CN117731604A - 阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的制备方法，包含如下工艺步骤：将多库酯钠溶解于水中，获得水相1；将过氧苯甲酰、丙二醇、泊洛沙姆124、甘油，搅拌混合至过氧苯甲酰完全润湿后，加入水相1，并于冰水浴中高速剪切分散，其后加入水润洗剪切头，合并润洗液与过氧苯甲酰分散液，在冰水浴中交替超声和高速剪切分散至无药物颗粒，获得活性相1；将阿达帕林、丙二醇、泊洛沙姆124、甘油，搅拌混合至阿达帕林完全润湿后，再加入纯化水，于冰水浴中高速剪切分散，获得活性相2；将依地酸二钠溶解于水中，与活性相2混合搅拌后，加入凝胶相搅拌获得凝胶，即为水相2；向凝胶中加入活性相1搅拌形成复方凝胶。凝胶稳定适用于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及药物制备工艺，具体地，涉及阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的制备方法。
背景技术
阿达帕林过氧苯甲酰凝胶的传统工艺对原料药的粒度控制不严格，凝胶基质中存在原料药分布不均、含量均匀度不合格的问题，导致其理化性质稳定不佳，直接影响到透皮作用进而影响到临床治疗效果，不适用于大批量生产。本技术采用高剪切工艺，对两种原料药进行预处理后改善其在形成凝胶后的含量问题，以保证成品制剂的稳定性，采用该工艺下的制备的阿达帕林过氧苯甲酰凝胶制剂具有良好的稳定性且易于商业化大生产。
发明内容
本发明旨在克服上述缺陷，提供一种能够制备得到理化性质稳定、能够用于大批量生产的阿达帕林过氧苯甲酰凝胶的工艺。
本发明提供了一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的制备方法，其特征在于，包含如下工艺步骤：
S1.将多库酯钠溶解于水中，获得水相1；
S2.将过氧苯甲酰、丙二醇、泊洛沙姆124、甘油，搅拌混合至过氧苯甲酰完全润湿后，加入水相1，并于冰水浴中高速剪切分散，其后加入水润洗剪切头，合并润洗液与过氧苯甲酰分散液，在冰水浴中交替超声和高速剪切分散至无药物颗粒，获得活性相1；
S3.将阿达帕林、丙二醇、泊洛沙姆124、甘油，搅拌混合至阿达帕林完全润湿后，再加入纯化水，于冰水浴中高速剪切分散，获得活性相2；
S4.将依地酸二钠溶解于水中，与活性相2混合搅拌后，加入凝胶相搅拌获得凝胶，即为水相2；
S5.向凝胶中加入活性相1搅拌形成复方凝胶。
进一步地，本发明提供的一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的制备方法，其特征还在于：
在步骤S2中，第一次高速剪切的工艺参数为6000-8000rpm，10-40min。
进一步地，本发明提供的一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的制备方法，其特征还在于：
在步骤S2中，交替超声和高速剪切中，
高速剪切的工艺参数为6000-8000rpm，10-40min；
超声的工艺参数为20-60min。
进一步地，本发明提供的一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的制备方法，其特征还在于：
在步骤S2中，超声和高速剪切的温度不高于30℃。
进一步地，本发明提供的一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的制备方法，其特征还在于：
在步骤S3中，高速剪切的工艺参数为6000-8000rpm，5-30min。
进一步地，本发明提供的一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的制备方法，其特征还在于：
在步骤S3中，高速剪切的温度不高于30℃。
进一步地，本发明提供的一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的制备方法，其特征还在于：
在步骤S4中，第一次搅拌混合的时间为5-20min，第二次搅拌混合的时间为20-40min。
进一步地，本发明提供的一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的制备方法，其特征还在于，各组分的比例关系如下所示：
附图说明
图1、活性相1过氧苯甲酰分散液(7000rpm剪切+超声)显微镜观察(40ⅹ10倍)；
图2、活性相2阿达帕林分散液(7000rpm，20min)显微镜观察(40ⅹ10倍)；
图3、阿达帕林过氧苯甲酰凝胶显微镜观察(40ⅹ10倍)。
具体实施方式
本发明能够实施多种变更且能够具有各种实施例，因而要在附图中例示各特定实施例并对其进行说明。但这并不是要将本发明限定在特定的实施方式，而应当理解为包括落入本发明的思想以及技术范围的所有变更、等同物乃至替代物。
本实施例中阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂具体的处方包括：阿达帕林，过氧苯甲酰，泊洛沙姆124，依地酸二钠，甘油，丙二醇，多库酯钠，由丙烯酰胺/丙烯酰二甲基牛磺酸钠共聚物，聚山梨酯80，脱水山梨糖醇单油酸酯组成的凝胶相。
各组分的比例关系如下所示：
基于上述处方方案均可混的目标凝胶，在下述的本实施例中，选用的具体处方如下：
为了制备得到理化性质稳定、能够用于较大批量的阿达帕林过氧苯甲酰凝胶的生产。本实施例通过对工艺的优化，不断完善制备得到的阿达帕林过氧苯甲酰凝胶，其最优工艺如下：
(1)水相1制备：按处方称量水相1，搅拌至多库酯钠溶解，备用。
(2)活性相1制备：按处方称量过氧苯甲酰、丙二醇、泊洛沙姆124、甘油，玻璃棒搅拌混合至过氧苯甲酰完全润湿后，再加入水相1，冰水浴、7000rpm(6000，8000也可)高速剪切分散30min，然后用纯化水120mL润洗剪切头，合并润洗液与过氧苯甲酰分散液，冰水浴超声1h，观察分散液中仍有药物颗粒；遂继续冰水浴、7000rpm(6000，8000也可)高速剪切分散30min，并超声处理40min后，观察分散液中无药物颗粒，制备成分散均匀的过氧苯甲酰分散液。
控制剪切和超声过程的温度在30℃以下。
采用20％处方量纯化水对过氧苯甲酰进行剪切7000rpm、30min+超声40min处理，可使过氧苯甲酰完全分散(如图1所示)；
(3)活性相2制备：按处方称量阿达帕林、丙二醇、泊洛沙姆124、甘油，玻璃棒搅拌混合至阿达帕林完全润湿后，再加入处方量的纯化水，冰水浴7000rpm(6000，8000也可)高速剪切分散20min。
控制剪切过程的温度在30℃以下。
对阿达帕林进行高速剪切分散7000rpm、20min，阿达帕林可分散均匀，无可见药物颗粒，药物均匀分散(如图2所示)。
(4)水相2配制：按处方称量水相2，搅拌至依地酸二钠溶解，与活性相2混合，Fisco-1L-Y成套反应器搅拌10min后，加入SEPINEO P600，100rpm搅拌30min至形成均一凝胶。
(5)最后向(4)中加入活性相1，Fisco-1L-Y成套反应器100rpm搅拌1h，形成含药复方凝胶。
凝胶的粒径影响药物释放和透皮吸收，上述工艺着眼于提高药品粒径。如图3所示，阿达帕林过氧苯甲酰凝胶批pH值为4.56；40ⅹ10倍显微镜下观察凝胶样品中粒子大都分布在25μm以下，该粒径下有利于复方凝胶产品的稳定，适用于工业化生产。
本工艺优化以适当的转速来适配具有更低剪切转速的乳化罐，在实际生产中可在乳化罐中对活性相进行高剪切处理，但需要再剪切后配合超声处理以达到与更高转速下剪切的相似处理结果。
对比实验1(处方不变)
(1)水相1制备：按处方称量水相1，搅拌至多库酯钠溶解，备用。
(2)活性相1制备：按处方称量过氧苯甲酰、丙二醇、泊洛沙姆124、甘油，30℃以下，玻璃棒搅拌混合至过氧苯甲酰完全润湿后，再加入水相1，冰水浴混合搅拌30min，加入纯化水120mL混合30min，制备过氧苯甲酰溶液。
(3)活性相2制备：按处方称量阿达帕林、丙二醇、泊洛沙姆124、甘油，30℃以下，玻璃棒搅拌混合至阿达帕林完全润湿后，再加入处方量的纯化水，混合20min。
(4)水相2配制：按处方称量水相2，搅拌至依地酸二钠溶解，与活性相2混合，Fisco-1L-Y成套反应器搅拌10min后，加入SEPINEO P600，100rpm搅拌30min至形成均一凝胶。
(5)最后向(4)中加入活性相1，Fisco-1L-Y成套反应器100rpm搅拌1h，形成含药复方凝胶。
凝胶发生团结现象，视觉可见的不均匀感，触感有非常明显的磨砂感。
对比实验2(处方不变)
(1)水相1制备：按处方称量水相1，搅拌至多库酯钠溶解，备用。
(2)活性相1制备：按处方称量过氧苯甲酰、丙二醇、泊洛沙姆124、甘油，玻璃棒搅拌混合至过氧苯甲酰完全润湿后，再加入水相1，冰水浴、7000rpm高速剪切分散30min，然后用纯化水120mL润洗剪切头，合并润洗液与过氧苯甲酰分散液，冰水浴超声1h，观察分散液中仍有药物颗粒；遂继续冰水浴、7000rpm高速剪切分散30min，并超声处理40min后，观察分散液中无药物颗粒，制备成分散均匀的过氧苯甲酰分散液。
控制剪切和超声过程的温度在30℃以下。
(3)活性相2制备：按处方称量阿达帕林、丙二醇、泊洛沙姆124、甘油，30℃以下，玻璃棒搅拌混合至阿达帕林完全润湿后，再加入处方量的纯化水，混合20min。
(4)水相2配制：按处方称量水相2，搅拌至依地酸二钠溶解，与活性相2混合，Fisco-1L-Y成套反应器搅拌10min后，加入SEPINEO P600，100rpm搅拌30min至形成均一凝胶。
(5)最后向(4)中加入活性相1，Fisco-1L-Y成套反应器100rpm搅拌1h，形成含药复方凝胶。
凝胶颗粒极不均匀，且不分散，呈现局部团结的现象，该含药凝胶有明显的磨砂颗粒感。
对比实验3(处方不变)
(1)水相1制备：按处方称量水相1，搅拌至多库酯钠溶解，备用。
(2)活性相1制备：按处方称量过氧苯甲酰、丙二醇、泊洛沙姆124、甘油，30℃以下，玻璃棒搅拌混合至过氧苯甲酰完全润湿后，再加入水相1，冰水浴混合搅拌30min，加入纯化水120mL混合30min，制备过氧苯甲酰溶液。
(3)活性相2制备：按处方称量阿达帕林、丙二醇、泊洛沙姆124、甘油，玻璃棒搅拌混合至阿达帕林完全润湿后，再加入处方量的纯化水，冰水浴7000rpm高速剪切分散20min。
控制剪切过程的温度在30℃以下。
(4)水相2配制：按处方称量水相2，搅拌至依地酸二钠溶解，与活性相2混合，Fisco-1L-Y成套反应器搅拌10min后，加入SEPINEO P600，100rpm搅拌30min至形成均一凝胶。
(5)最后向(4)中加入活性相1，Fisco-1L-Y成套反应器100rpm搅拌1h，形成含药复方凝胶。
凝胶颗粒极不均匀，且不分散，呈现局部团结的现象，该含药凝胶有明显的磨砂感。
从上述对比可以发现，当工艺发生变化时，存在API的粒径大、分布不均匀问题，这会影响含量均匀度和后续释放和透皮吸收。
以上虽然以实施例为中心进行了说明，但这只是例示而已，并不限定本发明，本领域普通技术人员清楚，在不逸出本实施例的本质特性的范围内能够进行以上并未例示的各种变形和应用。例如，实施例中所具体示出的各构成要素能够经变形而实施。而且，与这种变形和应用相关的各种不同点应当解释为包括在所附的权利要求书中所规定的本发明的范围。
Claims (8)
1.一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的制备方法，其特征在于，包含如下工艺步骤：
S1.将多库酯钠溶解于水中，获得水相1；
S2.将过氧苯甲酰、丙二醇、泊洛沙姆124、甘油，搅拌混合至过氧苯甲酰完全润湿后，加入水相1，并于冰水浴中高速剪切分散，其后加入水润洗剪切头，合并润洗液与过氧苯甲酰分散液，在冰水浴中交替超声和高速剪切分散至无药物颗粒，获得活性相1；
S3.将阿达帕林、丙二醇、泊洛沙姆124、甘油，搅拌混合至阿达帕林完全润湿后，再加入纯化水，于冰水浴中高速剪切分散，获得活性相2；
S4.将依地酸二钠溶解于水中，与活性相2混合搅拌后，加入凝胶相搅拌获得凝胶，即为水相2；
S5.向凝胶中加入活性相1搅拌形成复方凝胶。
2.如权利要求1所述的一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的制备方法，其特征在于：
在步骤S2中，第一次高速剪切的工艺参数为6000-8000rpm，10-40min。
3.如权利要求1所述的一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的制备方法，其特征在于：
在步骤S2中，交替超声和高速剪切中，
高速剪切的工艺参数为6000-8000rpm，10-40min；
超声的工艺参数为20-60min。
4.如权利要求1所述的一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的制备方法，其特征在于：
在步骤S2中，超声和高速剪切的温度不高于30℃。
5.如权利要求1所述的一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的制备方法，其特征在于：
在步骤S3中，高速剪切的工艺参数为6000-8000rpm，5-30min。
6.如权利要求1所述的一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的制备方法，其特征在于：
在步骤S3中，高速剪切的温度不高于30℃。
7.如权利要求1所述的一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的制备方法，其特征在于：
在步骤S4中，第一次搅拌混合的时间为5-20min，第二次搅拌混合的时间为20-40min。
8.如权利要求1-7任一所述的一种阿达帕林过氧苯甲酰凝胶剂的制备方法，其特征在于，各组分的比例关系如下所示：
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