CN117797305A - 一种脑膜封合凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医疗技术领域，尤其涉及IPC A61L24领域，更具体的，涉及一种脑膜封合凝胶及其制备方法与应用。制备原料包括试剂A和试剂B，所述试剂A包括醛基F127、4臂聚乙二醇苯醛基衍生物和醛基F68中的至少一种，所述试剂B为碱性交联剂溶液，所述碱性交联剂溶液包括聚乙烯亚胺溶液和多聚赖氨酸溶液中的至少一种。所述醛基F127中端羟基的取代率为40‑70％，可平衡凝胶固化时间和溶胀度；本申请制备的凝胶的破裂强度≥10KPa，压缩模量≥25.24kPa；本申请制备的凝胶的具有极佳的延展性能，延展倍数可达17倍，应用于脑膜的封闭时，能够减少对周围神经和组织的压力。
Description
技术领域
本发明涉及医疗技术领域，尤其涉及IPC A61L24领域，更具体的，涉及一种脑膜封合凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
脑脊液是存在于脑室及蛛网膜下腔的一种无色透明的液体。不断产生又不断被吸收回流至静脉，在中枢神经系统起着淋巴液的作用，它供应脑细胞一定的营养，运走脑组织的代谢产物，调节着中枢神经系统的酸碱平衡。脑脊液漏根据病因可分为：外伤性、事故性或医源性和自发性。而医源性脑脊液漏是因为在神经外科手术中，医生一般使用缝针缝合硬脑(脊)膜，但缝合过程中会产生微小的针孔，因此会造成脑脊液的渗漏。脑脊液漏可能会造成颅内压降低、颅内感染以及气颅等后果，严重者可危及生命。为了更好地防止脑脊液的渗漏，临床中，神经外科医生常使用医用胶类产品，用于辅助硬脑(脊)膜的封闭。
CN110801528A公开了一种生物降解的水凝胶封合剂。制备该水凝胶封合剂的原料包括含有亲核官能团的第一组分白蛋白、含有多个亲电官能团的亲水聚合物的第二组分，两种组分经双联混药器物理混合后原位共价交联形成水凝胶。其胀破强度优异，但是固化时间偏长，且溶胀度较大，凝胶溶胀易对周围神经与组织造成压迫。
随着居民不健康生活方式的增加，我国居民的脑血管病患群体不断增大。因此可吸收硬脑膜封合医用胶的未来市场发展前景广阔。因此需要一种迅速成胶且能较少压迫组织的产品。
发明内容
本发明第一方面提供了一种脑膜封合凝胶，制备原料包括试剂A和试剂B，所述试剂A包括醛基F127、4臂聚乙二醇苯醛基衍生物和醛基F68中的至少一种，所述试剂B为碱性交联剂溶液，所述碱性交联剂溶液包括聚乙烯亚胺溶液和多聚赖氨酸溶液中的至少一种。
优选的，所述醛基F127中端羟基的取代率为40-70％。
本申请人研究发现，所述醛基F127中端羟基的取代率为40-70％，可平衡凝胶固化时间和溶胀度，同时使制备的水凝胶具有较很低的压缩模量，且产品具有较高的延展性，能够减少对周围神经和组织的压力。F127的温敏性质，可以迅速使产品固化为水凝胶，大大降低了产品的固化时间，但其存在强度不足，而通过本申请特定的醛基化，可有效提高凝胶交联的强度同时控制固化时间，但过高的取代率一定程度会导致溶胀度变化过大。本申请人进一步研究发现，所述试剂A包括醛基F127和4臂聚乙二醇苯醛基衍生物，所述醛基F127和4臂聚乙二醇苯醛基衍生物的重量比为(15-20)：1，可进一步降低溶胀度小于35％，同时使降解时间控制在30天左右。
进一步优选的，所述醛基F127中端羟基的取代率为60-70％。
优选的，所述试剂A包括4臂聚乙二醇苯醛基衍生物，所述4臂聚乙二醇苯醛基衍生物的浓度为1-20wt％。
优选的，所述试剂A包括醛基F127和4臂聚乙二醇苯醛基衍生物，所述醛基F127和4臂聚乙二醇苯醛基衍生物的重量比为(15-20)：1。
进一步优选的，所述试剂A包括醛基F127和4臂聚乙二醇苯醛基衍生物，所述醛基F127和4臂聚乙二醇苯醛基衍生物的重量比为19：1。
所述凝胶的破裂强度≥10KPa，溶胀度≤35％。
所述凝胶的固化时间≤5s，压缩模量≥25.24kPa。
所述凝胶的降解时间为20-60天。
所述醛基F127的制备，包括以下步骤：分别称取F127、对醛基苯甲酸、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺，溶于二氯甲烷中，室温反应10-18h；再将反应液过滤，用饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠除水后，在乙醇溶液中透析2-4次；透析结束后再把产物在水中透析2-4次，冻干后即得。
优选的，所述F127、对醛基苯甲酸、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺重量比为(15-20)：(0.5-10)：(0.01-0.2)：(5-10)。
所述醛基F68的制备，包括以下步骤：分别称取F68，对醛基苯甲酸，再加入4-二甲氨基吡啶，溶于二氯甲烷溶液中，再加入二环己基碳二亚胺，室温反应10-24h；再将反应液过滤，用饱和食盐水洗涤三次，再用无水硫酸钠除水后；取液体在乙醇溶液中透析2-4次，在水中透析2-4次，冻干后即得。
本发明第二方面提供了一种脑膜封合凝胶的制备方法，包括以下步骤：配制试剂A，配制碱性交联剂溶液作为试剂B，即得。
本发明第三方面提供了一种脑膜封合凝胶的应用，应用于脑膜的封闭。
有益效果
1.所述醛基F127中端羟基的取代率为40-70％，可平衡凝胶固化时间和溶胀度。
2.所述试剂A包括醛基F127和4臂聚乙二醇苯醛基衍生物，所述醛基F127
和4臂聚乙二醇苯醛基衍生物的重量比为(15-20)：1，可进一步降低溶胀度小于35％，同时使降解时间控制在30天左右。
3.所述试剂A包括4臂聚乙二醇苯醛基衍生物，所述4臂聚乙二醇苯醛基衍生物的浓度为1-20wt％。可提高固化时间至5s内。
4.本申请制备的凝胶的破裂强度≥10KPa，压缩模量≥25.24kPa。
5.本申请制备的凝胶的具有极佳的延展性能，延展倍数可达17倍，应用于脑膜的封闭时，能够减少对周围神经和组织的压力。
附图说明
图1为低取代率醛基F127的核磁谱图
图2为高取代率醛基F127的核磁谱图
图3为醛基F68的核磁谱图
图4为实施例1凝胶拉伸延展前后对比，其中左图为拉伸延展前
图5为实施例8凝胶拉伸延展前后对比，其中左图为拉伸延展前
图6为实施例1、实施例5和实施例10的拉伸延展倍数对比，其中左中右柱状图分别对应，实施例5、实施例1和实施例10
具体实施方式
实施例1-16，一种脑膜封合凝胶，为试剂A和试剂B，具体如表1所示。
表1
所述低取代率醛基F127的制备：分别称取20g的F127、1g对醛基苯甲酸、0.05g 4-二甲氨基吡啶、5.48g二环己基碳二亚胺，溶于200ml二氯甲烷中，室温反应18h。再将反应液过滤，用饱和食盐水洗涤三次再用无水硫酸钠除水后，取液体部分在乙醇溶液中透析三次。透析结束后再把产物在水中透析三次，冻干后得到产物。如图1所示，利用核磁表征其端羟基的取代率为46.36％。
所述高取代率醛基F127的制备：分别称取16g的F127，9.6g的对醛基苯甲酸，再加入0.1g 4-二甲氨基吡啶，溶于200ml二氯甲烷溶液中，再加入8g二环己基碳二亚胺，室温反应18h。再将反应液过滤，用饱和食盐水洗涤三次再用无水硫酸钠除水后，取液体部分在50％乙醇溶液中透析三次，在水中透析3次，最后冻干后得到产物。如图2所示，用核磁表征其端羟基的取代率为67％。
所述醛基F68的制备：分别称取16g的F68，9.6g的对醛基苯甲酸，再加入0.1g 4-二甲氨基吡啶，溶于200ml二氯甲烷溶液中，再加入8g二环己基碳二亚胺，室温反应18h。再将反应液过滤，用饱和食盐水洗涤三次再用无水硫酸钠除水后，取液体部分在50％乙醇溶液中透析三次，在水中透析3次，最后冻干得到产物。如图3所示，用核磁表征其端羟基的取代率为50％。
所述F127购自西安天正药用辅料有限公司。
所述F68购自西安天正药用辅料有限公司。
一种脑膜封合凝胶的制备方法，为以下步骤：用纯水配制试剂A，配制碱性交联剂溶液作为试剂B，即得。
所述实施例6-8、9-11和13-16中试剂A中的两种组分为等体积复配。
一种脑膜封合凝胶的应用，应用于辅助硬脑(脊)膜的封闭。
性能测试方法
将实施例1-16进行性能测试，测试数据列于表2中。
i.固化时间测试：①将试剂A、试剂B和2R西林瓶在37℃水浴锅下恒温10min；②用移液枪量取0.2ml的试剂A到2R西林瓶中；③用移液枪把0.2ml的试剂B加入到步骤②的西林瓶里，此时开始计时；④迅速摇动西林瓶约0.5s之后左右倾斜西林瓶，观察西林瓶内液体不流动的时间即为固化时间。
ii.凝胶pH：取测试固化的时间的样品，加入2ml纯化水，浸提24h后测试即得到凝胶pH。
iii.降解测试：①取试剂A和试剂B等体积混合；②固化后10min左右把水凝胶取出，加入10倍质量的PBS溶液，放入37℃水浴摇床中；③每天观察样品的形貌，记录其维持形态的时间，完全降解的时间，每7天把凝胶取出称重并更换浸提液。
iv.溶胀度：取一定量的凝胶，加入5倍质量的PBS溶液，放入37℃水浴中24h，测试其溶胀后的质量。溶胀度＝100*(溶胀后质量-初始质量)/初始质量。
v.胀破强度测试：取猪肠衣并用手术刀划开0.2cm长伤口，利用凝胶对肠衣上的伤口进行封堵，持续向肠衣中灌注生理盐水并实时记录肠衣内生理盐水的压力，记录凝胶在肠衣伤口处的胀破压力。
vi.拉伸延展测试：先将水凝胶用50N的压力使其延展，再用1cm/s的速度拉伸水凝胶的两端，每个方向拉伸5s后更换其他方向，直至水凝胶破裂。
其中图4为实施例1凝胶拉伸延展前后对比，其中左图为拉伸延展前；图5为实施例8凝胶拉伸延展前后对比，其中左图为拉伸延展前；图6为实施例1、实施例5和实施例10的拉伸延展倍数对比，其中左中右柱状图分别对应，实施例5、实施例1和实施例10。
性能测试数据
表2
F127的醛基化是把F127端羟基变为醛基，所以当醛基取代率低时，大部分F127分子上只有1个醛基，不能够与试剂B反应形成凝胶。由实施例13到实施例15可知，当高取代率醛基化F127中掺杂较多低取代率F127时不能与试剂B形成凝胶。而实施例16的低取代率醛基F127的质量分数较低，因此最终能够形成凝胶，并且由于高取代率醛基F127与试剂B的反应受到低取代率醛基化F127的竞争，导致固化时间快速延长。
Claims (10)
1.一种脑膜封合凝胶，其特征在于，制备原料包括试剂A和试剂B，所述试剂A包括醛基F127、4臂聚乙二醇苯醛基衍生物和醛基F68中的至少一种，所述试剂B为碱性交联剂溶液，所述碱性交联剂溶液包括聚乙烯亚胺溶液和多聚赖氨酸溶液中的至少一种。
2.根据权利要求1所述的一种脑膜封合凝胶，其特征在于，所述醛基F127中端羟基的取代率为40-70％。
3.根据权利要求2所述的一种脑膜封合凝胶，其特征在于，所述凝胶的破裂强度≥10KPa，溶胀度≤35％。
4.根据权利要求3所述的一种脑膜封合凝胶，其特征在于，所述凝胶的固化时间≤5s，压缩模量≥25.24kPa。
5.根据权利要求4所述的一种脑膜封合凝胶，其特征在于，所述凝胶的降解时间为20-60天。
6.根据权利要求1或5所述的一种脑膜封合凝胶，其特征在于，所述醛基F127的制备，包括以下步骤：分别称取F127、对醛基苯甲酸、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺，溶于二氯甲烷中，室温反应10-18h；再将反应液过滤，用饱和食盐水洗涤2-4次，再用无水硫酸钠除水后，在乙醇溶液中透析2-4次；透析结束后再把产物在水中透析2-4次，冻干后即得。
7.根据权利要求6所述的一种脑膜封合凝胶，其特征在于，所述F127、对醛基苯甲酸、4-二甲氨基吡啶、二环己基碳二亚胺重量比为(15-20)：(0.5-10)：
(0.01-0.2)：(5-10)。
8.根据权利要求7所述的一种脑膜封合凝胶，其特征在于，所述醛基F68的制备，包括以下步骤：分别称取F68，对醛基苯甲酸，再加入4-二甲氨基吡啶，溶于二氯甲烷溶液中，再加入二环己基碳二亚胺，室温反应10-24h；再将反应液过滤，用饱和食盐水洗涤2-4次，再用无水硫酸钠除水后；在乙醇溶液中透析2-4次；透析结束后再把产物在水中透析2-4次，冻干后即得。
9.一种根据权利要求1-8任一项所述的脑膜封合凝胶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：配制试剂A，配制碱性交联剂溶液作为试剂B，即得。
10.一种根据权利要求1-8任一项所述的脑膜封合凝胶的应用，其特征在于，应用于脑膜的封闭。
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| CN202311863297.XA CN117797305A (zh) | 2023-12-29 | 2023-12-29 | 一种脑膜封合凝胶及其制备方法与应用 |
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| CN202311863297.XA CN117797305A (zh) | 2023-12-29 | 2023-12-29 | 一种脑膜封合凝胶及其制备方法与应用 |
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| CN117797305A true CN117797305A (zh) | 2024-04-02 |
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| CN202311863297.XA Pending CN117797305A (zh) | 2023-12-29 | 2023-12-29 | 一种脑膜封合凝胶及其制备方法与应用 |
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2023
- 2023-12-29 CN CN202311863297.XA patent/CN117797305A/zh active Pending
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