CN117779063A - 一种合成n-亚磺酰基亚砜亚胺衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种合成N‑亚磺酰基亚砜亚胺衍生物的方法，该策略的合成步骤为：在未分割电解槽中按比例加入含不同取代基的二硫醚和亚砜亚胺，以四正丁基氯化铵为电解质，磷酸钾为碱，甲醇和1,2‑二氯乙烷组成的混合溶液为溶剂，体积比为甲醇：1,2‑二氯乙烷=1：2，使用碳棒为阳极，铂片为阴极，于10 mA恒流条件下室温搅拌反应2小时，反应结束后经柱层析分离纯化得目标产物N‑亚磺酰基亚砜亚胺衍生物。该策略首次实现了电化学条件下亚砜亚胺的N‑H键亚磺酰化反应，避免了过渡金属催化剂和氧化剂的使用，同时反应条件温和且操作简便，具有良好的官能团容忍性。
Description
技术领域
本发明属于有机合成化学领域，具体涉及一种合成N-亚磺酰基亚砜亚胺衍生物的方法。
背景技术
含硫化合物，特别是砜类化合物广泛的存在于天然产物及药物活性分子中，具有重大的应用价值，如Grisemcin、Butoconazole、Omeprazole等含硫化合物展现出优良的抗菌活性（Green Chem., 2022, 24, 5760–5763），因此，近年来通过简单化学方法构建C-S键的研究吸引了有机化学家们的广泛关注，过渡金属催化、光催化等方法相继被报道（Org.Biomol. Chem., 2018,16, 3721-3725; Org. Lett. 2022, 24, 1865–1870），但这类方法往往需要金属催化剂或当量氧化剂的参与，一定程度上缺乏环境友好性，电有机合成化学的发很好的弥补这些缺陷，兼顾环境友好性的同时具备温和的反应条件，避免了催化剂和氧化还原剂的使用。因此利用电有机合成的方法构建C-S键具有重要的研究价值（GreenChem., 2017, 19, 2092-2095; Chem. Commun., 2023, 59, 5343-5364; Chem. Sci.,2023, 14, 372-378; ACS Catal. 2017, 7, 2730–2734）。
亚砜亚胺衍生物是一类重要的有机含硫化合物，展现出独特的化学性质，如良好的水溶性，出色的配位能力及化学反应活性（Angew. Chem. 2012, 124, 7122−7125; Nat.Synth. 2022, 1, 455−463; ACS Catal. 2022, 12, 9083−9091; Angew. Chem., Int.Ed. 2013, 52, 9399−9408; Org. Chem. Front. 2019, 6, 1319−1324; J. Med. Chem.2020, 63, 14243−14275），以其为骨架结构的诸多有机分子展现出优良的生物活性，其衍生物的主要制备方法为N-H键的直接官能团化反应，经过几十年的发展，利用该策略成功的实现了氮碳键及氮杂键的构建(Org. Lett. 2015, 17, 3011–3013; Org. Lett. 2015,17, 3330–3333; Org. Lett. 2022, 24, 2733–2737; J. Org. Chem. 2023, 88, 11702–11711.)，但利用电化学策略实现亚砜亚胺N-H键结构修饰的方法还非常有限(Angew.Chem. Int. Ed. 2021, 60, 9444−9449; J. Org. Chem. 2021, 86, 13610−13617.)，特别是基于此引入亚磺酰基的策略还没有报道，如何利用绿色环保的有机电合成策略实现亚砜亚胺N-H键的结构修饰具有重大的研究价值。
发明内容
本发明的目的在于解决目前N-亚磺酰基亚砜亚胺衍生物合成方法的局限性，发展一种电化学促进亚砜亚胺亚衍生物与二硫醚的N-亚磺酰化反应，通过N-H键的直接官能团化反应构建N-亚磺酰基亚砜亚胺衍生物。
本发明思路：以亚砜亚胺衍生物和二硫醚为底物，磷酸钾为碱，四正丁基氯化铵为电解质，甲醇和1,2-二氯乙烷的混合溶液为溶剂（v:v = 1:2），碳棒为阳极，铂片为阴极室温搅拌反应2小时，高效构建N-亚磺酰基亚砜亚胺衍生物。本发明利用电代替了传统的氧化还原剂，同时避免了过渡金属催化剂的使用，同时操作简单、反应条件温且具有较高的分离收率。
本发明的目的通过如下技术方案实现。
一种合成N-亚磺酰基亚砜亚胺衍生物的方法，包含如下操作步骤：
在未分割电解槽中，按比例加入亚砜亚胺、二硫醚、电解质、碱和甲醇与1,2-二氯乙烷组成的混合溶液，其体积比为甲醇：1,2-二氯乙烷 = 1：2，插入阳极和阴极，于恒定电流条件下室温搅拌反应2小时，反应结束后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，再次过滤除去无水硫酸镁，减压浓缩得粗产物，最后采用柱层析法纯化制得所述N-亚磺酰基亚砜亚胺衍生物；
进一步地，制备N-亚磺酰基亚砜亚胺衍生物的化学反应方程式如下所示：
式中，R1选自4-氢和4-甲基中的一种；R2选自甲基和苯基中的一种；R3选自苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、2-噻吩基和2-吡啶基中的一种。
进一步地，所述电解质为四正丁基氯化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基氯碘化铵和四正丁基高氯酸铵中的一种，优选为四正丁基氯化铵。
进一步地，所述碱为磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种，优选为磷酸钾。
进一步地，所述阳极选自碳棒、铂片和镍片中的一种，优选为碳棒。
进一步地，所述阴极选自铂片、石墨棒、铜片和铝片中的一种，优选为铂片。
进一步地，所述亚砜亚胺与二硫醚的投料摩尔比为1：1～4，优选为1：2。
进一步地，所述亚砜亚胺与碱的投料摩尔比为1：1～3，优选为1：1。
进一步地，所述亚砜亚胺与电解质的投料摩尔比为1：1～4，优选为1：2。
进一步地，所述恒定电流为8～15 mA，优选为10 mA。
进一步地，所述目标产物N-亚磺酰基亚砜亚胺衍生物以柱层析法纯化，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂，混合比例为乙酸乙酯：石油醚 = 1：15。
本发明的原理为：电解质在阳极氧化形成Cl2，随后均裂成氯自由基，氯自由基与二硫醚反应形成硫氯键，进而均裂成硫自由基；另一方面在电解质的作用下亚砜亚胺转变成N-氯代亚砜亚胺，进一步的氧化并脱除碘正离子后形成亚砜亚胺氮自由基，随后，硫自由基与亚砜亚胺氮自由基偶联就形成了N-硫醚化产物，最后，N-硫醚化产物被氧化形成最终的目标产物N-亚磺酰基亚砜亚胺衍生物，与此同时，阴极发生析氢反应。
与现有技术相比，本发明具有如下优点及有益效果：
（1）本发明实现了电化学条件下亚砜亚胺衍生物与二硫醚的高效偶联反应，构建了一系列N-亚磺酰基亚砜亚胺衍生物。该反应条件温和，操作简便具有较好的官能团容忍性。
（2）本发明首次实现了电化学促进亚砜亚胺N-H键的直接亚磺酰化反应，用电代替了传统的氧化还原剂，具有较好的环境友好性，同时避免了金属催化剂的使用，具有更高的经济性。
附图说明
图1、图2是实施例1所得目标产物的氢谱和碳谱；
图3、图4是实施例2所得目标产物的氢谱和碳谱；
图5、图6是实施例3所得目标产物的氢谱和碳谱；
图7、图8是实施例4所得目标产物的氢谱和碳谱；
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明作进一步的描述，但本发明的保护范围及实施方式不限于此。
实施例1
在未分割电解槽中，按比例加入S-甲基-S-苯基亚砜亚胺（0.1 mmol）、二苯基二硫醚（0.2 mmol）、四正丁基氯化铵（0.2 mmol）、磷酸钾（0.1 mmol）和甲醇与1,2-二氯乙烷组成的混合溶液（v:v = 1:2, 3 mL），插入阳极(碳棒)和阴极（铂片），于10 mA电流条件下室温搅拌反应2小时，反应结束后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，再次过滤除去无水硫酸镁，减压浓缩得粗产物，最后采用柱层析法纯化制得N-苯亚磺酰基-S-甲基-S-苯基亚砜亚胺，分离收率为80%。
克级规模实验：
在未分割电解槽中，按比例加入S-甲基-S-苯基亚砜亚胺（5 mmol）、二苯基二硫醚（10 mmol）、四正丁基氯化铵（10 mmol）、磷酸钾（5 mmol）和甲醇与1,2-二氯乙烷组成的混合溶液（v:v = 1:2, 30 mL），插入阳极(碳棒)和阴极（铂片），于25 mA电流条件下室温搅拌反应30小时，反应结束后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，再次过滤除去无水硫酸镁，减压浓缩得粗产物，最后采用柱层析法纯化制得N-苯亚磺酰基-S-甲基-S-苯基亚砜亚胺，分离收率为72%。
所得目标产物的氢谱、碳谱如图1和图2所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.77 – 7.64 (m, 4H), 7.59 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J =14.3, 6.5 Hz, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.30 (s, 1H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 148.4, 148.2, 138.9, 138.2, 134.4,134.1, 130.8, 130.6, 129.8, 129.6, 128.8, 128.8, 128.6, 127.7, 124.8, 124.7,46.6, 29.6.
经以上表征数据推断目标化合物的结构如下：
实施例2
在未分割电解槽中，按比例加入(4-甲基苯基)(亚氨基)甲基-λ6-砜酮（0.1mmol）、二苯基二硫醚（0.2 mmol）、四正丁基氯化铵（0.2 mmol）、磷酸钾（0.1 mmol）和甲醇与1,2-二氯乙烷组成的混合溶液（v:v = 1:2, 3 mL），插入阳极(碳棒)和阴极（铂片），于10mA电流条件下室温搅拌反应2小时，反应结束后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，再次过滤除去无水硫酸镁，减压浓缩得粗产物，最后采用柱层析法纯化制得N-苯亚磺酰基-S-甲基-S-(4-甲基苯基)苯基亚砜亚胺，分离收率为60%。
所得目标产物的氢谱、碳谱如图3和图4所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.13 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.02 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 7.77 – 7.64 (m, 4H), 7.59 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.48 (dd, J =14.3, 6.5 Hz, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.30 (s, 1H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 148.4, 148.2, 138.9, 138.2, 134.4,134.1, 130.8, 130.6, 129.8, 129.6, 128.8, 128.8, 128.6, 127.7, 124.8, 124.7,46.6, 29.6.
经以上表征数据推断目标化合物的结构如下：
实施例3
在未分割电解槽中，按比例加入S,S-联苯砜基亚胺（0.1 mmol）、二苯基二硫醚（0.2 mmol）、四正丁基氯化铵（0.2 mmol）、磷酸钾（0.1 mmol）和甲醇与1,2-二氯乙烷组成的混合溶液（v:v = 1:2, 3 mL），插入阳极(碳棒)和阴极（铂片），于10 mA电流条件下室温搅拌反应2小时，反应结束后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，再次过滤除去无水硫酸镁，减压浓缩得粗产物，最后采用柱层析法纯化制得N-苯亚磺酰基-S,S-联苯亚砜亚胺，分离收率为85%。
所得目标产物的氢谱、碳谱如图5和图6所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.01 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 7.47 (dt, J = 14.7, 7.1 Hz, 4H),7.38 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 3.44 (s, 1H), 3.28 (s, 2H), 2.46 (d, J = 14.3 Hz,3H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 148.6, 145.7, 145.4, 135.9, 135.0,130.8, 130.6, 130.5, 130.3, 128.9, 128.9, 128.8, 127.8, 124.9, 124.8, 46.8,45.9, 29.7, 21.7.
经以上表征数据推断目标化合物的结构如下：
实施例4
在未分割电解槽中，按比例加入S-甲基-S-苯基亚砜亚胺（0.1 mmol）、对甲苯二硫醚0.2 mmol）、四正丁基氯化铵（0.2 mmol）、磷酸钾（0.1 mmol）和甲醇与1,2-二氯乙烷组成的混合溶液（v:v = 1:2, 3 mL），插入阳极(碳棒)和阴极（铂片），于10 mA电流条件下室温搅拌反应2小时，反应结束后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，再次过滤除去无水硫酸镁，减压浓缩得粗产物，最后采用柱层析法纯化制得N-(4-甲基苯亚磺酰基)-S-甲基-S-苯基亚砜亚胺，分离收率为82%。
所得目标产物的氢谱、碳谱如图7和图8所示，结构表征数据如下所示：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.10 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 8.06 (d, J= 7.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.58 (dt, J = 14.8, 7.0 Hz, 4H),7.51 – 7.42 (m, 5H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 148.5, 139.6, 139.2, 133.7, 133.6,130.6, 129.6, 129.4, 128.7, 128.7, 127.9, 124.9.
经以上表征数据推断目标化合物的结构如下：
实施例5
在未分割电解槽中，按比例加入S-甲基-S-苯基亚砜亚胺（0.1 mmol）、对甲氧基苯二硫醚0.2 mmol）、四正丁基氯化铵（0.2 mmol）、磷酸钾（0.1 mmol）和甲醇与1,2-二氯乙烷组成的混合溶液（v:v = 1:2, 3 mL），插入阳极(碳棒)和阴极（铂片），于10 mA电流条件下室温搅拌反应2小时，反应结束后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，再次过滤除去无水硫酸镁，减压浓缩得粗产物，最后采用柱层析法纯化制得N-(4-甲氧基苯亚磺酰基)-S-甲基-S-苯基亚砜亚胺，分离收率为85%。
所得目标产物的结构表征数据如下所示：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.11 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.73 – 7.54 (m, 5H), 7.27 (t, J = 7.1 Hz, 2H), 3.43 (s, 1.5H),3.28 (s, 1.5H), 2.37 (s, 3H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 145.4, 141.0, 140.8, 138.1, 134.2,134.0, 129.6, 129.4, 129.3, 129.4, 128.4, 127.6, 124.6, 124.5, 46.4, 45.5,21.2.
经以上表征数据推断目标化合物的结构如下：
实施例6
在未分割电解槽中，按比例加入S-甲基-S-苯基亚砜亚胺（0.1 mmol）、对溴苯二硫醚0.2 mmol）、四正丁基氯化铵（0.2 mmol）、磷酸钾（0.1 mmol）和甲醇与1,2-二氯乙烷组成的混合溶液（v:v = 1:2, 3 mL），插入阳极(碳棒)和阴极（铂片），于10 mA电流条件下室温搅拌反应2小时，反应结束后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，再次过滤除去无水硫酸镁，减压浓缩得粗产物，最后采用柱层析法纯化制得N-(4-溴苯亚磺酰基)-S-甲基-S-苯基亚砜亚胺，分离收率为70%。
所得目标产物的结构表征数据如下所示：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.09 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 7.3 Hz, 1H), 7.63 (dt, J = 14.7, 7.7 Hz, 3H), 7.54 (dq, J = 18.7, 7.0 Hz,2H), 6.95 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 3.79 (d, J = 4.2 Hz, 3H), 3.41 (s, 1H), 3.26(s, 1H), 3.07 (s, 1H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 161.6, 161.4, 139.9, 139.7, 138.8,138.2, 134.2, 134.0, 133.0, 129.7, 129.5, 129.1, 128.5, 127.6, 127.5, 126.4,126.3, 55.4, 46.5, 45.99, 45.5.
经以上表征数据推断目标化合物的结构如下：
实施例7
在未分割电解槽中，按比例加入S-甲基-S-苯基亚砜亚胺（0.1 mmol）、1,2-二(噻吩-2-基)二硫化物（0.2 mmol）、四正丁基氯化铵（0.2 mmol）、磷酸钾（0.1 mmol）和甲醇与1,2-二氯乙烷组成的混合溶液（v:v = 1:2, 3 mL），插入阳极(碳棒)和阴极（铂片），于10mA电流条件下室温搅拌反应2小时，反应结束后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，再次过滤除去无水硫酸镁，减压浓缩得粗产物，最后采用柱层析法纯化制得N-(2-噻吩基)-S-甲基-S-苯基亚砜亚胺，分离收率为56%。
所得目标产物的结构表征数据如下所示：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.08 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 7.7 Hz, 1H), 7.73 – 7.52 (m, 8H), 3.43 (s, 1H), 3.28 (s, 1H).
13C NMR (125 MHz, Chloroform-d) δ 147.6, 147.4, 138.6, 137.8, 134.4,134.2, 131.9, 131.8, 129.8, 129.6, 128.4, 127.5, 126.5, 125.2, 125.1, 46.5,45.7.
经以上表征数据推断目标化合物的结构如下：
实施例8
在未分割电解槽中，按比例加入S-甲基-S-苯基亚砜亚胺（0.1 mmol）、1,2-二(吡啶-2-基)二硫化物（0.2 mmol）、四正丁基氯化铵（0.2 mmol）、磷酸钾（0.1 mmol）和甲醇与1,2-二氯乙烷组成的混合溶液（v:v = 1:2, 3 mL），插入阳极(碳棒)和阴极（铂片），于10mA电流条件下室温搅拌反应2小时，反应结束后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，再次过滤除去无水硫酸镁，减压浓缩得粗产物，最后采用柱层析法纯化制得N-(2-吡啶基)-S-甲基-S-苯基亚砜亚胺，分离收率为61%。
所得目标产物的结构表征数据如下所示：
1H NMR (500 MHz, Chloroform-d) δ 8.12 – 8.00 (m, 2H), 7.75 – 7.51 (m,5H), 7.47 – 7.39 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 3.43 (t, J = 8.2 Hz, 1H), 3.34 (t, J= 8.2 Hz, 1H).
13C NMR (126 MHz, Chloroform-d) δ 152.1, 151.6, 138.8, 138.2, 134.4,134.2, 130.2, 130.1, 129.8, 129.7, 128.8, 128.5, 128.4, 127.6, 127.5, 127.4,46.7, 46.3.
经以上表征数据推断目标化合物的结构如下：
上述实施方式为本发明方法的部分实施例，但这并不限制本发明的具体实施方式，其它的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的取代基替换、基本骨架改变、条件简化均应归属为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (6)
1.一种合成N-亚磺酰基亚砜亚胺衍生物的方法，其特征在于，包含如下步骤：
在未分割电解槽中，按比例加入亚砜亚胺、二硫醚、电解质、碱和甲醇与1,2-二氯乙烷组成的混合溶液，其体积比为甲醇：1,2-二氯乙烷 = 1：2，插入阳极和阴极，于恒定电流条件下室温搅拌反应2小时，反应结束后过滤，滤液用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用无水硫酸镁干燥，再次过滤除去无水硫酸镁，减压浓缩得粗产物，最后采用柱层析法纯化制得所述N-亚磺酰基亚砜亚胺衍生物；
上述反应的方程式如下所示：，式中，R1选自4-氢和4-甲基中的一种；R2选自甲基和苯基中的一种；R3选自苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-溴苯基、2-噻吩基和2-吡啶基中的一种；电解质选自四正丁基氯化铵、四正丁基溴化铵、四正丁基氯碘化铵和四正丁基高氯酸铵中的一种；碱选自磷酸钾、碳酸氢钠、碳酸钾和碳酸钠中的一种；阳极选自碳棒、铂片和镍片中的一种，阴极选自铂片、石墨棒、铜片和铝片中的一种。
2.根据权利要求1所述合成N-亚磺酰基亚砜亚胺衍生物的方法，其特征在于，所述亚砜亚胺与二硫醚的投料摩尔比为1：1～4。
3.根据权利要求1所述合成N-亚磺酰基亚砜亚胺衍生物的方法，其特征在于，所述亚砜亚胺与碱的投料摩尔比为1：1～3。
4.根据权利要求1所述合成N-亚磺酰基亚砜亚胺衍生物的方法，其特征在于，所述亚砜亚胺与电解质的投料摩尔比为1：1～4。
5.根据权利要求1所述合成N-亚磺酰基亚砜亚胺衍生物的方法，其特征在于，所述恒定电流为8～15 mA。
6.根据权利要求1所述合成N-亚磺酰基亚砜亚胺衍生物的方法，其特征在于，柱层析法纯化N-亚磺酰基亚砜亚胺衍生物的洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂，混合比例为乙酸乙酯：石油醚 = 1：15。
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