CN117756659A - 一种盐酸拉贝洛尔的制备方法 - Google Patents
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Abstract
一种盐酸拉贝洛尔的合成方法，其特征是通过如下化学反应合成盐酸拉贝洛尔，即通过将5‑溴乙酰水杨酰胺或5‑氯乙酰水杨酰胺还原，然后与4‑苯基‑2‑丁胺进行取代反应，最后与盐酸成盐得到盐酸拉贝洛尔。
Description
技术领域
本发明属于药物化学领域，涉及一种盐酸拉贝洛尔的合成方法。
背景技术
盐酸拉贝洛尔是在1973年由英国Lawrence Henry Charles Lunts和DavidTrevor Collin开发的用于治疗高血压的药物。其片剂适用于各种类型高血压；注射剂适用于治疗各种类型高血压，如妊娠高血压、伴有冠心病的高血压及伴有心绞痛或心衰史的高血压，尤其是高血压危象，也适用于外科手术前控制血压以及嗜铬细胞瘤的降压治疗。
在以往的专利报道中，盐酸拉贝洛尔的合成主要以5-溴乙酰水杨酰胺为合成原料。如美国专利US4012444A中报道的其中一种盐酸拉贝洛尔的合成方法是以5-溴乙酰水杨酰胺为原料，与苄基(4-苯基丁-2-基)胺进行取代反应，生成5-[N-苄基-N-（1-甲基-3-苯基丙基）甘氨酰]水杨酰胺，再通过氢化还原得到盐酸拉贝洛尔。合成路线如下：
。
该方法合成路线较短，但氢化还原步骤所用到的催化剂为10%铂碳和钯碳混合物，价格昂贵，导致生产成本过高，且收率较低，不适于工业生产。
除此之外，专利US4012444A中还报道过另外两种合成方法，其中之一是以5-（2-氨基-1-羟乙基）水杨酸为原料,经酰化生成5-（2-氨基-1-羟乙基）水杨酰胺，再与苄基丙酮氢化还原制备盐酸拉贝洛尔。合成路线如下：
。
专利US4012444A中报道的另一种合成方法是以5-（N,N-二苄基甘氨酰）水杨酰胺为原料，与苄基丙酮氢化还原制备盐酸拉贝洛尔。合成路线如下：
。
以上两种方法合成路线较短，但均需经加压加氢，增加操作难度以及危险性，催化剂昂贵，原料成本较高，不适于工业生产：
专利WO2017098520报道以5-溴乙酰水杨酰胺与4-苯基-2-丁胺为起始原料，经取代反应得到拉贝洛尔酮，再将羰基还原得到盐酸拉贝洛尔粗品，精制后得到盐酸拉贝洛尔成品，收率68%。合成路线如下：
。
该方法合成路线较短，但合成中间体拉贝洛尔酮可以参加后续成盐反应，生成盐酸拉贝洛尔杂质F，影响产品纯度，且在根据文献重现试验时，发现由5-溴乙酰水杨酰胺合成拉贝洛尔酮的过程中，产物拉贝洛尔酮可以继续与5-溴乙酰水杨酰胺反应，生成副产物5-(2-{[2-(3-甲酰胺基-4-羟基苯基)-2-氧亚基乙基](4-苯基丁-2-基)氨基}乙酰基)-2-羟基苯-1-甲酰胺。即使将4-苯基-2-丁胺用量增加至相对5-溴乙酰水杨酰胺的5倍摩尔量，仍然会有10%的该副产物生成，影响产品纯度，总路线收率偏低，不适于工业生产。
发明内容
在试验过程中，本公司发现一种新的盐酸拉贝洛尔制备方法，即通过还原试剂将5-溴乙酰水杨酰胺或5-氯乙酰水杨酰胺还原，然后与4-苯基-2-丁胺进行取代反应，最后与盐酸成盐得到盐酸拉贝洛尔。合成路线如下：
。
其中，还原反应中所需还原试剂选自硼氢化钠、硼氢化钾、氢化锂铝、乙硼烷、异丙醇铝。
本发明涉及的制备方法，相较于专利WO2017098520，先将羰基进行还原，选择性高，减少了拉贝洛尔酮和二取代副产物的产生，提高产品纯度；减少4-苯基-2-丁胺的用量，提高原料的原子利用率，不仅对环境友好，还显著降低生产成本；制备机理简单，步骤较短，整个路线操作简便，稳定性与可控性高，适宜工业化生产。
附图说明
图1： 5-(2-溴-1-羟基乙基)-2-羟基苯-1-甲酰胺的1H-NMR谱谱。
图2： 5-(2-溴-1-羟基乙基)-2-羟基苯-1-甲酰胺的13C-NMR谱。
具体实施方式
以下通过实施例和对比例对本发明作进一步说明，但除以下实施例外，根据本领域普通技术知识和惯用手段做出的各种替换或变更，均包括在本发明的范围内。
实施例1：在三口瓶中，加入5-溴乙酰水杨酰胺20克（0.08mol），甲醇200ml，搅拌均匀后降温至0-10℃，分次加入硼氢化钠2.12克（0.06mol），加毕，0-10℃保温反应1h。旋蒸浓缩溶剂至100ml左右，加入200ml水，10-20℃搅拌析晶2h，抽滤，40℃鼓风干燥，得固体粉末15.81克，为5-(2-溴-1-羟基乙基)-2-羟基苯-1-甲酰胺，收率76%，纯度94.5%。
实施例2：在三口瓶中，加入5-溴乙酰水杨酰胺20克（0.08mol），甲醇200ml，搅拌均匀后降温至0-10℃，分次加入硼氢化钾4.32克（0.08mol），加毕，0-10℃保温反应1h。旋蒸浓缩溶剂至100ml左右，加入200ml水，10-20℃搅拌析晶2h，抽滤，40℃鼓风干燥，得固体粉末17.68克，为5-(2-溴-1-羟基乙基)-2-羟基苯-1-甲酰胺，收率85%，纯度96.8%。
实施例3：在三口瓶中，加入5-氯乙酰水杨酰胺20克（0.09mol），甲醇200ml，搅拌均匀后降温至0-10℃，分次加入硼氢化钾4.85克（0.09mol），加毕，0-10℃保温反应1h。旋蒸浓缩溶剂至100ml左右，加入200ml水，10-20℃搅拌析晶2h，抽滤，40℃鼓风干燥，得固体粉末13.78克，为5-(2-氯-1-羟基乙基)-2-羟基苯-1-甲酰胺，收率71%，纯度95.5%。
实施例4：在三口瓶中，加入4-苯基-2-丁胺31.29克（0.21mol），甲醇200ml，搅拌均匀后，分次加入5-(2-溴-1-羟基乙基)-2-羟基苯-1-甲酰胺17.68克（0.07mol），加毕，25-30℃保温反应5h。旋蒸浓缩溶剂至干，加入异丙醇60ml，搅拌均匀后，滴加1N盐酸60ml，加毕，10-20℃析晶1h。抽滤，50℃鼓风干燥，得白色固体25.54克，为盐酸拉贝洛尔，收率83%，纯度98.5%。
实施例5：在三口瓶中，加入4-苯基-2-丁胺44.7克（0.30mol），甲醇200ml，搅拌均匀后，分次加入5-(2-溴-1-羟基乙基)-2-羟基苯-1-甲酰胺15.81克（0.06mol），加毕，25-30℃保温反应5h。旋蒸浓缩溶剂至干，加异丙醇60ml，搅拌均匀后，滴加1N盐酸60ml，加毕，10-20℃析晶1h。抽滤，50℃鼓风干燥，得白色固体16.42克，为盐酸拉贝洛尔，收率78%，纯度97.8%。
实施例6：在三口瓶中，加入4-苯基-2-丁胺17.88克（0.12mol），甲醇200ml，搅拌均匀后，分次加入5-(2-氯-1-羟基乙基)-2-羟基苯-1-甲酰胺13.78克（0.06mol），加毕，25-30℃保温反应5h。旋蒸浓缩溶剂至干，加异丙醇60ml，搅拌均匀后，滴加1N盐酸60ml，加毕，10-20℃析晶1h。抽滤，50℃鼓风干燥，得白色固体15.76克，为盐酸拉贝洛尔，收率72%，纯度96.1%。。
对比例（按专利WO2017098520实施例1）：在三口瓶中，加入4-苯基-2-丁胺57.75克（0.38mol），甲醇100ml，搅拌均匀后，在室温下分批加入5-溴乙酰水杨酸酰胺20克（0.08mol）并保持 1 小时。将反应物料冷却至 15-20℃。在 15-20℃下加入 30%氢氧化钠溶液20ml。在 15-20℃下搅拌内容物 30 分钟。在 15-25℃下分批缓慢加入硼氢化钠5.2克（0.14mol）。将温度升至室温并保持2小时。加入纯净水100ml并在室温下搅拌30分钟。加入甲苯80ml并搅拌30分钟，分离水层；将甲苯60ml加入水层并搅拌30分钟，分离水层；向水层中加入甲苯60ml并搅拌30分钟，分离水层；将水层放入另一个圆底烧瓶中，在室温下，用盐酸缓慢调节 pH 值至2以下。在室温下搅拌2小时。冷却至 5-10℃并搅拌1小 时。过滤该化合物并用纯化水40ml洗涤。将获得的湿化合物放入另一个圆底烧瓶中，并加入乙酸乙酯100ml。加热至 45-50℃并搅拌1小时。冷却至室温并搅拌2小时。过滤化合物并用乙酸乙酯20ml洗涤。在 85-90℃的热空气烘箱中干燥，得到盐酸拉贝洛尔粗品17.81克，收率61%，纯度91.3%。
Claims (4)
1.一种盐酸拉贝洛尔的合成方法，其特征是通过如下化学反应合成盐酸拉贝洛尔，即通过还原试剂将5-溴乙酰水杨酰胺或5-氯乙酰水杨酰胺还原，然后与4-苯基-2-丁胺进行取代反应，最后与盐酸成盐得到盐酸拉贝洛尔；合成路线如下：
。
2.如权利要求1所述，还原反应中所需还原试剂选自硼氢化钾、硼氢化钠、氢化锂铝、乙硼烷、异丙醇铝，优选硼氢化钾。
3.如权利要求1所述，原料与化合物I分子结构中X选自Cl、Br，优选Br。
4.如权利要求1所述，4-苯基-2-丁胺用量为化合物I的2~5倍，优选3倍（摩尔比）。
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