CN117776954A - 一种高纯度8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种高纯度8‑(2‑羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，水杨酰胺、碳酸二甲酯在碱的作用下反应生成2H‑苯并[e][1,3]噁嗪‑2,4(3H)‑二酮；2H‑苯并[e][1,3]噁嗪‑2,4(3H)‑二酮、8‑溴辛酸乙酯、碱于溶剂中反应生成8‑[2,4‑二氧代‑2H‑苯并[E][1,3]噁嗪‑3(4H)‑基]辛酸乙酯；8‑[2,4‑二氧代‑2H‑苯并[E][1,3]噁嗪‑3(4H)‑基]辛酸乙酯、锂盐于溶剂中反应生成8‑(2‑羟基苯甲酰胺基)辛酸乙酯；8‑(2‑羟基苯甲酰胺基)辛酸乙酯、强碱于溶剂中反应生成8‑(2‑羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。本发明用碳酸二甲酯替代具有基因毒性的氯甲酸乙酯或废水不易处理的N’N‑羰基二咪唑进行合成，用锂盐替代氢氧化钠开环，减少了杂质的生成，提高了产品的纯度。
Description
技术领域
本发明涉及一种高纯度8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，属于医药化工技术领域。
背景技术
8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠，简称SNAC，SNAC是一种促进碳磷酸盐化合物吸收剂的小分子脂肪酸衍生物，用于治疗胃肠道疾病。它能够促进药物在胃肠道上皮细胞的吸收，有效的应对口服多肽类药物吸收的障碍,尤其适用于二碳磷酸盐化合物吸收不良引起的肠胃道疾病。目前已证实口服SNAC(2.5毫克/每日)可以有效治疗因二碳磷酸盐化合物吸收不良引起的肠胃道疾病，是治疗肠胃二碳磷酸盐化合物吸收不良药物的更新换代产品，比之前的药物药效更高更安全，具有非常可观的应用前景。
中国专利CN104974060A报道了以水杨酰胺和氯甲酸乙酯为原料制备SNAC，其中，氯甲酸乙酯毒性较大，且具有基因毒性，对人及环境危害较大。中国专利CN108689876B报道了以水杨酰胺和N’N-羰基二咪唑为原料制备SNAC，其中使用N’N-羰基二咪唑会产生含有咪唑的废水，废液处理难度较大，成本较高。因此需要新的制备方法，在更环保的前提下减少成本以适应工业化生产。另外中国专利CN104974060A和CN108689876B中针对8-[2,4-二氧代-2H-苯并[E][1,3]噁嗪-3(4H)-基]辛酸乙酯中水解均采用强碱氢氧化钠，会造成杂质生成。
基于此，提出本发明。
发明内容
本发明针对现有技术存在的不足，提供了一种高纯度8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，具体技术方案如下：
为解决上述技术问题，本发明提供一种高纯度8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，该方法避免了剧毒物质的使用，使用碳酸二甲酯替代氯甲酸乙酯或N’N-羰基二咪唑合成化合物Int1(结构式如式Int1所示)、使用氯化锂替代氢氧化钠，不但减少了杂质的生成，还降低了生成成本，对人和环境的危害较小，适合工业化放大生产；具体方案如下：
一种高纯度8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，其合成路线如下：
合成原理：
水杨酰胺(化合物SM1，结构式如式SM1所示)和碳酸二甲酯(化合物SM2，结构式如式SM2所示)在碱性条件下反应生成2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮(化合物Int1，结构式如式Int1所示)，2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮和8-溴辛酸乙酯在碱性条件下反应生成8-[2,4-二氧代-2H-苯并[E][1,3]噁嗪-3(4H)-基]辛酸乙酯(化合物Int2，结构式如式Int2所示)，8-[2,4-二氧代-2H-苯并[E][1,3]噁嗪-3(4H)-基]辛酸乙酯在锂盐的作用下开环生成8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸乙酯(化合物Int3，结构式如式Int3所示)，8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸乙酯在强碱的作用下水解生成8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。
具体反应步骤如下：
一种高纯度8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，包括以下步骤：
步骤一、水杨酰胺、碳酸二甲酯在碱的作用下反应生成2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮；
步骤二、2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮、8-溴辛酸乙酯、碱于溶剂中反应生成8-[2,4-二氧代-2H-苯并[E][1,3]噁嗪-3(4H)-基]辛酸乙酯；
步骤三、8-[2,4-二氧代-2H-苯并[E][1,3]噁嗪-3(4H)-基]辛酸乙酯、锂盐于溶剂中反应生成8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸乙酯；
步骤四、8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸乙酯、强碱于溶剂中反应生成8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。
更进一步的改进，在步骤一中，反应所用的碱为乙醇钠的乙醇溶液。
更进一步的改进，在步骤一中，反应结束后进行纯化：先降温至40℃以下进行抽滤，滤饼溶于乙醇水溶液中，控温10-20℃滴加盐酸调pH至3-5，然后降温至0-5℃保温析晶，抽滤，滤饼用乙醇水溶液洗涤，滤饼经真空干燥后得2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮。
更进一步的改进，在步骤二中，反应所用的碱为碳酸钾，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
更进一步的改进，在步骤二中，反应结束后进行纯化：先抽滤，滤液加入乙酸乙酯和水进行萃取分液，有机相浓缩，降温至10-20℃，滴加正庚烷，然后降温至0-5℃保温析晶，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤饼经过干燥后即得8-[2,4-二氧代-2H-苯并[E][1,3]噁嗪-3(4H)-基]辛酸乙酯。
更进一步的改进，在步骤三中，所述锂盐为氯化锂、溴化锂、碘化锂、硫酸锂、碳酸锂、醋酸锂、硝酸锂、磷酸锂中的一种。优选地，选用氯化锂或溴化锂；更优选地，选用氯化锂。
更进一步的改进，在步骤三中，反应结束后进行纯化：先减压浓缩，浓缩结束后降温至20-30℃进行抽滤，滤饼用水洗涤，滤饼经过干燥后即得8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸乙酯。
更进一步的改进，在步骤四中，所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，溶剂为异丙醇和水；反应温度为30-40℃。
更进一步的改进，在步骤四中，反应结束后进行纯化：先降温至0-5℃进行抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，滤饼经过真空干燥后得到高纯度8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。
更进一步的改进，在步骤三中，回流反应温度为80±2℃，溶剂为乙醇和水，乙醇和水的体积比为2:1。
本发明的有益效果：
1)、第一步反应：用碳酸二甲酯替代氯甲酸乙酯或N’N-羰基二咪唑合成化合物Int1，不仅避免了具有基因毒性的氯甲酸乙酯的使用，又避免了废水不易处理的N’N-羰基二咪唑的使用，符合绿色化学工艺。
2)、第三步反应：用氯化锂或溴化锂替代氢氧化钠开环，减少了杂质的生成，提高了产品的纯度；还降低了生成成本，对人和环境的危害较小，适合工业化放大生产。
附图说明
图1为实施例1中化合物Int1的LC图；
图2为实施例1中化合物Int1的MS图；
图3为实施例1中化合物Int2的LC图；
图4为实施例1中化合物Int2的MS图；
图5为实施例1中化合物Int3的LC图；
图6为实施例1中化合物Int3的MS图；
图7为实施例1中SNAC的LC图；
图8为实施例1中SNAC的MS图；
图9为实施例2中化合物Int3的LC图；
图10为实施例3中产物的LC图。
图11为实施例4中产物的LC图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例1
步骤一：称取20g水杨酰胺和39.4g碳酸二甲酯于500ml三口瓶中，机械搅拌30min。用200ml无水乙醇溶解12.6g乙醇钠后加入500ml三口瓶中，升温至回流保温反应3h，反应结束后降温至40℃以下进行抽滤，滤饼溶于200ml体积分数为50％的乙醇水溶液中，控温10-20℃滴加2mol/l稀盐酸调pH至3-5，然后降温至0-5℃保温析晶2h，抽滤，滤饼用20ml质量分数50％乙醇水溶液洗涤，滤饼经过60℃真空干燥4h后得20.3g的化合物Int1，其为类白色固体。收率90.3％，纯度99.86％，2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮的分子量为163.13，送检LC-MS测分子量为162.37，见图1、2，与目标化合物(2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮)一致。
步骤二：称取16.3g的2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮和100ml N,N-二甲基甲酰胺于250ml三口瓶中，机械搅拌溶解后加入26.4g的8-溴辛酸乙酯和16.6g碳酸钾，30-35℃保温反应4h，反应结束后抽滤，滤液转移至500ml三口瓶中，然后加入100ml乙酸乙酯和200ml水进行萃取分液，有机相浓缩至体积的一半后降温至10-20℃滴加100ml正庚烷，然后降温至0-5℃保温析晶2h，抽滤，滤饼用20ml正庚烷洗涤，滤饼经过80℃真空干燥5h后得30.2g化合物Int2，其为白色固体，收率92.16％，纯度99.91％；8-[2,4-二氧代-2H-苯并[E][1,3]噁嗪-3(4H)-基]辛酸乙酯的分子量333.38，送检LC-MS测分子量为334.51，见图3、4，与目标化合物(8-[2,4-二氧代-2H-苯并[E][1,3]噁嗪-3(4H)-基]辛酸乙酯)一致。
步骤三：称取16.67g的8-[2,4-二氧代-2H-苯并[E][1,3]噁嗪-3(4H)-基]辛酸乙酯、5g氯化锂、200ml乙醇、100ml水于500ml三口瓶中，搅拌升温至回流，保温反应4h，反应结束后减压浓缩去除乙醇，浓缩结束后降温至20-30℃进行抽滤，滤饼用20ml水洗涤，滤饼经过70℃真空干燥5h后得14.1g化合物Int3，收率93.7％，纯度99.70％。8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸乙酯的分子量307.38，送检LC-MS测分子量为306.56，见图5、6，与目标化合物(8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸乙酯)一致。
步骤四：称取12.3g的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸乙酯、4g氢氧化钠、200ml异丙醇、20ml水于500ml三口瓶中，搅拌升温至30-40℃，保温反应5h，反应结束后降温至0-5℃进行抽滤，滤饼用20ml异丙醇洗涤，滤饼经过50℃真空干燥5h后得11.5g的8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠(SNAC)。收率94.8％，纯度99.66％；8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸的分子量279.33，送检LC-MS测为278.55，与目标化合物一致。见图5、6。
实施例2
称取16.67g的8-[2,4-二氧代-2H-苯并[E][1,3]噁嗪-3(4H)-基]辛酸乙酯、6g溴化锂、200ml乙醇、100ml水于500ml三口瓶中，搅拌升温至回流，保温反应4h，反应结束后减压浓缩去除乙醇，浓缩结束后降温至20-30℃进行抽滤，滤饼用20ml水洗涤，滤饼经过70℃真空干燥5h后得14.0g的化合物Int3，收率93.6％，纯度99.63％，如图9所示。
实施例3
称取16.67g的8-[2,4-二氧代-2H-苯并[E][1,3]噁嗪-3(4H)-基]辛酸乙酯、11g碳酸钾、200ml乙醇、100ml水于500ml三口瓶中，搅拌升温至回流，保温反应4h，取样检测HPLC，46.8min杂质占4.68％，LC图见图10。
实施例4
称取16.67g的8-[2,4-二氧代-2H-苯并[E][1,3]噁嗪-3(4H)-基]辛酸乙酯、6g氢氧化钠、200ml乙醇、100ml水于500ml三口瓶中，搅拌升温至回流，保温反应4h，取样检测HPLC，41.4min杂质占7.58％，LC图见图11。
实施例5
称取16.67g的8-[2,4-二氧代-2H-苯并[E][1,3]噁嗪-3(4H)-基]辛酸乙酯、6g氯化钠、200ml乙醇、100ml水于500ml三口瓶中，搅拌升温至回流，保温反应4h，取样检测，结论：开环失败，无法反应。
实施例6
称取16.67g的8-[2,4-二氧代-2H-苯并[E][1,3]噁嗪-3(4H)-基]辛酸乙酯、6g氯化钾、200ml乙醇、100ml水于500ml三口瓶中，搅拌升温至回流，保温反应4h，取样检测，结论：开环失败，无法反应。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换和改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种高纯度8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤一、水杨酰胺、碳酸二甲酯在碱的作用下反应生成2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮；
步骤二、2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮、8-溴辛酸乙酯、碱于溶剂中反应生成8-[2,4-二氧代-2H-苯并[E][1,3]噁嗪-3(4H)-基]辛酸乙酯；
步骤三、8-[2,4-二氧代-2H-苯并[E][1,3]噁嗪-3(4H)-基]辛酸乙酯、锂盐于溶剂中反应生成8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸乙酯；
步骤四、8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸乙酯、强碱于溶剂中反应生成8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。
2.根据权利要求1所述的一种高纯度8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，其特征在于：在步骤一中，反应所用的碱为乙醇钠的乙醇溶液。
3.根据权利要求1所述的一种高纯度8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，其特征在于：在步骤一中，反应结束后降温至40℃以下进行抽滤，滤饼溶于乙醇水溶液中，控温10-20℃滴加盐酸调pH至3-5，然后降温至0-5℃保温析晶，抽滤，滤饼用乙醇水溶液洗涤，滤饼经真空干燥后得2H-苯并[e][1,3]噁嗪-2,4(3H)-二酮。
4.根据权利要求1所述的一种高纯度8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，其特征在于：在步骤二中，反应所用的碱为碳酸钾，溶剂为N,N-二甲基甲酰胺。
5.根据权利要求1所述的一种高纯度8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，其特征在于：在步骤二中，反应结束后抽滤，滤液加入乙酸乙酯和水进行萃取分液，有机相浓缩，降温至10-20℃，滴加正庚烷，然后降温至0-5℃保温析晶，抽滤，滤饼用正庚烷洗涤，滤饼经过干燥后即得8-[2,4-二氧代-2H-苯并[E][1,3]噁嗪-3(4H)-基]辛酸乙酯。
6.根据权利要求1所述的一种高纯度8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，其特征在于：在步骤三中，所述锂盐为氯化锂、溴化锂、碘化锂、硫酸锂、碳酸锂、醋酸锂、硝酸锂、磷酸锂中的一种。
7.根据权利要求1所述的一种高纯度8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，其特征在于：在步骤三中，反应结束后减压浓缩，浓缩结束后降温至20-30℃进行抽滤，滤饼用水洗涤，滤饼经过干燥后即得8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸乙酯。
8.根据权利要求1所述的一种高纯度8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，其特征在于：在步骤四中，所述强碱为氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或多种，溶剂为异丙醇和水；反应温度为30-40℃。
9.根据权利要求1所述的一种高纯度8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，其特征在于：在步骤四中，反应结束后降温至0-5℃进行抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，滤饼经过真空干燥后得到高纯度8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠。
10.根据权利要求1所述的一种高纯度8-(2-羟基苯甲酰胺基)辛酸钠的制备方法，其特征在于：在步骤三中，反应温度为80±2℃；溶剂为乙醇和水，乙醇和水的体积比为2:1。
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