CN117771411A - 一种含壳聚糖的聚氨酯复合层、敷料及其制备方法和应用 - Google Patents
一种含壳聚糖的聚氨酯复合层、敷料及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种含壳聚糖的聚氨酯复合层、敷料及其制备方法和应用。所述含壳聚糖的聚氨酯复合层包括依次层叠的内层、中层和外层，且所述内层、中层和外层均为含壳聚糖的聚氨酯多孔层；且所述含壳聚糖的敷料的敷料芯为上述含壳聚糖的聚氨酯复合层。本发明所述敷料可通过可吸收聚氨酯微孔诱导伤口组织再生，结合壳聚糖的抑菌止血作用，可减少换药次数，减轻患者病痛；且所述壳聚糖以聚氨酯为载体，随着聚氨酯降解，逐步释放到伤口处，加速创面愈合和抑制疤痕产生。
Description
技术领域
本发明涉及生物医用高分子材料领域，尤其涉及一种含壳聚糖的聚氨酯复合层、敷料及其制备方法和应用。
背景技术
人体的皮肤及粘膜是维持人体内环境稳定和阻止微生物侵入的屏障，由于溃疡、创伤、烧伤及炎症等原因引起的皮肤及粘膜损伤，会引起机体一系列的问题，比如细菌感染、新陈代谢加剧、水分和蛋白质过度流失等，因此，对受创伤机体外表损伤的治疗原则应是尽快缩小创面、防止再损伤和促进组织再生。敷料的使用是维持伤口良好愈合环境的重要手段，当皮肤及粘膜损伤时应选择合适的敷料覆盖在伤口上，它可发挥保持伤口湿润环境、吸收分泌物、缓解疼痛并控制出血的作用，从而促进伤口快速愈合。
传统敷料主要是干纱布和油纱。现代伤口敷料包括交互式伤口敷料、藻酸钙敷料、银敷料、泡沫敷料、水胶体敷料和水凝胶敷料，但常常导致伤口干燥、破坏健康的生长因子且容易粘连在新生组织上，在敷料去除时会导致伤口的二次创伤。或是愈合敷料携带的药物有限、且药物成分单一，伤口创面疼痛、肿胀、化脓、易感染，对伤口愈合效果差，需要短时间更换伤口愈合敷料，实用性较差。
CN108392667A公开了一种具有组织诱导功能的淡化疤痕医用敷料及其制备方法，所述具有组织诱导功能的淡化疤痕医用敷料包含具有孔隙率和厚度的医用聚氨酯膜片、吸液层和背衬层。该发明采用了具有组织诱导功能的带有一定孔隙率和厚度的医用聚氨酯膜片作为贴覆伤口的细胞爬行支架层，在伤口愈合的过程中，细胞通过本发明的膜片支架结构缓慢爬行生长，由可降解材料降解时间不一，致使组织吸收时间不一，且该敷料功能性成分不稳定，不利于创面修复及抑制瘢痕产生。
CN114668885A公开了一种抗菌促愈合功能化敷料，包括依次粘合的底衬层、聚氨酯泡沫层和抗菌促愈合功能层，所述抗菌促愈合功能层包括抗菌促愈合功能组分、保湿剂和增稠剂，所述抗菌促愈合功能组分的质量分数为0.03～20％，所述抗菌促愈合功能组分由溶解性好、具有抗菌性和促进皮肤细胞增殖功能的一种或多种水溶性壳聚糖组成。由于该敷料的底衬层为粘性透气无纺布或防水性聚氨酯薄膜，中间层为聚氨酯泡沫层，导致其不具备合理的孔径分布，无法很好地诱导细胞的生长，且抑菌止血较差。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种含壳聚糖的聚氨酯复合层，所述含壳聚糖的聚氨酯复合层包括依次层叠的内层、中层和外层，且所述内层、中层和外层均为含壳聚糖的聚氨酯多孔层。本发明可通过吸收聚氨酯微孔诱导伤口组织再生，结合壳聚糖的抑菌止血作用，可减少换药次数，减轻患者病痛。
本发明的目的之二在于提供一种所述的含壳聚糖的聚氨酯复合层的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：将含壳聚糖的聚氨酯的外层溶液涂布于基材后，进行干燥；再涂布含壳聚糖的聚氨酯的中层溶液，进行干燥；接着涂布含壳聚糖的聚氨酯的内层溶液，进行干燥，得到成型的三层膜；将成型的三层膜置于溶液中浸泡，进行相转移，得到所述含壳聚糖的聚氨酯复合层。本发明通过相转移的方法，使得各层溶液的溶剂被萃取，聚氨酯逐渐凝固，有利于形成不同孔径分布的含壳聚糖的聚氨酯多孔层。
本发明的目的之三在于提供一种所述的含壳聚糖的聚氨酯复合层在制备促进伤口愈合的可降解吸收敷料中的应用。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种含壳聚糖的聚氨酯复合层，所述含壳聚糖的聚氨酯复合层包括依次层叠的内层、中层和外层，且所述内层、中层和外层均为含壳聚糖的聚氨酯多孔层。
在所述含壳聚糖的聚氨酯复合层使用的过程中，可通过吸收聚氨酯微孔诱导伤口组织再生，结合壳聚糖的抑菌止血作用，可减少换药次数，减轻患者病痛。壳聚糖以聚氨酯载体，随着聚氨酯的降解，壳聚糖逐步释放到伤口处，加速创面愈合和抑制疤痕产生。此外，所述内层、中层和外层均具有微孔结构，更有利于吸引创伤愈合因子和细胞的粘附和聚集，随着聚氨酯逐层降解，同时诱导组织再生，恢复正常结构和功能。
特别地，壳聚糖具有抑菌、止血作用，还可促进组织再生、减少疤痕的产生。且壳聚糖是巨噬细胞的阳性趋化剂，能够激活和诱导各种生长因子，促使细胞活化，加快其增殖，并可大量产生胶原纤维，减少疤痕，特别适用于烧伤皮肤的愈合。
优选地，所述内层的孔径为80～300μm，例如可以是80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、105μm、110μm、115μm、120μm、130μm、140μm、150μm、160μm、170μm、180μm、190μm、200μm、210μm、220μm、230μm、240μm、250μm、260μm、270μm、280μm、290μm、295μm、300μm等。
优选地，所述中层的孔径为50～150μm，例如可以是50μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、90μm、100μm、110μm、120μm、130μm、140μm、150μm等。
优选地，所述外层的孔径为1～50μm，例如可以是1μm、2μm、5μm、8μm、10μm、12μm、15μm、18μm、20μm、25μm、30μm、35μm、40μm、45μm、50μm等。
优选地，所述内层的孔隙率为100～150％，例如可以是100％、105％、110％、115％、120％、121％、122％、123％、124％、125％、126％、127％、128％、129％、130％、133％、135％、138％、140％、143％、145％、148％、150％等。
优选地，所述中层的孔隙率为50～120％，例如可以是50％、53％、55％、58％、60％、63％、65％、68％、70％、73％、75％、78％、80％、83％、85％、88％、90％、93％、95％、98％、100％、110％、111％、112％、113％、114％、115％、116％、117％、118％、119％、120％等。
优选地，所述外层的孔隙率为1～50％，例如可以是1％、5％、10％、15％、20％、22％、24％、26％、28％、30％、32％、34％、36％、38％、40％、42％、45％、48％、50％等。
在本发明中，内层、中层和外层的孔径、孔隙率大小采用梯度布置，其中，内层的孔径、孔隙率最大，更有利于内层(最直接与创伤接触层)更好地诱导细胞迅速生成，吸引创伤愈合因子和细胞的粘附和聚集；中间层的孔径、孔隙率次之，更有利于随着聚氨酯逐层降解，梯度释放壳聚糖至伤口处，并控制壳聚糖释放的速度在合适范围内，更有利于充分发挥其抑菌、止血功能，还能够更好地促进组织再生、减少疤痕的产生；外层的孔径、孔隙率相对较小，控制在该范围内一方面保证聚氨酯层的透气性以及细胞增殖效果，另一方面避免孔径、孔隙率过大而直接与外界接触。
优选地，所述内层的制备原料包括质量比为(3～4):(1～2):(1.5～2.5)的壳聚糖、聚氨酯和致孔剂；
其中，“3～4”例如可以是3、3.2、3.4、3.6、3.8、4等；
其中，“1～2”例如可以是1、1.2、1.4、1.6、1.8、2等；
其中，“1.5～2.5”例如可以是1.5、1.7、2、2.3、2.5等。
优选地，所述内层的制备原料按质量百分含量计由以下组分组成：
壳聚糖30～40％、聚氨酯10～30％和致孔剂15～35％，余量为溶剂。
以所述内层的制备原料的总质量为100％计，所述壳聚糖的含量为30～40％，例如可以是30％、31％、32％、33％、34％、35％、36％、37％、38％、39％、40％等。
以所述内层的制备原料的总质量为100％计，所述聚氨酯的含量为10～30％，例如可以是10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％、22％、24％、26％、28％、30％等。
以所述内层的制备原料的总质量为100％计，所述致孔剂的含量为15～35％，例如可以是15％、16％、17％、18％、19％、20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、28％、30％、32％、34％、35％等。
优选地，所述中层的制备原料包括质量比为(2～3):(1～2):(1～2)的壳聚糖、聚氨酯和致孔剂；
其中，“2～3”例如可以是2、2.2、2.4、2.6、2.8、3等；
其中，第一个“1～2”例如可以是1、1.2、1.4、1.6、1.8、2等；
其中，第二个“1～2”例如可以是1、1.2、1.4、1.6、1.8、2等。
优选地，所述中层的制备原料按质量百分含量计由以下组分组成：
壳聚糖20～30％、聚氨酯10～20％和致孔剂10～20％，余量为溶剂。
以所述中层的制备原料的总质量为100％计，所述壳聚糖的含量为20～30％，例如可以是20％、21％、22％、23％、24％、25％、26％、27％、28％、29％、30％等。
以所述中层的制备原料的总质量为100％计，所述聚氨酯的含量为10～20％，例如可以是10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等。
以所述中层的制备原料的总质量为100％计，所述致孔剂的含量为10～20％，例如可以是10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等。
优选地，所述外层的制备原料包括质量比为(1～2):(1～2)的壳聚糖和聚氨酯；
其中，第一个“1～2”例如可以是1、1.2、1.4、1.6、1.8、2等；
其中，第二个“1～2”例如可以是1、1.2、1.4、1.6、1.8、2等。
优选地，所述外层的制备原料按质量百分含量计由以下组分组成：
壳聚糖10～20％和聚氨酯10～20％，余量为溶剂。
以所述外层的制备原料的总质量为100％计，所述壳聚糖的含量为10～20％，例如可以是10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等。
以所述外层的制备原料的总质量为100％计，所述聚氨酯的含量为10～20％，例如可以是10％、11％、12％、13％、14％、15％、16％、17％、18％、19％、20％等。
优选地，所述壳聚糖为羧甲基壳聚糖。
在本发明中，所述壳聚糖优选羧甲基壳聚糖，聚氨酯降解后释放的羧甲基壳聚糖可以直接在烧伤处形成坚韧、吸水、生物相容的薄膜，该膜具有良好的透氧性，可以防止受伤组织缺氧；同时，该壳聚糖膜可被人体酶自然降解。
优选地，所述聚氨酯的结构式如下式I所示：
其中，R1、R2各自独立地选自为脂肪族基团，R3选自聚醚链段或脂肪族基团，n为大于1的整数。
作为本发明优选的技术方案，所述聚氨酯的结构式如式I所示，其包括由第一聚合物形成的第一嵌段、第二聚合物形成的第二嵌段；所述第一嵌段和第二嵌段交替排列，相邻的第一嵌段和第二嵌段间通过氨基甲酸酯键连接；所述第一聚合物为二异氰酸酯封端的脂肪族聚酯二元醇；所述第二聚合物为脂肪族聚醚二元醇和脂肪族二元醇的混合物；该聚氨酯的制备方法可参考CN109851744B公开的一种可降解聚氨酯生物材料及其制备方法和应用。
优选地，所述内层的制备原料中聚氨酯的重均分子量为60000～100000，例如可以是60000、65000、70000、75000、80000、85000、90000、95000、100000等。
优选地，所述中层的制备原料中聚氨酯的重均分子量为60000～100000，例如可以是60000、65000、70000、75000、80000、85000、90000、95000、100000等。
优选地，所述外层的制备原料中聚氨酯的重均分子量为140000～160000，例如可以是140000、142000、145000、148000、150000、152000、155000、158000、160000等。
在本发明中，内层因具有微孔结构，易于细胞附着，利于诱导表皮细胞生长，同时，随着内层降解，内层中的壳聚糖释放，起到抑菌作用；内层和中层中的微孔便于营养物质和多种生长因子的运输，利于组织修复和伤口愈合；可降解聚氨酯分子量越大降解速度越慢，外层晚于内层、中层降解，外层在起支撑作用的同时，还可有效阻止细菌和其他污染物进入创面；本发明中加有壳聚糖，除了有利于加速伤口愈合与修复，还可减少疤痕增生。
优选地，所述致孔剂选自氯化钠、蔗糖、明胶球、味精、改性纤维素、尿素、聚乙二醇或聚乙烯呲咯烷酮中的任意一种或至少两种的组合，优选为氯化钠。
优选地，所述内层的制备原料中致孔剂的粒径为60～280μm，例如可以是280μm、275μm、270μm、265μm、260μm、255μm、250μm、240μm、230μm、220μm、210μm、200μm、190μm、180μm、170μm、160μm、150μm、140μm、130μm、120μm、110μm、100μm、80μm、75μm、70μm、65μm、60μm等。
优选地，所述中层的制备原料中致孔剂的粒径为30～130μm，例如可以是130μm、125μm、120μm、115μm、110μm、105μm、100μm、95μm、90μm、85μm、80μm、75μm、70μm、60μm、50μm、45μm、40μm、35μm、30μm等。
优选地，所述溶剂选自四氢呋喃、二氯乙烷、二甲醚或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或至少两种的组合，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的含壳聚糖的聚氨酯复合层的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
将含壳聚糖的聚氨酯的外层溶液涂布于基材后，进行干燥；再涂布含壳聚糖的聚氨酯的中层溶液，进行干燥；接着涂布含壳聚糖的聚氨酯的内层溶液，进行干燥，得到成型的三层膜；
将成型的三层膜置于溶液中浸泡，进行相转移，得到所述含壳聚糖的聚氨酯复合层。
其中，所述相转移指的是：将有机溶剂(例如DMF)溶解的聚氨酯涂敷于基材之上，然后放入与溶剂具有亲和性、且与聚氨酯不亲和的凝固剂(例如水)中，聚氨酯中的有机溶剂被萃取，聚氨酯就会逐渐凝固，从而形成多孔性膜。
优选地，所述基材选自陶瓷板、玻璃板、不锈钢板或铝质板中的任意一种，优选为玻璃板。
优选地，所述涂布的过程中涂膜器与基材间的距离为0.5～1.0mm，例如可以是0.5mm、0.6mm、0.7mm、0.8mm、0.9mm、1.0mm等。
优选地，所述涂布的速度为10～50mm/s，例如可以是10mm/s、15mm/s、20mm/s、25mm/s、28mm/s、30mm/s、32mm/s、35mm/s、40mm/s、45mm/s、50mm/s等，优选为25～35mm/s。
优选地，所述干燥为在层流罩下进行风干。
优选地，所述干燥的时间为20～40min，例如可以是20min、22min、24min、26min、28min、30min、32min、35min、38min、40min等。
优选地，所述相转移采用的溶剂为水，优选为注射用水。
优选地，所述浸泡的时间为20～40min，例如可以是20min、22min、24min、26min、28min、30min、32min、35min、38min、40min等。
第三方面，本发明提供一种如第一方面所述的含壳聚糖的聚氨酯复合层在制备促进伤口愈合的可降解吸收敷料中的应用。
第四方面，本发明提供一种如含壳聚糖的敷料，所述含壳聚糖的敷料的敷料芯为第一方面所述的含壳聚糖的聚氨酯复合层。
优选地，所述含壳聚糖的聚氨酯复合层中，外层的一侧设置有透明聚氨酯保护层。
优选地，所述含壳聚糖的聚氨酯复合层中，内层的一侧设置有格拉辛纸保护层。
优选地，所述相转移后还包括脱模，所述脱模具体包括以下步骤：
将所述含壳聚糖的聚氨酯复合层从基材上脱模后，置于水中浸泡处理，再进行干燥处理。
其中，置于水中浸泡的目的是为了进一步清除复合层中的致孔剂。
优选地，所述浸泡处理的时间为7～10天，例如可以是7天、8天、9天、10天等。
优选地，所述干燥处理的温度为30～40℃，例如可以是30℃、32℃、34℃、36℃、38℃、40℃等，干燥处理的时间为4～6h，例如可以是4h、4.5h、5h、5.5h、6h等。
优选地，在上述干燥处理后可按照所需规格进行分切。
优选地，所述脱模还包括复合成型的步骤：
将脱模后得到的敷料芯置于涂有粘合剂的透明聚氨酯保护层上，敷料芯外层那面朝向透明聚氨酯保护层，再覆盖格拉辛纸后，根据产品尺寸分切成型。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明可吸收聚氨酯微孔诱导伤口组织再生，结合壳聚糖的抑菌止血作用，可减少换药次数，减轻患者病痛；
(2)本发明壳聚糖以聚氨酯为载体，随着聚氨酯的降解，壳聚糖逐步释放到伤口处，加速创面愈合和抑制疤痕产生；
(3)本发明中层和内层中的微孔结构，利于创伤愈合因子和细胞的粘附和聚集，聚氨酯逐层降解的同时诱导组织再生，恢复正常结构和功能。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明所述含壳聚糖的敷料的剖面图。
其中，11为敷料芯外层，12为敷料芯中层，13为敷料芯内层，2为PU膜，3为盖格拉辛纸。
具体实施方式
除非本文另有定义，连同本发明使用的科学和技术术语应具有本领域普通技术人员通常理解的含义。术语的含义和范围应当清晰，然而，在任何潜在不明确性的情况下，本文提供的定义优先于任何字典或外来定义。在本申请中，除非另有说明，“或”的使用意味着“和/或”。此外，术语“包括”及其他形式的使用是非限制性的。
需要说明的是，在以下描述中阐述了具体细节以便于充分理解本发明。但是本发明能够以多种不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本发明内涵的情况下做类似推广。因此本发明不受下面公开的具体实施方式的限制。
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
下面通过实施例对本发明作进一步说明。如无特别说明，实施例中的材料为根据现有方法制备而得，或直接从市场上购得。
制备例1
本制备例提供一种聚氨酯材料，所述聚氨酯由以下步骤制备得到：
S1、将第二聚合物的原材料脂肪族聚醚二元醇，型号为：聚醚N-210(分子量为1000，购自南京新源化工有限公司)、乙二醇、丙二醇、1,4-丁二醇按照质量比为1:1:1:1加入氯仿中，搅拌溶解完全，得到溶液Ⅰ；此时脂肪族聚醚二元醇与脂肪族二元醇的质量比为1:3，脂肪族二元醇中乙二醇、丙二醇、1,4-丁二醇的质量比为1:1:1；
S2、在三颈烧瓶中，利用封端反应得到第一聚合物的原材料二异氰酸酯封端的脂肪族聚酯二元醇；其中二异氰酸酯为六亚甲基二异氰酸酯，脂肪族聚酯二元醇型号为Oxyester T1136，Evonik(为线性聚酯二元醇，分子量为1000，购自广州昊毅化工科技有限公司)；
其中，封端反应的反应条件具体为：反应温度为80℃，六亚甲基二异氰酸酯与脂肪族聚酯二元醇的摩尔比为2.2:1，反应时间为10h，2-乙基己酸锡为催化剂。
S3、将二异氰酸酯封端的脂肪族聚酯二元醇缓慢滴加入溶液Ⅰ中，同时使加入二异氰酸酯封端的脂肪族二元醇中的异氰酸酯基团与溶液Ⅰ中的羟基摩尔比为1:1；并加入2-乙基己酸锡作为有机催化剂，加入质量为第一聚合物和第二聚合物原材料质量总和的千分之一到十万分之一；聚合反应在80℃下反应48h，即得到交替嵌段聚氨酯，记为聚氨酯I-1(Mw为80000)。
制备例2
本制备例提供一种聚氨酯材料，所述聚氨酯由以下步骤制备得到：
S1、将PEG800和新葵酸铋/月桂酸铋/环烷酸铋/异辛酸锌/乙酰丙酮锆加入反应瓶中，加入二氯乙烷，控制PEG800和新葵酸铋/月桂酸铋/环烷酸铋/异辛酸锌/乙酰丙酮锆的质量与二氯乙烷的体积比为1:10，在100℃，分水器回流4h。将剩余溶液装入滴液漏斗中。
S2、将HDI溶于二氯乙烷加入反应瓶中，控制HDI的质量与二氯乙烷的体积比为1:5，在50℃，用滴液漏斗向反应瓶中缓慢加入步骤1得到的剩余溶液，其中，新葵酸铋、月桂酸铋、环烷酸铋、异辛酸锌和乙酰丙酮锆的总用量为PEG800和HDI总质量的2％，其中新葵酸铋/月桂酸铋/环烷酸铋/异辛酸锌/乙酰丙酮锆的质量比为18:8:7:22:22控制HDI与PEG800的摩尔比为2:1。反应29h，减压蒸馏20min，将剩余溶液装入滴液漏斗中。
S3、将PCL80000溶于甲苯加入反应瓶中，控制PCL80000的质量与甲苯的体积比为1:10，称取对甲苯磺酸溶解于1,4丁二醇中，对甲苯磺酸的质量为PCL80000和1,4丁二醇总质量的2％，倒入反应瓶中，控制PCL和1,4丁二醇的摩尔比为1:5。在75℃，反应5h。待反应产物冷却至室温后，用冰蒸馏水洗涤3次。将得到的下层液体移至反应瓶中，减压蒸馏30min，剩余液体倒入甲醇和冰蒸馏水的混合溶液中清洗沉淀，控制甲醇和蒸馏水的体积比为1:9。清洗两次后过滤，得到PCL2000。
S4、将PCL2000加入反应瓶中，加入二氯乙烷，控制PCL2000的质量与二氯乙烷的体积比为1:10，在100℃，分水器回流4h。待反应瓶中温度冷却至73℃，将步骤2中的剩余溶液缓慢加入反应瓶中，控制PCL2000与PEG800的摩尔比为1:1。在73℃，反应41h。停止反应，待反应产物冷却至50℃，减压蒸馏30min。
S5、停止蒸馏后，将反应瓶冷却至20℃，将聚合物倒入石油醚/甲醇混合溶液中清洗，控制石油醚与甲醇的体积比为5:1，清洗两次后过滤，固体在40℃及真空干燥下48h，得到白色固体，记为聚氨酯I-2(Mw为150000)。
实施例1
本实施例提供一种含壳聚糖的敷料，所述含壳聚糖的敷料由以下步骤制备得到：
S1、含壳聚糖的聚氨酯溶液的配置：
将羧甲基壳聚糖加入DMF溶剂中搅拌均匀，加入聚氨酯颗粒(分子量(Mw)为150000)，搅拌使其完全溶解，得到外层溶液；其中，所述外层溶液按质量百分含量计包括：10％的羧甲基壳聚糖、15％的聚氨酯颗粒，余量为DMF；
将羧甲基壳聚糖加入DMF溶剂中搅拌均匀，加入NaCl(100±20μm)搅拌均匀，加入聚氨酯颗粒(分子量(Mw)为80000)，搅拌使其完全溶解，得到中层溶液；其中，所述中层溶液按质量百分含量计包括：20％的羧甲基壳聚糖、15％ NaCl、15％的聚氨酯颗粒，余量为DMF；
将羧甲基壳聚糖加入DMF溶剂中搅拌均匀，加入NaCl(250±20μm)搅拌均匀，加入聚氨酯颗粒(分子量(Mw)为80000)，搅拌使其完全溶解，得到内层溶液；其中，所述内层溶液按质量百分含量计包括：30％的羧甲基壳聚糖、20％ NaCl、15％的聚氨酯颗粒，余量为DMF；
S2、涂布成膜
先将外层溶液倾倒在玻璃基材上，放置调节好高度0.8mm的涂膜器，用自动涂膜机推开后，涂膜速度为30mm/s，层流罩下风干30min；同法依次中层溶液和内层溶液，依次叠加；推开后在封闭环境内静置5min，待3层膜成型后，置于注射用水中浸泡30min，浸泡时会发生相转移。
S3、脱模
将成型后的3层膜从玻璃基材上脱模后，再在注射用水中浸泡10天后，在35℃烘干6h，按照所需规格分切成敷料芯；
S4、复合成型
将敷料芯置于涂有粘合剂的透明PU上(即外层那面)，并覆盖格拉辛纸后，根据产品尺寸分切成型。
图1为本发明所述含壳聚糖的敷料的剖面图。如图1所示，所述含壳聚糖的敷料包括敷料芯，以及PU膜2、盖格拉辛纸3；其中，所述敷料芯包括敷料芯外层11，敷料芯中层12，敷料芯内层13。
实施例2
本实施例提供一种含壳聚糖的敷料，所述含壳聚糖的敷料由以下步骤制备得到：
S1、含壳聚糖的聚氨酯溶液的配置：
将羧甲基壳聚糖加入DMF溶剂中搅拌均匀，加入聚氨酯颗粒(分子量(Mw)为150000)，搅拌使其完全溶解，得到外层溶液；其中，所述外层溶液按质量百分含量计包括：20％的羧甲基壳聚糖、15％的聚氨酯颗粒，余量为DMF；
将羧甲基壳聚糖加入DMF溶剂中搅拌均匀，加入NaCl(100±20μm)搅拌均匀，加入聚氨酯颗粒(分子量(Mw)为80000)，搅拌使其完全溶解，得到中层溶液；其中，所述中层溶液按质量百分含量计包括：30％的羧甲基壳聚糖、15％ NaCl、15％的聚氨酯颗粒，余量为DMF；
将羧甲基壳聚糖加入DMF溶剂中搅拌均匀，加入NaCl(250±20μm)搅拌均匀，加入聚氨酯颗粒(分子量(Mw)为80000)，搅拌使其完全溶解，得到内层溶液；其中，所述内层溶液按质量百分含量计包括：40％的羧甲基壳聚糖、20％ NaCl、15％的聚氨酯颗粒，余量为DMF；
S2、涂布成膜
先将外层溶液倾倒在玻璃基材上，放置调节好高度0.8mm的涂膜器，用自动涂膜机推开后，涂膜速度为30mm/s，层流罩下风干30min；同法依次中层溶液和内层溶液，依次叠加；推开后在封闭环境内静置5min，待3层膜成型后，置于注射用水中浸泡30min，浸泡时会发生相转移。
S3、脱模
将成型后的3层膜从玻璃基材上脱模后，再在注射用水中浸泡10天后，在35℃烘干6h，按照所需规格分切成敷料芯；
S4、复合成型
将敷料芯置于涂有粘合剂的透明PU上(即外层那面)，并覆盖格拉辛纸后，根据产品尺寸分切成型。
实施例3
本实施例提供一种含壳聚糖的敷料，与实施例1的区别仅在于，外层、中层、内层中，所加入聚氨酯颗粒的分子量(Mw)均为80000，其他步骤与实施例1完全一致。
实施例4
本实施例提供一种含壳聚糖的敷料，与实施例1的区别仅在于，外层、中层、内层中，所加入聚氨酯颗粒的分子量(Mw)均为150000，其他步骤与实施例1完全一致。
实施例5
本实施例提供一种含壳聚糖的敷料，与实施例1的区别仅在于，将外层、中层、内层中的羧甲基壳聚糖对应地替换为等质量的羟丁基壳聚糖，其他步骤与实施例1完全一致。
实施例6
本实施例提供一种含壳聚糖的敷料，与实施例1的区别仅在于，所述外层溶液按质量百分含量计包括：20％的羧甲基壳聚糖、15％的聚氨酯颗粒，余量为DMF；所述中层溶液按质量百分含量计包括：20％的羧甲基壳聚糖、15％ NaCl、15％的聚氨酯颗粒，余量为DMF；所述内层溶液按质量百分含量计包括：20％的羧甲基壳聚糖、20％ NaCl、15％的聚氨酯颗粒，余量为DMF，其他步骤与实施例1完全一致。
实施例7
本实施例提供一种含壳聚糖的敷料，与实施例1的区别仅在于，所述中层溶液按质量百分含量计包括：20％的羧甲基壳聚糖、15％ NaCl、15％的聚氨酯颗粒，余量为DMF；所述内层溶液按质量百分含量计包括：30％的羧甲基壳聚糖、15％ NaCl、15％的聚氨酯颗粒，余量为DMF，其他步骤与实施例1完全一致。
对比例1
本对比例提供一种含壳聚糖的敷料，与实施例2的区别仅在于，内层和中层中未添加致孔剂NaCl，其他步骤与实施例2完全一致。
对比例2
本对比例提供一种含壳聚糖的敷料，与实施例2的区别仅在于，中层中未添加致孔剂NaCl，其他步骤与实施例2完全一致。
对比例3
本对比例提供一种含壳聚糖的敷料，与实施例2的区别仅在于，内层未添加致孔剂NaCl，其他步骤与实施例2完全一致。
对比例4
本对比例提供一种敷料，与实施例2的区别仅在于，内层、中层和外层均未添加壳聚糖，其他步骤与实施例2完全一致。
测试例1
微孔孔径和孔隙率测试
测试样品：实施例1～7和对比例1～4提供的敷料；
测试方法：
(1)微孔孔径：取表面孔隙分布均匀的可吸收敷料，将其裁剪成1cm×1cm尺寸，于扫描电镜下观察，得到样本的扫描电子显微照片，并在光学放大条件下测量微孔的直径。在每张显微照片上至少进行10个不同大小的孔径的测量，并求得其平均值；
(2)孔隙率：取表面孔隙分布均匀的可吸收敷料，将其裁剪成小尺寸，于扫描电镜下观察，得到样本的扫描电子显微照片，并在光学放大条件下测量相邻的两个孔隙内边缘间的直线距离。在每张显微照片上至少进行6个部位的测量，并求得其平均值。
具体测试结果如下表1所示：
表1
如表1测试结果所示，本发明所述含壳聚糖的聚氨酯复合层(敷料芯)内层的孔径为80～300μm，中层的孔径为50～150μm，外层的孔径为1～50μm；内层的孔隙率为120～150％，中层的孔隙率为50～120％，外层的孔隙率为10～50％。
测试例2
细胞增殖率实验方法
测试样品：实施例1～7和对比例1～4提供的敷料；
测试方法：
将上述各样品敷料用打孔器制成48孔板底面积大小(1cm2)的圆形试样，经过25KGy辐照灭菌后，再上述各样品敷料，在含10％ FBS的MEM培养基中浸泡，于37℃，60rpm条件下浸泡24h。
全程在超净台内操作，保证无菌操作过程。将生长至对数生长期的小鼠成纤维细胞L-929用0.25％的胰蛋白酶(含EDTA)消化，消化后将细胞悬浮液离心(1000rpm，5min)，弃去上清，用MEM培养基重悬细胞，计数分别得到5×104个/mL的细胞悬液；将上述浸泡好的可吸收敷料分别平铺于48孔板内，每组平行操作3个样品。
将5×104个/mL的细胞悬液以每孔300μL接种于48孔板中。同法操作另外两块48孔板，并在细胞培养箱(37℃，5％ CO2，>90％湿度)中培养。
经过24h、3d和6d后，分别弃去48孔板内原培养基，在48孔板相应孔内各加入100μL的MTT(终浓度为1mg/mL)，置二氧化碳培养箱中培养，2h后去除上清，每孔加入200μL的异丙醇溶解结晶，待结晶完全溶解后，取出样品，将孔内液体转移至96孔板内，每孔100μL，在酶标仪上测定570nm波长下的吸光度值，并通过与空白组的OD值相比，来确定细胞在材料表面是否有增殖效果，计算其细胞增殖率。
具体测试结果如下表2所示：
表2
如表2所示，含有致孔剂，孔隙高的敷料且壳聚糖浓度高的细胞增殖效果更好。无致孔剂的效果最差。
测试例3
抗菌性能测试
测试样品：实施例1～7和对比例1～4提供的敷料；
测试方法：
(1)试验对象：大肠杆菌，金黄色葡萄球菌。
(2)试验方法：抗菌实验：
(3)通过无菌操作，分别拆开上述样品可吸收敷料包装。将各个可吸收敷料剪碎，取其可吸收敷料碎片分别投入到培养基中。37℃培养24h后，进行菌落计数；
抑菌率计算公式：X＝(A-B)/A×100％，其中X为抑菌率，A为试样振荡前平均菌落数，B为试样品振荡后平均菌落数。
具体测试结果如下表3所示(上述测试均测试三次，取平均值)：
表3
/>
由上表3的抗菌性能测试结果显示可知，含有壳聚糖的敷料且孔隙率较大的敷料抑菌效果较好，壳聚糖含量越高抑菌效果越好，无壳聚糖的产品基本无抑菌效果。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (10)
1.一种含壳聚糖的聚氨酯复合层，其特征在于，所述含壳聚糖的聚氨酯复合层包括依次层叠的内层、中层和外层，且所述内层、中层和外层均为含壳聚糖的聚氨酯多孔层。
2.根据权利要求1所述的含壳聚糖的聚氨酯复合层，其特征在于，所述内层的孔径为80～300μm，所述中层的孔径为50～150μm，所述外层的孔径为1～50μm；
优选地，所述内层的孔隙率为100～150％，所述中层的孔隙率为50～120％，所述外层的孔隙率为1～50％。
3.根据权利要求1或2所述的含壳聚糖的聚氨酯复合层，其特征在于，所述内层的制备原料包括：质量比为(3～4):(1～2):(1.5～2.5)的壳聚糖、聚氨酯和致孔剂；
优选地，所述内层的制备原料按质量百分含量计由以下组分组成：
壳聚糖30～40％、聚氨酯10～30％和致孔剂15～35％，余量为溶剂；
优选地，所述中层的制备原料包括：质量比为(2～3):(1～2):(1～2)的壳聚糖、聚氨酯和致孔剂；
优选地，所述中层的制备原料按质量百分含量计由以下组分组成：
壳聚糖20～30％、聚氨酯10～20％和致孔剂10～20％，余量为溶剂；
优选地，所述外层的制备原料包括：质量比为(1～2):(1～2)的壳聚糖和聚氨酯；
优选地，所述外层的制备原料按质量百分含量计由以下组分组成：
壳聚糖10～20％和聚氨酯10～20％，余量为溶剂。
4.根据权利要求3所述的含壳聚糖的聚氨酯复合层，其特征在于，所述壳聚糖为羧甲基壳聚糖；
优选地，所述聚氨酯的结构式如下式I所示：
其中，R1、R2各自独立地选自为脂肪族基团，R3选自聚醚链段或脂肪族基团，n为大于1的整数；
优选地，所述内层的制备原料中聚氨酯的重均分子量为60000～100000；
优选地，所述中层的制备原料中聚氨酯的重均分子量为60000～100000；
优选地，所述外层的制备原料中聚氨酯的重均分子量为140000～160000。
5.根据权利要求3所述的含壳聚糖的聚氨酯复合层，其特征在于，所述致孔剂选自氯化钠、蔗糖、明胶球、味精、改性纤维素、尿素、聚乙二醇或聚乙烯呲咯烷酮中的任意一种或至少两种的组合，优选为氯化钠；
优选地，所述内层的制备原料中致孔剂的粒径为60～280μm；
优选地，所述中层的制备原料中致孔剂的粒径为30～130μm；
优选地，所述溶剂选自四氢呋喃、二氯乙烷、二甲醚或N,N-二甲基甲酰胺中的任意一种或至少两种的组合，优选为N,N-二甲基甲酰胺。
6.一种根据权利要求1～5中任一项所述的含壳聚糖的聚氨酯复合层的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
将含壳聚糖的聚氨酯的外层溶液涂布于基材后，进行干燥；再涂布含壳聚糖的聚氨酯的中层溶液，进行干燥；接着涂布含壳聚糖的聚氨酯的内层溶液，进行干燥，得到成型的三层膜；
将成型的三层膜置于溶液中浸泡，进行相转移，得到所述含壳聚糖的聚氨酯复合层。
7.根据权利要求6所述的含壳聚糖的聚氨酯复合层的制备方法，其特征在于，所述基材选自陶瓷板、玻璃板、不锈钢板或铝质板中的任意一种；
优选地，所述涂布的过程中涂膜器与基材间的距离为0.5～1.0mm；
优选地，所述涂布的速度为10～50mm/s，优选为25～35mm/s；
优选地，所述干燥为在层流罩下进行风干；
优选地，所述干燥的时间为20～40min。
优选地，所述相转移采用的溶剂为水，优选为注射用水；
优选地，所述浸泡的时间为20～40min。
8.一种根据权利要求1～5中任一项所述的含壳聚糖的聚氨酯复合层在制备促进伤口愈合的可降解吸收敷料中的应用。
9.一种含壳聚糖的敷料，其特征在于，所述含壳聚糖的敷料的敷料芯为权利要求1～5中任一项所述的含壳聚糖的聚氨酯复合层。
10.根据权利要求9所述的含壳聚糖的敷料，其特征在于，所述敷料芯的两侧包括保护层；
优选地，所述含壳聚糖的聚氨酯复合层中，外层的一侧贴敷有透明聚氨酯保护层；
优选地，所述含壳聚糖的聚氨酯复合层中，内层的一侧覆盖有格拉辛纸保护层。
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