CN117776984A - 一种立他司特中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及有机化学合成领域，具体公开了一种立他司特中间体的制备方法。该制备方法以3‑溴苯甲醛和乙酰甘氨酸为原料，通过酶拆分制备L‑3‑溴苯丙氨酸；对得到的L‑3‑溴苯丙氨酸通过调节pH、叔丁氧羰基保护、引入甲砜基团、苄酯保护和脱叔丁氧羰基保护基来制备3‑甲砜基‑L‑苯丙氨酸苄酯。该方法操作简单、所用原料和试剂廉价易得、反应条件温和、转化率高、收率高，能够降低生产成本，提高生产效率，对环境友好，从而能够实现工业化生产。
Description
技术领域
本发明属于有机化学合成领域，具体涉及一种立他司特中间体的制备方法。
背景技术
立他司特（Lifitegrast）是一种新型的小分子整合素抑制剂，体外研究显示lifitegrast可抑制与干眼症相关的炎症因子，具体结构如下：
立他司特。
其中，3-甲砜基-L-苯丙氨酸苄酯是合成lifitegrast的关键中间体之一。现有技术中报道多种立他司特中间体制备的方法。例如专利CN111471003A公开了一种立他司特中间体的制备方法，合成路线如下
。
但是该路线的起始物料较为昂贵，并且用到了价格高昂的过渡金属钯催化剂以及配体；格氏锌试剂的制作比较困难，条件苛刻，工艺复杂，收率低，显然不适合放大反应。
再例如专利CN104797574A公开了两种合成3-甲砜基-L-苯丙氨酸的方法：a.合成路线3-溴-L-苯基丙氨酸为起始原原料,经保护基保护，甲磺酰基取代，再脱保护基，该路线以3-溴-L-苯基丙氨酸为起始原料，该产品未达到工业化生产，试剂级原料相当昂贵。
b.以3-甲磺酰基苯甲醛为起始原料，经过三步反应得到中间体，该路线要用到贵金属催化剂及配体做不对称氧化，成本高，而且手性度不高。
。
再比如专利CN106947792A公开了一种间-甲砜基-L-苯丙氨酸的方法，合成路线如下：
。
该方法以3-溴苯甲醛做为起始原料，经过四步反应得到中间体，该路线要用到贵金属催化剂做氢化，成本较高，不适合放大。
再比如专利CN113072471A公开了一种利非司特中间体及其制备方法，合成路线如下：
，
但是该路线操作繁琐，收率低，不适合工业化生产。
所以，当前迫切需要开发一种能够简化合成步骤、降低生产成本、提高生产效率，适合放大生产的3-甲砜基-L-苯丙氨酸苄酯的制备方法。
发明内容
本发明针对现有技术存在的问题，提供了一种立他司特中间体的制备方法，通过3-溴苯甲醛和乙酰甘氨酸为原料制备立他司特中间体——3-甲砜基-L-苯丙氨酸苄酯，反应条件温和、收率高、纯度好，对环境友好，能够实现工业化生产。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案如下：
本发明提供了一种立他司特中间体的制备方法，包括以下步骤：
S1、以3-溴苯甲醛和乙酰甘氨酸为原料，进行Erlenmeyer-Plöchl吖内酯合成反应和水解反应得到式I所示的化合物，；
S2、以式I所示的化合物为底物，在金属粉末和酸的条件下，经还原反应得到式II所示的化合物，反应路线如下：
；
S3、对式II所示的化合物进行酶拆解，分别得到式III和式IV所示的化合物，反应路线如下：
。
具体地，所述步骤S3的反应路线为：
；
S4、式III所示的化合物经碱调节pH、叔丁氧羰基保护和萃取制备式V所示的化合物，反应路线如下：
；
S5、以式V所示的化合物为底物，引入甲砜基团、通过苄酯保护和脱叔丁氧羰基保护基制备得到式Ⅷ所示的化合物，即3-甲砜基-L-苯丙氨酸苄酯，反应路线如下：
。
优选地，步骤S1和步骤S2中，所述的式I所示的化合物与式II所示的化合物中，R为卤素原子，R2为C1-C6烷基。
进一步优选地，步骤S1和步骤S2中，所述的式I所示的化合物与式II所示的化合物中，R为F、Cl或Br，R2为CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH＝CH2、C6H5、CH2C6H5或COOHCH2CH2。
优选地，步骤S2所述金属粉末包括铁粉、镁粉、锌粉中的至少一种；步骤S2所述的酸为所述酸的溶液为酸的水溶液、酸的1,4-二氧六环、酸的已酸乙酯溶液、酸的甲醇溶液、酸的乙醇溶液、酸的异丙醇溶液中的至少一种。
优选地，步骤S2中所述的式I所示的化合物、金属粉末与酸的摩尔比为1：1.2-2.4：1.2-6.0。
优选地，步骤S2还包括将式I所示的化合物加入溶剂中的步骤。
优选地，所述溶剂包括四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、1,4-二氧六环、丙酮、乙腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的至少一种。
优选地，步骤S2还包括经过还原反应后进行萃取的步骤，所述萃取的溶剂包括乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙酸异丙酯和2-甲基四氢呋喃中的至少一种。
优选地，步骤S3所述的酶为水解酶，包括脂肪酶、蛋白质酶、酯酶或酰化酶；步骤S3所述式II所示的化合物的浓度为50-1000g/L。
优选地，所述脂肪酶包括但不限于南极假丝酵母脂肪酶、柱状假丝酵母脂肪酶、洋葱假单胞菌脂肪酶PS、脂肪酶Lipozyme TL IM和酒曲酶脂肪酶。
优选地，所述蛋白质酶包括但不限于胰凝乳蛋白酶、组织蛋白酶、木瓜蛋白酶和枯草杆菌蛋白酶。
优选地，所述酯酶包括但不限于猪肝酯酶PLE、酯酶RO、米曲霉TL重组体、大肠杆菌酯酶BS1重组体和大肠杆菌酯酶BS2重组体。
优选地，所述酰化酶包括但不限于猪肝脏酰化酶、来源于大肠杆菌的酰化酶、来源于黑曲霉菌的酰化酶、酰化酶AmACY和酰化酶AMID。
优选地，步骤S3所述酶拆解的条件为：反应温度为10℃-50℃，反应时间为0.1-240小时，pH为5-9；步骤S2所述还原反应的温度为零下10℃-10℃。
进一步优选地，步骤S3所述酶拆解的条件为：反应温度为20℃-40℃，反应时间为0.5-120小时，pH为5.5-7.5。
更进一步优选地，步骤S3所述酶拆解的条件为：反应温度为25℃-35℃，反应时间为1-72小时，pH为5.8-7.3。
更进一步优选地，步骤S3所述酶拆解的条件为：反应温度为25℃-35℃，反应时间为3-10小时，pH为6.5-7.0。
具体地，所述水解酶为游离形式的酶、固定化酶或菌体形式的酶。
优选地，步骤S4所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺、二乙胺中的至少一种；所述pH为5.0-14.0。
优选地，步骤S4所述萃取后还需要进行胺成盐纯化步骤或打浆步骤。
优选地，所述胺成盐纯化步骤中的胺为三乙胺、二乙胺、苄胺、二苄胺、二环己基胺、氨水中的至少一种；所述打浆的溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、正戊烷、环戊烷和石油醚中的至少一种。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种新的3-甲砜基-L-苯丙氨酸苄酯的制备方法，以3-溴苯甲醛和乙酰甘氨酸为原料，通过酶拆分(水解)制备L-3-溴苯丙氨酸，对得到的L-3-溴苯丙氨酸化合物通过叔丁氧羰基保护、引入甲砜基团、苄酯保护和脱叔丁氧羰基保护基来制备3-甲砜基-L-苯丙氨酸苄酯，该方法操作简单、所用原料和试剂廉价易得、反应条件温和、转化率高、收率高，能够降低生产成本，提高生产效率，对环境友好，从而能够实现工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例中式I的H-NMR图；
图2为本发明实施例中式I的C-NMR图；
图3为本发明实施例中式I的HRMS图；
图4为本发明实施例中式II的H-NMR图；
图5为本发明实施例中式II的C-NMR图；
图6为本发明实施例中式II的HRMS图；
图7为本发明实施例中式III的H-NMR图；
图8为本发明实施例中式III的C-NMR图；
图9为本发明实施例中式III的HRMS图；
图10为本发明实施例中式V的H-NMR图；
图11为本发明实施例中式V的C-NMR图；
图12为本发明实施例中式V的HRMS图；
图13为本发明实施例中式V的SCXRD图；
图14为本发明实施例中式VI的H-NMR图；
图15为本发明实施例中式VI的C-NMR图；
图16为本发明实施例中式VI的HRMS图；
图17为本发明实施例中式III的消旋手性HPLC谱图；
图18为本发明实施例中式III的手性HPLC谱图。
具体实施方式
以下实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。对所公开的实施例的下述说明，使本领域专业技术人员能够实现或使用本发明。对这些实施例的多种修改对本领域的专业技术人员来说将是显而易见的，本文中所定义的一般原理可以在不脱离本发明的精神或范围的情况下，在其它实施例中实现。因此，本发明将不会被限制于本文所示的这些实施例中，而是可以应用于符合与本文所公开的原理和新颖特点相一致的更宽的范围。虽然在本发明的实施或测试中可以使用与本发明中所述相似或等价的任何方法和材料，本文在此处列举优选的方法和材料。
除非另外定义，本文中使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属技术领域的普通技术人员通常理解的相同意义。
基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都应当属于本发明保护的范围。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
本发明中，“酰化酶”是能够选择性催化L-乙酰氨基酸得到L-氨基酸的酶。
在本发明中，所述的酰化酶可以是野生型的或突变型的。此外，可以分离的，也可以是重组的。
本发明中酰化酶的氨基酸序列如SEQ ID NO:2所示，其编码基因如SEQ ID NO:1所示。可用于本发明的酰化酶可以来自不同物种。此外，与本发明酰化酶有类似活性或同源性(如≥80%，较佳地≥90%，更佳地较佳地≥95%)的酶(包括来自其他物种的酶)也在本发明范围之内。
表1本发明酰化酶的氨基酸序列和基因序列表
由于密码子的简并性，编码SEQ ID NO:2 所示的氨基酸序列的碱基序列不仅仅局限于SEQ ID NO:1。本领域技术人员可以通过适当引入替换、缺失、改变、插入或增加来获得该碱基序列的同系物，本发明涵盖这些同系物，只要其表达的重组酶保持对式II化合物的催化还原活性即可。本发明中多聚核苷酸的同系物可以通过对碱基序列SEQ ID NO:1的一个或多个碱基在保持酶活性范围内进行替换、缺失或增加来制得。
本发明的酰化酶还包括对SEQ ID NO:2所示的氨基酸序列在保持酶活性范围内，进行一个或多个氨基酸的替换、缺失、改变、插入或增加，所得到的氨基酸序列。
实施例1 式I（1 3-溴乙酰氨基肉桂酸）的合成
用乙酸酐(500 mL)将3-溴苯甲醛 (150.0 g, 0.81 mol)和乙酰甘氨酸 (104.4g, 0.89 mol)溶解，升温至70摄氏度，反应18小时，冷却至室温，析出大量黄色固体，抽滤；将黄色固体用1L的水溶解，升温至90摄氏度，反应12小时，降温至室温，将所得黄色固体抽滤，转化率>98%，收率80%，纯度98.06%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 9.49 (s, 1H), 7.62 (d, J = 7.2 Hz, 2H),7.38 (dt, J = 21.5, 7.1 Hz, 3H), 7.24 (s, 1H), 2.00 (s, 3H). 13C NMR (100MHz, DMSO-d6): δ 169.59, 166.60, 136.71, 132.33, 132.02, 131.05, 129.43,129.06, 129.01, 122.22, 22.96. HRMS (ESI-QTOF): m/z calculated forC11H10BrNO3 [M + H]+ 283.99168, found 283.99029.
合成路线：
实施例2 式II（3-溴乙酰氨基苯丙氨酸）的合成
将式I化合物(141.5 g, 0.50 mol)加入到四氢呋喃(710.0 mL)中，反应体系冷却至10摄氏度，加入锌粉65.38 g, 1.0 mol) ，滴加3N的盐酸(330.0 mL, 1.0 mol)。滴加完毕后，室温下反应12小时。加入饱和氯化钠溶液洗涤，之后用乙酸乙酯萃取水相；合并有机相，旋蒸除去溶剂得淡黄色固体，转化率>98%，收率92%，纯度95.06%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J =16.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.42 (td, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 3.06(dd, J = 13.8, 4.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.8, 9.7 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 173.32, 169.74, 141.05, 132.30, 130.74, 129.77,128.67, 121.85, 53.67, 36.69, 22.75. HRMS (ESI-QTOF): m/z calculated forC11H12BrNO3 [M + H]+ 286.00733, found 286.00614.
合成路线：。
实施例3 式Ⅲ（L-3-溴苯丙氨酸）的合成
将式II化合物 (285.5g, 1.0 mol)加入到磷酸缓冲液(4000 mL)中，用10%氢氧化钠水溶液调节pH至8.5，加入酰化酶，在30摄氏度下反应24小时，将pH调节至2.0，用乙酸乙酯将未水解的式II化合物，也就是式IV化合物萃取到有机相中，消旋回收，水相不做纯化，直接用于下一步反应。HPLC测得转化率为40% (理论转化率为50%)。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 3H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H),7.49 – 7.44 (m, 1H), 7.30 (dt, J = 15.4, 7.7 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.2 Hz,1H), 3.19 (d, J = 6.4 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 170.49, 138.46,132.75, 131.06, 130.51, 129.24, 122.18, 53.40, 35.40. HRMS (ESI-QTOF): m/zcalculated for C9H10BrNO2 [M + H]+ 243.99677, found 243.99568.
合成路线：。
其中，未水解的式II化合物，也就是式IV化合物的消旋步骤如下：
将式IV化合物(28.5g，0.1mol)用乙酸(280 mL)溶解，加入0.1当量的乙酸酐，升温至60摄氏度，搅拌反应8小时，反应完成后，降温至室温，加入50mL的乙醇和280 mL的水淬灭，用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相并用饱和食盐水洗涤三次，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，得到淡黄色固体27.06g，产率95%，纯度97.86%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J =16.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.42 (td, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 3.06(dd, J = 13.8, 4.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.8, 9.7 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 173.32, 169.74, 141.05, 132.30, 130.74, 129.77,128.67, 121.85, 53.67, 36.69, 22.75. HRMS (ESI-QTOF): m/z calculated forC11H12BrNO3 [M + H]+ 286.00733, found 286.00614。
合成路线：。
实施例4 式Ⅴ（N-叔丁氧羰基-L-3-溴苯丙氨酸）的合成
将上一步所得的水溶液，用10%氢氧化钠水溶液调节pH至8.0，加入二叔丁氧羰基碳酸酯(218 g，1.0 mol)，在室温下反应8小时，反应完毕后，用稀盐酸调节pH至5.0，用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，向干燥后的溶液中加入二环己基胺（90g，0.5 mol），有大量白色固体析出，抽滤，将固体在50摄氏度下烘干。转化率＞99%，收率45%（理论收率50%），纯度99.06%。对映体过量百分数：99.99% 。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 (s, 1H), 7.40 (d, J = 7.0 Hz, 1H),7.26 (d, J = 13.7 Hz, 2H), 7.11 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 10.7, 8.2Hz, 1H), 3.05 (dd, J = 13.7, 4.3 Hz, 1H), 2.82 (dd, J = 13.6, 10.7 Hz, 1H),1.33 (s, 9H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 173.73, 155.83, 141.41, 132.35,130.68, 129.62, 128.69, 121.80, 78.53, 55.24, 36.44, 28.57. HRMS (ESI-QTOF):m/z calculated for C14H18BrNO4 [M + Na]+366.03114, found 366.02947.
合成路线：
实施例5 式Ⅵ（N-叔丁氧羰基-L-3-甲砜基苯丙氨酸）的合成
式v化合物(34.4 g, 0.1mol) 用340 mL DMSO(13.2 g, 0.13 mol) 溶解，向反应液中加入碘化亚铜(22.8 g, 0.12 mol)、L-脯氨酸(15.8 g, 0.12 mol) 和碳酸钾 (6.9g, 0.05 mol)，升温至120摄氏度，反应8小时，转化率＞99%。反应完成后，用10%柠檬酸溶液调节pH至3，将所得溶液抽滤，用二氯甲烷萃取滤液三次，合并有机相后用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂，直接用于下一步。
合成路线：。
实施例6 式Ⅶ（N-叔丁氧羰基-L-3-甲砜基苯丙氨酸苄酯）的合成
将上一步所得式VI化合物溶于二氯甲烷 (340 mL) 中，加入DMAP (2.4 g, 20.0mmol) 和苯甲醇 (11.9 g, 0.11 mol) ，降温至0摄氏度，将EDC·HCl (21.1 g, 0.11mol)的二氯甲烷悬浊液滴加进反应溶液中，搅拌反应两小时，转化率＞99%。反应完毕后，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，然后有机相用无水硫酸钠干燥，旋蒸除去溶剂得褐色油状液体，不经纯化，直接用于下一步。
合成路线：
。
实施例7 式Ⅷ（L-3-甲砜基苯丙氨酸苄酯盐酸盐）的合成
将上一步所得的式VII化合物溶于二氯甲烷(340 mL)中，向反应体系中加入氯化氢的乙酸乙酯溶液（4 M），搅拌反应8小时，有大量白色固体析出，抽滤，用少量乙酸乙酯洗涤滤饼，将滤饼在50摄氏度下烘干，得白色固体33.94g，转化率＞99%，产率92%，纯度99.71%。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.98 (s, 3H), 7.92 (s, 1H), 7.83 (dt, J =6.7, 1.9 Hz, 1H), 7.61 – 7.51 (m, 2H), 7.41 – 7.32 (m, 3H), 7.27 (dd, J =7.0, 2.5 Hz, 2H), 5.15 (q, J = 12.4 Hz, 2H), 4.45 (dd, J = 7.5, 6.0 Hz, 1H),3.41 (dd, J = 14.0, 5.8 Hz, 1H), 3.29 (dd, J = 14.1, 7.7 Hz, 1H), 3.17 (s,3H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 169.12, 141.46, 136.98, 135.25, 135.13,130.07, 128.88, 128.79, 128.64, 128.41, 126.21, 67.55, 53.33, 43.99, 35.81.HRMS (ESI-QTOF): m/z calculated for C17H19NO4S [M + H]+ 334.11076, found334.10928.
合成路线：
。
对比例1 式II（3-溴乙酰氨基苯丙氨酸）的合成
与实施例1-7相比，仅调节实施例2中式I所示化合物、锌粉与酸的摩尔比，其他步骤均与实施例1-7相同。具体调节后的步骤如下所示：
将式I化合物(141.5 g, 0.50 mol)加入到四氢呋喃(710.0 mL)中，反应体系冷却至10摄氏度，加入锌粉 (32.69 g, 0.5 mol)，滴加3N的盐酸(330.0 mL, 1.0 mol)。滴加完毕后，室温下反应12小时。HPLC监测，转化率25%，未转化完全。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.24 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J =16.5 Hz, 2H), 7.25 (d, J = 4.9 Hz, 2H), 4.42 (td, J = 9.4, 4.9 Hz, 1H), 3.06(dd, J = 13.8, 4.9 Hz, 1H), 2.84 (dd, J = 13.8, 9.7 Hz, 1H), 1.79 (s, 3H).13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 173.32, 169.74, 141.05, 132.30, 130.74, 129.77,128.67, 121.85, 53.67, 36.69, 22.75. HRMS (ESI-QTOF): m/z calculated forC11H12BrNO3 [M + H]+ 286.00733, found 286.00614.
合成路线：
对比例2 式Ⅲ（L-3-溴苯丙氨酸）的合成
与实施例1-7相比，仅调节实施例3酶拆解的pH至4.5，其他步骤均与实施例1-7相同。具体调节后的操作步骤如下所示：
将式II化合物 (285.5g, 1.0 mol)加入到磷酸缓冲液(4000 mL)中，用10%氢氧化钠水溶液调节pH至4.5，加入酰化酶，在30摄氏度下反应24小时，将pH调节至2.0，用乙酸乙酯将未水解的式II化合物，也就是式IV化合物萃取到有机相中，消旋回收，水相不做纯化，直接用于下一步反应。HPLC测得转化为1.9% (理论转化率为50%)。未转化完全。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 3H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H),7.49 – 7.44 (m, 1H), 7.30 (dt, J = 15.4, 7.7 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.2 Hz,1H), 3.19 (d, J = 6.4 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 170.49, 138.46,132.75, 131.06, 130.51, 129.24, 122.18, 53.40, 35.40. HRMS (ESI-QTOF): m/zcalculated for C9H10BrNO2 [M + H]+ 243.99677, found 243.99568.
合成路线：。
对比例3 式Ⅲ（L-3-溴苯丙氨酸）的合成
与实施例1-7相比，仅调节实施例3酶拆解的pH至9.5，其他步骤均与实施例1-7相同。具体调节后的步骤如下所示：
将式II化合物 (285.5g, 1.0 mol)加入到磷酸缓冲液(4000 mL)中，用10%氢氧化钠水溶液调节pH至9.5，加入酰化酶，在30摄氏度下反应24小时，将pH调节至2.0，用乙酸乙酯将未水解的式II化合物，也就是式IV化合物萃取到有机相中，消旋回收，水相不做纯化，直接用于下一步反应。HPLC测得转化为3.2% (理论转化率为50%)。未转化完全。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.65 (s, 3H), 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H),7.49 – 7.44 (m, 1H), 7.30 (dt, J = 15.4, 7.7 Hz, 2H), 4.14 (t, J = 6.2 Hz,1H), 3.19 (d, J = 6.4 Hz, 2H). 13C NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 170.49, 138.46,132.75, 131.06, 130.51, 129.24, 122.18, 53.40, 35.40. HRMS (ESI-QTOF): m/zcalculated for C9H10BrNO2 [M + H]+ 243.99677, found 243.99568.
合成路线：。
以上是结合具体实施例对本发明进一步的描述，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
Claims (10)
1.一种立他司特中间体的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
S1、以3-溴苯甲醛和乙酰甘氨酸为原料，进行Erlenmeyer-Plöchl吖内酯合成反应和水解反应得到式I所示的化合物，；
S2、以式I所示的化合物为底物，在金属粉末和酸的条件下，经还原反应得到式II所示的化合物，反应路线：；
S3、对式II所示的化合物进行酶拆解，分别得到式III和式IV所示的化合物，反应路线如下：
；
S4、式III所示的化合物经碱调节pH、叔丁氧羰基保护和萃取制备式V所示的化合物，反应路线：；
S5、以式V所示的化合物为底物，引入甲砜基团、通过苄酯保护和脱叔丁氧羰基保护基制备得到式Ⅷ所示的化合物，即3-甲砜基-L-苯丙氨酸苄酯。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S1和步骤S2中，所述的式I所示的化合物与式II所示的化合物中，R为卤素原子，R2为C1-C6烷基。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于：步骤S1和步骤S2中，所述的式I所示的化合物与式II所示的化合物中，R为F、Cl或Br，R2为CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3、CH＝CH2、C6H5、CH2C6H5或COOHCH2CH2。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S2所述金属粉末包括铁粉、镁粉、锌粉中的至少一种；步骤S2所述的酸为所述酸的溶液为酸的水溶液、酸的1,4-二氧六环、酸的已酸乙酯溶液、酸的甲醇溶液、酸的乙醇溶液、酸的异丙醇溶液中的至少一种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S2中所述的式I所示的化合物、金属粉末与酸的摩尔比为1：1.2-2.4：1.2-6.0。
6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S3所述的酶为水解酶，包括脂肪酶、蛋白质酶、酯酶或酰化酶；步骤S3所述式II所示的化合物的浓度为50-1000g/L。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S3所述酶拆解的条件为：反应温度为10℃-50℃，反应时间为0.1-240小时，pH为5-9；步骤S2所述还原反应的温度为零下10℃-10℃。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S4所述的碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺和二乙胺中的至少一种；所述pH为5.0-14.0。
9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤S4所述萃取后还需要进行胺成盐纯化步骤或打浆步骤。
10.根据权利要求9所述的制备方法，其特征在于：所述胺成盐纯化步骤中的胺为三乙胺、二乙胺、苄胺、二苄胺、二环己基胺和氨水中的至少一种；所述打浆的溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、正戊烷、环戊烷和石油醚中的至少一种。
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