CN117771376A - 一类化合物在注意缺陷与多动障碍中的应用及产品 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一类化合物在注意缺陷与多动障碍中的应用及产品，属于辅助生殖技术领域。水仙环素、BzATP三乙铵盐或/和西仑吉肽在与辛酸钠共同处理斑马鱼胚胎时，可抑制辛酸钠引起的斑马鱼多动的行为表现；同时，水仙环素、BzATP三乙铵盐或/和西仑吉肽处理由于辅助生殖中辛酸钠引起的注意缺陷与多动障碍的斑马鱼幼鱼，也可抑制辛酸钠引起的斑马鱼多动的行为表现。基于此，本发明将水仙环素、BzATP三乙铵盐和/或西仑吉肽应用于制备治疗注意缺陷与多动障碍的产品中，为辅助生殖中的预防、治疗方案提供可靠的理论依据。
Description
技术领域
本发明涉及一类化合物在注意缺陷与多动障碍中的应用及产品，具体涉及一类化合物在辅助生殖中辛酸钠引起的注意缺陷与多动障碍预防、治疗中的应用及产品，属于辅助生殖技术领域。
背景技术
辅助生殖技术是人类辅助生殖技术（Assisted Reproductive Technology，ART）的简称，指采用医疗辅助手段使不育夫妇妊娠的技术，包括人工授精（ArtificialInsemination，AI）和体外受精-胚胎移植（In Vitro Fertilization and EmbryoTransfer，IVF-ET）及其衍生技术两大类。体外受精-胚胎移植技术及其各种衍生技术俗称试管婴儿，是指从女性体内取出卵子，在器皿内培养后，加入经技术处理的精子，待卵子受精后，继续培养，待形成早期胚胎时，再转移到子宫内着床，发育成胎儿直至分娩的技术。胚胎在体外培养过程中，于取卵后48h，胚胎发育成2～8个细胞阶段或在取卵后72h胚胎发育至8～16个细胞时植入子宫。后者较符合自然受精胚胎进入子宫的时间，且在传统体外培养条件下，只有最健康的胚胎才能活到3天，故移植成功率高。有报道，应用共培养术，可使胚胎培养至囊胚期再移植，妊娠率高达50%。
胚胎体外培养时，胚胎处于模拟输卵管和子宫内的体液的胚胎培养液中，目前，培养液根据培养方式不同分为单一培养液和序贯培养液。胚胎培养液组成成分主要包括水、无机盐类、碳水化合物、氨基酸、维生素、抗生素、人血清白蛋白等。在国内，辅助生殖培养液是第三类医疗器械监管，而胚胎培养是IVF技术提升的关键，直到今天，试管婴儿也不是100%成功，当前全球辅助生殖活产率不足40%。并有学者认为，随着目前胚胎培养液、培养箱等外部支撑的条件越来越接近母体，试管婴儿的成功率不太可能有跨越式增长了，“胚胎着床成功率是有天花板的，自然怀孕也是”。
根据北京大学乔杰院士团队的最新全国生殖健康流行病学调查分析结果，2007年至2020年间，我国不孕发病率已从12%升至18%，每年约有30万名试管婴儿诞生。即使IVF-ET成功率不是100%，但随着越来越多的试管婴儿的出生，试管婴儿的长期健康状况被关注。对长期发育的调查很少，但有研究表明：尽管IVF/ICSI后出生的儿童的总体长期发育与自然受孕的儿童相当，但在诱导排卵后出生的儿童患孤独症、多动障碍、行为、情绪或社交障碍、心血管功能、糖尿病的风险似乎略有增加。
当下，IVF-ET成功率均较稳定，较难在提高成功率上有大的提升。而随着全球试管婴儿人数的增加，这部分人群的健康状况是未来的研究重点。由于胚胎体外培养不同于自然子宫受孕，胚胎在体外培养过程中难免接触不同于自然受孕子宫内环境的胚胎培养液添加物，这些额外添加物对试管婴儿长期健康的影响并不十分清楚，产生的影响也需得到解决，保证试管婴儿的长期健康。
发明内容
辛酸钠是胚胎培养液营养成分－人血清白蛋白的稳定剂，在长期的研究中，发明人团队发现：以含有一定浓度（终浓度≥0.4mM）辛酸钠的培养液孵育斑马鱼胚胎，然后，对所形成的斑马鱼幼鱼进行行为学分析，得知该浓度下的辛酸钠孵育斑马鱼幼鱼出现单位时间内移动距离增加，运动增强，类似注意缺陷与多动障碍（ADHD，如：活动过度、认知障碍和学习困难等异常状态），且具有统计学意义；
此外，通过多组实验设计以及组学测序筛选靶点药物，发现：水仙环素、BzATP三乙铵盐或/和西仑吉肽在与辛酸钠共同处理斑马鱼胚胎时，可抑制辛酸钠引起的斑马鱼的多动行为表现；同时，水仙环素、BzATP三乙铵盐或/和西仑吉肽处理由于辅助生殖中辛酸钠引起的注意缺陷与多动障碍的斑马鱼幼鱼，也可抑制斑马鱼幼鱼的多动行为表现；
基于此，本发明将水仙环素、BzATP三乙铵盐和/或西仑吉肽应用于制备预防、治疗注意缺陷与多动障碍的产品中，为辅助生殖中的预防、治疗方案提供可靠的理论依据。
为了实现上述技术目的，提出如下的技术方案：
本技术方案第一目的在于，提出：一类化合物在注意缺陷与多动障碍中的应用，包括一类化合物在制备预防、治疗注意缺陷与多动障碍的产品中的应用，其中，一类化合物具体包括水仙环素、BzATP三乙铵盐和/或西仑吉肽。
进一步的，所述注意缺陷与多动障碍为辅助生殖中辛酸钠引起的注意缺陷与多动障碍。
本技术方案第二目的在于，提出：水仙环素或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体组成的产品，所述产品为用于预防、治疗注意缺陷与多动障碍的产品。
进一步的，注意缺陷与多动障碍为辅助生殖中辛酸钠引起的注意缺陷与多动障碍。
进一步的，产品具体为药物组合物或辅助生殖用胚胎培养液，其中，水仙环素的终浓度为20～80nM。
本技术方案第三目的在于，提出：BzATP三乙铵盐或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体组成的产品，所述产品为用于预防、治疗注意缺陷与多动障碍的产品。
进一步的，注意缺陷与多动障碍为辅助生殖中辛酸钠引起的注意缺陷与多动障碍。
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本技术方案第四目的在于，提出：西仑吉肽或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体组成的产品，所述产品为用于预防、治疗注意缺陷与多动障碍的产品。
进一步的，注意缺陷与多动障碍为辅助生殖中辛酸钠引起的注意缺陷与多动障碍。
进一步的，产品具体为药物组合物或辅助生殖用胚胎培养液，其中，西仑吉肽的终浓度为40～160nM。
在本技术方案中，对于水仙环素（Narciclasine）：其为一种植物生长调节剂，用于调节Rho/Rho激酶/LIM 激酶/cofilin信号传导途径，大大增加GTP酶RhoA活性以及以RhoA依赖性方式诱导肌动蛋白应力纤维形成。CAS号：29477-83-6；
BzATP三乙铵盐：2'（3'）-O-（4-苄基苯甲酰基）腺苷-5'-三磷酸三乙铵盐（BzATPtriethylammonium salt），为一种 P2X 受体激动剂，对 P2X1，P2X2，P2X3，P2X2/3，P2X4 和P2X7 的 pEC50 分别为 8.74，5.26，7.10，7.50， 6.19，6.31 和 5.33，其对 P2X7 受体有效，对大鼠 P2X7 和小鼠 P2X7 的EC50 分别为 3.6 μM 和 285 μM；
西仑吉肽（Cilengitide）： EMD 121974，为一种强效的整合素拮抗剂，IC50 分别为 0.61 nM（ανβ3），8.4 nM （ανβ5）和 14.9 nM（α5β1）。其抑制 ανβ3 和 ανβ5 与玻连蛋白结合，IC50 值分别为 4 nM和79 nM，以及，其能够抑制 TGF-β/Smad 信号通路，调节 PD-L1表达。西仑吉肽诱导凋亡，在对胶质母细胞瘤和其他癌症的研究中也显示出抗血管生成的作用。CAS号：188968-51-6。
采用本技术方案，带来的有益技术效果为：
本发明首次将水仙环素、BzATP三乙铵盐和/或西仑吉肽应用于制备注意缺陷与多动障碍的预防、治疗产品中，具体应用于由辅助生殖中辛酸钠引起的注意缺陷与多动障碍的预防、治疗产品中，具有较好的抑制作用，为辅助生殖中的预防、治疗方案提供可靠的理论依据。
附图说明
图1为实施例5中经不同浓度的水仙环素和0.4mM辛酸钠处理斑马鱼胚胎后，形成的斑马鱼幼鱼行为学—移动距离的检测结果；
图2为实施例6中经不同浓度的BzATP三乙铵盐和0.4mM辛酸钠处理斑马鱼胚胎后，形成的斑马鱼幼鱼行为学—移动距离的检测结果；
图3为实施例7中经不同浓度的西仑吉肽和0.4mM辛酸钠处理斑马鱼胚胎后，形成的斑马鱼幼鱼行为学—移动距离的检测结果；
图4为实施例8中空白对照组和0.4mM辛酸钠组形成的斑马鱼幼鱼行为学—移动距离的检测结果；
图5为实施例8中经不同浓度的水仙环素处理斑马鱼幼鱼（0.4mM辛酸钠组形成的斑马鱼幼鱼）后的行为学—移动距离的检测结果；
图6为实施例8中经不同浓度的BzATP三乙铵盐处理斑马鱼幼鱼（0.4mM辛酸钠组形成的斑马鱼幼鱼）后的行为学—移动距离的检测结果；
图7为实施例8中经不同浓度的西仑吉肽处理斑马鱼幼鱼（0.4mM辛酸钠组形成的斑马鱼幼鱼）后的行为学—移动距离的检测结果。
具体实施方式
以下通过具体实施方式的描述对本发明作进一步说明，但这并非是对本发明的限制，本领域技术人员根据本发明的基本思想，可以做出各种修改或改进，但是只要不脱离本发明的基本思想，均在本发明的范围之内。
斑马鱼是一种小型热带鱼，为毒理学研究的经典模式生物之一，具有易于饲养和测试、产卵量大、胚胎透明易观察等优势。此外，斑马鱼胚胎发育进程快，斑马鱼卵母细胞受精后2.25小时即发育至囊胚期胚胎，第三天发育为斑马鱼早幼时期幼鱼，而人类受精卵第五天才发育为囊胚期胚胎，选用斑马鱼作为动物模型可以极大程度缩短实验周期。并且斑马鱼因与人类具有高度的生理和遗传同源性，而广泛应用于人类疾病模型的构建，大量神经系统疾病如阿尔兹海默症、帕金森症、注意缺陷与多动障碍等疾病研究通过构建斑马鱼模型研究其疾病分子机制与治疗。斑马鱼已经成为神经行为研究领域的新的实验模式生物。斑马鱼产卵量大，可满足本下述实施例需求且实验周期短，幼鱼行为学指标便于检测，因此，本研究选用斑马鱼作为模式生物。
在如下实施例中，涉及的斑马鱼为四川大学华西第二医院同“四川大学-香港中文大学生殖医学联合实验室”饲养的AB品系野生型斑马鱼，涉及的斑马鱼胚胎由雌雄斑马鱼自然交配所得。
实施例1
本实施例提出：一类化合物在制备预防、治疗注意缺陷与多动障碍的产品中的应用，其中，一类化合物具体包括水仙环素、BzATP三乙铵盐和/或西仑吉肽。
以及，注意缺陷与多动障碍为辅助生殖中辛酸钠引起的注意缺陷与多动障碍。
实施例2
本实施例提出：水仙环素或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体组成的产品，所述产品为用于预防、治疗注意缺陷与多动障碍的产品。
其中，注意缺陷与多动障碍为辅助生殖中辛酸钠引起的注意缺陷与多动障碍。
以及，产品具体为药物组合物或辅助生殖用胚胎培养液，其中，水仙环素的终浓度为20～80nM。
实施例3
本实施例提出：BzATP三乙铵盐或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体组成的产品，所述产品为用于预防、治疗注意缺陷与多动障碍的产品。
其中，注意缺陷与多动障碍为辅助生殖中辛酸钠引起的注意缺陷与多动障碍。
以及，产品具体为药物组合物或辅助生殖用胚胎培养液，其中，BzATP三乙铵盐的终浓度为20～80μM。
实施例4
本实施例提出：西仑吉肽或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体组成的产品，所述产品为用于预防、治疗注意缺陷与多动障碍的产品。
其中，注意缺陷与多动障碍为辅助生殖中辛酸钠引起的注意缺陷与多动障碍。
以及，产品具体为药物组合物或辅助生殖用胚胎培养液，其中，西仑吉肽的终浓度为40～160nM。
实施例5
在实施例1-2的基础上，本实施例提出：以斑马鱼为模型，进行辛酸钠（0.4mM）和不同浓度水仙环素处理，具体如下：
一、药物配制：将50mg辛酸钠（CAS号1984-06-1，分子量166.19）加入至1mL纯水中，配制得到300mM的辛酸钠溶液；
将1mg水仙环素加入至325.5μl DMSO（二甲基亚砜，CAS号67-68-5）中，配制得到10mM水仙环素；取2.5μl 的10 mM水仙环素，加入500μl 纯水，配制得到50μM 水仙环素；
将0.06g氯化钠加入至1L纯水中，配制得到培养水；
二、配鱼：将斑马鱼AB品系野生型成鱼按照雌雄比例1：1放置在同一交配缸中（前一天下午5点），第二天早上8点半抽去交配缸中隔离板，使雌雄斑马鱼相互追逐产卵；
三、收胚胎，斑马鱼产卵后，收集胚胎并分组：
空白对照组：30ml培养水+50枚斑马鱼胚胎；
DMSO对照组：30ml培养水+ 0.24μl DMSO + 50枚斑马鱼胚胎；
0.4mM辛酸钠组：30ml 培养水+ 40μl 辛酸钠（300mM）+ 50枚斑马鱼胚胎；
5nM 水仙环素组：30ml培养水+ 40μl辛酸钠（300mM）+50 枚斑马鱼胚胎+3μl水仙环素（50μM）；
10nM 水仙环素组：30ml培养水+ 40μl辛酸钠（300mM）+ 50枚斑马鱼胚胎；+6μl水仙环素（50μM）；
20nM水仙环素组：30ml培养水+ 40μl辛酸钠（300mM）+ 50枚斑马鱼胚胎+12μl水仙环素（50μM）；
40nM水仙环素组：30ml培养水+ 40μl辛酸钠（300mM）+ 50枚斑马鱼胚胎+24μl水仙环素（50μM）；
80nM水仙环素组：30ml培养水+ 40μl辛酸钠（300mM）+ 50枚斑马鱼胚胎+48μl水仙环素（50μM）；
其中，由于水仙环素采用DMSO溶解配制，所以，设立DMSO对照组与空白对照组，以证明DMSO的添加浓度不会影响斑马鱼胚胎发育及行为；
四、药物处理：计算各组对应药物用量，于胚胎1～2细胞期时，加入药物，胚胎放置在28.5℃下的孵箱中培养；
五、换液：药物自受精后处理胚胎至囊胚期（约4h）后，更换成无任何药物的新鲜培养水，此后，每24h挑除死胚并换液；胚胎养至第七天，孵化为斑马鱼幼鱼，并进行行为学检测；
结果如图1所示，得出：
一、DMSO对照组的斑马鱼幼鱼与空白对照组的斑马鱼幼鱼相比，移动距离差异无统计学意义；
二、0.4mM辛酸钠组的斑马鱼幼鱼与空白对照组的斑马鱼幼鱼相比，移动距离差异具有统计学意义（P＜0.05）；
三、5nM 水仙环素组（即经5nM水仙环素和0.4mM辛酸钠共同处理）与0.4mM辛酸钠组相比，移动距离差异无统计学意义；10nM水仙环素组、20nM水仙环素组、40nM水仙环素组、80nM水仙环素组分别与0.4mM辛酸钠组相比，移动距离差异具有统计学意义（P＜0.05）。其中，ns：差异无统计学意义（P＞0.05）；#：与空白对照组相比，差异具有统计学意义（P＜0.05）；*：与0.4mM辛酸钠组相比，差异具有统计学意义（P＜0.05）；
最终，可知：①经0.4mM辛酸钠处理斑马鱼胚胎形成的斑马鱼幼鱼，在单位时间内移动距离增加，活动增强，诱发注意缺陷与多动障碍斑马鱼的形成；②10nM、20nM、40nM、80nM终浓度下的水仙环素与辛酸钠（0.4mM）共同处理斑马鱼胚胎，可抑制辛酸钠诱发的注意缺陷与多动障碍斑马鱼幼鱼的移动距离增加。
此外，还统计了注意缺陷与多动障碍斑中的其他表征，如：游动速度、活动性。得知：10nM、20nM、40nM、80nM终浓度下的水仙环素与辛酸钠（0.4mM）共同处理斑马鱼胚胎，可抑制辛酸钠诱发的注意缺陷与多动障碍，并具有统计学意义。
即，在实际的应用中，可将水仙环素作为胚胎培养液的配方组分或者胚胎培养过程中的一种调节剂/添加剂，以预防通过辅助生殖的产儿患有注意缺陷与多动障碍。
实施例6
在实施例1、3的基础上，本实施例提出：以斑马鱼为模型，进行辛酸钠（0.4mM）和不同浓度BzATP三乙铵盐处理，具体如下：
一、药物配制：将50mg辛酸钠（CAS号1984-06-1，分子量166.19）加入至1mL纯水中，配制得到300mM的辛酸钠溶液；
将5mg BzATP三乙铵盐加入至122.7μl 纯水中，配制得到40mM BzATP三乙铵盐；
将0.06g氯化钠加入至1L纯水中，配制得到培养水；
二、配鱼：将斑马鱼AB品系野生型成鱼按照雌雄比例1：1放置在同一交配缸中（前一天下午5点），第二天早上8点半抽去交配缸中隔离板，使雌雄斑马鱼相互追逐产卵；
三、收胚胎，斑马鱼产卵后，收集胚胎并分组：
空白对照组：30ml培养水+ 50枚斑马鱼胚胎；
0.4mM 辛酸钠组：30ml培养水+ 50枚斑马鱼胚胎+ 40μl辛酸钠（300mM）；
2.5μM BzATP三乙铵盐组：30ml培养水+ 50枚斑马鱼胚胎+ 40μl辛酸钠（300mM）+1.875μl BzATP三乙铵盐（40mM）；
5μM BzATP三乙铵盐组：30ml培养水+50枚斑马鱼胚胎+40μl辛酸钠（300mM）+3.75μl BzATP三乙铵盐（40mM）；
10μM BzATP三乙铵盐组：30ml培养水+50枚斑马鱼胚胎+40μl辛酸钠（300mM）+7.5μl BzATP三乙铵盐（40mM）；
20μM BzATP三乙铵盐组：30ml培养水+50枚斑马鱼胚胎+40μl辛酸钠（300mM）+15μlBzATP三乙铵盐（40mM）；
40μM BzATP三乙铵盐组：30ml培养水+50枚斑马鱼胚胎+40μl辛酸钠（300mM）+30μlBzATP三乙铵盐（40mM）；
80μM BzATP三乙铵盐组：30ml培养水+50枚斑马鱼胚胎+40μl辛酸钠（300mM）+60μlBzATP三乙铵盐（40mM）；
四、药物处理：计算各组对应药物用量，于胚胎1～2细胞期时，加入药物，胚胎放置在28.5℃下的孵箱中培养；
五、换液：药物自受精后处理胚胎至囊胚期（约4h）后，更换成无任何药物的新鲜培养水，此后，每24h挑除死胚并换液；胚胎养至第七天，孵化为斑马鱼幼鱼，并进行行为学检测；
果如图2所示，得出：
一、0.4mM辛酸钠组的斑马鱼幼鱼与空白对照组的斑马鱼幼鱼相比，移动距离差异具有统计学意义（P＜0.05）；
二、2.5μM BzATP三乙铵盐组（2.5μMBzATP 和0.4mM辛酸钠共同处理）与0.4mM辛酸钠组相比，移动距离差异无统计学意义；5μM BzATP三乙铵盐组、10μMBzATP三乙铵盐组、20μM BzATP三乙铵盐组、40μMBzATP三乙铵盐组、80μM BzATP三乙铵盐组分别与0.4mM辛酸钠组相比，移动距离差异具有统计学意义（P＜0.05）。其中。ns：差异无统计学意义（P＞0.05）；*：与0.4mM辛酸钠组相比，差异具有统计学意义（P＜0.05。
最终，可知：①经0.4mM辛酸钠处理斑马鱼胚胎形成的斑马鱼幼鱼，在单位时间内移动距离增加，活动增强，诱发注意缺陷与多动障碍斑马鱼的形成；②5μM、10μM、20μM、40μM、80μM 终浓度下的BzATP三乙铵盐与辛酸钠（0.4mM）共同处理斑马鱼胚胎，可抑制辛酸钠诱发的注意缺陷与多动障碍斑马鱼幼鱼的移动距离增加。
此外，还统计了注意缺陷与多动障碍斑中的其他表征，如：游动速度、活动性。得知：5μM、10μM、20μM、40μM、80μM 终浓度下的BzATP三乙铵盐与辛酸钠（0.4mM）共同处理斑马鱼胚胎，可抑制辛酸钠诱发的注意缺陷与多动障碍斑，并具有统计学意义。
即，在实际的应用中，可将BzATP三乙铵盐作为胚胎培养液的配方组分或者胚胎培养过程中的一种调节剂/添加剂，以预防通过辅助生殖的产儿患有注意缺陷与多动障碍。
实施例7
在实施例1、4的基础上，本实施例提出：以斑马鱼为模型，进行辛酸钠（0.4mM）和不同浓度西仑吉肽处理，具体如下：
一、药物配制：将50mg辛酸钠（CAS号1984-06-1，分子量166.19）加入至1mL纯水中，配制得到300mM的辛酸钠溶液；
将5mg西仑吉肽加入至170 μl纯水中，配制得到50mM西仑吉肽；取0.5μl的50mM西仑吉肽，加入500μl 纯水，配制得到50μM 西仑吉肽；
将0.06g氯化钠加入至1L纯水中，配制得到培养水；
二、配鱼：将斑马鱼AB品系野生型成鱼按照雌雄比例1：1放置在同一交配缸中（前一天下午5点），第二天早上8点半抽去交配缸中隔离板，使雌雄斑马鱼相互追逐产卵；
三、收胚胎，斑马鱼产卵后，收集胚胎并分组：
空白对照组：30ml 培养水+ 50枚斑马鱼胚胎；
0.4mM 辛酸钠组：30ml 培养水+ 50枚斑马鱼胚胎 + 40μl 辛酸钠（300mM）；
5nM 西仑吉肽组：30ml培养水+ 50枚斑马鱼胚胎+ 40μl辛酸钠（300mM）+3μl 西仑吉肽（50μM ）；
10nM 西仑吉肽组：30ml培养水+50枚斑马鱼胚胎+ 40μl辛酸钠（300mM）+6μl 西仑吉肽（50μM ）；
20nM 西仑吉肽组：30ml培养水+50枚斑马鱼胚胎+ 40μl辛酸钠（300mM）+12μl 西仑吉肽（50μM ）；
40nM 西仑吉肽组：30ml培养水+50枚斑马鱼胚胎+ 40μl辛酸钠（300mM）+24μl 西仑吉肽（50μM ）；
80nM 西仑吉肽组：30ml培养水+50枚斑马鱼胚胎+ 40μl辛酸钠（300mM）+48μl 西仑吉肽（50μM ）；
160nM 西仑吉肽组：30ml培养水+50 枚斑马鱼胚胎+ 40μl辛酸钠（300mM）+96μl西仑吉肽（50μM ）；
四、药物处理：计算各组对应药物用量，于胚胎1～2细胞期时，加入药物，胚胎放置在28.5℃下的孵箱中培养；
五、换液：药物自受精后处理胚胎至囊胚期（约4h）后，更换成无任何药物的新鲜培养水，此后，每24h挑除死胚并换液；胚胎养至第七天，孵化为斑马鱼幼鱼，并进行行为学检测；
结果如图3所示，得出：
一、0.4mM辛酸钠组的斑马鱼幼鱼与空白对照组的斑马鱼幼鱼相比，移动距离差异具有统计学意义（P＜0.05）；
二、5nM 西仑吉肽组（即经5nM西仑吉肽和0.4mM辛酸钠共同处理）与0.4mM辛酸钠组相比，移动距离差异无统计学意义；10nM西仑吉肽组、20nM西仑吉肽组、40nM西仑吉肽组、80nM西仑吉肽组、160nM西仑吉肽组分别与0.4mM辛酸钠组相比，移动距离差异具有统计学意义（P＜0.05）。其中，ns：差异无统计学意义（P＞0.05）；*：与0.4mM辛酸钠组相比，差异具有统计学意义（P＜0.05）；
最终，可知：①经0.4mM辛酸钠处理斑马鱼胚胎形成的斑马鱼幼鱼，在单位时间内移动距离增加，活动增强，诱发注意缺陷与多动障碍斑马鱼的形成；②10nM、20nM、40nM、80nM、160nM终浓度下的西仑吉肽与辛酸钠（0.4mM）共同处理斑马鱼胚胎，可抑制辛酸钠诱发的注意缺陷与多动障碍斑马鱼幼鱼的移动距离增加。
此外，还统计了注意缺陷与多动障碍斑中的其他表征，如：游动速度、活动性。得知：10nM、20nM、40nM、80nM、160nM终浓度下的西仑吉肽与辛酸钠（0.4mM）共同处理斑马鱼胚胎，可抑制辛酸钠诱发的注意缺陷与多动障碍斑，并具有统计学意义。
即，在实际的应用中，可将西仑吉肽作为胚胎培养液的配方组分或者胚胎培养过程中的一种调节剂/添加剂，以预防通过辅助生殖的产儿患有注意缺陷与多动障碍。
实施例8
本实施例对辛酸钠诱导的注意缺陷与多动障碍斑马鱼幼鱼进行一类化合物处理，具体如下；
一、配制
300mM 辛酸钠：50mg 辛酸钠+1ml 纯水；
50μM 水仙环素：1mg水仙环素+325.5μl DMSO ，得10 mM 水仙环素；然后，2.5μl水仙环素（10 mM）+500μl 纯水，得50μM水仙环素；
40mM BzATP三乙铵盐：5mg BzATP三乙铵盐+122.7 μl纯水；
50μM 西仑吉肽：5mg西仑吉肽+ 170μl 纯水，得50mM 西仑吉肽；然后，0.5μl西仑吉肽（50mM）+500 μl 纯水，得50μM 西仑吉肽；
培养水：0.06g氯化钠+1L纯水；
二、配鱼
将斑马鱼AB品系野生型成鱼按照雌雄比例1：1放置在同一交配缸中（前一天下午5点），第二天早上8点半抽去交配缸中隔离板，使雌雄斑马鱼相互追逐产卵；
三、分组
收胚胎，斑马鱼产卵后，收集胚胎并分组：
空白对照组：30ml培养水+ 50枚斑马鱼胚胎；
0.4mM辛酸钠组：30ml培养水+ 50枚斑马鱼胚胎 + 40μl辛酸钠（300mM）；
四、辛酸钠处理
于胚胎1～2细胞期时，加入辛酸钠处理斑马鱼胚胎，控制辛酸钠终浓度为0.4mM；将经处理后的胚胎放置在28.5℃下的孵箱中培养。自受精后辛酸钠处理胚胎至囊胚期（约4h）后，更换为新鲜培养水，此后，每24h挑除死胚并换液；
待胚胎养至第六天，斑马鱼胚胎孵化为斑马鱼幼鱼，进行行为学检测，结果如图4所示（可知：0.4mM 辛酸钠处理斑马鱼胚胎，诱发了注意缺陷与多动障碍斑马鱼形成）；
五、药物处理
对0.4mM辛酸钠组形成的斑马鱼幼鱼（胚胎养至第六天）分别进行水仙环素、BzATP三乙铵盐、西仑吉肽药物处理12 h，对应的，记为水仙环素实验组、BzATP三乙铵盐实验组和西仑吉肽实验组；具体为：
水仙环素实验组：以5nM、10nM、20nM、40nM、80nM终浓度下的水仙环素分别处理该斑马鱼幼鱼；
BzATP三乙铵盐实验组：以2.5μM、5μM、10μM、20μM、40μM、80μM 终浓度下的BzATP三乙铵盐分别处理该斑马鱼幼鱼；
西仑吉肽实验组：以5nM、10nM、20nM、40nM、80nM、160nM终浓度下的西仑吉肽分别处理该斑马鱼幼鱼；
六、行为学检测
对各实验组的斑马鱼幼鱼养至第七天，再次进行行为学检测，结果如图5-7所示。
其中，从图5可知20nM、40nM、80nM终浓度下的水仙环素可抑制辛酸钠处理斑马鱼胚胎所形成的注意缺陷与多动障碍斑马鱼幼鱼的移动距离增加；
从图6可知20μM、40μM、80μM终浓度下的 BzATP三乙铵盐可抑制辛酸钠处理斑马鱼胚胎所形成的注意缺陷与多动障碍斑马鱼幼鱼的移动距离增加；
从图7可知40nM、80nM、160nM终浓度下的西仑吉肽可抑制辛酸钠处理斑马鱼胚胎所形成的注意缺陷与多动障碍斑马鱼幼鱼的移动距离增加；
此外，还统计了注意缺陷与多动障碍斑中的其他表征，均得出水仙环素、BzATP三乙铵盐或西仑吉肽可抑制辛酸钠处理斑马鱼胚胎所形成的注意缺陷与多动障碍斑马鱼幼鱼的行为。
即，在实际的应用中，可将水仙环素、BzATP三乙铵盐和/或西仑吉肽作为一种药剂，以治疗辅助生殖中辛酸钠引起的注意缺陷与多动障碍。
Claims (10)
1.一类化合物在制备预防、治疗注意缺陷与多动障碍的产品中的应用，所述一类化合物包括水仙环素、BzATP三乙铵盐和/或西仑吉肽，注意缺陷与多动障碍为辅助生殖中辛酸钠引起的注意缺陷与多动障碍。
2.水仙环素或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体组成的产品，所述产品为用于预防、治疗注意缺陷与多动障碍的产品。
3.根据权利要求2所述的产品，其特征在于：所述注意缺陷与多动障碍为辅助生殖中辛酸钠引起的注意缺陷与多动障碍。
4.根据权利要求2所述的产品，其特征在于：所述产品为药物组合物或辅助生殖用胚胎培养液，其中，水仙环素的终浓度为20～80nM。
5.BzATP三乙铵盐或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体组成的产品，所述产品为用于预防、治疗注意缺陷与多动障碍的产品。
6.根据权利要求5所述的产品，其特征在于：所述注意缺陷与多动障碍为辅助生殖中辛酸钠引起的注意缺陷与多动障碍。
7.根据权利要求5所述的产品，其特征在于：所述产品为药物组合物或辅助生殖用胚胎培养液，其中，BzATP三乙铵盐的终浓度为20～80μM。
8.西仑吉肽或其药学上可用的盐为活性成分，以及药学上可接受的载体组成的产品，所述产品为用于预防、治疗注意缺陷与多动障碍的产品。
9.根据权利要求8所述的产品，其特征在于：所述注意缺陷与多动障碍为辅助生殖中辛酸钠引起的注意缺陷与多动障碍。
10.根据权利要求8所述的产品，其特征在于：所述产品为药物组合物或辅助生殖用胚胎培养液，其中，西仑吉肽的终浓度为40～160nM。
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2024
- 2024-02-26 CN CN202410205328.0A patent/CN117771376B/zh active Active
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| CN117771376B (zh) | 2024-05-03 |
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