CN117800914A - 一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂 - Google Patents
一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117800914A CN117800914A CN202311796127.4A CN202311796127A CN117800914A CN 117800914 A CN117800914 A CN 117800914A CN 202311796127 A CN202311796127 A CN 202311796127A CN 117800914 A CN117800914 A CN 117800914A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- cov
- sars
- virus
- mutant
- group
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 241000700605 Viruses Species 0.000 title claims abstract description 32
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 26
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 54
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 claims abstract description 28
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 15
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 claims abstract description 5
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 claims abstract description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 22
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 claims description 17
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 claims description 17
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 11
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 claims description 7
- AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 3-(2-cyanophenyl)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical group CC(C)(C)OC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1C#N AJHPGXZOIAYYDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 5
- 238000012258 culturing Methods 0.000 claims description 4
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 claims description 3
- 125000006575 electron-withdrawing group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000011218 seed culture Methods 0.000 claims description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 claims description 3
- 241001655322 Streptomycetales Species 0.000 claims description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 15
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 6
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 6
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N remdesivir Drugs C([C@@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@@](C#N)(O1)C=1N2N=CN=C(N)C2=CC=1)O)OP(=O)(N[C@@H](C)C(=O)OCC(CC)CC)OC1=CC=CC=C1 RWWYLEGWBNMMLJ-MEUHYHILSA-N 0.000 description 5
- RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N remdesivir Chemical compound NC1=NC=NN2C1=CC=C2[C@]1([C@@H]([C@@H]([C@H](O1)CO[P@](=O)(OC1=CC=CC=C1)N[C@H](C(=O)OCC(CC)CC)C)O)O)C#N RWWYLEGWBNMMLJ-YSOARWBDSA-N 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 4
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 3
- 102100031673 Corneodesmosin Human genes 0.000 description 3
- 101710139375 Corneodesmosin Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 3
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WFSPEVFSRUTRCN-UHFFFAOYSA-N 3-amino-4-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(C(O)=O)=CC=C1F WFSPEVFSRUTRCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYLBYCHERDTVAY-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-fluorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC(F)=CC(C(O)=O)=C1 RYLBYCHERDTVAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DBEMTZANGFGKMX-UHFFFAOYSA-N 3-amino-5-methoxybenzoic acid Chemical compound COC1=CC(N)=CC(C(O)=O)=C1 DBEMTZANGFGKMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QMPBBNUOBOFBFS-UHFFFAOYSA-N 6-[(6-chloro-2-methylindazol-5-yl)amino]-3-[(1-methyl-1,2,4-triazol-3-yl)methyl]-1-[(2,4,5-trifluorophenyl)methyl]-1,3,5-triazine-2,4-dione Chemical compound CN1N=C(C=C(C(/N=C(\NC(N2CC3=NN(C)C=N3)=O)/N(CC(C=C(C(F)=C3)F)=C3F)C2=O)=C2)Cl)C2=C1 QMPBBNUOBOFBFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012103 Alexa Fluor 488 Substances 0.000 description 2
- 102100035765 Angiotensin-converting enzyme 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000975 Angiotensin-converting enzyme 2 Proteins 0.000 description 2
- 102400000888 Cholecystokinin-8 Human genes 0.000 description 2
- 101800005151 Cholecystokinin-8 Proteins 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 2
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 239000012930 cell culture fluid Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 2
- 229960000311 ritonavir Drugs 0.000 description 2
- -1 small molecule compounds Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- RMLYXMMBIZLGAQ-UHFFFAOYSA-N (-)-monatin Natural products C1=CC=C2C(CC(O)(CC(N)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 RMLYXMMBIZLGAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMLYXMMBIZLGAQ-HZMBPMFUSA-N (2s,4s)-4-amino-2-hydroxy-2-(1h-indol-3-ylmethyl)pentanedioic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@](O)(C[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 RMLYXMMBIZLGAQ-HZMBPMFUSA-N 0.000 description 1
- 101800000535 3C-like proteinase Proteins 0.000 description 1
- 101800002396 3C-like proteinase nsp5 Proteins 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 4',6-Diamino-2-phenylindol Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100030988 Angiotensin-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- WWUVMHRJRCRFSL-UOZMSBJPSA-N Ansatrienin A Chemical compound N([C@H](C)C(=O)O[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)\C(C)=C/CCC2=CC(=O)C=C(C2=O)NC(=O)C[C@H](/C=C/C=C/C=C/C1)OC)C(=O)C1CCCCC1 WWUVMHRJRCRFSL-UOZMSBJPSA-N 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010043121 Green Fluorescent Proteins Proteins 0.000 description 1
- 101000600434 Homo sapiens Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Proteins 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000006833 Multifunctional Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108010047290 Multifunctional Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 229940096437 Protein S Drugs 0.000 description 1
- 102100037401 Putative uncharacterized protein encoded by MIR7-3HG Human genes 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N Ritonavir Natural products C=1C=CC=CC=1CC(NC(=O)OCC=1SC=NC=1)C(O)CC(CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037847 SARS-CoV-2-infection Diseases 0.000 description 1
- 101710198474 Spike protein Proteins 0.000 description 1
- 241000958221 Streptomyces flaveolus Species 0.000 description 1
- 101710172711 Structural protein Proteins 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010003533 Viral Envelope Proteins Proteins 0.000 description 1
- 108010067390 Viral Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- VVJDHJZQBGWPEQ-NXBJUTJHSA-N [(4e,6r,7s,8s,10e,12e,14e,16r)-6,22,24-trihydroxy-16-methoxy-5,7-dimethyl-18-oxo-19-azabicyclo[18.3.1]tetracosa-1(23),4,10,12,14,20(24),21-heptaen-8-yl] (2r)-2-(cyclohexanecarbonylamino)propanoate Chemical compound N([C@H](C)C(=O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@@H](O)/C(C)=C/CCC=2C=C(O)C=C(C=2O)NC(=O)C[C@H](/C=C/C=C/C=C/C1)OC)C(=O)C1CCCCC1 VVJDHJZQBGWPEQ-NXBJUTJHSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 101150054399 ace2 gene Proteins 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000012043 cost effectiveness analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012531 culture fluid Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000006837 decompression Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 229940042399 direct acting antivirals protease inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 241001493065 dsRNA viruses Species 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N favipiravir Chemical compound NC(=O)C1=NC(F)=CNC1=O ZCGNOVWYSGBHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008454 favipiravir Drugs 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 102000054767 gene variant Human genes 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 238000010166 immunofluorescence Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 210000004779 membrane envelope Anatomy 0.000 description 1
- 230000034217 membrane fusion Effects 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- HTNPEHXGEKVIHG-ZJTJHKMLSA-N molnupiravir Chemical compound CC(C)C(=O)OC[C@H]1O[C@H](C(O)C1O)N1C=C\C(NC1=O)=N\O HTNPEHXGEKVIHG-ZJTJHKMLSA-N 0.000 description 1
- 229940075124 molnupiravir Drugs 0.000 description 1
- WWUVMHRJRCRFSL-UHFFFAOYSA-N mycotrienin I Natural products C1C=CC=CC=CC(OC)CC(=O)NC(C2=O)=CC(=O)C=C2CCC=C(C)C(O)C(C)C1OC(=O)C(C)NC(=O)C1CCCCC1 WWUVMHRJRCRFSL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVJDHJZQBGWPEQ-UHFFFAOYSA-N mycotrienin II Natural products C1C=CC=CC=CC(OC)CC(=O)NC(C=2O)=CC(O)=CC=2CCC=C(C)C(O)C(C)C1OC(=O)C(C)NC(=O)C1CCCCC1 VVJDHJZQBGWPEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001989 nasopharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 238000012758 nuclear staining Methods 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 238000012809 post-inoculation Methods 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229910052611 pyroxene Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000012827 research and development Methods 0.000 description 1
- NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N ritonavir Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C[C@H](O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1SC=NC=1)CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N(C)CC1=CSC(C(C)C)=N1 NCDNCNXCDXHOMX-XGKFQTDJSA-N 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000007480 spreading Effects 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000012192 staining solution Substances 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000003107 structure activity relationship analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003319 supportive effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940126585 therapeutic drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 238000002137 ultrasound extraction Methods 0.000 description 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 1
- 230000029812 viral genome replication Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
本发明提供了一种抗SARS‑CoV‑2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于，其结构如下通式所示：该化合物具有抑制SARS‑CoV‑2病毒奥密克戎毒突变种BA.2和BF.7感染活性的效果。
Description
技术领域
本发明涉及药物领域，具体地，涉及一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂。
背景技术
抗病毒药物的研发是全世界的持续需求，2020年爆发的的由严重急性呼吸综合征冠状病毒2(Severe Acute Respirartory Syndrome Coronavirus 2，SARS-CoV-2)引起的严重急性呼吸系统综合征，即COVID-19(CoronaVirus Disease 2019)，在全球大规模流行，给经济和社会带来严重损害，并严重威胁人类生命安全。据世卫组织不完全统计，COVID-19已在全球累计感染达6.4亿人，导致600多万人死亡。SARS-CoV-2病毒为正义单链RNA病毒，全长29.9kb，由4种结构蛋白S，E，M和N蛋白，以及16种非结构蛋白NSP1-16组成][A.C.Brant,W.Tian,V.Majerciak,W.Yang,Z.M.Zheng,SARS-CoV-2:from its discoveryto genome structure,transcription,and replication,Cell Biosci2021,11,136.]。通过膜表面的刺突蛋白(S蛋白)和宿主细胞表面的血管紧张素转化酶2(ACE2)结合，触发S蛋白亚基构象变化，导致病毒包膜和细胞膜融合，释放病毒核衣壳进入宿主细胞。病毒基因组DNA/RNA被释放入细胞中后，作为模板指导病毒蛋白的合成。这些前体蛋白经由主蛋白酶(Mpro，又称3CLpro)切割成多个零件，如RNA依赖RNA聚合酶(RdRp)、解旋酶等，组装成庞大的复制转录机器，启动病毒复制。在这一过程中，介导病毒与细胞受体识别的S蛋白受体结合亚基、介导膜融合的跨膜亚基、宿主细胞上的受体ACE2、切割前体蛋白的宿主细胞蛋白酶以及病毒3CLpro、RdRp等均是常见的抗病毒靶点[Y.Zhao,S.Deng,Y.Bai,J.Guo,G.Kai,X.Huang,X.Jia,Promising natural products against SARS-CoV-2:Structure,function,and clinical trials,Phytother Res 2022,36,3833-3858.]。
由于新冠病毒的全球大规模流行，近三年来抗COVID-19的各种研发手段如火似荼，主要治疗措施包括三大类：疫苗、生物大分子(如免疫球蛋白、单克隆抗体)和小分子化学药物(如蛋白酶抑制剂、聚合酶抑制剂)，其中小分子抗病毒药物具有易吸收、用药方便、易于大规模工业化生产等优势，是研发热点。目前，上市的抗SARS-CoV-2病毒的小分子药物主要靶点为RdRp和3CLpro[徐向荣,姚雷,抗新型冠状病毒小分子化合物研究进展,中国药业2022,31,1-8.；郑梦竹,李明雪,吴灿荣,杨月影,王亚丽,顾小霞,项珂,徐阳,陈丽霞,张勇慧,抗新型冠状病毒药物研究进展,华中科技大学学报：医学版2020,49,11-14.]。靶向RdRp的药物包括瑞德西韦(Remdesivir)、莫那匹韦(Molnupiravir)和法维拉韦(Favipiravi)，均为核苷类似物的前体药物。瑞德西韦是第一个COVID-19治疗药物，2020年10月被FDA批准，早期使用可降低重症COVID-19风险达87％[R.L.Gottlieb,C.E.Vaca,R.Paredes,J.Mera,B.J.Webb,G.Perez,G.Oguchi,P.Ryan,B.U.Nielsen,M.Brown,A.Hidalgo,Y.Sachdeva,S.Mittal,O.Osiyemi,J.Skarbinski,et al.,Early Remdesivir to PreventProgression to Severe Covid-19in Outpatients,N Engl J Med 2022,386,305-315.]。莫那匹韦为口服抗病毒药物，2021年12月被FDA批准，用于治疗轻中度、但有进展风险的患者，早期使用可降低住院/死亡风险[H.Goswami,A.Alsumali,Y.Jiang,M.Schindler,E.R.Duke,J.Cohen,A.Briggs,A.Puenpatom,Cost-Effectiveness Analysis ofMolnupiravir Versus Best Supportive Care for the Treatment of OutpatientCOVID-19in Adults in the US,Pharmacoeconomics 2022,40,699-714.]。法维拉韦是2014年上市的抗流感药，被日本、俄罗斯等国推荐用于轻、中症COVID-19患者[B.Abdulrahman,A.Mady,M.A.Odat,A.A.Tayar,M.A.Rana,A.Alharthy,A.Alhazmi,A.S.Abdelmoaty,M.M.Hafeez,A.Kuhail,A.M.Noor,M.Haddad,A.Mady,N.Ali,H.Mhawish,et al.,Favipiravir Efficacy And Safety For The Treatment Of SevereCoronavirus Disease 2019:A Retrospective Study,J Ayub Med Coll Abbottabad2022,34,397-402.]。靶向3CLpro抑制剂包括帕罗韦德(辉瑞，Paxlovid)和Xocova，帕罗韦德是辉瑞研发的奈玛特韦和利托那韦的复方制剂，对轻、中症COVID-19成年患者有效，可降低住院/死亡风险达89％[M.E.Charness,K.Gupta,G.Stack,J.Strymish,E.Adams,D.C.Lindy,H.Mohri,D.D.Ho,Rebound of SARS-CoV-2Infection after Nirmatrelvir-Ritonavir Treatment,NEngl J Med 2022,387,1045-1047.]。日本盐野义制药的Xocova(ensitrelvir，S-217622)作为全球第二款3CLpro抑制剂2022年11月在日本上市。
新冠疫情逐渐平息，但抗病毒药物研发仍在途中，SARS-CoV-2病毒的变异速度快，目前已经鉴定的突变株有5种：Alpha,Beta,Gamma,Delta,Omicron，它们都拥有各自典型的突变位点。一些现有药物对变异病毒的治疗效果受限或无效，如法维拉韦和瑞德西韦等治疗SARS-CoV-2突变株临床表现不尽如人意。奥密克戎毒株是2022年后新冠病毒的世界流行突变株，世卫组织报告的奥密克戎毒株突变种包括了BA.1，BA.2，BA.4，BA.5，BF.7，BQ.1等。针对新突变株开展小分子药物筛选是抗新冠病毒药物研发的持续需求，以应对现有药物无效的可能风险。
发明内容
本发明旨在克服上述缺陷，利用自建海洋化合物库，筛选抗SARS-CoV-2病毒活性小分子，发现了具有显著活性的一类化合物，并在此基础上，进一步开展对该家族化合物的结构改造，特别是引入氟和烷氧基的修饰，以提高药效、稳定性及生物利用度，并利用奥密克戎毒株主流突变种BA.2和BF.7筛选对突变种有活性的小分子化合物。
本发明提供了一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于，其结构如下通式所示：
其中，R1选自烷基，烷基上的一个或一个以上的氢原子为羟基所取代的烷基衍生物；
R2为任一多个，选自供电子基或者吸电子基，如：羟基、烷氧基、卤素等，当其为一个以上时，可选自相同或不相同的取代基；
R3选自羟基、酯基；
R4选自羟基、酯基。
进一步地，本发明提供的一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：
R3和R4中上述酯基选自如下通式所示的基团：
其中，R5选自烷基。
进一步地，本发明提供的一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：
R3和R4中上述酯基选自如下通式所示的基团：
其中，R6选自烷基，烯基。
进一步地，本发明提供的一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：
R4中上述酯基的R6选自含有支链的烷基。
进一步地，本发明提供的一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：
上述烷基为碳原子数不大于10的烷基；
上述烯基为碳原子数不大于10的烯基；
上述烷氧基为碳原子数不大于10的烷氧基。
进一步地，本发明提供的一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：如实施例所示的A1-A6，B1-B9，C1-C8，D1-D8化合物。
进一步地，本发明提供的一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于，具体制备工艺为：将链霉菌接种到种子培养基上培养后，接种到发酵培养基上培养得到发酵产物，在接种后的第48小时加入前体后再培养，发酵完成后对超声提取的发酵产物减压浓缩得粗浸膏。
进一步地，本发明提供的一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：
上述底物选自3-氨基-苯甲酸或其衍生物；
其中，上述衍生物指3-氨基-苯甲酸中苯基团上的一个或一个以上的氢原子为卤素、烷氧基、羟基所取代。
进一步地，本发明提供的一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：用于制备抑制SARS-CoV-2病毒奥密克戎毒突变种BA.2和BF.7感染活性的药物。
附图说明
图1.化合物在0.625M浓度时对SARS-CoV-2奥密克戎毒突变种BA.2的感染率
图2.化合物在0.625M浓度时对SARS-CoV-2奥密克戎毒突变种BF.7的感染率
具体实施方式
本发明能够实施多种变更且能够具有各种实施例，因而要在附图中例示各特定实施例并对其进行说明。但这并不是要将本发明限定在特定的实施方式，而应当理解为包括落入本发明的思想以及技术范围的所有变更、等同物乃至替代物。
实施例1
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。本发明实施例所用试剂除另有注明，均可以从销售公司获得。
本发明所用的Streptomyces flaveolus菌株，购自德国微生物菌种保藏中心，保藏号：DSM 9954。
化合物的制备方法包括以下步骤：
将菌株△mycB1-B4接种到种子培养基28℃，220rpm，培养2天后，按5％的比例接种到发酵培养基，28℃，220rpm，培养7天得到发酵产物。在接种后的第48小时按1mL/瓶(1L锥形瓶装有200mL发酵培养基)的体积加入前体(25mM DMSO/H2O 1:1无菌溶液)，然后再培养5天。发酵完成后用乙酸乙酯对发酵产物进行1:1超声提取，反复4次，减压浓缩得粗浸膏。
根据上述流程，分别做了四种底物的喂养，共制备了31种产物(ansatrienin A1-A6、B1-B9、C1-C8和D1-D8)。
(一)3-氨基-5-氟苯甲酸的喂养及产物分离
将菌株△mycB1-B4喂养3-氨基-5-氟苯甲酸，从喂养发酵产物中分离得到的6个新化合物，命名为ansatrienin A1-A6，如下：
表1化合物A1-A6的13C NMR数据
aIn CD3OD，600MHz for 1H and 150MHz for 13C.
表2.化合物A1-A3的1H NMR数据
aIn CDCl3，600MHz for 1H NMR and 150MHz for 13C NMR.
表3.化合物A4-A6的1H NMR数据
aIn CDCl3，600MHz for 1H NMR and 150MHz for 13C NMR.
(二)3-氨基-4-氟苯甲酸的喂养及产物分离
从3-氨基-4-氟苯甲酸的喂养发酵产物中分离得到的9个新化合物，命名为ansatrienin B1-B10，如下：
表4.化合物B1-B5的13C NMR数据
aIn CDCl3，600MHz for 1H and 150MHz for 13C.
表5化合物B6-B9的13C NMR数据
aIn CDCl3，600MHz for 1H and 150MHz for 13C.
表6.化合物B1-B3的1H NMR数据
/>
aIn CDCl3，600MHz for 1H NMR and 150MHz for 13C NMR.
表7化合物B4-B6的1H NMR数据
/>
aIn CDCl3，600MHz for 1H NMR and 150MHz for 13C NMR.
表8化合物B7-B9的1H NMR数据
/>
aIn CDCl3，600MHz for 1H NMR and 150MHz for 13C NMR.
(三)3-氨基-5-甲氧基苯甲酸的喂养及产物分离
从3-氨基-5-甲氧基苯甲酸的喂养发酵产物中分离得到的8个新化合物，命名为ansatrienin C1-C8
表9.化合物C1-C4的13C NMR数据
/>
aIn CDCl3，600MHz for 1H and 150MHz for 13C.
表10化合物C5-C8的13C NMR数据
/>
aIn CDCl3，600MHz for 1H and 150MHz for 13C.
表11化合物C1-C3的1H NMR数据
/>
aIn CDCl3，600MHz for 1H NMR and 150MHz for 13C NMR.
表12化合物C4-C6的1H NMR数据
/>
aIn CDCl3，600MHz for 1H and 150MHz for 13C.
表13化合物C7、C8的1H NMR数据
/>
aIn CDCl3，600MHz for 1H NMR and 150MHz for 13C NMR.
(四)3-氨基-苯甲酸的喂养及产物分离
从3-氨基-苯甲酸的喂养发酵产物中分离得到的8个新化合物，命名为ansatrienin D1-D8。
表14化合物D1-D4的13C NMR数据
/>
aIn CDCl3，600MHz for 1H and 150MHz for 13C.
表15化合物D5-D8的13C NMR数据
/>
aIn CDCl3，600MHz for 1H and 150MHz for 13C.
表16化合物D1-D3的1H NMR数据
/>
aIn CDCl3，600MHz for 1H and 150MHz for 13C.
表17化合物D4-D6的1H NMR数据
/>
aIn CDCl3，600MHz for 1H and 150MHz for 13C.
表18化合物D7、D8的1H NMR数据
/>
aIn CDCl3，600MHz for 1H and 150MHz for 13C.
实施例2
本发明上述化合物抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎毒突变种BA.2和BF.7的体外活性测定。
一、病毒、药物、试剂及其他材料
1.病毒：SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种BA.2和BF.7由海军军医大学生物医学防护教研室从COVID-19患者鼻咽拭子样本中分离培养出。所有涉及病毒感染的实验操作均在海军军医大学P3实验室中进行。
2.化合物：化合物为实施例1中的化合物，由海军军医大学药学系天然药物教研室提供。
3.非洲绿猴肾细胞Vero E6、人肝癌细胞系Huh7以及人宫颈癌细胞Hela-hACE2(表达ACE2基因变异体)，购自中国科学院上海细胞所，由中国人民解放军海军军医大学生物医学防护教研室保存。
4.DMEM细胞培养液为美国Hyclone公司产品，用时添加10％胎牛血清、非必需氨基酸、氨苄青霉素和链霉素(各100U/ml)，培养液添加剂均为美国Thermo Fisher公司产品。
5.细胞消化液，含0.25％胰蛋白酶，用磷酸盐缓冲液配制。
6.CCK8细胞活性和增殖检测试剂盒为美国MedChemExpress公司产品。
7.兔抗SARS-CoV-2核衣壳蛋白多克隆抗体购自北京义翘神州科技股份有限公司(Sino Biological#40143-T62)。
8.荧光素Alexa Fluor 488-标记的抗小鼠IgG为美国Thermo Fisher公司产品。
二、实验方法和结果：
(一)化合物对细胞的毒性
分别将培养的人肝癌细胞系Huh7和非洲绿猴肾细胞Vero E6接种于96孔板，每孔10000个细胞，培养液100μL，12小时后，吸除原培养液，每孔内分别加入浓度梯度稀释的化合物的完全DMEM培养液100μL，终浓度分别为2.5、5、10、20、40和80μM，每个浓度重复3孔，以80μM药物的溶剂DMSO含量作为不加药物的对照。置于37℃、5％CO2孵箱内培养。48小时后，每孔加入CCK8细胞活性和增殖检测检测试剂10μL，置于37℃、5％CO2孵箱内，30分钟后用多功能酶标仪检测每孔对450nm波长的吸光值，根据不同浓度药物处理孔与溶剂孔450nm吸光值的差异评价药物的细胞毒性。
结果显示，当浓度等于或低于80μM时，测试化合物处理的两种细胞与DMSO溶剂处理的细胞均无明显差异。
(二)化合物抗SARS-CoV-2奥密克戎毒突变种BA.2和BF.7感染的活性
1、化合物在细胞感染模型中抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎毒突变种BA.2和BF.7的活性检测
将传代培养的人宫颈癌细胞Hela-hACE2接种于96孔板，每孔10000个细胞，培养液100μL，培养12小时。随后每孔加入50μL含1000PFU SARS-CoV-2的完全DMEM培养液；同时以及从最高浓度20μM开始连续二倍稀释至最低浓度0.0625μM的化合物50μL(用DMEM培养液稀释)，用瑞德西韦(Remdesivir)作为阳性对照，用含等体积溶剂DMSO作为阴性对照，每个浓度重复3孔，以加等体积溶剂DMSO作为不加药物的对照，置于37℃、5％CO2孵箱内培养。
20小时后，用免疫荧光技术检测病毒对细胞的感染情况，具体操作如下：吸除培养板中的培养液，每孔加100μL甲醇，将培养板至于-20℃冰箱，20分钟后，取出培养板，吸除甲醇，每孔以磷酸盐缓冲液(PBS)洗孔一次，随后加入100μL含3％牛血清白蛋白(BSA)的PBS(以下简称3％BSA-PBS)，置于水平摇床上，室温缓慢摇1小时，吸除培养板中的3％BSA-PBS，每孔加100μL含抗SARS-CoV-2多克隆抗体的1％BSA-PBS(抗体500倍稀释)，室温缓慢摇1小时，吸除培养板中的抗SARS-CoV-2多克隆抗体工作液，每孔以PBS洗3次，随后加入100μL含荧光素Alexa Fluor 488-标记的抗小鼠IgG的1％BSA-PBS(荧光素抗体1500倍稀释)，室温避光缓慢摇1小时，吸除培养板中的荧光素抗体工作液，每孔加入DAPI细胞核染色液100μL，室温避光缓慢摇10分钟，吸除培养板中的DAPI细胞核染色液，每孔以PBS洗3次，用细胞成像及分析系统(BioTek Cytation 5Imaging Reader)对每孔细胞的荧光分布进行拍照。每孔拍照四个视野，分析、计算绿色荧光阳性细胞相对溶剂处理孔细胞的相对百分率，即病毒感染率，各种化合物在0.625μM浓度时的感染率。根据各浓度梯度药物处理孔的阳性细胞百分率，计算药物对SARS-CoV-2突变种BA.2和BF.7的感染的感染率(％)＝1-(药物处理孔阳性细胞数/溶剂处理孔阳性细胞数)*100％。根据各浓度的感染率，计算IC50值。
化合物在0.625μM浓度时对SARS-CoV-2奥密克戎毒突变种BA.2的感染率如图1所示，对SARS-CoV-2奥密克戎毒突变种BA.2的IC50值(μM)如下表所示；结果显示，化合物能有效抑制SARS-CoV-2奥密克戎毒突变种BA.2感染Hela-hACE2细胞。
| 化合物 | A1 | A2 | A3 | A4 | A5 | A6 | |||
| IC50 | 0.125 | 0.375 | 0.325 | 0.525 | 0.175 | 0.450 | |||
| 化合物 | B1 | B2 | B3 | B4 | B5 | B6 | B7 | B8 | B9 |
| IC50 | 0.300 | 0.325 | 1.188 | 0.450 | 0.200 | 0.413 | 0.700 | 1.100 | 0.125 |
| 化合物 | C1 | C2 | C3 | C4 | C5 | C6 | C7 | C8 | |
| IC50 | 0.338 | 0.400 | 0.213 | 0.238 | 0.425 | 0.738 | 0.825 | 0.400 | |
| 化合物 | D1 | D2 | D3 | D4 | D5 | D6 | D7 | D8 | |
| IC50 | >5 | >5 | >5 | >5 | >5 | >5 | >5 | 3.988 |
化合物在0.625μM浓度时对SARS-CoV-2奥密克戎毒突变种BF.7的感染率如图2所示，对SARS-CoV-2奥密克戎毒突变种BF.7的IC50值如下表所示；结果显示，化合物对SARS-CoV-2奥密克戎毒突变种BF.7的IC50值；
上述实验结果均表明，化合物具有显著抑制SARS-CoV-2病毒奥密克戎毒突变种BA.2和BF.7感染的活性，可用于制备抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎毒突变种BA.2和BF.7感染的药物。初步构效关系分析可以看出，ansatrienin A1-A6和B1-B9中大部分化合物抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎毒突变种BA.2和BF.7感染的活性增强，此外由于氟原子(包括22-F和21-F)的引入，在稳定性和生物利用度方面增强了药物研发的潜力；Ansatrienin C1-C8甲氧基的引入，稳定了该类化合物的稳定性，避免了ansatrienin A和B中由对苯酚(醌)引起的结构不稳定；Ansatrienin D1-D8苯环上缺少羟基、氟或甲氧基等的取代，抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎毒突变种BA.2和BF.7感染的活性明显降低，提示苯环上官能团对活性发挥至关重要。
以上虽然以实施例为中心进行了说明，但这只是例示而已，并不限定本发明，本领域普通技术人员清楚，在不逸出本实施例的本质特性的范围内能够进行以上并未例示的各种变形和应用。例如，实施例中所具体示出的各构成要素能够经变形而实施。而且，与这种变形和应用相关的各种不同点应当解释为包括在所附的权利要求书中所规定的本发明的范围。
Claims (10)
1.一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于，其结构如下通式所示：
其中，R1选自烷基，烷基上的一个或一个以上的氢原子为羟基所取代的烷基衍生物；
R2为任一多个，选自吸电子基或供电子基，当其为一个以上时，可选自相同或不相同的取代基；
R3选自羟基、酯基；
R4选自羟基、酯基。
2.如权利要求1所述的一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：
R3和R4中所述酯基选自如下通式所示的基团：
其中，R5选自烷基。
3.如权利要求1所述的一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：
R3和R4中所述酯基选自如下通式所示的基团：
其中，R6选自烷基，烯基。
4.如权利要求3所述的一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：
R4中所述酯基的R6选自含有支链的烷基。
5.如权利要求1所述的一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：
所述吸电子基或供电子基选自羟基、烷氧基、卤素。
6.如权利要求1-5任一所述的一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：
所述烷基为碳原子数不大于10的烷基；
所述烯基为碳原子数不大于10的烯基；
所述烷氧基为碳原子数不大于10的烷氧基。
7.如权利要求1所述的一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于，选自如下结构所示的化合物：
8.如权利要求1所述的一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于，具体制备工艺为：将链霉菌接种到种子培养基上培养后，接种到发酵培养基上培养得到发酵产物，在接种后的第48小时加入前体后再培养，发酵完成后对超声提取的发酵产物减压浓缩得粗浸膏。
9.如权利要求8所述的一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：
所述底物选自3-氨基-苯甲酸或其衍生物；
其中，所述衍生物指3-氨基-苯甲酸中苯基团上的一个或一个以上的氢原子为卤素、烷氧基、羟基所取代。
10.如权利要求1-9任一所述的一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂，其特征在于：用于制备抑制SARS-CoV-2病毒奥密克戎毒突变种BA.2和BF.7感染活性的药物。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311796127.4A CN117800914A (zh) | 2023-12-25 | 2023-12-25 | 一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311796127.4A CN117800914A (zh) | 2023-12-25 | 2023-12-25 | 一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117800914A true CN117800914A (zh) | 2024-04-02 |
Family
ID=90432681
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311796127.4A Pending CN117800914A (zh) | 2023-12-25 | 2023-12-25 | 一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117800914A (zh) |
-
2023
- 2023-12-25 CN CN202311796127.4A patent/CN117800914A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5394073B2 (ja) | 様々な形態のソホロ脂質の抗ヘルペスウイルス特性 | |
| CN111265532A (zh) | 取代氨基丙酸酯类化合物在治疗2019-nCoV感染中的应用 | |
| CN111557939B (zh) | 法匹拉韦在制备用于治疗冠状病毒感染的药物中的应用 | |
| CN116236580B (zh) | 金诺芬等老药及其组合物在抗单正链rna病毒中的应用 | |
| CN111728973A (zh) | 抗新型冠状病毒SARS-CoV-2的药物及其应用 | |
| CN111402968B (zh) | 基于分子模拟发现山柰酚在covid-19病毒中的新用途 | |
| CN112043713B (zh) | 白桦脂酸衍生物在制备治疗神经损伤疾病的药物中的应用 | |
| CN111135184A (zh) | GS-441524在制备新型冠状病毒SARS-CoV-2抑制剂中的应用 | |
| CN111420024A (zh) | 杆菌酞a在制备预防和治疗冠状病毒的药物中的应用 | |
| CN114181258B (zh) | 用于抗病毒治疗的核苷类化合物及用途 | |
| CN113350330A (zh) | 杨梅素类化合物在制备防治新冠肺炎药物中的应用 | |
| US20210386726A1 (en) | Method for inhibiting coronavirus infection and replication | |
| CN117800914A (zh) | 一种抗SARS-CoV-2病毒奥密克戎突变种抑制剂 | |
| Hu et al. | A novel benzo-heterocyclic amine derivative N30 inhibits influenza virus replication by depression of Inosine-5’-Monophospate Dehydrogenase activity | |
| US20230256049A1 (en) | Materials and methods for the prevention and treatment of viral respiratory diseases | |
| CN113717199B (zh) | 巴洛沙韦的氘代衍生物及其在抗流感病毒中的应用 | |
| CN113440527B (zh) | 萘酚喹或含萘酚喹的组合制剂在抗冠状病毒中的应用 | |
| CN107468682B (zh) | 芒果苷在制备抗病毒药物中的应用 | |
| KR20210158277A (ko) | 항암 활성 그리고 항바이러스 활성을 갖는 신규한 벤지미다졸-탄수화물 결합체 화합물(Benzimidazole carbohydrate conjugate compound) 및 이의 제조 방법 | |
| CN113712976B (zh) | 小分子化合物肌醇六磷酸酯钠水合物在制备抗SARS-CoV-2药物中的应用 | |
| JPS63264527A (ja) | 抗エイズウイルス剤 | |
| CN116098893B (zh) | 化合物Thapsigargin在制备预防或治疗猪流行性腹泻药物中的应用 | |
| CN116730961B (zh) | 一种没药烷型倍半萜类化合物及其作为MptpB抑制剂的应用 | |
| CN113797200B (zh) | 小分子化合物匹莫范色林在制备抗SARS-CoV-2药物中的应用 | |
| Ghauri et al. | Debate on the Effectiveness of Hydroxychloroquine for Treatment of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |