CN117756848A - 一种th-302衍生物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学领域，具体提供了一种TH‑302衍生物及其制备方法，以2‑氨基嘧啶和3‑溴丙酮酸乙酯为原料，设计了一系列N,N'‑双(2‑溴乙基)二氨基膦酸(1‑烷基‑2‑硝基‑1H‑咪唑‑5‑基)甲酯衍生物及其同分异构体N,N'‑双(2‑溴乙基)二氨基膦酸(1‑烷基‑2‑硝基‑1H‑咪唑‑4‑基)甲酯衍生物的合成路线，即对TH‑302咪唑环上的N‑烷基取代进行修饰。克服了传统合成路线中TH‑302咪唑环氮原子上取代基仅为甲基的局限性，为后续相关药物分子的结构修饰奠定了坚实的基础，具有广泛的应用前景。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，具体涉及一种TH-302衍生物及其制备方法。
背景技术
艾伏磷酰胺(TH-302)为N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯，英文名是Evofosfamide，TH-302最初由Threshold制药公司开发，是一种第二代HAP，是由2-硝基咪唑部分连接到溴异磷酰胺芥末(Br-IPM)组成的。硝基咪唑在细胞和体内系统中都要经历缺氧选择性生化还原，因此广泛应用于生物还原前药包括厌氧抗菌治疗以及抗癌症药物等药物的开发。溴异磷酰胺芥末(Br-IPM)会与DNA交联释放细胞毒素，发挥细胞毒作用，它在临床中被证明对抗肿瘤有着很好的疗效。将硝基咪唑的生物还原原理和溴异磷酰胺芥末的细胞毒素相结合便得到了著名的抗癌治疗药物艾伏磷酰胺(TH-302)。
(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇传统的合成方法是以肌氨酸甲酯盐酸盐为初始原料，用氢化钠和甲酸乙酯处理，在α-碳和仲胺上发生反应得到(E)-3-羟基-2-(N-甲基甲酰胺)丙烯酸甲酯，然后在酸性乙醇中回流加热去除仲胺上的甲酰基，得到(E)-3-羟基-2-(甲基氨基)丙烯酸乙酯，随后在醋酸水溶液缓冲条件下回流用氰胺处理得到1-甲基-2-氨基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯，最后在醋酸水溶液和亚硝酸钠作用下生成(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇，然后与N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸通过Mitsunobu反应合成TH-302，其中，文献M.Matteucci,J.X.Duan,H.Jiao.Phosphoramidate alkylator prodrugs[P].US invention patents,Public,WO2007002931,2007.公开了其合成方法。
该方法以肌氨酸甲酯盐酸盐为初始原料会导致合成的(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇的氮原子上只能为甲基取代，合成方法局限，不利于后续各种药物分子的结构修饰。
发明内容
为了改变传统路线的局限性，本发明的目的是提供一种TH-302衍生物及其制备方法，通过对TH-302咪唑环氮原子上取代基的修饰来改变TH-302的生物还原活性。
本发明提供的TH-302衍生物，通式如下化合物I、II：
其中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基中的一种。
化合物I、II选自式Ia-Id、IIa-IId所示的化合物：
TH-302衍生物的制备方法，步骤如下：
(1)缩合环化：在反应瓶中依次加入3-溴丙酮酸乙酯，2-氨基嘧啶和乙醇，升温至75℃搅拌反应16h。冷却至室温，减压浓缩后，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液使其溶解，分液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相两次，分液后再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到黑色油状液体，加入乙酸乙酯并搅拌后析出固体，过滤，用乙酸乙酯洗涤并干燥得到咪唑[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯；滤液减压浓缩经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)]纯化得到咪唑[1,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯；
(2)肼解：在反应瓶中加入咪唑[1,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯，乙醇和水合肼；反应混合物升温至75℃，加热搅拌反应16h。停止反应后，减压浓缩得到黄色固体，用乙醚洗涤后过滤，滤饼干燥得到2-氨基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(3)氧化：在反应瓶中加入亚硝酸钠和水，搅拌使其溶解，在-8℃时缓慢滴加溶有2-氨基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的乙酸溶液，滴加完反应12h。停止反应后，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)]纯化得到2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(4)碘代：向反应瓶中加入2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯，碘代试剂(碘甲烷、碘乙烷、1-碘丙烷、2-碘代丙烷)，碳酸钾和乙腈，升温至65℃，加热搅拌反应15h；停止反应后，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后用异丙醇洗涤并过滤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)]分离纯化得到1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯和1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
实验过程中发现：随着取代基团的空间位阻效应增大，空间位阻作用相对更大的1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯反而比1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯更有利于生成，这说明该类结构稳定性的决定因素是电子效应而非位阻效应，即1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯比1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯具有更强的电子效应稳定性，随着取代基团的给电子能力增大，更加有利于1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的生成；
(5)还原：反应瓶中依次加入1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯或1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，四氢呋喃，将反应体系冷却至0℃后向反应瓶中加入氢化铝锂，搅拌反应10min后，加热至0～65℃，搅拌反应6～18h；冷却至0℃，加入饱和硫酸铵溶液和氢氧化钠水溶液搅拌反应3h，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)]分离纯化得到(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇或(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-基)甲醇；
(6)取代：在氮气保护下向反应瓶中加入2-溴乙胺溴酸盐和无水二氯甲烷，将反应体系温度冷却至-78℃，向反应瓶中缓慢滴加三氯氧磷，滴毕，向反应瓶中滴加三乙胺和二氯甲烷的混合溶液，滴毕，保持-78℃继续搅拌反应1h，升温至25℃，继续搅拌反应2h；停止反应后，过滤，滤液浓缩后加入乙酸乙酯，再次过滤，滤液真空浓缩至黄色粘稠液体，加入四氢呋喃，-2℃滴加溴化钠水溶液，滴毕，保持-2℃搅拌15h，然后冷却至-20℃，冷冻析晶2h，过滤得白色固体，室温下自然烘干48h后得到N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸；
(7)Mitsunobu反应：在氮气保护下向反应瓶中加入步骤(5)还原得到的(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇或(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-基)甲醇，步骤(6)得到的N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸，三苯基膦和无水四氢呋喃，冷却至0℃后，向反应瓶中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)，升温至25℃，搅拌反应3h，停止反应后，减压浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(甲醇)]纯化得到产物N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯Ia-Id或N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-基)甲酯。
本发明的有益效果体现在：本发明以2-氨基嘧啶和3-溴丙酮酸乙酯为原料，设计了一系列N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯衍生物及其同分异构体N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-基)甲酯衍生物的合成路线，该方法克服了传统合成路线中氮原子上取代基仅为甲基的局限性，一方面供电子取代基团的电子向正电荷部位转移，从而有效降低碳的正电性，从而使其稳定性增加，并且更利于后续双分子亲和取代反应的进行，另一方面也增加了合成化合物的选择性。
具体实施方式
为了更好地理解本发明，下面通过实施例对本发明作进一步的说明。
实施例
第一步咪唑[1,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯和咪唑[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯
在反应瓶中依次加入3-溴丙酮酸乙酯7.35mL(52.6mmol)，2-氨基嘧啶5g(52.6mmol)和乙醇(80mL)，升温至75℃搅拌反应16h。冷却至室温，减压浓缩后得到棕色固体，加入二氯甲烷(30mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)使其溶解，分液，用饱和碳酸氢钠水溶液(30mL)洗涤有机相两次，分液后再用二氯甲烷萃取水相三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到黑色油状液体，加入乙酸乙酯并搅拌后析出固体，过滤，用乙酸乙酯洗涤并干燥得到咪唑[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯3；滤液减压浓缩经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝2/1]纯化得到咪唑[1,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯4。
第二步2-氨基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
在反应瓶中加入咪唑[1,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯1g(5.23mmol)，乙醇(40mL)和水合肼0.284mL(5.75mmol)；反应混合物升温至75℃，加热搅拌反应16h。停止反应后，减压浓缩得到黄色固体，用乙醚洗涤后过滤，滤饼干燥得到2-氨基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯5。
第三步2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯
在反应瓶中加入亚硝酸钠5.64g(81.6mmol)和水(18mL)，搅拌使其溶解，在-8℃时缓慢滴加溶有2-氨基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯2g(12.8mmol)的乙酸溶液(30mL)，滴加完保持-8℃反应12h。停止反应后，用二氯甲烷(50mL)萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝2/1]纯化得到2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯6。
第四步1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯和1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯
向反应瓶中加入2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯1.0g(5.4mmol)，碘代试剂(碘甲烷、碘乙烷、1-碘丙烷、2-碘代丙烷)(1.2eq.)，碳酸钾(8.1mmol,1.5eq.)和乙腈(20mL)，升温至65℃，加热搅拌反应15h；停止反应后，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后用异丙醇洗涤并过滤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离纯化得到1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯7和1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯8。
第五步(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇和(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-基)甲醇
反应瓶中依次加入1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯或1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯(3.31mmol,1.0eq.)，四氢呋喃(20mL)，将反应体系冷却至0℃后向反应瓶中加入氢化铝锂125mg(3.31mmol,1.0eq.)，搅拌反应10min后，加热至65℃搅拌反应12小时；冷却至0℃，加入饱和硫酸铵溶液(2mL)和氢氧化钠水溶液(2.5mol/L，2mL)搅拌反应3h，过滤，滤液用乙酸乙酯(20mL)萃取五次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩经硅胶柱层析[洗脱剂：V(石油醚)/V(乙酸乙酯)＝3/1]分离纯化得到(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇9(a-d)或(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-基)甲醇10(a-d)。
另外，还进一步研究了氢化铝锂用量，以及反应温度和时间的影响，具体见表1。
表1
在-20℃，将0.65当量氢化铝锂作为还原剂还原(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇，发现未还原完全，之后将氢化铝锂用量增加至1当量，发现未反应完全；然后将温度升温至室温，通过监测发现未反应完全，最后将温度升温至65℃，通过监测确定原料1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯反应完全，随后又对氢化铝锂的用量进行改变，发现无论是继续增加用量还是降低用量均会降低(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇的收率，因此确定了该合成方法的最佳反应条件是在65℃，用1当量的氢化铝锂还原1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯。该方法可以稳定的生成所需的目标产物(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇。
第六步N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸
在氮气保护下向反应瓶中加入2-溴乙胺溴酸盐12.6g(61.4mmol,2.0eq.)和无水二氯甲烷(50mL)，将反应体系温度冷却至-78℃，向反应瓶中缓慢滴加三氯氧磷2.84mL(31mmol,1.0eq.)，滴毕，向反应瓶中滴加三乙胺(9mL)和二氯甲烷(15mL)的混合溶液，滴毕，保持-78℃继续搅拌反应1h，升温至25℃，继续搅拌反应2h；停止反应后，过滤，滤液浓缩后加入乙酸乙酯，再次过滤，滤液真空浓缩至黄色粘稠液体，加入四氢呋喃(8mL)，-2℃滴加溴化钠水溶液(5g/80mL)，滴毕，保持-2℃搅拌15h，然后冷却至-20℃，冷冻析晶2h，过滤得白色固体，室温下自然烘干48h后得到N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸1-3。
第七步N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯
N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-基)甲酯
上式中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基中的一种。
在氮气保护下向反应瓶中加入(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇或(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-基)甲醇(0.95mmol,1.0eq.)，N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸146mg(0.47mmol,0.5eq.)，三苯基膦249mg(0.95mmol,1.0eq.)和无水四氢呋喃(15mL)，冷却至0℃后，向反应瓶中滴加偶氮二羧酸二异丙酯(DIAD)0.2mL(0.95mmol,1.0eq.)，升温至25℃，搅拌反应3h，停止反应后，减压浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂：V(乙酸乙酯)/V(甲醇)＝20/1]纯化得到产物N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯I(a-d)(由化合物7得到)或N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-基)甲酯II(a-d)(由化合物8得到)。
本发明具体产物以及表征结果详见表2。
表2
对比例1
相比于实施例，将步骤(5)中的四氢呋喃换成甲醇，即在0℃，甲醇溶液中，用硼氢化钠将1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯一步还原为(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇，然而通过TLC监测发现并未有新物质生成，之后，在加热至60℃条件下再次反应，通过TLC监测发现生成两种新物质，通过核磁判断发现发生了酯交换反应，大部分的原料转化为1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸甲酯，仅有少量的(1-甲基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇生成。
Claims (6)
1.一种TH-302衍生物，其特征在于，所述TH-302衍生物的结构如式I、II所示：
其中，R为甲基、乙基、丙基、异丙基中的一种。
2.根据权利要求1所述的TH-302衍生物，其特征在于，所述TH-302衍生物的结构如下式所示：
3.一种根据权利要求1所述的TH-302衍生物的制备方法，其特征在于，所述制备方法步骤如下：
(1)缩合环化：在反应瓶中依次加入3-溴丙酮酸乙酯、2-氨基嘧啶和乙醇，升温至75℃搅拌反应16h；冷却至室温，减压浓缩后，加入二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液使其溶解，分液，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤有机相，分液后再用二氯甲烷萃取水相，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到黑色油状液体，加入乙酸乙酯并搅拌后析出固体，过滤，用乙酸乙酯洗涤并干燥得到咪唑[1,2-a]嘧啶-2-甲酸乙酯；滤液减压浓缩经硅胶柱层析纯化得到咪唑[1,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯；
(2)肼解：在反应瓶中加入咪唑[1,2-a]嘧啶-3-甲酸乙酯，无水乙醇和水合肼；反应混合物升温至75℃，加热搅拌反应16h；停止反应后，减压浓缩得到黄色固体，用乙醚洗涤后过滤，滤饼干燥得到2-氨基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(3)氧化：在反应瓶中加入亚硝酸钠和水，搅拌使其溶解，在-8℃滴加溶有2-氨基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯的99.8％的乙酸溶液，滴加完保持-8℃反应12h；停止反应后，用二氯甲烷萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩后经硅胶柱层析纯化得到2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯；
(4)碘代：向反应瓶中加入2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯，碘代试剂，碳酸钾和乙腈，升温至65℃，加热搅拌反应15h；停止反应后，冷却至室温，过滤，滤液减压浓缩后用异丙醇洗涤并过滤，滤液减压浓缩后经硅胶柱层析分离纯化得到1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯和1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯；
(5)还原：反应瓶中依次加入1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯或1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯，四氢呋喃，将反应体系冷却至0℃后向反应瓶中加入氢化铝锂，搅拌反应10min，加热搅拌反应后；冷却至0℃，加入饱和硫酸铵溶液和氢氧化钠水溶液搅拌反应3h，过滤，滤液用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，减压浓缩经硅胶柱层析分离纯化得到(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇或(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-基)甲醇；
(6)取代：在氮气保护下向反应瓶中加入2-溴乙胺溴酸盐和无水二氯甲烷，将反应体系温度冷却至-78℃，向反应瓶中滴加三氯氧磷，滴毕，向反应瓶中滴加三乙胺和二氯甲烷的混合溶液，滴毕，保持-78℃继续搅拌反应1h，升温至25℃，继续搅拌反应2h；停止反应后，过滤，滤液浓缩后加入乙酸乙酯，再次过滤，滤液真空浓缩至黄色粘稠液体，加入四氢呋喃，-2℃滴加溴化钠水溶液，滴毕，保持-2℃搅拌15h，然后冷却至-20℃，冷冻析晶2h，过滤得白色固体，室温下自然烘干48h后得到N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸；
(7)Mitsunobu反应：在氮气保护下向反应瓶中加入步骤(5)还原得到的(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲醇或(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-基)甲醇，步骤(6)得到的N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸，三苯基膦和无水四氢呋喃(15mL)，冷却至0℃后，向反应瓶中滴加偶氮二羧酸二异丙酯，升温至25℃，搅拌反应3h，停止反应后，减压浓缩后经硅胶柱层析纯化得到产物N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-基)甲酯或N,N'-双(2-溴乙基)二氨基膦酸(1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-基)甲酯。
4.根据权利要求3所述的TH-302衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(4)中，碘代试剂为碘甲烷、碘乙烷、1-碘丙烷或2-碘代丙烷。
5.根据权利要求3所述的TH-302衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-5-甲酸乙酯或1-烷基-2-硝基-1H-咪唑-4-甲酸乙酯与氢化铝锂的摩尔比为1：0.65～1：1.2。
6.根据权利要求3所述的TH-302衍生物的制备方法，其特征在于，步骤(5)中，加热搅拌反应温度为：0～65℃，反应时间为：6～18h。
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