CN117783501B - 辛酸钠在注意缺陷与多动障碍中的应用及产品 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了辛酸钠在注意缺陷与多动障碍中的应用及产品，属于辅助生殖技术领域。以含有一定浓度（终浓度≥0.4mM）辛酸钠的培养液孵育斑马鱼胚胎，然后，对所形成的斑马鱼幼鱼进行行为学分析，得知该浓度下的辛酸钠孵育斑马鱼幼鱼出现单位时间内移动距离增加，运动增强，类似注意缺陷与多动障碍（ADHD，如：活动过度、认知障碍和学习困难等异常状态），且具有统计学意义。基于此，本发明将辛酸钠应用于制备注意缺陷与多动障碍的检测产品中，为新的检测、预防和治疗方案提供可靠的理论依据。
Description
技术领域
本发明涉及辛酸钠在注意缺陷与多动障碍中的应用及产品，具体涉及辛酸钠在由辅助生殖下形成儿童的注意缺陷与多动障碍检测中的应用及产品，属于辅助生殖技术领域。
背景技术
辅助生殖技术是人类辅助生殖技术（Assisted Reproductive Technology，ART）的简称，指采用医疗辅助手段使不育夫妇妊娠的技术，包括人工授精（ArtificialInsemination，AI）和体外受精-胚胎移植（In Vitro Fertilization and EmbryoTransfer，IVF-ET）及其衍生技术两大类。体外受精-胚胎移植技术及其各种衍生技术俗称试管婴儿，是指从女性体内取出卵子，在器皿内培养后，加入经技术处理的精子，待卵子受精后，继续培养，待形成早期胚胎时，再转移到子宫内着床，发育成胎儿直至分娩的技术。胚胎在体外培养过程中，于取卵后48h，胚胎发育成2～8个细胞阶段或在取卵后72h胚胎发育至8～16个细胞时植入子宫。后者较符合自然受精胚胎进入子宫的时间，且在传统体外培养条件下，只有最健康的胚胎才能活到3天，故移植成功率高。有报道，应用共培养术，可使胚胎培养至囊胚期再移植，妊娠率高达50%。
胚胎体外培养时，胚胎处于模拟输卵管和子宫内的体液的胚胎培养液中，目前，培养液根据培养方式不同分为单一培养液和序贯培养液。胚胎培养液组成成分主要包括水、无机盐类、碳水化合物、氨基酸、维生素、抗生素、人血清白蛋白等。在国内，辅助生殖培养液是第三类医疗器械监管，而胚胎培养是IVF技术提升的关键，直到今天，试管婴儿也不是100%成功，当前全球辅助生殖活产率不足40%。并有学者认为，随着目前胚胎培养液、培养箱等外部支撑的条件越来越接近母体，试管婴儿的成功率不太可能有跨越式增长了，“胚胎着床成功率是有天花板的，自然怀孕也是”。
根据北京大学乔杰院士团队的最新全国生殖健康流行病学调查分析结果，2007年至2020年间，我国不孕发病率已从12%升至18%，每年约有30万名试管婴儿诞生。即使IVF-ET成功率不是100%，但随着越来越多的试管婴儿的出生，试管婴儿的长期健康状况被关注。对长期发育的调查很少，但有研究表明：尽管IVF/ICSI后出生的儿童的总体长期发育与自然受孕的儿童相当，但在诱导排卵后出生的儿童患自闭症、多动障碍、行为、情绪或社交障碍、心血管功能、糖尿病的风险似乎略有增加。
当下，IVF-ET成功率均较稳定，较难在提高成功率上有大的提升。而随着全球试管婴儿人数的增加，这部分人群的健康状况是未来的研究重点。由于胚胎体外培养不同于自然子宫受孕，胚胎在体外培养过程中难免接触不同于自然受孕子宫内环境的胚胎培养液添加物，这些额外添加物对试管婴儿长期健康的影响并不十分清楚，产生的影响也需得到解决，保证试管婴儿的长期健康。
发明内容
辛酸钠是胚胎培养液营养成分－人血清白蛋白的稳定剂，在长期的研究中，发明人团队发现：以含有一定浓度（终浓度≥0.4mM）辛酸钠的培养液孵育斑马鱼胚胎，然后，对所形成的斑马鱼幼鱼进行行为学分析，得知该浓度下的辛酸钠孵育斑马鱼幼鱼出现单位时间内移动距离增加，运动增强，类似注意缺陷与多动障碍（ADHD，如：活动过度、认知障碍和学习困难等异常状态），且具有统计学意义，基于此，本发明将辛酸钠应用于制备注意缺陷与多动障碍的检测产品中，为新的检测、预防和治疗方案提供可靠的理论依据。
为了实现上述技术目的，提出如下的技术方案：
本技术方案第一目的在于，提出：辛酸钠在注意缺陷与多动障碍中的应用，包括辛酸钠在制备注意缺陷与多动障碍检测的产品中的应用。
进一步的，所述检测是针对胚胎培养液样本进行。
进一步的，所述胎培养液样本来自胚胎培养液配制过程中和/或胚胎培养过程中。
进一步的，所述产品以检测胚胎培养液样本中的辛酸钠浓度为检测指示，当胚胎培养液样本中的辛酸钠浓度高于或等于参考值时，判定所培养的胚胎呈阳性，则判断由该胚胎形成的儿童患有注意缺陷与多动障碍为高风险；当胚胎培养液样本中的辛酸钠浓度低于参考值时，判定所培养的胚胎呈阴性，则判断由该胚胎形成的儿童患有注意缺陷与多动障碍为低风险。
本技术方案第二目的在于，提出：由辛酸钠浓度的检测试剂制备的注意缺陷与多动障碍检测产品。
进一步的，所述产品包括检测试剂盒，检测试剂盒以通过检测胚胎培养液样本中的辛酸钠浓度作为检测指标，若胚胎培养液样本中的辛酸钠浓度高于或等于参考值时，判定所培养的胚胎呈阳性，则判断由该胚胎形成的儿童患有注意缺陷与多动障碍为高风险；反之，若胚胎培养液样本中的辛酸钠浓度低于参考值时，判定所培养的胚胎呈阴性，则判断由该胚胎形成的儿童患有注意缺陷与多动障碍为低风险。
进一步的，所述检测试剂包括无水乙醇-吐温聚山梨醇酯80-水的混合液、乙醚、正丁醇、盐酸、氢氧化钠和酚酞指示液。
采用本技术方案，带来的有益技术效果为：
本发明首次将辛酸钠浓度作为检测指标，应用于制备注意缺陷与多动障碍的检测产品中，具体应用于由辅助生殖形成儿童的注意缺陷与多动障碍的检测产品中，具有较高的显著性，为新的检测、预防和治疗方案提供可靠的理论基础和参考。
附图说明
图1为实施例3中经不同浓度的辛酸钠处理后的胚胎存活率结果；
图2为实施例3中经不同浓度的辛酸钠处理后的斑马鱼幼鱼的移动距离结果；
图3为实施例3中经不同浓度的辛酸钠处理后的斑马鱼幼鱼的游动速度结果；
图4为实施例3中经不同浓度的辛酸钠处理后的斑马鱼幼鱼的活动性结果；
图5为实施例4中在转录组测序中筛选的与多动症相关的两个基因，在空白对照组和0.4mM辛酸钠组中的表达量具有显著差异。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
斑马鱼是一种小型热带鱼，为毒理学研究的经典模式生物之一，具有易于饲养和测试、产卵量大、胚胎透明易观察等优势。此外，斑马鱼胚胎发育进程快，斑马鱼卵母细胞受精后2.25小时即发育至囊胚期胚胎，第三天发育为斑马鱼早幼时期幼鱼，而人类受精卵第五天才发育为囊胚期胚胎，选用斑马鱼作为动物模型可以极大程度缩短实验周期。并且斑马鱼因与人类具有高度的生理和遗传同源性，而广泛应用于人类疾病模型的构建，大量神经系统疾病如阿尔兹海默症、帕金森症、注意缺陷与多动障碍等疾病研究通过构建斑马鱼模型研究其疾病分子机制与治疗。斑马鱼已经成为神经行为研究领域的新的实验模式生物。斑马鱼产卵量大，可满足本下述实施例需求且实验周期短，幼鱼行为学指标便于检测，因此，本研究选用斑马鱼作为模式生物。
在如下实施例中，涉及的斑马鱼为四川大学华西第二医院同“四川大学-香港中文大学生殖医学联合实验室”饲养的AB品系野生型斑马鱼，涉及的斑马鱼胚胎由雌雄斑马鱼自然交配所得。
实施例1
本实施例提出：辛酸钠在注意缺陷与多动障碍中的应用，包括辛酸钠在制备注意缺陷与多动障碍检测的产品中的应用。
其中，检测是针对胚胎培养液样本进行，胚胎培养液样本来自胚胎培养液配制过程中和/或胚胎培养过程中。
以及，产品以检测胚胎培养液样本中的辛酸钠浓度为检测指示，当胚胎培养液样本中的辛酸钠浓度高于或等于参考值（如：0.4mM）时，判定所培养的胚胎呈阳性，则判断由该胚胎形成的儿童患有注意缺陷与多动障碍为高风险；当胚胎培养液样本中的辛酸钠浓度低于参考值（如：0.4mM）时，判定所培养的胚胎呈阴性，则判断由该胚胎形成的儿童患有注意缺陷与多动障碍为低风险。
实施例2
本实施例提出：由辛酸钠浓度的检测试剂制备的注意缺陷与多动障碍检测产品。
其中，产品包括检测试剂盒，检测试剂盒以通过检测胚胎培养液样本中的辛酸钠浓度作为检测指标，若胚胎培养液样本中的辛酸钠浓度高于或等于参考值（如：0.4mM）时，判定所培养的胚胎呈阳性，则判断由该胚胎形成的儿童患有注意缺陷与多动障碍为高风险；反之，若胚胎培养液样本中的辛酸钠浓度低于参考值（如：0.4mM）时，判定所培养的胚胎呈阴性，则判断由该胚胎形成的儿童患有注意缺陷与多动障碍为低风险。
以及，检测试剂包括无水乙醇-吐温聚山梨醇酯80-水的混合液（5：0.5：94.5，V／V）、乙醚、正丁醇、盐酸（1mol/L）、氢氧化钠（0.01mol/ L）和酚酞指示液（1％）。对于辛酸钠浓度的测定，可采用萃取法（如：萃取法测定人血白蛋白中辛酸钠含量，中国现代药物应用，姜国亮，2011,5(09):117-118.DOI:10.14164/j.cnki.cn11-5581/r.2011.09.123.），涉及的器材有分液漏斗、锥形瓶等。
实施例3
基于实施例1-2，本实施例提出：以斑马鱼为模型，进行不同浓度的辛酸钠处理，具体如下：
一、药物配制：辛酸钠CAS号为1984-06-1，辛酸钠分子量为166.19，将50mg辛酸钠加入至1mL纯水中，配制300mM的辛酸钠溶液；
二、分组
空白对照组：30mL 培养水+50枚斑马鱼胚胎；
0.1mM辛酸钠组：30mL培养水+50枚斑马鱼胚胎+10μL辛酸钠（300mM）；
0.2mM辛酸钠组：30mL 培养水+50枚斑马鱼胚胎+20μL辛酸钠（300mM）；
0.4mM辛酸钠组：30mL 培养水+50枚斑马鱼胚胎+40μL辛酸钠（300mM）；
0.8mM辛酸钠组：30mL培养水+50枚斑马鱼胚胎+ 80μL辛酸钠（300mM）；
1.2mM辛酸钠组：30mL 培养水+50枚斑马鱼胚胎+120μL辛酸钠（300mM）；
1.6mM辛酸钠组：30mL 培养水+50枚斑马鱼胚胎+160μL辛酸钠（300mM）；
2.0mM辛酸钠组：30mL 培养水+50枚斑马鱼胚胎+ 200μL辛酸钠（300mM）；
2.4mM辛酸钠组：30mL 培养水+50枚斑马鱼胚胎+ 240μL辛酸钠（300mM）；
3.2mM辛酸钠组：30mL 培养水+50枚斑马鱼胚胎+ 320μL辛酸钠（300mM）；
4.0mM辛酸钠组：30mL 培养水+50枚斑马鱼胚胎+ 400μL辛酸钠（300mM）；
三、处理：将斑马鱼AB品系野生型成鱼按照雌雄比例1：1配对繁殖产卵，孵育，得斑马鱼胚胎；在斑马鱼胚胎1-细胞期～2-细胞期时，按上述分组，加入辛酸钠，放置在28.5℃下的孵箱中培养；待胚胎发育至囊胚期（受精后4hpf），换液，换成新鲜的无辛酸钠药物的培养水（eggwater）。此后，每天换液，并去除死亡胚胎；
四、观察指标包括：胚胎24h存活率，7d时斑马鱼幼鱼行为学；
其中，胚胎24h存活率指：24h时，计数死亡胚胎，计算存活率；
7d时斑马鱼幼鱼行为学指：斑马鱼微视行为分析系统（DanioScope）在斑马鱼胚胎发育至第7天时，检测斑马鱼幼鱼运动行为，统计运动相关指标（单位时间的移动距离、游动速度、活动性）；
五、结果及分析
如图1所示，培养基中辛酸钠浓度小于2.0mM时，辛酸钠浓度对胚胎存活率无显著影响；培养基辛酸钠浓度大于或等于2.0mM时，辛酸钠显著降低斑马鱼胚胎存活率；
如图2-4所示，辛酸钠浓度小于0.4mM时，判定该辛酸钠浓度下培养所得胚胎形成的斑马鱼幼鱼患注意缺陷与多动障碍为低风险，即结果为阴性；
辛酸钠浓度大于等于0.4mM时，判定该辛酸钠浓度培养所得胚胎形成的斑马鱼幼鱼患注意缺陷与多动障碍为高风险，即结果为阳性。
实施例4
在实施例3的基础上，本实施例对空白对照组和0.4mM辛酸钠组形成的囊胚期胚胎进行转录组测序，得出：0.4mM辛酸钠组对应处理引起的一系列基因表达量改变，其中，图5为在转录组测序中筛选的两个与注意缺陷与多动障碍相关的基因（drd4-rs基因、per1b基因），其在空白对照组和0.4mM辛酸钠组中的表达量具有显著差异；
对于drd4-rs基因：dopamine receptor D4 related sequence，多巴胺D4相关序列（Li Q, Lu G, Antonio GE, et al. The usefulness of thespontaneouslyhypertensive rat to model attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) maybe explained by the differential expression ofdopamine-related genes in thebrain. Neurochem Int. 2007;50(6):848-857. doi:10.1016/j.neuint.2007.02.005）；
对于per1b基因：period circadian clock 1b，昼夜节律基因（Huang J, ZhongZ,Wang M, et al. Circadian modulation of dopamine levels and dopaminergicneuron development contributes to attention deficiency andhyperactivebehavior. J Neurosci. 2015;35(6):2572-2587. doi:10.1523/JNEUROSCI.2551-14.2015）。
Claims (4)
1.辛酸钠在制备注意缺陷与多动障碍检测的产品中的应用，所述检测是针对胚胎培养液样本进行。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述胚胎培养液样本来自胚胎培养液配制过程中和/或胚胎培养过程中。
3.根据权利要求1或2所述的应用，其特征在于：所述产品以检测胚胎培养液样本中的辛酸钠浓度为检测指示，当胚胎培养液样本中的辛酸钠浓度高于或等于参考值时，判定所培养的胚胎呈阳性，则判断由该胚胎形成的儿童患有注意缺陷与多动障碍为高风险；当胚胎培养液样本中的辛酸钠浓度低于参考值时，判定所培养的胚胎呈阴性，则判断由该胚胎形成的儿童患有注意缺陷与多动障碍为低风险。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于：所述产品包括无水乙醇-吐温聚山梨醇酯80-水的混合液、乙醚、正丁醇、盐酸、氢氧化钠和酚酞指示液。
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