CN117736195A - 硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其制备方法和应用 Download PDF

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CN117736195A CN202311560154.1A CN202311560154A CN117736195A CN 117736195 A CN117736195 A CN 117736195A CN 202311560154 A CN202311560154 A CN 202311560154A CN 117736195 A CN117736195 A CN 117736195A
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nitrofuran
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周成合
王金鑫
哥帕拉·拉瓦亚
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Southwest University
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Abstract

本发明涉及一种硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其制备方法和应用，属于化学合成技术领域。硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物如通式I所示，该类化合物对多种真菌、革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌都有一定抑制活性，可用于制备抗真菌和抗细菌药物，还具有多靶向抗微生物能力。从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的候选药物，有助于解决日益严重的耐药性和顽固性的微生物治疗问题。并且制备简单，原料廉价易得，对抗感染方面的应用具有重要意义。

Description

硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于化学合成领域，涉及硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物，还涉及该化合物的制备方法和应用。
背景技术
高致死性病原体和日益严重的耐药微生物菌株的频繁出现，正日益成为全球公共健康的重大威胁，导致了高发病率和死亡率。虽然临床可用的抗真菌药物有多种，如多烯类、烯丙胺类、棘白素、氟嘧啶和唑类，但现有的临床抗真菌谱较窄，且随着耐药菌株的出现，导致现有的药物难以有效克服这些危及生命的真菌感染和耐药性问题。因此，开发新型结构的广谱高活性抗真菌药物广受全球关注。
萘酰亚胺是一种独特的多环亚胺骨架，具有大的平面芳香体系，它不仅可以插入DNA，形成DNA超分子复合物，从而阻断DNA的复制和转录，也可以触发活性氧(ROS)的产生和积累，导致细胞死亡。硝基呋喃类化合物也可还原5-硝基产生的自由基中间体，刺激ROS的大量产生，诱导氧化应激和代谢功能障碍，并最终导致细胞凋亡。将萘酰亚胺与硝基呋喃类化合物共缀得到的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物可望具有多靶向抗真菌、抗细菌潜力，发现的高活性硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物有望为战胜细菌真菌耐药性带来希望。
发明内容
有鉴于此，本发明的目的之一在于提供一种硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其可药用盐；本发明的目的之二在于提供硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其可药用盐制备方法；本发明的目的之三在于提供所述的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其可药用盐在制备抗真菌和/或细菌药物中的应用。本发明的目的之四在于提供含所述的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其可药用盐的制剂。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
1、硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其可药用盐，结构如通式I所示：
式中，
R1为氢、烯基、炔基、芳基、氨基、酰基、肼基、腙基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、杂环烷基、烷氧基、烷硫基；
R2为烷基、芳基、氰基、硝基、酯基；
R3为氢、甲基、乙基、羟基、巯基、氰基、卤素；
Linker为烷基、烯基、炔基或无修饰；
为硝基噻吩环及其它取代噻吩环、硝基呋喃环及其它取代呋喃环、硝基吡咯环及其它取代吡咯环、硝基咪唑环及其它取代咪唑环、硝基噻唑环及其它取代噻唑环；
X、Z、W、V为CH、NH、C、N、O或S原子；
n为0-18的整数。
优选的，为下述化合物中的任一种：
优选的，所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
2、所述的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其可用药用盐的制备方法，所述方法如下：
通式I所示硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物的制备：以呋喃醛类、噻吩醛类、吡咯醛类、咪唑醛类和萘酰亚胺肼为原料，乙醇作溶剂，冰醋酸作催化剂，反应后即制得通式I所示的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物。
优选地：
所述反应的温度为60～100℃；所述萘酰亚胺肼中间体与硝基呋喃醛类、硝基噻吩醛类、硝基咪唑醛的摩尔比为1:1.0～1.2:1.2～1.6。
3、所述的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其可药用盐在制备抗真菌和/或细菌药物中的应用。
优选的，所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023或近平滑假丝酵母菌中的一种或多种。所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC 27853、大肠杆菌ATCC25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种。
4、根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其可药用盐制备多靶向抗微生物剂的应用。
5、含所述的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其可药用盐的制剂。
优选的，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
本发明的有益效果在于：本发明提供了硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物的制备方法及其应用，
本发明利用药物设计拼合原理，首次在萘酰亚胺C-4位上引入硝基呋喃腙类及其类似药物片段，进一步引入不同的杂环例如：噻吩环、吡咯环和咪唑环来替代呋喃环。设计合成了一系列结构新颖的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物，这些化合物经体外抗微生物活性检测发现对真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023或近平滑假丝酵母菌)以及革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)中的一种或多种具有一定的抑制活性，可以用于制备抗真菌和/或抗细菌药物，从而为临床抗微生物治疗提供更多高效、安全的抗微生物候选药物，有助于解决日趋严重的耐药性、顽固的致病性微生物以及新出现的有害微生物等临床治疗问题。其制备原料简单，廉价易得，合成路线短，在抗感染方面的应用具有重要的意义。
附图说明
为了使本发明的目的、技术方案和有益效果更佳清楚，本发明提供如下附图进行说明：
图1为硝基呋喃萘酰亚胺I-1d与DNA的作用。硝基呋喃萘酰亚胺I-1d和AO与DNA的竞争反应。c
(DNA)＝5.68×10-5mol/L，c(AO)＝2×10-5mol/L，c(化合物4a)＝0-1.0×10-5mg/L。
图2为硝基呋喃萘酰亚胺I-1d处理白色念珠菌细胞内氧化应激的测定，细胞内ROS的产生(λem＝528nm)；
具体实施方式
以下通过特定的具体实例说明本发明的实施方式，本领域技术人员可由本说明书所揭露的内容轻易地了解本发明的其他优点与功效。本发明还可以通过另外不同的具体实施方式加以实施或应用，本说明书中的各项细节也可以基于不同观点与应用，在没有背离本发明的精神下进行各种修饰或改变。
实施例1、中间体II、III、IV的制备：
参考文献“Khelaifia S.；Brunel J.M.；Raoult D.；DrancourtM.Hydrophobicity of imidazolederivatives correlates with improved activityagainst human methanogenic archaea.Int.J.Antimicrob.Agents,2013,41,544–547”中公开的方法进行制备，得到中间体II。
参考文献“Zhang P.L.；Gopala L.；Yu Y.；Fang B.；Zhou C.H.Identificationof novel antifungal backbone of naphthalimide thiazoles with synergisticpotential of chemical and dynamic treatment.Future Med.Chem.2021,13,2047–2067”中公开的方法进行制备，得到中间体III。
参考文献“Zhang P.L.；Laiche M.H.；Li Y.L.；Gao W.W.；Lin J.M.；Zhou C.H.Anunanticipated discovery of novel naphthalimidopropanediols as potentialbroad-spectrum antibacterial members.Eur.J.Med.Chem.2022,241,114657.”中公开的方法进行制备，得到中间体IV。
实施例2、化合物I-1a的制备：
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1a(200.0mg,0.59mmol)，硝基呋喃醛(82.90mg,0.59mmol),冰醋酸(0.2mL)在乙醇(20ml)于80℃下回流15小时。所得粗产物经硅胶柱层析纯化后得橙色固体I-1a(132.2mg,0.29mmol)，收率：48.5％；熔点：260-261℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.84(1H),8.71(1H),8.46(1H),8.37(1H),8.30(1H),7.82(2H),7.66(1H),7.25(1H),3.35(3H)ppm,HRMS(ESI)calcd.for C18H12N4O5[M+H]+,365.0880；found,365.0886.
实施例3、化合物I-1b的制备：
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1c(400.0mg,1.57mmol)，硝基呋喃醛(221.60mg,1.57mmol),冰醋酸(0.2mL)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-1b(320.2mg,0.85mmol)为橙色固体，收率：53.9％；熔点：263-264℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.77(d,1H),8.52(s,1H),8.45(d,1H),8.36(1H),7.84(s,2H),7.75(d,1H),7.30(s,1H),4.07(s,2H),1.21(s,3H)ppm,HRMS(ESI)calcd.for C19H14N4O5[M+H]+,379.1037；found,379.1036.
实施例4、化合物I-1c的制备：
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1b(200.0mg,0.88mmol)，硝基呋喃醛(124.21mg,0.88mmol),冰醋酸(0.2mL)做催化剂，乙醇(10ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-1c(138.31mg,0.39mmol)为橙色固体，收率：44.7％；熔点：257-258℃。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.76(1H),8.51(d,1H),8.43(1H),8.34(1H),7.88–7.81(m,2H),7.72(1H),7.29(1H),5.76(s,2H)ppm,HRMS(ESI)calcd.for C17H11N5O5[M+H]+,366.0833；found,366.0819.
实施例5、化合物I-1d的制备：
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1j(200.0mg,0.73mmol)，5-硝基呋喃醛(104.1mg,0.74mmol),冰醋酸(0.2mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-1d(188.3mg,0.48mmol)为橙色固体，收率：64.7％；熔点：279-281℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.86(s,1H),8.72(1H),8.48(d,J＝7.2Hz,1H),8.40(1H),8.32(1H),7.86–7.80(m,2H),7.70(1H),7.27(1H),4.81(s,1H),4.13(t,J＝6.7Hz,2H),3.61(m,2H)ppm.HRMS(ESI)calcd.for C19H14N4O6[M+H]+,395.0986；found,395.0990.
实施例6、化合物I-2a的制备：
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1j(200.0mg,0.73mmol)，2-呋喃醛(70.8mg,0.74mmol),冰醋酸(0.2mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-2a(148.3mg,0.42mmol)为橙色固体，收率：57.4％；熔点：264-266℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.40(s,1H),8.72(1H),8.46(d,1H),8.36(d,J＝8.5Hz,1H),8.34(1H),7.87(s,1H),7.77(t,1H),7.61(1H),6.95(d,1H),6.67(dd,1H),4.80(s,1H),4.13(t,2H),3.60(t,2H)ppm.HRMS(ESI)calcd.for C19H15N3O4[M+H]+,350.1141；found,350.1136.
实施例7、化合物I-2b的制备：
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1j(200.0mg,0.74mmol)，2-呋喃醛(81.2mg,0.74mmol),冰醋酸(0.2mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-2b(160.3mg,0.44mmol)为橙色固体，收率：59.7％；熔点：225-226℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.31(s,1H),8.72(1H,),8.46(d,1H),8.36(1H),8.25(1H),7.76(t,1H),7.58(1H),6.83(d,1H),6.29(d,1H),4.13(t,2H),3.60(t,2H),2.39(s,3H)ppm.HRMS(ESI)calcd.for C20H17N3O4[M+H]+,364.1297；found,364.1291.
实施例8、化合物I-2c的制备：
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1j(200.0mg,0.74mmol)，呋喃醛(92.9mg,0.74mmol),冰醋酸(0.2mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-2c(151.0mg,0.40mmol)为橙色固体，收率：54.0％；熔点：232-233℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.37(s,1H),8.72(1H),8.46(d,1H),8.37(1H),8.31(1H),7.77(t,1H),7.60(d,1H),6.88(d,1H),6.48(d,1H),5.41(s,1H),4.80(s,1H),4.50(s,2H),4.13(t,2H),3.60(t,2H)ppm.HRMS(ESI)calcd.for C20H17N3O5[M+H]+,380.1246；found,380.1238.
实施例9、化合物I-3的制备：
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1j(100.0mg,0.37mmol)，呋喃醛(61.6mg,0.37mmol),冰醋酸(0.2mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-3(55.3mg,0.37mmol)为橙色固体，收率：35.5％；熔点：283-284℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.64(s,1H),8.77(d,J＝6.7Hz,1H),8.53–8.45(m,1H),8.37(d,1H),8.28(d,1H),7.79(d,2H),7.64(d,1H),7.19(d,1H),7.14(s,1H),7.06(d,1H),4.79(s,1H),4.13(s,2H),3.60(s,2H)ppm,HRMS(ESI)calcd.for C21H16N4O6[M+H]+,421.1143；found,421.1147.
实施例10、化合物I-4a的制备：
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1j(200.0mg,0.74mmol)，噻吩醛(82.7mg,0.74mmol),冰醋酸(0.2mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-4a(149.0mg,0.41mmol)为橙色固体，收率：55.3％；熔点：275-276℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.41(s,1H),8.72(1H),8.63(1H),8.46(d,1H),8.36(1H),7.77(t,1H),7.66(d,1H),7.55(1H),7.47(d,1H),7.21–7.12(m,1H,),4.82(t,1H,4.13(t,2H),3.61(q,2H)ppm.HRMS(ESI)calcd.for C19H15N3O3S[M+H]+,366.0912；found,366.0908.
实施例11、化合物I-4b的制备：
在50mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1j(200.0mg,0.74mmol)，硝基噻吩醛(115.8mg,0.74mmol),冰醋酸(0.2mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-4b(133.2mg,0.32mmol)为橙色固体，收率：43.9％；熔点：270-272℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ11.92(s,1H),8.77(1H),8.59(1H),8.51(d,1H),8.44(1H),8.15(d,1H),7.85(t,1H),7.71(d,1H),7.56(d,1H),4.81(s,1H),4.14(t,2H),3.61(s,2H)ppm.HRMS(ESI)calcd.for C19H15N3O4[M+H]+,350.1141；found,350.1136.
实施例12、化合物I-5a的制备：
在100mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1c(0.50g,1.96mmol)，硝基咪唑醛(0.36g,1.96mmol),冰醋酸(3mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-5a(0.43mg,1.02mmol)为橙色固体，收率：53.1％；熔点：＞220℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.75(d,J＝8.5Hz,1H),8.48(d,1H),8.41(s,1H),8.28(1H),7.73(t,1H),7.26(1H),5.03(s,2H),4.05(q,2H),2.38(s,3H),2.18(3H),1.19(t,3H)ppm；HRMS(ESI)calcd.C21H20N6O4；[M+Na]+,443.1444；found,443.1442.
实施例13、化合物I-5b的制备：
在100mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1d(0.50g,1.85mmol)，硝基咪唑醛II(0.34g,1.85mmol),冰醋酸(3mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-5a(0.37mg,0.85mmol)为橙色固体，收率：46.0％；熔点：＞220℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.74(1H),8.47(d,2H),8.39(s,1H),8.27(1H),7.74(t,1H),7.26(1H),5.03(s,2H),3.98(m,1H),2.38(s,3H),2.18(s,3H),1.63(dt,2H),1.23(m,1H),0.91(t,3H,)ppm；HRMS(ESI)calcd.C22H22N6O4；[M+Na]+,457.1600；found,457.1602.
实施例14、化合物I-5c的制备：
在100mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1e(0.50g,1.76mmol)，硝基咪唑醛II(0.32g,1.76mmol),冰醋酸(3mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-5c(0.38mg,0.85mmol)为橙色固体，收率：48.1％；熔点：＞220℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6,ppm):δ9.89(s,1H),8.74(1H),8.46(d,1H),8.40(s,1H),8.27(1H),7.72(t,1H),7.26(1H),5.03(s,2H),4.01(t,2H),2.38(s,3H),2.19(3H),1.62–1.56(m,2H),1.34(dd,2H),0.92(t,3H)ppm；HRMS(ESI)calcd.C23H24N6O4；[M+Na]+,471.1757；found,471.1755.
实施例15、化合物I-5d的制备：
在100mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1f(0.50g,1.76mmol)，硝基咪唑醛II(0.32g,1.76mmol),冰醋酸(3mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-5d(0.38mg,0.85mmol)为橙色固体，收率：48.1％；熔点：＞220℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.74(1H,),8.46(d,1H),8.40(s,1H),8.27(1H),7.72(t,1H),7.26(1H),5.03(s,2H),4.01(t,2H),2.38(s,3H),2.19(3H),1.62–1.56(m,4H),1.34(dd,2H),0.92(t,3H)ppm；HRMS(ESI)calcd.C24H26N6O4[M+Na]+,485.1913；found,485.1914.
实施例16、化合物I-5e的制备：
在100mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1g(0.50g,1.60mmol)，硝基咪唑醛II(0.29g,1.60mmol),冰醋酸(3mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-5e(0.31g,0.66mmol)为橙色固体，收率：41.2％；熔点：＞220℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.75(d,1H),8.47(d,1H),8.40(s,1H),8.28(1H),7.75–7.70(t,1H),7.26(1H),5.13(s,1H),5.03(s,1H),4.03–3.97(t,2H),2.38(s,3H),2.22(dd,2H),2.18(3H),1.59(dd,2H),1.33–1.28(m,4H),0.86(t,3H)ppm；HRMS(ESI)calcd.C25H28N6O4；[M+Na]+,499.2070；found,499.2071.
实施例17、化合物I-5f的制备：
在100mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1h(0.50g,1.53mmol)，硝基咪唑醛II(0.28g,1.53mmol),冰醋酸(3mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-5f(0.29g,0.58mmol)为橙色固体，收率：37.9％；熔点：＞220℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.91(s,1H),8.75(d,1H),8.47(d,1H),8.40(s,1H),8.28(1H),7.75–7.70(t,1H),7.26(1H),5.13(s,1H),5.03(s,1H),4.03–3.97(t,2H),2.38(s,3H),2.22(dd,2H),2.18(3H),1.59(dd,2H),1.33–1.28(m,6H),0.86(t,3H)ppm；HRMS(ESI)calcd.C26H30N6O4；[M+Na]+,513.2226；found,513.2228.
实施例18、化合物I-5g的制备：
在100mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1i(0.50g,1.48mmol)，硝基咪唑醛II(0.27g,1.48mmol),冰醋酸(3mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-5g(0.29g,0.58mmol)为橙色固体，收率：43.1％；熔点：＞220℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.74(d,1H),8.47(d,1H),8.39(s,1H),8.28(1H),7.73(t,1H),7.27(1H),5.03(s,2H),4.00(t,2H),2.37(s,3H),2.18(d,2H),2.09(3H),1.60(d,2H),1.27(d,8H),0.84(t,3H)ppm；HRMS(ESI)calcd.C27H32N6O4；[M+Na]+,527.2383；found,527.2380.
实施例19、化合物I-5h的制备：
在100mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1j(0.50g,1.84mmol)，硝基咪唑醛II(0.33g,1.84mmol),冰醋酸(3mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-5h(0.36g,0.82mmol)为橙色固体，收率：45.2％；熔点：＞220℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.89(s,1H),8.74(1H),8.47(d,1H),8.40(s,1H),8.27(1H),7.76–7.69(t,1H),7.26(1H),5.03(s,2H),4.78(bs,1H),4.18–4.10(m,2H),3.64–3.58(m,2H),2.38(s,3H),2.18(3H)ppm；HRMS(ESI)calcd.C21H20N6O5；[M+H]+,437.1573；found,437.1572.
实施例20、化合物I-5i的制备：
在100mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1k(0.50g,1.87mmol)，硝基咪唑醛II(0.34g,1.87mmol),冰醋酸(3mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-5i(0.29g,0.69mmol)为橙色固体，收率：37.0％；熔点：＞220℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.92(s,1H),8.75(d,J＝9.5Hz,1H),8.47(d,1H),8.40(s,1H),8.28(1H),7.73(d,1H),7.27(1H),5.93(dd,1H),5.15–5.09(m,2H),5.04(s,2H),4.63(d,2H),2.38(s,3H),2.19(3H)ppm；HRMS(ESI)calcd.C22H20N6O4；[M+Na]+,455.1444；found,455.1445.
实施例21、化合物I-5j的制备：
在100mL圆底烧瓶中加入中间体IV-1l(0.50g,1.88mmol)，硝基咪唑醛II(0.35g,1.88mmol),冰醋酸(3mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-5j(0.30g,0.69mmol)为橙色固体，收率：37.4％；熔点：＞220℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.98(s,1H,),8.79(1H,),8.52(d,1H),8.40(s,1H),8.32(1H),7.76(t,1H),7.28(1H),5.13(s,1H),5.04(s,1H),4.75(s,1H),2.38(s,2H),2.19(s,3H),1.23(3H)ppm；HRMS(ESI)calcd.C22H18N6O4；[M+Na]+,453.1287；found,453.1289.
实施例22、化合物I-6a的制备：
在100mL圆底烧瓶中加入中间体IV-2a(0.50g,1.34mmol)，硝基咪唑醛II(0.24g,1.34mmol),冰醋酸(3mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-6a(0.30g,0.61mmol)为橙色固体，收率：41.3％；熔点：＞220℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.79(d,1H),8.47(d,1H),8.41(s,1H),8.28(1H),7.78–7.74(m,1H),7.30(1H),7.23(d,2H),7.04(d,2H),5.04(s,2H),3.83(s,3H),2.38(s,3H),2.20(3H)ppm；HRMS(ESI)calcd.for C26H22N6O5；[M+Na]+,521.1549；found,521.1540.
实施例23、化合物I-6b制备：
在100mL圆底烧瓶中加入中间体IV-2b(0.50g,1.40mmol)，硝基咪唑醛II(0.25g,1.40mmol),冰醋酸(3mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-6b(0.28mg,0.54mmol)为橙色固体，收率：38.8％；熔点：＞220℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.78(d,1H),8.77(d,1H),8.49(d,2H),8.35(s,1H),8.34(d,1H),7.75(t,1H),7.53(d,1H),7.52(d,1H),5.74(s,2H),2.15(s,3H),2.11(3H)ppm；HRMS(ESI)calcd.C25H18ClFN6O4；[M+Na]+,543.0960；found,543.0963.
实施例24、化合物I-6c的制备：
在100mL圆底烧瓶中加入中间体IV-2c(0.50g,1.34mmol)，硝基咪唑醛II(0.25g,1.34mmol),冰醋酸(3mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-5a(0.32g,0.61mmol)为橙色固体，收率：45.4％；熔点：＞220℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.73(s,1H),8.77(d,1H),8.49(d,2H),8.35(d,1H),8.34(s,1H),7.76–7.73(m,2H),7.54(dd,2H),5.74(s,2H),2.15(s,3H),2.11(3H)ppm；HRMS(ESI)calcd.C25H18Cl2N6O4；[M+Na]+,559.0664；found,559.0666.
实施例25、化合物I-6d的制备：
在100mL圆底烧瓶中加入中间体IV-2d(0.50g,1.34mmol)，硝基咪唑醛II(0.25g,1.40mmol),冰醋酸(3mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-6d(0.32g,0.61mmol)为橙色固体，收率：53.1％；熔点：＞220℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)9.73(s,1H),8.78(d,1H),8.76(d,1H),8.49(s,1H),8.48(d,1H),8.35(t,1H),8.33(d,1H),7.77–7.72(m,2H),7.53(d,1H),7.51(d,1H),5.75(s,2H),2.15(s,3H),2.11(3H)ppm；HRMS(ESI)calcd.C26H19F3N6O4；[M+Na]+,559.1318；found,559.1321.
实施例26、化合物I-7的制备：
在100mL圆底烧瓶中加入中间体IV-3(0.50g,1.49mmol)，硝基咪唑醛II(0.27g,1.49mmol),冰醋酸(3mL)做催化剂，乙醇(20ml)作溶剂，80℃下回流15小时，薄层色谱分析法监测跟踪至反应结束。反应体系浓缩后倒入冰水中，过滤并用冷水洗涤。所得粗产物经硅胶柱层析纯化，干燥后得到目标分子I-7(0.30g,0.61mmol)为橙色固体，收率：41.3％；熔点：＞220℃。1H NMR(600MHz,DMSO-d6)δ9.94(s,1H),8.76(1H),8.49(d,1H),8.40(s,1H),8.29(d,1H),7.75(t,1H),7.41(dd,2H),7.27(d,1H),7.12(d,2H),5.19(s,2H),5.04(s,2H),2.38(s,3H),2.19(3H)ppm；HRMS(ESI)calcd.C26H21FN6O4；[M+Na]+,523.1506；found,523.1508.
实施例27、硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物的体外抗微生物活性：
采用符合美国国家委员会制定的临床实验标准(Clinical and LaboratoryStandards Institute,CLSI)的96孔微量稀释法，检查实施例I-1a-d,I-2a-c,I-3,I-4a-b,I-5a-j,I-6a-d,I-7制得的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物对真菌(白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023或近平滑假丝酵母菌ATCC22019)、革兰氏阳性菌(耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC25923、金黄色葡萄球菌ATCC29213)、革兰氏阴性菌(克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC25922、鲍曼不动杆菌)的最低抑制浓度(MIC)，将待测化合物用少量二甲亚砜溶解，再加水稀释制成浓度为1.28mg/mL的溶液，再用培养液稀释至128μg/mL，35℃培养24–72小时，将培养板至振荡器上充分摇匀后，在波长490nm处测定MIC，结果见表1-3。
表1、实施例4-27制备的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物的体外抗革兰阳性菌活性数据(MIC，μmol/mL)
从表1可以看出，本发明中化合物对所测试的真菌表现出一定的抑制作用，特别的，羟乙基取代的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物I-1d对测试的白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023或近平滑假丝酵母菌ATCC22019具有很好的抑制活性，MIC值分别为0.001、0.002、0.004、0.002和0.004μmol/mL；氨基取代的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物I-1c对测试的白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023或近平滑假丝酵母菌ATCC22019具有很好的抑制活性，MIC值分别为0.021、0.005、0.010、0.005和0.021μmol/mL。明显优于参考药物氟康唑对测试的白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023或近平滑假丝酵母菌ATCC22019的抑制活性(MIC值分别为0.013、0.003、0.417、0.013和0.026μmol/mL)。部分化合物抗细菌活性可与参考药物诺氟沙星相媲美，甚至更强。
表2、实施例4-27制备的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物的体外抗革兰阳性菌活性数据(MIC，μmol/mL)
从表2可以看出，本发明中化合物对所测试的革兰阳性菌表现出一定的抑制作用，特别的，羟乙基取代硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物I-1d对测试的MRSA、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌和金黄色葡萄球菌29213具有很好的抑制活性，MIC值分别为2、1、64、1和16μmol/mL。活性优于参考药物诺氟沙星对部分测试的MRSA、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌25923和金黄色葡萄球菌29213的抑制活性(MIC值分别为8、8、8、1和1μg/mL)。部分化合物抗细菌活性可与参考药物诺氟沙星相媲美，甚至更强。
从表3可以看出，本发明中化合物对所测试的革兰阴性菌表现出一定的抑制作用，特别的，羟乙基修饰硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物I-1d对测试的肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌27853和鲍曼不动杆菌具有很好的抑制活性，MIC值分别为0.005、0.003、0.010、0.005、0.005和0.020μmol/mL。优于参考药物诺氟沙星对部分测试的肺炎克雷伯杆菌、大肠杆菌、大肠杆菌25922、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌27853和鲍曼不动杆菌的抑制活性(MIC值分别为0.013、0.006、0.013、0.013、0.100和0.003μmol/mL)。部分化合物抗细菌活性可与参考药物诺氟沙星相媲美，甚至更强。
表3、实施例4-27制备的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物的体外抗革兰阴性菌活性数据(MIC，μmol/mL)
实施例29、硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物的制药用途：
根据上述抗微生物活性检测结果，本发明的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物具有较好的抗微生物活性，可以制成抗微生物药物供临床使用。这些药物既可以是单方制剂，例如由一种结构的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物与药学上可接受的辅料制成；也可以是复方制剂，例如由一种结构的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物与已有抗细菌活性成分(如磺胺甲噁唑、氟康唑、磷氟康唑、伊曲康唑等)以及药学上可接受的辅料制成，或者由不同结构的几种硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物与药学上可接受的辅料制成。所述制剂类型包括但不限于片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、滴丸剂、注射剂、粉针剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、栓剂、软膏剂、凝胶剂、膜剂、气雾剂、透皮吸收贴剂等剂型，以及各种缓释、控释制剂和纳米制剂。
1、化合物I-1d片剂的制备
处方：化合物I-1d 10g，玉米淀粉50g，乳糖187g，硬脂酸镁3.0g，体积百分浓度为70％的乙醇溶液适量，共制成1000片。
制法：将玉米淀粉与105℃干燥5小时备用；将化合物I-4与乳糖、玉米淀粉混合均匀，用70％的乙醇溶液制软材，过筛制湿颗粒，再加入硬脂酸镁，压片，即得；每片重250mg，活性成分含量为10mg。
2、化合物I-1d胶囊剂的制备
处方：化合物I-1d 25g，改性淀粉(120目)12.5g，微晶纤维素(100目)7.5g，低取代羟丙纤维素(100目)2.5g，滑石粉(100目)2.0g，甜味剂1.25g，橘子香精0.25g，色素适量，水适量，制成1000粒。
制法：将处方量的化合物I-1d微粉化粉碎成极细粉末后，与处方量的改性淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙纤维素、滑石粉、甜味剂、橘子香精和色素混匀，用水制软材，12–14目筛制粒，40～50℃干燥，过筛整粒，装入空胶囊，即得；每片重50mg，活性成分含量为25mg。
3、化合物I-1d颗粒剂的制备
处方：化合物I-1d 26g，糊精120g，蔗糖280g。
制法：将化合物I-1d、糊精、蔗糖混合均匀，湿法制粒，60℃干燥，分装，即得。
4、化合物I-1d注射剂的制备
处方：化合物I-1d 10g，丙二醇500mL，注射用水500mL，共制成1000mL。
制法：称取化合物I-1d、加入丙二醇和注射水，搅拌溶解，再加入1g活性炭，充分搅拌后静置15分钟，用5μm钛棒过滤脱炭，再依次用孔径为0.45μm和0.22μm的微孔滤膜精滤，最后灌封于10mL安瓿中，100℃流通蒸气灭菌45分钟，即得。
5、化合物I-1c粉针剂的制备
制法：中间体I-1c无菌粉末在无菌条件下分装，即得。
6、化合物I-1c滴眼剂的制备
处方：化合物I-1c 3.78g，氯化钠0.9g，硼酸缓冲溶液适量，蒸馏水加至1000mL。
制法：称取化合物I-1c、氯化钠加至500mL蒸馏水中，溶解完全后用硼酸缓冲溶液调节pH至6.5，加蒸馏水至1000mL，搅拌均匀，微孔滤膜过滤，灌装，密封，100℃流通蒸气灭菌1小时，即得。
7、化合物I-1c搽剂的制备
处方：化合物I-1c 4g，钾肥皂7.5g，樟脑5g，蒸馏水加至100mL。
制法：将樟脑用体积百分浓度为95％的乙醇溶液溶解，备用；将钾肥皂加热液化，备用，称取化合物I-1c，在不断搅拌下加入钾肥皂液和樟脑乙醇溶液，再逐渐加入蒸馏水，乳化完全后再加入蒸馏水至全量，即得。
8、化合物I-3栓剂的制备
处方：化合物I-3 4g，明胶14g，甘油70g，蒸馏水加至100mL，公制100枚。
制法：称取明胶和甘油，加蒸馏水至100mL，水浴60℃加热熔化呈糊状时加入化合物I-3，搅拌均匀，近凝固时倒入阴道栓模具中，冷却凝固，即得。
9、化合物I-3软膏剂的制备
处方：化合物I-3 0.5–2g，十六醇6–8g，白凡士林8–10g，液体石蜡8–19g，单甘脂2–5g，聚氧乙烯(40)硬脂酸脂2–5g，甘油5–10g，尼泊金乙酯0.1g，蒸馏水加至100g。
制法：将十六醇、白凡士林、液体石蜡、单甘脂和聚氧乙烯(40)硬脂酸脂加热完全溶化后混匀，保温80℃，作为油相备用；将尼泊金乙酯加入甘油和蒸馏水中，加热至85℃溶解，再在不断搅拌下加入油相，乳化后加入化合物I-1b，搅拌冷却，即得。
10、化合物I-4b气雾剂的制备
处方：化合物I-4b 2.5g，Span20 3g，滑石粉(100目)4g，三氯一氟甲烷加至适量。
制法：将化合物I-4b、Span20和滑石粉分别置真空干燥箱内干燥数小时，置干燥器内冷却至室温，用气流粉碎机粉碎成微粉，再按处方量混匀，灌入密闭容器内，加入三氯一氟甲烷至规定量，即得。
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (10)

1.硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其可药用盐，其特征在于，结构如通式I所示：
式中，
R1为氢、烯基、炔基、芳基、氨基、酰基、肼基、腙基、氰基、羟基、巯基、羧基、酯基、杂环烷基、烷氧基、烷硫基；
R2为烷基、芳基、氰基、硝基、酯基；
R3为氢、甲基、乙基、羟基、巯基、氰基、卤素；
Linker为烷基、烯基、炔基或无修饰；
为硝基噻吩环及其它取代噻吩环、硝基呋喃环及其它取代呋喃环、硝基吡咯环及其它取代吡咯环、硝基咪唑环及其它取代咪唑环、硝基噻唑环及其它取代噻唑环；
X、Z、W、V为CH、NH、C、N、O或S原子；
n为0-18的整数。
2.根据权利要求1所述的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其可药用盐，其特征在于：
式中，
R1为氢、烯基、炔基、芳基；
R2为氢或甲基；
R3为氢或甲基；
Linker为甲基、乙烯基或无修饰；
为/>
X、Z、W、V为CH、NH、C、N、O或S原子；
n为0-7的整数。
3.如权利要求1所述的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其可药用盐，其特征在于，为下述化合物中的任一种：
。
4.根据权利要求3所述的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其可药用盐，其特征在于：所述可药用盐为盐酸盐、硝酸盐或醋酸盐。
5.权利要求1-4任一项所述的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其可药用盐的制备方法，其特征在于，所述方法如下：
通式I所示硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物的制备：以呋喃醛类、噻吩醛类、吡咯醛类、咪唑醛类和萘酰亚胺肼为原料，乙醇作溶剂，冰醋酸作催化剂，反应后即制得通式I所示的腙萘酰亚胺化合物。所述反应的温度为60～100℃；所述萘酰亚胺肼与呋喃醛类、噻吩醛类、吡咯醛类、咪唑醛的摩尔比为1:1.0～1.2:1.2～1.6。
6.权利要求1至4任一项所述的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其可药用盐在制备抗细菌和/或抗真菌药物中的应用。
7.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述真菌为白色念珠菌、热带假丝酵母菌、烟曲霉菌、白色念珠菌ATCC90023或近平滑假丝酵母菌中的一种或多种。所述细菌为耐甲氧西林金黄色葡萄球菌、粪肠球菌、金黄色葡萄球菌、金黄色葡萄球菌ATCC 25923、金黄色葡萄球菌ATCC 29213、克雷白氏肺炎杆菌、大肠杆菌、铜绿假单胞菌、铜绿假单胞菌ATCC27853、大肠杆菌ATCC 25922或鲍曼不动杆菌中的一种或多种。
8.所述的1-4任意一项所述的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其可药用盐的制剂。
9.如权利要求9所述的制剂，其特征在于，所述制剂为片剂、胶囊剂、颗粒剂、注射剂、粉针剂、滴眼剂、搽剂、栓剂、软膏剂或气雾剂中的一种。
10.根据权利要求7所述的应用，其特征在于：所述的硝基呋喃类腙萘酰亚胺化合物及其可药用盐制备多靶向抗微生物剂的应用。
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