率：70000；AGC target：3e6 ; 最大注入时间：50 ms；（2） HCD-MS/MS：分辨率：17500; AGC target：1e5; 最大注入时间：45 ms; 碰撞能量：28; 动态排除时间：30 s。
串联质谱图经过PEAKS Studio version 10.6（Bioinformatics SolutionsInc., Waterloo, Canada）分析。数据库为uniprot-Hordeum_vulgare_subsp_vulgare（version 2023, 34528 entries），设置none酶解。搜库参数碎片离子质量容许误差：0.02Da，母离子质量容许误差：10 ppm。可变修饰：Oxidation (M) 15.99，肽段卡值为-10lgP≥20。在数据库中未检索到的肽段，通过设置ALC（%）≥80得出。部分典型结果见表1。
实施例4基于生物信息学的生物活性肽筛选
无毒、无过敏性、无致癌性和高潜在活性是生物活性肽筛选的基本前提。氨基酸残基数目在2～10个，分子量在1000 Da以下的小肽能避开胃肠道消化，克服蛋白质被消化酶破坏从而不能口服的弊端。故基于生物信息学技术对<3 kDa级分中的肽段，依据无毒、无过敏性、无致癌性、高潜在生物活性、人体肠道易吸收和体外能够稳定存在为标准，初步筛选出符合开发要求的新型肽。
采用ToxinPrep（https://webs.iiitd.edu.in/raghava/toxinpred/index.html）平台，基于SVM（Swiss-Port）算法，对肽进行毒性预测。利用AllerTOP v.1（http://www.ddg-pharmfac.net/allertop/）对肽进行过敏性预测。利用admetSAR（http://lmmd.ecust.edu.cn/admetsar1/home/）对肽进行致癌性和人体肠道吸收性预测。通过PeptideRanker在线平台（http://distilldeep.ucd.ie/PeptideRanker/）分析肽的潜在生物学活性，其中阈值大于0.5则被认为具有生物活性。不稳定性指数通过ExPasy（https://web.expasy.org/protparam/）评估，其中不稳定系数越小，表明此蛋白越稳定，不稳定系数小于40的蛋白判定为能够稳定存在。最终依据分子量小（<1000 Da）、安全、高生物活性（>0.5）、人体肠道易吸收和体外能够稳定存在（<40）为标准，首次从青稞酒糟蛋白中筛选得到未经报道的肽AIRFF（见表1）。
表1 基于生物信息学的青稞酒糟肽性质预测
| 肽序列 | 保留时间 | m/z | 分子量 | 毒性 | 过敏性 | 致癌性 | 潜在生物活性 | 人体肠道吸收性 | 不稳定系数 |
| AIRFF（SEQ ID NO.1） | 20.61 | 653.3788 | 652.3696 | 无 | 无 | 无 | 0.95764 | 易 | 8 |
| YYGKGLLNVE（SEQ ID NO.2） | 19.12 | 1155.6096 | 1154.5972 | 无 | 无 | 无 | 0.162404 | 易 | -4.13 |
| GGPGAP（SEQ ID NO.3） | 23.96 | 455.2292 | 454.2176 | 无 | 有 | 无 | 0.746974 | 难 | 46.85 |
| NDEAFLF（SEQ ID NO.4） | 53.28 | 855.3917 | 854.381 | 无 | 无 | 无 | 0.833632 | 难 | 8.57 |
| QPSFWPQ（SEQ ID NO.5） | 29.02 | 889.4266 | 888.413 | 无 | 有 | 无 | 0.91656 | 易 | 91.11 |
| APDGAFAW（SEQ ID NO.6） | 42.31 | 834.3818 | 833.3708 | 无 | 有 | 无 | 0.915192 | 易 | 12.79 |
以筛选出的生物活性肽AIRFF为配体，酪氨酸酶和血管紧张素转化酶为受体，通过分子对接进一步确定生物活性肽在美白祛斑消水肿方面的应用潜力。
从RCSB蛋白数据库（http://www.rcsb.org/）获取酪氨酸酶（PDB编号：2Y9X）的晶体结构，采用Dock 6.9将肽AIRFF与酪氨酸酶进行柔性对接，基于Grid打分函数进行能量评价。在分子对接前只保留酪氨酸酶的链A、铜离子Cu400 和Cu401用于对接分析。以两个Cu2+离子所在位置为中心，设置分子对接的坐标为X：-11.856，Y：-24.819，Z：-41.62。对接打分是配体与大分子结合的近似势能，较低的得分值表明目的大分子与配体之间具有强亲和力。通常小于-70 kcal/mol的对接打分值表示较好的结合力。范德华力贡献指的是π-π堆积、疏水作用等非极性作用。静电力贡献则表现为盐桥、氢键等极性作用。对接打分是范德华力贡献和静电力贡献的总和。结果发现肽AIRFF与酪氨酸酶的对接打分是-81.393257kcal/mol，范德华力贡献是-74.756752 kcal/mol，静电力贡献是-6.636506 kcal/mol。分子对接模拟图1展示了肽AIRFF与酪氨酸酶氨基酸残基的结合主要依赖于疏水相互作用、盐桥、氢键和π-π堆积。具体地说，AIRFF与氨基酸残基（Phe192、His263、Phe264、Pro277、Ala286）形成疏水相互作用，与氨基酸残基（Glu189、His244、Glu322）形成盐桥，与氨基酸残基（Ser282、Val283）形成氢键，与氨基酸残基（His263）形成π-π堆积。之前的研究发现His61、His85、His94、His259、His263、His296、Phe90和 Phe292是常见的酪氨酸酶活性位点，故肽AIRFF通过π-π堆积与活性位点His263结合来抑制酪氨酸酶的活性（见图1）。
从RCSB蛋白数据库（http://www.rcsb.org/）获取血管紧张素转化酶（PDB编号：1O8A）的晶体结构，采用Dock 6.9将肽AIRFF与血管紧张素转化酶进行柔性对接，基于Grid打分函数进行能量评价。在分子对接前保留Zn2+和Cl-，去除水分子和其他配体。分子对接以血管紧张素转化酶的S1活性口袋（Ala354、Glu384和Tyr523）为中心，即坐标为X：44.766,Y：34.044, Z：46.363。结果发现肽AIRFF与血管紧张素转化酶的对接打分是-79.248619kcal/mol，范德华力贡献是-71.909157 kcal/mol，静电力贡献是-7.339464 kcal/mol。分子对接模拟图2展示了肽AIRFF与血管紧张素转化酶残基的结合主要依赖于疏水相互作用、盐桥、氢键和π-π堆积。具体地说，AIRFF与氨基酸残基（Tyr62、Ala356、Asp358、His387、Phe391、Val518）形成疏水相互作用，与氨基酸残基（Glu143、His353、His513）形成盐桥，与氨基酸残基（Tyr62、Asn66、Asn70、Arg124、Arg522）形成氢键，与氨基酸残基（His387）形成π-π堆积。之前的研究发现血管紧张素转化酶的活性部位含有三个活性口袋：S1口袋包括（Ala354、Glu384和Tyr523）、S2（Gln281、His353、Lys511、His513和Tyr520）和S3口袋包括（Glu162），故肽AIRFF通过盐桥与活性位点His353、His513结合来抑制血管紧张素转化酶的活性（见图2）。
实施例5生物活性肽的人工合成
采用Fmoc固相合成法制备肽AIRFF，具体如下：
（1）溶剂处理
N,N-二甲基甲酰胺（DMF）、甲醇在使用前用G3孔的分子筛浸泡过夜除杂质和水。
（2）树脂充分溶胀
称取2.0 g空白Wang树脂于洁净干燥的反应管中，加入15 mL DMF，室温活化30min。
（3）接第一个氨基酸
室温下，通过沙芯抽滤掉上步溶剂，加入1 mmol 5倍摩尔过量的C端第一个氨基酸，5倍摩尔过量的DMAP，5倍摩尔过量的N,N-二异丙基碳二亚胺，DMF做溶剂室温反应3 h。反应完毕用DMF洗4-6次，每次5-6 mL。再加入体积比为1:1的吡啶和乙酸酐，反应30 min。反应完毕用DMF洗4-6次，每次5-6 mL。
（4）Fmoc保护基的离去
抽滤去掉（3）的溶剂，将10 mL 20%的哌啶DMF溶液加入到树脂中，N2搅拌10 min后滤出溶液，再加入10 mL 20%的哌啶DMF溶液，N2吹动搅拌5 min再滤去溶液，反复重复此操作两次后，用DMF洗4次，甲醇洗2次，每次5-6 mL。
（5）茚三酮检测脱除效果
取出少量树脂，用甲醇洗三次，加入茚三酮、KCN、苯酚溶液各一滴，105℃-110℃加热5 min，变深蓝色为阳性反应，说明脱除完全，即可进行下步反应；若呈无色，说明保护基没有脱除完全，则需要重复以上脱保护操作。
（6）接第二个氨基酸及Fmoc保护基脱除
称取3倍摩尔过量的C端第二个氨基酸，3倍摩尔过量的HBTU和3倍摩尔过量的1-羟基苯并三氮唑于反应管中，加入适量DMF溶液使其完全溶解后，再加入10倍摩尔过量的N,N-二异丙基乙胺，室温反应40 min，用DMF洗4-6次，每次5-6 mL。取少量树脂用茚三酮检测试剂检测，显无色，然后加入10 mL20%的哌啶DMF溶液脱Fmoc，进行两次，分别为10 min、5min，之后用DMF洗4次，甲醇洗2次，每次5-6 mL。取出少量树脂用茚三酮检测试剂检测，检测为蓝色，即可进行下一步反应。
（7）以此类推，重复（6）的步骤，直到合成到N端最后一个氨基酸，去掉Fmoc保护基，然后抽干。
（8）树脂的脱落及纯品分离检测
最后用三氟乙酸切割液（95%三氟乙酸：2%三异丙基硅烷：2%乙二硫醇：1%H2O）切割2 h，抽滤反应液，得肽的三氟乙酸溶液，将裂解液用氮气吹干，再用乙醚沉淀、离心，然后用乙醚洗3-5次，得白色固体，用纯水溶解后，经HPLC脱盐提纯，冻干后析出晶体。
（9）肽的质量检测
取少量样品在超声溶解后，置于高效液相色谱仪中检测。HPLC参数为：色谱柱：ZORBAX SB-C18, 4.6×250mm, 5μm；水相：100%水加0.1%三氟乙酸；有机相：100%乙腈加0.1%三氟乙酸；流速：1 mL/min；进样量：10 μL，检测波长：220 nm。
质谱参数：离子源为电喷雾离子化源（ESI源），雾化气流速：1.5 L/min，CDL：-20.0V，CDL温度：250℃，加热块温度：200℃，离子源电压：+4.5 kV，检测器电压：1.5 kV，流动相流速：0.2 mL/min，流动相比例：50%H2O/50%ACN。
最后通过高效液相色谱和质谱分析，确定肽AIRFF的纯度大于95%，质谱结果见图3。
实施例6生物活性肽的活性效果评价
①酪氨酸酶活性抑制率
将50 μL 8 mg/mL AIRFF溶液和50 μL酪氨酸酶溶液在37℃孵育10 min后，加入50μL底物L-酪氨酸溶液，再反应10 min。酶标仪在475 nm处记录吸光度，空白使用磷酸盐缓冲液。
②血管紧张素转化酶活性抑制率
将15 μL 5 mg/mL AIRFF溶液与10 μL血管紧张素转化酶（100 mU/mL）在37℃孵育10 min。然后将混合物与50 μL含有5 mM马尿酰组氨酰亮氨酸、100 mM硼酸钠缓冲液（pH8.3、300 mM氯化钠）的底物溶液在37℃孵育60 min，再加入75 μL 1 M盐酸、150 μL吡啶和75 μL苯磺酰氯。随后将溶液涡旋1 min并立即在冰浴中冷却。最后酶标仪在410 nm处测量释放的马尿酸的量。
试验结果显示（见图4），肽AIRFF的酪氨酸酶活性和血管紧张素转化酶活性抑制率分别是86.63±5.32%和89.96±3.56%。这表明肽AIRFF对酪氨酸酶和血管紧张素转化酶都具有很好的抑制活性，为开发化妆品、药品、保健品乃至功能食品等提供了新的资源，具有广阔的市场前景。
Claims (10)
1.一种美白祛斑消水肿的青稞酒糟肽，其特征在于，所述青稞酒糟肽的氨基酸序列为AIRFF。
2.根据权利要求1所述的青稞酒糟肽在制备酪氨酸酶活性抑制剂中的应用。
3.根据权利要求1所述的青稞酒糟肽在制备血管紧张素转化酶活性抑制剂中的应用。
4.根据权利要求1所述的青稞酒糟肽在制备具有美白、祛斑和/或消水肿功能的化妆品中的应用。
5.具有美白、祛斑和/或消水肿功能的化妆品，其特征在于，其包含根据权利要求1所述的青稞酒糟肽。
6.根据权利要求1所述的青稞酒糟肽在制备具有美白、祛斑和/或消水肿功能的药物中的应用。
7.具有美白、祛斑和/或消水肿功能的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含根据权利要求1所述的青稞酒糟肽。
8.根据权利要求1所述的青稞酒糟肽在制备具有祛斑功能的保健品中的应用。
9.具有祛斑功能的保健品，其特征在于，所述保健品中含有根据权利要求1所述的青稞酒糟肽。
10.制备根据权利要求1所述的青稞酒糟肽的方法，所述方法为Fmoc固相合成方法。
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