CN117731705A - 天山雪莲提取物在制备抗炎保肝药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及天山雪莲提取物在制备抗炎保肝药物中的应用。本发明以天山雪莲提取物作为药物的活性成分，具有抗炎保肝作用，尤其对免疫性肝损伤、氧化性肝损伤及药物性肝损伤，均表现显著肝保护活性。实施例结果表明，能够显著降低植物凝集素(ConA)诱导的小鼠免疫性肝损伤和四氯化碳(CCl4)诱导的小鼠急性氧化性肝损伤中，血清肝损伤生物标记物谷丙转氨酶和谷草转氨酶的含量，具有良好的治疗活性；提高扑热息痛(APAP)诱导的体外人肝细胞药物性损伤中HepG2细胞的存活率，对细胞无明显毒性。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，具体涉及天山雪莲提取物在制备抗炎保肝药物中的应用。
背景技术
近年来，药物性肝病、酒精性肝病及代谢相关脂肪性肝病、自身免疫性肝病发病率亦呈逐年增加趋势。众所周知，肝病为进展性疾病，已有多种证据提示，肝脏炎症见于几乎所有原因所致的肝病，且常贯穿肝病病程始终。
抗炎保肝治疗是肝脏炎症综合治疗的重要组成部分，对于肝脏炎症，无论是否存在有效的病因疗法，均应考虑实施抗炎保肝治疗；对于缺乏有效病因治疗或暂时不能进行病因治疗的部分患者，更应考虑抗炎保肝治疗。
但长期以来，有关抗炎保肝方面进展不理想，临床可供选择的抗炎保肝药物有限。
发明内容
本发明的目的在于提供弥补现有技术的不足，提供天山雪莲提取物在制备抗炎保肝药物中的应用。
本发明提供了天山雪莲提取物在制备抗炎保肝药物中的应用。
优选的，所述抗炎保肝药物包括治疗病毒性肝炎、药物性肝损伤、脂肪性肝病、免疫性肝损伤、肝纤维化和肝硬化中的一种或多种的药物。
优选的，所述抗炎保肝药物的剂型为口服制剂、外用制剂、注射剂或腔道给药制剂。
优选的，所述抗炎保肝药物的剂型为气体剂型、液体剂型、固体剂型或半固体剂型。
优选的，所述抗炎保肝药物的剂型为普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂或微粒给药系统。
优选的，所述抗炎保肝药物中天山雪莲提取物的质量百分比为0.1％～95％。
优选的，所述天山雪莲提取物的制备方法包括如下步骤：
将天山雪莲和50％～75％v/v的乙醇溶液按照1g：(5～20)mL的质量体积比混合，加热回流提取，得到提取液后回收乙醇，浓缩，得到浓缩液；
调节所述浓缩液的乙醇含量至50％～75％v/v，4℃冷藏24h，收集上清，去除上清中的乙醇，得到所述天山雪莲提取物。
优选的，所述加热回流提取的次数为2次，第1次提取时间为1.5h，第2次提取的时间为1h。
优选的，所述药物的辅料包括单糖浆、枸橼酸和水。
优选的，所述天山雪莲提取物、单糖浆、枸橼酸和水的比例为600mL：200mL：0.65g：200mL。
有益效果：
本发明以天山雪莲提取物作为药物的活性成分，具有抗炎保肝作用，尤其对免疫性肝损伤、氧化性肝损伤及药物性肝损伤，均表现显著肝保护活性。实施例结果表明，天山雪莲提取物能够显著降低植物凝集素(ConA)诱导的小鼠免疫性肝损伤和四氯化碳(CCl4)诱导的小鼠急性氧化性肝损伤中，血清肝损伤生物标记物谷丙转氨酶和谷草转氨酶的含量，具有良好的治疗活性；提高扑热息痛(APAP)诱导的体外人肝细胞药物性损伤中HepG2细胞的存活率，对细胞无明显毒性。
具体实施方式
本发明提供了天山雪莲提取物在制备抗炎保肝药物中的应用。
在本发明中，所述抗炎保肝药物优选包括治疗病毒性肝炎、药物性肝损伤、脂肪性肝病、免疫性肝损伤、肝纤维化和肝硬化中的一种或多种的药物，进一步优选为治疗免疫性肝损伤、急性氧化性肝损伤和肝细胞药物性损伤中的一种或多种的药物。本发明所述免疫性肝损伤优选为植物凝集素(ConA)诱导的免疫性肝损伤。本发明所述急性氧化性肝损伤优选为四氯化碳(CCl4)诱导的急性氧化性肝损伤。本发明所述肝细胞药物性损伤优选为扑热息痛(APAP)诱导的肝细胞药物性损伤。
在本发明中，所述抗炎保肝药物的剂型优选为口服制剂、外用制剂、注射剂或腔道给药制剂。本发明所述口服制剂优选包括片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂、口服液或混悬剂。本发明所述注射剂优选包括水针剂、粉针剂或输液剂。
在本发明中，所述抗炎保肝药物的剂型还优选为气体剂型、液体剂型、固体剂型或半固体剂型。本发明所述气体剂型优选包括气雾剂或喷雾剂。本发明所述液体剂型优选包括溶液剂、乳剂、混悬剂、注射剂；所述溶液剂优选包括真溶液或胶体溶液；所述乳剂优选包括o/w型活复乳或w/o型活复乳；所述注射剂优选包括水针剂、粉针剂或输液剂。本发明所述固体剂型优选包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片或粉雾剂；所述片剂优选包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片或口腔崩解片；所述胶囊剂优选包括硬胶囊、软胶囊或肠溶胶囊。本发明所述半固体剂型优选包括软膏剂、凝胶剂或糊剂。
在本发明中，所述抗炎保肝药物的剂型还优选为普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂或微粒给药系统。
在本发明中，所述药物中天山雪莲提取物的质量百分比优选为0.1％～95％，进一步优选为30％～90％。本发明对天山雪莲的来源没有特殊限制，常规购买即可。
在本发明中，所述天山雪莲提取物的制备方法优选包括如下步骤：将天山雪莲和50％～75％v/v的乙醇溶液按照1g：(5～20)mL的质量体积比混合，加热回流提取，得到提取液后回收乙醇，浓缩，得到浓缩液；调节所述浓缩液的乙醇含量至50％～75％v/v，4℃冷藏24h，收集上清，去除上清中的乙醇，得到所述天山雪莲提取物。本发明所述乙醇溶液的体积浓度优选为65％；所述质量体积比优选为1g：10mL本发明所述加热回流提取的次数优选为2次，第1次提取时间优选为1.5h，第2次提取的时间优选为1h。
在本发明中，所述药物的辅料优选包括单糖浆、枸橼酸和水；所述药物中天山雪莲提取物、单糖浆、枸橼酸和水的比例优选为600mL：200mL：0.65g：200mL。本发明优选将天山雪莲提取物、单糖浆、枸橼酸和水的混合物浓缩100：15倍后使用。本发明所述单糖浆具有矫味作用，枸橼酸，一方面是矫味，另一方面能够调节pH值。
本发明对所述药物的给药方法没有特殊限制，采用本领域公知的给药方法即可。优选为肠道给药或非肠道给药。本发明所述肠道给药优选包括口服给药或直肠给药；所述非肠道给药优选包括：静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤或阴道。
在本发明中，所述药物每天的给药剂量优选为0.001～150mg/kg体重，进一步优选为0.1～100mg/kg体重，更优选为1～60mg/kg体重，最优选为2～30mg/kg体重。本发明所述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，常规选择即可。本发明所述药物可单独服用，也可与其他治疗药物或对症药物合并使用。当与其他治疗药物或对症药物合并使用时，根据实际情况调整剂量即可。
在本发明中，所述药物还优选包括药学上可接受的辅料。本发明优选根据抗炎保肝药物的剂型选择对应的药学上可接受的辅料。
在本发明中，当所述药物的剂型为片剂时，所述药学上可接受的辅料优选包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂和助流剂中的一种或多种。本发明所述稀释剂优选包括淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙和碳酸钙中的一种或多种；所述湿润剂优选包括水、乙醇和异丙醇中的一种或多种；所述粘合剂优选包括淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇中的一种或多种；所述崩解剂优选包括干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠、枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯和十二烷基磺酸钠中的一种或多种；所述润滑剂优选包括滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡和聚乙二醇中的一种或多种；所述助流剂优选包括滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡和聚乙二醇中的一种或多种。本发明所述片剂优选包括包衣片；所述包衣片优选包括糖包衣片、薄膜包衣片或肠溶包衣片。本发明所述片剂优选包括单层片或多层片。
在本发明中，当所述药物的剂型为胶囊剂时，所述辅料优选包括稀释剂、助流剂、润湿剂、黏合剂和崩解剂中的一种或多种。
在本发明中，当所述药物的剂型为注射剂时，所述注射剂的溶剂优选包括水、乙醇、异丙醇和丙二醇中的一种或多种；所述注射剂的辅料优选包括增溶剂、助溶剂、pH调剂剂和渗透压调节剂中的一种或多种。本发明所述增溶剂优选包括泊洛沙姆、卵磷脂和羟丙基-β-环糊精中的一种或多种，所述助溶剂优选包括泊洛沙姆、卵磷脂和羟丙基-β-环糊精中的一种或多种；所述pH调剂剂优选包括磷酸盐、醋酸盐、盐酸和氢氧化钠中的一种或多种；所述渗透压调节剂优选包括氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐和醋酸盐中的一种或多种。
在本发明中，当所述药物的剂型为冻干粉针剂时，所述辅料优选包括支撑剂。所述支撑剂优选包括甘露醇和/或葡萄糖。
在本发明中，所述药学上可接受的辅料优选还包括着色剂、防腐剂、香料和矫味剂中的一种或多种。
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的天山雪莲提取物在制备抗炎保肝药物中的应用进行详细地描述，但不能将它们理解为对本发明保护范围的限定。
实施例1
天山雪莲提取物的制备，由如下步骤组成：
(1)取天山雪莲150g，加入1500mL 65％v/v乙醇溶液，加热回流提取1.5h，收集滤液和滤渣；
(2)将步骤(1)收集的滤渣，加入1000mL 65％v/v乙醇溶液，加热回流提取1h，收集滤液；
(3)合并步骤(1)和步骤(2)的滤液，浓缩至600mL，加入乙醇使含乙醇量达65％v/v，4℃冷藏24h，取上清液，滤过，回收滤液中乙醇至无醇味，加入单糖浆200mL，枸橼酸0.65g，搅匀，加水至1000mL，搅匀，浓缩至150mL，得到天山雪莲提取物。
实施例2
天山雪莲提取物对植物凝集素(ConA)诱导的小鼠免疫性肝损伤活性测试
实验方法：
SPF级雄性ICR小鼠适应环境后，随机分为空白对照组、ConA模型组、天山雪莲提取物组和甘利欣组，每组6～8只小鼠；
天山雪莲提取物组：连续3d，每天按照1g/kg小鼠的剂量灌胃实施例1得到的天山雪莲提取物；
甘利欣组：连续3d，连续3d，每天按照50mg/kg小鼠的剂量腹腔注射甘利欣；
空白对照组和ConA模型组灌胃给予相同量的饮用水。
空白对照组、ConA模型组、天山雪莲提取物组和甘利欣组末次给药后2h，除空白对照组以外，各组小鼠尾静脉按照10mL/kg小鼠的用量注射植物凝集素溶液(20mg/kg)一次，空白对照组尾静脉注射相同量的生理盐水，注射结束后，各处理组小鼠禁食不禁水16h，处死小鼠，取血制备血清，全自动生化分析仪检测血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)的含量，结果如表1所示。
表1各处理组ALT和AST含量
注：###P＜0.001，与空白对照组比较；**P＜0.01，与模型组比较；##P＜0.05，与空白对照组比较；*P＜0.05，与模型组比较。
血清ALT的水平与肝损伤程度呈直接正相关，为国际公认的肝损伤血清生物标志物；血清AST水平升高亦为肝细胞损伤、特别是肝细胞线粒体损伤的重要标志物之一，线粒体损伤时，血清AST水平明显升高，反应肝细胞损伤的严重程度。根据表1可以看出，ConA模型组小鼠显著肝损伤，血清ALT含量较空白对照组显著升高(P＜0.001)。天山雪莲提取物组能够显著改善ConA导致免疫性肝损伤程度，血清ALT水平显著降低，与模型组比较有统计学差异(P＜0.01)。在本次研究中，甘利欣腹腔注射给药3次，动物间差异较大，对ConA引起的血清ALT升高未表现降低作用；ConA模型组引起小鼠肝细胞线粒体显著损伤，血清AST水平较空白对照组显著升高(P＜0.01)。天山雪莲提取物能显著降低ConA导致的血清AST升高，与模型组比较有统计学差异(P＜0.05)。在本次研究中，甘利欣50mg/kg腹腔注射给药3次，动物间差异较大，对ConA引起的血清AST升高无降低活性。
实施例3
天山雪莲提取物对四氯化碳(CCL4)诱导的小鼠急性氧化性肝损伤活性测试
实验方法：
SPF级雄性ICR小鼠适应环境后，随机分为空白对照组、0.15％CCl4模型组、天山雪莲提取物组和甘利欣组，每组10只小鼠；
天山雪莲提取物组：第一天上、下午各按照500mg/kg小鼠剂量灌胃实施例1得到的天山雪莲提取物，第二天上午，腹腔注射给予0.15％CCl4溶液(植物油配制)，注射剂量为10ml/kg小鼠，注射2h后，按照500mg/kg小鼠剂量灌胃实施例1得到的天山雪莲提取物，下午再按照500mg/kg小鼠剂量灌胃实施例1得到的天山雪莲提取物；
甘利欣组：第一天上、下午各按照100mg/kg小鼠剂量腹腔注射甘利欣，第二天上午，腹腔注射给予0.15％CCl4溶液(植物油配制)，注射2h后，按照100mg/kg小鼠剂量腹腔注射甘利欣，下午再按照100mg/kg小鼠剂量腹腔注射甘利欣；
0.15％CCl4模型组：腹腔注射给予0.15％CCl4溶液(植物油配制)，注射2h后，灌胃与天山雪莲提取物组相同量的水，下午重复灌胃水；
空白对照组：注射0.15％CCl4模型组相同量的植物油及灌胃给予相同量的水；
空白对照组、0.15％CCl4模型组、天山雪莲提取物组和甘利欣组末次给药后动物禁食不禁水16h，处理动物，取血制备血清，全自动生化分析仪检测血清谷丙转氨酶(ALT)和谷草转氨酶(AST)的含量，结果如表2所示。
表2各处理组ALT和AST含量
注：##P＜0.05，与空白对照组比较；*P＜0.05，与模型组比较。
根据表2可以看出，0.15％CCl4引起小鼠显著肝损伤，血清ALT含量较空白对照组显著升高(P＜0.01)。天山雪莲提取物500mg/kg剂量能显著降低CCl4导致的血清ALT升高，与模型组比较有统计学差异(P＜0.05)，表现良好的肝损伤保护活性。甘利欣100mg/kg在目前的给药方案下对CCL4诱导的肝损伤未变现良好治疗活性，天山雪莲提取物活性优于甘利欣；0.15％CCl4引起小鼠肝细胞线粒体显著损伤，血清AST水平较空白对照组显著升高(P＜0.01)。天山雪莲提取物500mg/kg对CCl4引起的血清AST升高有降低趋势，活性略优于甘利欣。
实验例4
1.天山雪莲提取物对人肝细胞HepG2细胞增殖的影响
将HepG2细胞接种于96孔细胞培养板中，培养24h后，加入不同浓度(10、25、50μg/mL)的实施例1得到的天山雪莲提取物，同时设空白(溶剂)对照组和双环醇组(10μM)；每个药物浓度设3个平行孔。
药物作用细胞24h后，弃去培养液，每孔加入MTT(0.5mg/ml)液100μL，继续培养4h，弃去MTT液，每孔加入DMSO 150μL，混和振荡器振荡，于酶标仪570nm波长处测定吸光度值，按照下述公式计算细胞存活率(％)，结果如表3所示。
细胞存活率(％)＝(给药细胞OD平均值/溶剂对照细胞OD平均值)×100％。
表3天山雪莲提取物对HepG2细胞增殖的影响(n＝3)
根据表3可以看出，实施例1得到的天山雪莲提取物(10、25、50μg/mL)作用人肝细胞HepG2细胞24小时，对细胞无明显毒性，细胞存活率均大于90％，选择无毒浓度用于肝细胞保护实验。
2.天山雪莲提取物对扑热息痛(APAP)诱导的体外人肝细胞药物性损伤的保护活性测试
HepG2细胞接种于96孔细胞培养板中，培养24h后，随机分为空白对照组、APAP模型组、双环醇组、天山雪莲提取物低剂量组、天山雪莲提取物中剂量组和天山雪莲提取物高剂量组；
APAP模型组：加入APAP，使其终浓度为8mM；
双环醇组：加入双环醇和APAP，双环醇的终浓度为10μM，APAP终浓度为8mM；
天山雪莲提取物低剂量组：加入实施例1天山雪莲提取物和APAP，天山雪莲提取物的终浓度为10μg/mL，APAP终浓度为8mM；
天山雪莲提取物中剂量组：加入实施例1天山雪莲提取物和APAP，天山雪莲提取物的终浓度为25μg/mL，APAP终浓度为8mM；
天山雪莲提取物高剂量组：加入实施例1天山雪莲提取物和APAP，天山雪莲提取物的终浓度为50μg/mL，APAP终浓度为8mM；
空白对照组：加入相同量的溶剂水和二甲基亚砜。
空白对照组、APAP模型组、双环醇组、天山雪莲提取物低剂量组、天山雪莲提取物中剂量组和天山雪莲提取物高剂量组，作用细胞24h后，弃去培养液，每孔加入MTT(0.5mg/ml)液100μL，继续培养4h，弃去MTT液，每孔加入DMSO 150μL，混和振荡器振荡，于酶标仪570nm波长处测定吸光度值，，按照下述公式计算细胞存活率(％)，结果如表4所示。
细胞存活率(％)＝(给药细胞OD平均值/溶剂对照细胞OD平均值)×100％。
表4天山雪莲提取物对APAP)引起体外人肝细胞损伤的保护作用(n＝3)
注：###P＜0.001，与空白对照组比较；**P＜0.01，*P＜0.05，与模型组比较。
根据表4可以看出，APAP 8mM作用人肝细胞HepG2细胞24小时，引起显著的细胞损伤，细胞存活率与空白对照组比较仅为53.09％(P＜0.001)；天山雪莲提取物25μg/mL、50μg/mL对APAP引起的肝细胞损伤表现显著保护活性，与模型组比较有统计学差异(P＜0.05，P＜0.01)，细胞存活率分别提高到58.08％和61.42％；天山雪莲提取物10μg/mL亦有提高细胞存活率的趋势。阳性对照药双环醇10μM对APAP诱导的人肝细胞损伤亦表现显著保护活性。天山雪莲提取物50μg/mL活性优于双环醇10μM。
根据上述内容可以看出，天山雪莲提取物对免疫性肝损伤、氧化性肝损伤及药物性肝损伤，均表现显著肝保护活性。
尽管上述实施例对本发明做出了详尽的描述，但它仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部实施例，人们还可以根据本实施例在不经创造性前提下获得其他实施例，这些实施例都属于本发明保护范围。
Claims (10)
1.天山雪莲提取物在制备抗炎保肝药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗炎保肝药物包括治疗病毒性肝炎、药物性肝损伤、脂肪性肝病、免疫性肝损伤、肝纤维化和肝硬化中的一种或多种的药物。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗炎保肝药物的剂型为口服制剂、外用制剂、注射剂或腔道给药制剂。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗炎保肝药物的剂型为气体剂型、液体剂型、固体剂型或半固体剂型。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗炎保肝药物的剂型为普通制剂、缓释制剂、控释制剂、靶向制剂或微粒给药系统。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述抗炎保肝药物中天山雪莲提取物的质量百分比为0.1％～95％。
7.根据权利要求6所述的应用，其特征在于，所述天山雪莲提取物的制备方法包括如下步骤：
将天山雪莲和50％～75％v/v的乙醇溶液按照1g：(5～20)mL的质量体积比混合，加热回流提取，得到提取液后回收乙醇，浓缩，得到浓缩液；
调节所述浓缩液的乙醇含量至50％～75％v/v，4℃冷藏24h，收集上清，去除上清中的乙醇，得到所述天山雪莲提取物。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述加热回流提取的次数为2次，第1次提取时间为1.5h，第2次提取的时间为1h。
9.根据权利要求1～8任一项所述的应用，其特征在于，所述药物的辅料包括单糖浆、枸橼酸和水。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于，所述天山雪莲提取物、单糖浆、枸橼酸和水的比例为600mL：200mL：0.65g：200mL。
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