CN115925799B - 一种具有降脂活性的小米寡肽 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了来源于小米的，具有胰脂肪酶抑制活性的寡肽，所述寡肽的氨基酸序列为ANPYWTRP。本申请的寡肽具有明确的胰脂肪酶抑制活性，其食用安全性高、溶解性较好、体外稳定、还能避开胃肠道消化，克服蛋白质被消化酶破坏从而不能口服的弊端，并且相对分子质量小、易于修饰调控、合成成本较低廉、易于工业化生产、可大量制备；为开发和肥胖相关的食品、保健品以及药品提供了新的资源，对于预防、缓解和治疗与肥胖相关的代谢疾病具有重要的应用意义。

Description

一种具有降脂活性的小米寡肽
技术领域
本申请属于生物活性肽领域和代谢类疾病治疗领域，具体地，本申请提供了一种具有降脂活性的小米寡肽。
背景技术
肥胖是一种常见的脂质代谢紊乱综合征，目前正成为全球性的首要健康问题。根据世界卫生组织公布的数据，2016年全球成年男性肥胖人数为2.81亿，成年女性肥胖人数为3.9亿，并且有3800万5岁以下和3.4亿5-19岁儿童和青少年超重或肥胖。预计到2030年，世界上超过40％的人口将患有肥胖症。肥胖已成为仅次于吸烟的人类第二个健康危险因素，也是继癌症和心脑血管疾病之后威胁人类健康的第三大疾病。
造成肥胖的主要原因是日常饮食中摄入过多的能量，如甘油三酯。因此，控制膳食脂肪的摄入以及消化吸收对改善肥胖有重要作用。人体有多种酶参与脂质的吸收与代谢，比如舌脂肪酶、胃脂肪酶、胰脂肪酶。胰脂肪酶是胰腺分泌的脂质代谢关键酶，影响50％～70％的膳食来源脂肪的分解及吸收，故抑制胰脂肪酶活性被认为是肥胖管理的重要策略之一。胰脂肪酶抑制剂包括人工合成和天然产物两大类。目前国内允许用于减肥保健食品的胰脂肪酶抑制剂只有奧利司他。奧利司他是微生物源代谢产物，具有一定的减肥效果但是持续服用会带来诸多不良反应，如油性粪便、腹泻、头痛、直肠不适及疲乏等。因此，从天然产物中筛选得到新型、强效、低毒的胰脂肪酶抑制剂，成为预防和治疗与肥胖相关的代谢疾病的研究热点。
通过体内消化释放或体外制备的不同生物活性肽食用安全性高，具有降血脂、降血糖、降血压、抗疲劳、提高免疫力等多种生理功能。寡肽是一类氨基酸残基数目在2～10个的小肽。它们溶解性较好、稳定、能避开胃肠道消化，克服蛋白质被消化酶破坏从而不能口服的弊端，口服或注射效果都较理想，并且相对分子质量小、易于修饰调控、合成成本低、可大量制备，在很多领域发挥了巨大的作用。研究表明小米蛋白水解物对胰脂肪酶具有抑制作用，提示小米蛋白中含有天然的胰脂肪酶抑制剂。因此，从小米蛋白中发掘天然的具有胰脂肪酶抑制活性的寡肽，并在未来将其开发成增效减毒的能预防和治疗与肥胖相关疾病的新型食品、保健品以及药品具有良好应用前景及可行性。
发明内容
本发明的目的在于解决现有与肥胖相关疾病的治疗药物毒副作用明显，提供一种具有降脂活性的小米寡肽。本发明首先使用酶解法水解不同来源的小米蛋白，再基于对胰脂肪酶的抑制作用筛选出具有最高酶抑制活性的小米蛋白水解物，进一步通过分离纯化、肽测序、生物信息学等技术筛选出降脂寡肽，然后利用Fmoc固相合成方法制备降脂寡肽并验证其对胰脂肪酶的抑制效果，最后通过分子对接技术阐明抑制机理。
一方面，本申请提供了来源于小米的寡肽，所述寡肽的氨基酸序列为ANPYWTRP。
进一步地，所述寡肽具有胰脂肪酶抑制活性。
另一方面，本申请提供了制备上述寡肽的方法，所述方法为通过酶解小米蛋白制备，或者通过Fmoc固相合成。
进一步地，所述酶解使用胃蛋白酶和胰酶酶解。
进一步地，所述Fmoc固相合成包括(1)使用分子筛浸泡N,N-二甲基甲酰胺和甲醇以除杂；(2)N,N-二甲基甲酰胺溶胀活化Wang树脂；(3)接第一个氨基酸；(4)Fmoc保护基脱除；(5)接第二个氨基酸并脱除Fmoc保护基；(6)重复步骤(5)多次，直到合成到最后一个氨基酸并脱除Fmoc保护基；(7)树脂的脱落，通过液相和/或质谱方法进行检测。
另一方面，本申请提供了上述寡肽在制备胰脂肪酶抑制剂中的用途。
另一方面，本申请提供了药物、保健品或者食品，其中包含上述寡肽。
进一步地，所述药物、保健品或者食品用于减肥。
进一步地，所述药物、保健品或者食品中还包含其他成分。
进一步地，所述其他成分选自填充剂、包衣剂、pH调节剂、抗氧化剂、溶剂、助溶剂、润滑剂、增稠剂、分散剂、胶囊中的一种或多种。
进一步地，所述药物或保健品的剂型选自片剂、胶囊剂、粉末剂、口服液、水针剂、粉针剂。
本申请所述的食品可以为本领域中已知的食品种类，包括但不限于点心、主食、膨化食品、液体或者冲饮形式的粥、糖、糊、饮料等。
上述药物组合物的剂型和赋形剂本领域技术人员可以根据寡肽的稳定性、溶解性等特性，结合药剂学一般认识和工具书进行设计和选择。
本申请中的液相和质谱检测方法可以使用本领域市售的仪器和耗材，适合的参数和试剂本领域技术人员可以根据该领域的一般认识和适当的初步实验确定。
本发明的小米源亲水性/碱性寡肽，丙氨酸-天冬酰胺-脯氨酸-酪氨酸-色氨酸-苏氨酸-精氨酸-脯氨酸(Ala-Asn-Pro-Tyr-Trp-Thr-Arg-Pro，ANPYWTRP)，是发明人通过大量工作筛选得到的，食用安全性高、溶解性较好、体外稳定、还能避开胃肠道消化，克服蛋白质被消化酶破坏从而不能口服的弊端，并且相对分子质量小、易于修饰调控、合成成本较低廉、易于工业化生产、可大量制备。进一步发现该寡肽通过疏水相互作用和盐桥占据胰脂肪酶底物结合位点来发挥抑制活性。总之，该寡肽的发现为开发和肥胖相关的食品、保健品以及药品提供了新的资源，对于预防、缓解和治疗与肥胖相关的代谢疾病具有重要的应用意义。
附图说明
图1为不同来源小米蛋白水解物的胰脂肪酶活性抑制率。
图2为寡肽ANPYWTRP的高效液相色谱结果图。
图3为寡肽ANPYWTRP的质谱结果图。
图4为寡肽ANPYWTRP与胰脂肪酶氨基酸残基结合的分子对接模拟图。
具体实施方式
实施例1不同来源小米蛋白的提取
将中谷2号、昭农21号及红苗压破车小米粉分别以1:5(w/v)的比例分散在正己烷中，37℃水浴震荡4h并静置1h。明显分层后，倒出上层正己烷，收集下层沉淀物，并在通风橱中干燥12h以完全除去正己烷残留。风干后的小米脱脂粉过60目筛备用。
将脱脂中谷2号、昭农21号及红苗压破车小米粉分别按1:7(w/v)的比例分散在70％乙醇中，37℃水浴震荡4h，随后在8000rpm下离心15min并收集上清液。用透析袋对上清液透析36h，期间更换蒸馏水4-5次。透析结束后，将透析液在7000rpm下离心5min，收集沉淀进行冻干，即得小米蛋白。根据凯氏定氮法测得中谷2号、昭农21号及红苗压破车小米蛋白的蛋白质含量分别为90.53％、91.87％和90.68％。
实施例2酶解法水解不同来源的小米蛋白
将中谷2号、昭农21号及红苗压破车小米蛋白分别按照5％(w/v)的比例在蒸馏水中混合均匀，使用1mol/L HCl调节蛋白溶液pH值到2.0。然后加入4％胃蛋白酶(w/w，250U/mg)，混匀后置于摇床中振荡酶解，摇床转速为300rpm，酶解时间2h，酶解温度37℃。胃蛋白酶酶解结束后，先使用0.9mol/L NaHCO3将溶液pH值调节到5.3，再用1mol/L NaOH将pH值维持在7.5，最后加入4％胰酶(w/w，8×USP)，并在37℃下酶解2h。胰酶酶解结束后，酶解液沸水浴10min，灭活残留的酶。酶解液经室温冷却后，在4℃，7000×g下离心20min，收集上清液即得小米蛋白水解物。
实施例3小米蛋白水解物的筛选
基于对胰脂肪酶的抑制作用，筛选出具有最高酶抑制活性的小米蛋白水解物。
使用pH 7.3的磷酸缓冲液配制2.5mg/mL胰脂肪酶溶液，然后以5500rpm离心5min取上清液。使用pH 7.3的磷酸缓冲液稀释对硝基苯基丁酸酯至10mM。
将50μL 5mg/mL中谷2号/昭农21号/红苗压破车小米蛋白水解物溶液(等量蒸馏水作为对照组)、40μL胰脂肪酶溶液和20μL对硝基苯丁酸酯溶液在37℃孵育30min后，酶标仪在405nm处记录吸光度。胰脂肪酶活性抑制率的计算公式如下：
式中：A：对照吸光度；B：对照空白吸光度；C：样品吸光度；D：样品空白吸光度。
体外试验结果显示，中谷2号、昭农21号和红苗压破车小米蛋白水解物的胰脂肪酶活性抑制率分别是31.68％、36.30％和41.15％(图1)。这表明三种不同来源的小米蛋白水解物对胰脂肪酶均有一定的抑制活性，其中红苗压破车小米蛋白水解物具有最好的抑制效果。基于此，发明人以红苗压破车小米蛋白水解物为研究对象，从其中筛选出符合开发要求的降脂寡肽。
实施例4蛋白水解物的分离纯化和肽的鉴定
12mL红苗压破车小米蛋白水解物溶液转移至3kDa离心超滤管，4℃，5000×g离心30min后即得分子量＜3kDa级分，冷冻干燥并在-20℃保存。
红苗压破车小米蛋白水解物的<3kDa级分样品用C18除盐柱除盐后，经由配备分析柱Acclaim PepMap C18,75μm×25cm和在线纳喷离子源的LC-MS/MS分析。进样量：3μL，柱流量：300nL/min，柱温：40℃，电喷雾电压：2kV。流动相A相：0.1％甲酸水溶液，B相：含0.1％甲酸的80％的ACN溶液。梯度从4％的B相起始，平衡1min，在53min 40sec以非线性梯度升高到50％，40s内升高到95％，维持5min 40sec。
质谱仪在数据依赖采集模式下运行，自动在MS和MS/MS采集间切换。质谱参数：(1)MS：扫描范围(m/z)：350-1550，AGC target：8e5，分辨率：120000，最大注入时间：100ms；(2)HCD-MS/MS：分辨率：30000，AGC target：1e5，动态排除时间：30s，最大注入时间：54ms。串联质谱图经过PEAKS Studio version 10.6分析。PEAKS DB对uniprot-Setaria_italica(version202204,35905entries)数据库搜库，肽段卡值为：-10lgP≥20；在数据库中未检索到的肽段，通过设置ALC(％)≥80得出，部分典型结果见表1。
实施例5基于生物信息学的降脂寡肽筛选
作为功能成分用于和肥胖有关的食品、保健品以及药品的生物活性肽，其无毒、无过敏性和高潜在生物活性是筛选的基本前提。寡肽是一类氨基酸残基数目在2～10个的小肽，能避开胃肠道消化，克服蛋白质被消化酶破坏从而不能口服的弊端。故基于生物信息学技术对<3kDa级分中的肽段，依据无毒、无过敏性、高潜在生物活性和胃肠道不消化为标准，筛选出符合开发要求的降脂寡肽。
采用ToxinPrep(https://webs.iiitd.edu.in/raghava/toxinpred/index.html)平台，基于SVM(Swiss-Port)算法，对肽进行毒性预测。利用AllerTOP v.1(http://www.ddg-pharmfac.net/allertop/)对肽进行过敏性预测。通过PeptideRanker在线平台(http://distilldeep.ucd.ie/PeptideRanker/)分析肽的潜在生物学活性，其中阈值大于0.5则被认为具有生物活性。采用PeptideCutter(https://web.expasy.org/peptide_cutter/)对肽基于胃蛋白酶和胰蛋白酶进行胃肠道消化性预测。依据无毒、无过敏性、高生物活性(>0.5)、胃肠道不消化为标准，首次从小米蛋白中筛选得到未经报道的寡肽ANPYWTRP(表1)。
进一步运用计算机软件对ANPYWTRP的物理特性进行预测，其中总平均亲水性和不稳定性指数通过ExPasy(https://web.expasy.org/protparam/)，等电点通过Pepdraw(http://www.tulane.edu/～biochem/WW/PepDraw/)评估。如表1所示，总平均亲水性可以用来表征蛋白质的亲疏水性，其中负值越大表明亲水性越强，结果表明ANPYWTRP具有较好的亲水性。ANPYWTRP的等电点大于7，表明它均呈碱性。不稳定系数用来衡量目的蛋白在体外的稳定性。不稳定系数越小，表明此蛋白越稳定，不稳定系数小于40的蛋白判定为能够稳定存在。ANPYWTRP的不稳定系数远小于40，表明其能够在体外稳定存在。
表1基于生物信息学的小米肽性质预测
实施例6降脂寡肽的人工合成
采用Fmoc固相合成法制备寡肽ANPYWTRP，具体如下：(1)溶剂处理
N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、甲醇在使用前用G3孔的分子筛浸泡过夜除杂质和水。
(2)树脂充分溶胀
称取2.0g空白Wang树脂于洁净干燥的反应管中，加入15mL DMF，室温活化30min。
(3)接第一个氨基酸
室温下，通过沙芯抽滤掉上步溶剂，加入1mmol 5倍摩尔过量的C端第一个氨基酸，5倍摩尔过量的DMAP，5倍摩尔过量的N,N-二异丙基碳二亚胺，DMF做溶剂室温反应3h。反应完毕用DMF洗4～6次，每次5-6mL。再加入体积比为1:1的吡啶和乙酸酐，反应30min。反应完毕用DMF洗4～6次，每次5-6mL。
(4)Fmoc保护基的离去
抽滤去掉③的溶剂，将10mL 20％的哌啶DMF溶液加入到树脂中，N2搅拌10min后滤出溶液，再加入10mL 20％的哌啶DMF溶液，N2吹动搅拌5min再滤去溶液，反复重复此操作两次后，用DMF洗4次，甲醇洗2次，每次5-6mL。
(5)茚三酮检测脱除效果
取出少量树脂，用甲醇洗三次，加入茚三酮、KCN、苯酚溶液各一滴，105℃-110℃加热5min，变深蓝色为阳性反应，说明脱除完全，即可进行下步反应；若呈无色，说明保护基没有脱除完全，则需要重复以上脱保护操作。
(6)接第二个氨基酸及Fmoc保护基脱除
称取3倍摩尔过量的C端第二个氨基酸，3倍摩尔过量的HBTU和3倍摩尔过量的1-羟基苯并三氮唑于反应管中，加入适量DMF溶液使其完全溶解后，再加入10倍摩尔过量的N,N-二异丙基乙胺，室温反应40min，用DMF洗4～6次，每次5-6mL。取少量树脂用茚三酮检测试剂检测，显无色，然后加入10mL20％的哌啶DMF溶液脱Fmoc，进行两次，分别为10min、5min，之后用DMF洗4次，甲醇洗2次，每次5-6mL。取出少量树脂用茚三酮检测试剂检测，检测为蓝色，即可进行下一步反应。
(7)以此类推，重复⑥的步骤，直到合成到N端最后一个氨基酸，去掉Fmoc保护基，然后抽干。
(8)树脂的脱落及纯品分离检测
最后用三氟乙酸切割液(95％三氟乙酸：2％三异丙基硅烷：2％乙二硫醇：1％H2O)切割2h，抽滤反应液，得寡肽的三氟乙酸溶液，将裂解液用氮气吹干，再用乙醚沉淀、离心，然后用乙醚洗3～5次，得白色固体，用纯水溶解后，经HPLC脱盐提纯，冻干后析出晶体。
(9)寡肽的质量检测
取少量样品在超声溶解后，置于分析型高效液相色谱仪中检测。HPLC参数为：色谱柱：4.6×250mm,Sinochrom ODS-BP 5μm；流动相A：100％乙腈加0.1％三氟乙酸；流动相B：100％水加0.1％三氟乙酸；流速：1mL/min；进样量：5μL，检测波长：220nm。
对于ANPYWTRP而言，梯度程序如下表：
Agilent-6125B质谱参数：离子源为电喷雾离子化源(ESI源)，雾化气流速：1.5L/min，CDL：-20.0V，CDL温度：250℃，加热块温度：200℃，离子源电压：+4.5kV，检测器电压：1.5kV，流动相流速：0.2mL/min，流动相比例：50％H2O/50％ACN。
最后通过高效液相色谱和质谱分析，确定寡肽ANPYWTRP的纯度大于95％，具体的色谱和质谱结果分别见图2和图3。
(8)降脂寡肽的抑制效果评价
使用pH 7.3的磷酸缓冲液配制2.5mg/mL胰脂肪酶溶液，然后以5500rpm离心5min取上清液。使用pH 7.3的磷酸缓冲液稀释对硝基苯基丁酸酯至10mM。
将50μL 5mg/mL ANPYWTRP溶液(等量蒸馏水作为对照组)、40μL胰脂肪酶溶液和20μL对硝基苯丁酸酯溶液在37℃孵育30min后，酶标仪在405nm处记录吸光度。胰脂肪酶活性抑制率的计算公式如下：
式中：A：对照吸光度；B：对照空白吸光度；C：样品吸光度；D：样品空白吸光度。
体外试验结果显示，寡肽ANPYWTRP的胰脂肪酶活性抑制率是40.92±1.09％。这表明寡肽ANPYWTRP对胰脂肪酶有较好的抑制活性，可有效预防、缓解和治疗与肥胖有关的代谢疾病，并有望作为功能成分广泛应用于与肥胖有关的食品、保健品以及药品中，具有良好的市场前景。
实施例7降脂寡肽的抑制机理分析
以筛选出的降脂寡肽ANPYWTRP为配体，胰脂肪酶为受体，通过分子对接技术明确降脂寡肽与胰脂肪酶之间的作用位点和相互作用力，阐明抑制作用机理。
从RCSB蛋白数据库(http://www.rcsb.org/)获取胰脂肪酶(PDB编号：1ETH)的晶体结构，采用Dock 6.9将寡肽ANPYWTRP与胰脂肪酶进行半柔性对接，基于Grid打分函数进行能量评价。在分子对接前保留胰脂肪酶分子的链A(包含448个氨基酸残基)用于对接分析，同时去除共结晶分子和其他多肽链。分子对接以胰脂肪酶活性位点(Ser153、Asp177和His264)为中心，即坐标为X：64.152，Y：39.278，Z：127.241。对接打分是配体与大分子结合的近似势能，较低的得分值表明目的大分子与配体之间具有强亲和力。通常小于-50kcal/mol的对接打分值表示较好的结合力。范德华力贡献指的是π-π堆积、疏水相互作用等非极性作用。静电力贡献则表现为盐桥、氢键等极性作用。对接打分是范德华力贡献和静电力贡献的总和。表2显示了寡肽ANPYWTRP与胰脂肪酶的对接打分是-115.2676kcal/mol，范德华力贡献是-110.5291kcal/mol，静电力贡献是-4.7385kcal/mol。
分子对接模拟图4展示了寡肽ANPYWTRP与胰脂肪酶氨基酸残基的结合主要依赖于疏水相互作用、盐桥、π-阳离子相互作用和氢键。具体地说，ANPYWTRP与氨基酸残基(Phe259、Leu214、Leu265、Phe216、Phe78)形成疏水相互作用，与氨基酸残基(Arg257、His152)形成盐桥，与氨基酸残基(Tyr115)形成π-阳离子相互作用，与氨基酸残基(Asn263、Gln239、Lys240)形成氢键。之前的研究发现Phe216、Phe78、His152和Arg257是常见的胰脂肪酶底物结合残基活性位点，故寡肽ANPYWTRP通过疏水相互作用和盐桥占据底物结合位点来抑制胰脂肪酶的活性。

Claims (9)

1.来源于小米的寡肽，其特征在于，所述寡肽的氨基酸序列为ANPYWTRP。
2.根据权利要求1所述的寡肽，其中所述寡肽具有胰脂肪酶抑制活性。
3.制备根据权利要求1或2所述的寡肽的方法，其特征在于，所述方法为通过Fmoc固相合成。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述Fmoc固相合成包括：(1)使用分子筛浸泡N,N-二甲基甲酰胺和甲醇以除杂；(2)N,N-二甲基甲酰胺溶胀活化Wang树脂；(3)接第一个氨基酸；(4)Fmoc保护基脱除；(5)接第二个氨基酸并脱除Fmoc保护基；(6)重复步骤(5)多次，直到合成到最后一个氨基酸并脱除Fmoc保护基；(7)树脂的脱落，通过液相和/或质谱方法进行检测。
5.根据权利要求1或2所述的寡肽在制备胰脂肪酶抑制剂中的用途。
6.药物、保健品或者食品，其特征在于，其中包含根据权利要求1或2所述的寡肽。
7.根据权利要求6所述的药物、保健品或者食品，其中所述药物、保健品或者食品用于减肥。
8.根据权利要求7所述的药物、保健品或者食品，其中所述的药物、保健品或者食品还包含选自填充剂、包衣剂、pH调节剂、抗氧化剂、溶剂、助溶剂、润滑剂、增稠剂、分散剂、胶囊的一种或多种。
9.根据权利要求7或8所述的药物、保健品或者食品，其中所述药物或保健品的剂型选自片剂、胶囊剂、粉末剂、口服液、水针剂、粉针剂。
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