CN117777146A - 一种盐酸米安色林一水合物新晶型ⅰ及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种盐酸米安色林一水合物新晶型Ⅰ及其制备方法，属于药物化学领域。本发明所述盐酸米安色林一水合物新晶型Ⅰ的X‑射线粉末衍射图中，2θ衍射角度在8.39、12.84、13.84、14.66、16.21、17.61、19.49、21.27、22.36、25.39、25.93、27.73处具有特征峰。本发明中盐酸米安色林一水合物新晶型Ⅰ的制备方法中无需使用有机溶剂，且得到的晶型单一，其溶出、药效等加工特性相较于传统的混晶或无晶型更加稳定。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种盐酸米安色林的新晶型Ⅰ及其制备方法。
背景技术
盐酸米安色林(Mianserin Hydrochloride)是新一代四环类化合物，临床上主要具有镇静以及抗抑郁的作用。由荷兰欧加农(Organon)公司研发并与1985年上市。其抗抑郁作用可与目前已有的各种抗抑郁药相媲美，但在治疗剂量时抗胆碱能的副作用极低，对心血管系统也无明显影响，长期使用不损伤心肌收缩力和心肌内传导，具有广泛药物相容性。
查询国家食品药品监督管理局网站数据库，盐酸米安色林仅有山东仁和堂药业有限公司生产，批准文号为国药准字H20010440，执行标准为WS1-(X-247)-2004Z-2021。
盐酸米安色林化学名为1,2,3,4,10,14b-六氢-2-甲基二苯并[c,f]吡嗪[1,2-α]氮杂盐酸盐，分子式为C18H20N2·HCl，CAS号为：21535-47-7，结构式如下。
本品的合成制备路线如下所示，以苯甲醛、乙醇胺为起始物料，经多步反应制得粗品，粗品经盐酸-乙酸乙酯精制，得终产品。
精制过程如下所示：
现有的精制工艺下，一部分产品为混晶或无晶型，或者其纯化转晶工艺使用有机溶剂，有机溶剂的回收处理消耗大量的人力、物力极易产生环境污染和职业伤害。且按照现有方法制备的盐酸米安色林产品中，会存在杂质超出相关指导原则的规定的情况，且产品大多为无晶型，给药效和加工带来一定的不稳定性。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种盐酸米安色林一水合物的新晶型Ⅰ，该晶型Ⅰ具有稳定性高、纯度高、杂质少的特点，且制备工艺简单，无需使用有机溶剂，有效节省人力物力且避免了环境污染。
本发明采用了以下技术方案来实现上述目的：
一种盐酸米安色林一水合物新晶型Ⅰ，所述的一水合物新晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图中，2θ衍射角度在8.39、12.84、13.84、14.66、16.21、17.61、19.49、21.27、22.36、25.39、25.93、27.73处具有特征吸收峰。
上述一水合物新晶型Ⅰ具有如附图1所示的X-射线粉末衍射峰图谱。
进一步的，上述一水合物新晶型Ⅰ，其差示扫描量热法分析在134.77±3℃、270.66±3℃、289.60±3℃和323.86±3℃具有热吸收峰。
本发明提供上述盐酸米安色林一水合物新晶型Ⅰ的制备方法，主要包括以下步骤：
向盐酸米安色林中加入纯化水，搅拌升温至90-95℃使其溶解，放入冷肼中机械搅拌降温至0-10℃，搅拌30-50min析出晶体，抽滤，滤饼用冰水淋洗，在室温25℃下自然干燥12-18h，即得新晶型Ⅰ。
其中盐酸米安色林与水的质量-体积比为1:(8-10)，g/mL。
本发明提供上述一水合物新晶型Ⅰ的用途，即其可用于制备抗抑郁药物。
本发明还提供了一种药物组合物，该组合物由上述一水合物新晶型Ⅰ和药用辅料制备而成。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
1.本发明所制备的盐酸米安色林一水合物新晶型Ⅰ纯度高，可达99.5％以上，杂质含量低，单个杂质含量最大不超过0.1％。
2.本发明的所制备的盐酸米安色林一水合物新晶型Ⅰ晶型单一，其溶出、药效等加工特性相较于传统的混晶或无晶型更加稳定。
3.本发明的转晶工艺中不适用任何的有机溶剂，不引入杂质，绿色环保，在大批量生产中，对操作人员更加友好，避免接触大量的有机溶剂，安全系数较高。
4.本发明制备方法中盐酸米安色林转晶工艺中采用水作为溶剂，克服了传统盐酸米安色林转晶工艺中不使用水的技术偏见。
5.本发明所制备的盐酸米安色林一水合物新晶型Ⅰ的回收率明显高于现有纯化转晶工艺所得产品。
附图说明
附图1：盐酸米安色林一水合物新晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图谱；
附图2：盐酸米安色林一水合物新晶型Ⅰ的差示扫描量热法图谱；
附图3：盐酸米安色林一水合物新晶型Ⅰ的XRPD峰表征数据-1；
附图4：盐酸米安色林一水合物新晶型Ⅰ的XRPD峰表征数据-2。
具体实施方式
下面结合具体实施例进一步阐明本发明，应理解这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围，在阅读了本发明之后，本领域技术人员对本发明的各种等价形式的修改均落于本申请权利要求所保护的范围。
实施例1
在250mL烧瓶中加入称量好的盐酸米安色林10g，加入纯化水100mL搅拌升温至95℃使其溶解，放入冷肼中机械搅拌降温至0℃，搅拌30min析出晶体，抽滤，滤饼用冰水淋洗，室温25℃，自然干燥12h，得产品8.6g。
实施例2
在250mL烧瓶中加入称量好的盐酸米安色林10g，加入纯化水80mL搅拌升温至90℃使其溶解，放入冷肼中机械搅拌降温至10℃，搅拌50min析出晶体，抽滤，滤饼用冰水淋洗，室温25℃，自然干燥18h，得产品8.3g。
对比例1
在250mL烧瓶中加入称量好的盐酸米安色林10g，加入异丙醇90mL搅拌升温至回流(83℃)不溶清，补加10g异丙醇继续加热使其溶解，放入冷肼中机械搅拌降温至-10℃以下，析出晶体，保温搅拌2h，抽滤，滤饼用异丙醇淋洗，放入鼓风干燥箱中60℃干燥4h，得产品8.4g。
对比例2
在250mL烧瓶中加入称量好的盐酸米安色林10g，加入三氯甲烷150mL搅拌升温至回流(62℃)不溶清，趁热收率，滤液回收，放入冷肼中机械搅拌降温至-20℃以下，析出晶体，保温搅拌2h，抽滤，滤饼用三氯甲烷淋洗，放入鼓风干燥箱中60℃干燥4h，得产品7.1g。
对比例3
在250mL烧瓶中加入称量好的盐酸米安色林10g，加入THF 90mL搅拌升温至回流状态(68℃)，不溶清，补加10mL水溶清，放入冷肼中机械搅拌降温至-10℃以下，搅拌2h析出晶体，抽滤，滤饼用THF淋洗，放入鼓风干燥箱中60℃干燥4h，得产品7.6g。
一、结晶水个数分析
根据不同样品干燥失重及水分对比，确定实施例1和实施例2晶型中每分子米安色林的结晶水数量为1。
表1不同样品干燥失重及水分对比
| 项目 | 干燥失重(％) | 水分(％) |
| 实施例1 | 0.08 | 5.75 |
| 实施例2 | 0.09 | 5.74 |
二、晶型分析
取实施例1所得晶体适量，分析方法为中国药典2020年版四部0451X射线衍射法，利用X-粉末衍射仪对实施例1所得晶体进行晶型分析。
自附图1中可以看出，实施例1所得晶型的X-射线粉末衍射图在2θ具有如下主要特征吸收峰：8.39、12.84、13.84、14.66、16.21、17.61、19.49、21.27、22.36、25.39、25.93、27.73。
三、差示扫描量热分析
采用差示扫描量热仪对实施例1所得晶体进行分析。分析方法为中国药典2020年版四部0661热分析法项下的差示扫描量热法。其差示扫描量热吸热峰分别在：134.77±3℃、270.66±3℃、289.60±3℃和323.86±3℃。
四、本发明盐酸米安色林新晶型Ⅰ的含量、杂质及回收率的测定
取本发明实施例1、实施例2、对比例1、对比例2、对比例3所得的晶体，按照EP9.0盐酸米安色林有关物质测定方法进行测定，结果如表2所示。
表2不同样品纯度及杂质含量对比
自表1中可以看出，实施例1、实施例2所得到的晶体，纯度较高，均在99.5％以上；杂质含量较低，单个杂质含量最高为0.09％，均小于0.10％的鉴定限度，回收率水平在80％以上，实施例1、实施例2所得晶体整体优于对比实施例1-3所得晶体。
四、稳定性检测
1.加速试验
取按照实施例1、实施例2、对比例1所述制备方法所得的晶体，在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，在第0个月、第3个月、第6个月分别取样，考察有关物质、含量。
另取按照实施例1、实施例2、对比例所述制备方法所得的晶体，按照以下制剂工艺制备成片剂：称取盐酸米安色林30g、淀粉48g、微晶纤维素18g、羧甲淀粉钠3g，过80目筛，混匀，然后加入10％聚维酮K30乙醇液28g，20目筛制粒，60℃烘干至水分含量为3.0％，20目筛整粒，加硬脂酸镁1.3g，压片制成1000片，包薄膜衣即得片剂。将所得片剂在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，在第0个月、第3个月、第6个月分别取样，考察片剂溶出情况。
表3该晶型的加速稳定性试验结果
2.长期试验
取按照实施例1、实施例2、对比例1所述制备方法所得的晶体，在温度25℃±2℃、相对湿度60％±5％的条件下放置12个月，在第0个月、第3个月、第6个月、第9个月、第12个月分别取样，考察有关物质、含量。
另取按照实施例1、实施例2、对比例1所述制备方法所得的晶体，按照以下制剂工艺制备成片剂：称取盐酸米安色林30g、淀粉48g、微晶纤维素18g、羧甲淀粉钠3g，过80目筛，混匀，然后加入10％聚维酮K30乙醇液28g，20目筛制粒，60℃烘干至水分含量为3.0％，20目筛整粒，加硬脂酸镁1.3g，压片制成1000片，包薄膜衣即得片剂。将所得片剂在温度40℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，在第0个月、第3个月、第6个月、第9个月、第12个月分别取样，考察片剂溶出情况。
表4该晶型的长期稳定性试验结果
Claims (6)
1.一种盐酸米安色林一水合物新晶型Ⅰ，其特征在于，所述的新晶型Ⅰ的X-射线粉末衍射图中，2θ衍射角度在8.39、12.84、13.84、14.66、16.21、17.61、19.49、21.27、22.36、25.39、25.93、27.73处具有特征吸收峰，2θ值精确度为±0.2。
2.如权利要求1所述的盐酸米安色林一水合物新晶型Ⅰ，其特征在于，所述新晶型Ⅰ采用差示扫描量热法分析，在134.77±3℃、270.66±3℃、289.60±3℃和323.86±3℃具有热吸收峰。
3.一种如权利要求1或2所述的盐酸米安色林一水合物新晶型Ⅰ的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
向盐酸米安色林中加入纯化水，搅拌升温至90-95℃使其溶解，放入冷肼中机械搅拌降温至0-10℃，搅拌30-50min析出晶体，抽滤，滤饼用冰水淋洗，在室温25℃下自然干燥12-18h，即得新晶型Ⅰ。
4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，盐酸米安色林与水的质量-体积比为1:(8-10)，g/mL。
5.一种如权利要求1或2所述的盐酸米安色林一水合物新晶型Ⅰ在制备抗抑郁药物中的用途。
6.一种药物组合物，由权利要求1或2所述的盐酸米安色林新晶型Ⅰ和药用辅料制备而成。
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