CN117720533A - Mettl3抑制剂化合物及其药物组合物和应用 - Google Patents

Mettl3抑制剂化合物及其药物组合物和应用 Download PDF

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高慧
王婷
常磊
丁胜
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Abstract

本发明提供如下式I，或式I’、或式I”所示的化合物，这三种化合物的互变异构体、立体异构体、或药学上可接受的盐作为METTL3抑制剂的用途。所述化合物对METTL3/METTL14及AML相关细胞系具有良好的调节和抑制作用。在酶和细胞活性方面，相较于现有技术中公开的化合物有明显优势(在同一Assay下，本发明的化合物酶和细胞活性相对于现有技术中的类似化合物显著提高)。因此，本发明提供的化合物可用于治疗与METTL3/METTL14甲基转移酶活性相关的病症和疾病。此外，本发明化合物的制备方法简单，具有良好的应用前景。

Description

METTL3抑制剂化合物及其药物组合物和应用
本申请要求2022年9月16日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202211132234.2，发明名称为“METTL3抑制剂化合物及其药物组合物和应用”，及2023年2月20日向中国国家知识产权局提交的，专利申请号为202310138424.3，发明名称为“METTL3抑制剂化合物及其制备方法和应用”在先申请的优先权。这两件申请的全文通过引用的方式结合于本申请中。
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及METTL3抑制剂化合物及其药物组合物和应用。
背景技术
N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)是信使RNA(mRNA)最常见和最丰富的共价修饰。甲基转移酶可以对mRNA上的特殊位点进行修饰，合成m6A。在所有mRNA中，大概有0.1％～0.5％是m6A修饰的。细胞实验数据表明，m6A修饰会影响mRNA生物学的各个方面，主要是mRNA表达、剪切、稳定性、定位和翻译。m6A修饰是组织特异性的，它们在非病变组织如大脑、心脏、肾脏和病变组织和细胞中的发生情况具有显著的差异性。m6A相关蛋白，如FTO、ALKBH5、甲基转移酶3(METTL3)和甲基转移酶14(METTL14)与实体器官癌症、白血病、2型糖尿病、神经精神行为和抑郁症等主要疾病有关。
METTL3是催化RNA m6A修饰的主要酶，它作为一种与METTL14和Wilm’s肿瘤相关蛋白(WTAP)的异质三聚体复合物的形式存在。METTL3具有催化活性，它可以将辅助因子腺苷蛋氨酸的1个甲基转移到底物RNA上，METTL14促进底物RNA的结合，WTAP将复合物定位于特定的RNA位点上。目前METTL3已被报道在癌症发展的许多方面发挥着重要的作用。在肺癌细胞系(A549，H1299和H1792)和HeLa细胞中敲低METTL3的表达会使人类肺癌细胞的生长、存活和侵袭受到抑制。在人类膀胱癌中，研究人员观察到METTL3的表达量显著上调，敲低METTL3基因的表达可以显著降低膀胱癌细胞的增殖、侵袭、体外存活和体内致瘤性。
此外，METTL3在控制哺乳动物正常造血和白血病细胞的髓系分化中发挥了重要作用。高表达METTL3会促进来自人脐血的CD34+造血干细胞增值，抑制细胞分化。而敲低METTL3会促进这种细胞分化，抑制细胞增殖。当METTL3缺失时，干扰素刺激基因(ISG)mRNA上的m6A水平的下调会导致该基因的蛋白水平上调，从而抑制病毒的繁殖。因此，METTL3抑制剂可能为一系列感染性和炎性疾病提供一种新的治疗方法。m6A修饰通过NANOG、SOX2、NR5A2和MYC影响胚胎干细胞和不同组织祖细胞/干细胞的分裂与分化。
有相关文献报道了METTL3抑制剂，但这些抑制剂的活性有待进一步改善。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明提供如下式I、或式I’、或式I”所示的化合物，这三种化合物的互变异构体、立体异构体、或药学上可接受的盐：
式I中，A选自无取代或任选被一个，两个或更多个Ra取代的如下基团：-NH-(C1-12烷基)-C3-20环烷基、3-20元杂环基、-3-20元杂环基-3-20元杂环基、-5-20元杂芳基-5-20元杂芳基、-NH-(C1-12烷基)-3-20元杂环基、C3-20环烷基或-N(Z)CO-5-20元杂芳基；
X1、X2、X3相同或不同，彼此独立选自C、O或N，条件是X1、X2、X3不同时为杂原子(即，不同时为N和/或O)；
X4选自无取代或任选被一个，两个或更多个Rb取代的如下基团：-5-20元杂芳基-5-20元杂芳基、-5-20元杂芳基-C6-20芳基、-N(Z)CO-5-20元杂芳基、-CON(Z)-5-20元杂芳基、-5-20元杂芳基-COC1-12烷基、-NH-(C1-12烷基)-C3-20环烷基、3-20元杂环基或-COO-5-20元杂芳基；
R选自H或C1-12烷基；
Ra选自硝基、氨基、卤素、-CH2N(C1-12烷基)2、-N(C1-12烷基)2、-O-(C1-12烷基-O)2-C1-12烷基、3-20元杂环基、-C1-12烷基取代3-20元杂环基、-Se-C1-12烷基、-S-C1-12烷基、5-20元杂芳基、C1-12烷氧基或C1-12烷基；
Rb选自H、卤素、NO2、-CHO、OH、NH2、＝O，无取代或任选被一个，两个或更多个Rd取代的如下基团：-S-C1-12烷基、-NH-C1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、3-20元杂环基、C1-12烷氧基、-O-(C1-12烷基-O)2-C1-12烷基、-S(O)2-C1-12烷基、-Se-C1-12烷基、-N(C1-12烷基-OH)2、-N(C1-12烷基-Cl)2、C1-12烷基、-NHC(O)C1-12烷基、-N(Z)CO-5-20元杂芳基、-OC(O)C1-12烷基、-N(CD3)2、5-20元杂芳基；
Z选自H或C1-12烷基；
Rd选自卤素、氰基、C1-12烷基、-S-C1-12烷基、-NH-C1-12烷基、-N(C1-12烷基)2；
式I’中，R1选自如下基团：-NH-(C1-12烷基)-双环[1.1.1]戊烷-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-C6-20芳基-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-C3-20环烷基-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-3-20元杂环基-(Ra)n、-3-20元杂环基-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-5-20元杂芳基-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-双环[2.2.2]辛烷-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-立方烷-(Ra)n；
Ra选自H、OH、卤素、卤代C1-12烷基、C1-12烷基、CN或C2-12炔基；
n为Ra取代基的个数，选自1、2、3、4或5；
-NH-(C1-3烷基)-C3-12环烷基-(Ra)n中所述Ra任选取代在C3-12环烷基上或C3-12环烷基与C1-3烷基连接处的碳原子上；
R2选自H、C1-12烷基或CN；
R3选自-5-20元杂芳基-Rb、-OC(O)-5-20元杂芳基-Rb或-NC(O)-5-20元杂芳基-Rb；
Rb选自5-20元杂芳基-Rc、3-20元杂环基或卤素；
m为1、2或3；
Rc选自-3-20元杂环基-Rd、-5-20元杂芳基-Rd、-O(C1-12烷基O)m-C1-12烷基；
Rd选自H、氘、卤素、OH、CN、卤代C1-12烷基、C1-12烷基或＝O；
式I”中，R1选自如下基团：-NH-(C1-12烷基)-双环[1.1.1]戊烷-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-C6-20芳基-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-C3-20环烷基-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-3-20元杂环基-(Ra)n、-3-20元杂环基-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-5-20元杂芳基-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-双环[2.2.2]辛烷-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-立方烷-(Ra)n；
Ra选自H、OH、卤素、卤代C1-12烷基、C1-12烷基、CN或C2-12炔基；
n为Ra取代基的个数，选自1、2、3、4或5；
-NH-(C1-3烷基)-C3-12环烷基-(Ra)n中所述Ra任选取代在C3-12环烷基上或C3-12环烷基与C1-3烷基连接处的碳原子上；
R2选自H、C1-12烷基或CN；
R3选自-OC(O)-5-12元杂芳基-Rm或-NC(O)-5-12元杂芳基-Rm；Rm选自-NH-(C1-12烷基)、-N(C1-12烷基)2或3-12元杂环基。
根据本发明的实施方案，式I所示的化合物不包括如下具体化合物：
根据本发明的实施方案，式I’所示的化合物不为如下所示化合物：
根据本发明的实施方案，式I所示的化合物中，A选自无取代或任选被一个，两个或更多个Ra取代的如下基团：-NH-(C1-12烷基)-C3-20环烷基、3-20元杂环基、-3-20元杂环基-3-20元杂环基、-5-20元杂芳基-5-20元杂芳基、-NH-(C1-12烷基)-3-20元杂环基、C3-20环烷基或-N(Z)CO-5-20元杂芳基；
X1、X2、X3相同或不同，彼此独立选自C、O或N，条件是X1、X2、X3不同时为杂原子(即，不同时为N和/或O)；
X4选自无取代或任选被一个，两个或更多个Rb取代的如下基团：-5-20元杂芳基-5-20元杂芳基、-5-20元杂芳基-C6-20芳基、-N(Z)CO-5-20元杂芳基、-CON(Z)-5-20元杂芳基、-5-20元杂芳基-COC1-12烷基、-NH-(C1-12烷基)-C3-20环烷基、3-20元杂环基或-COO-5-20元杂芳基；
R选自H或C1-12烷基；
Ra选自硝基、氨基、卤素、-CH2N(C1-12烷基)2、-N(C1-12烷基)2、-O-(C1-12烷基-O)2-C1-12烷基、3-20元杂环基、-C1-12烷基取代3-20元杂环基、-Se-C1-12烷基、-S-C1-12烷基、5-20元杂芳基、C1-12烷氧基或C1-12烷基；
Rb选自H、卤素、NO2、-CHO、OH、NH2、＝O，无取代或任选被一个，两个或更多个Rd取代的如下基团：-S-C1-12烷基、-NH-C1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、3-20元杂环基、C1-12烷氧基、-O-(C1-12烷基-O)2-C1-12烷基、-S(O)2-C1-12烷基、-Se-C1-12烷基、-N(C1-12烷基-OH)2、-N(C1-12烷基-Cl)2、C1-12烷基、-NHC(O)C1-12烷基、-N(Z)CO-5-20元杂芳基、-OC(O)C1-12烷基、-N(CD3)2、5-20元杂芳基；
Z选自H或C1-12烷基；
Rd选自卤素、氰基、C1-12烷基、-S-C1-12烷基、-NH-C1-12烷基、-N(C1-12烷基)2；
且当A选自-NH-(C1-12烷基)-C3-20环烷基，X1和X2为N，X3为C，R选自H时，X4不为
或者，当Ra选自卤素，A选自-NH-(C1-12烷基)-C3-20环烷基，X1和X2为N，X3为C，R选自H时，X4不为
根据本发明优选的实施方案，式I中，A选自无取代或任选被一个，两个或更多个Ra取代的如下基团：-NH-(C1-6烷基)-C3-12环烷基、3-12元杂环基、-3-12元杂环基-3-12元杂环基、-5-12元杂芳基-5-12元杂芳基、-NH-(C1-6烷基)-3-12元杂环基、C3-12环烷基或-N(Z)CO-5-12元杂芳基；
X1、X2、X3相同或不同，彼此独立选自C、O或N，条件是X1、X2、X3不同时为杂原子；
X4选自无取代或任选被一个，两个或更多个Rb取代的如下基团：-5-12元杂芳基-5-12元杂芳基、-5-12元杂芳基-C6-12芳基、-N(Z)CO-5-12元杂芳基、-CON(Z)-5-12元杂芳基、-5-12元杂芳基-COC1-6烷基、-NH-(C1-3烷基)-C3-12环烷基、3-12元杂环基或-COO-5-12元杂芳基；
R选自H或C1-6烷基；
Ra选自NO2、NH2、卤素、-CH2N(C1-3烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-O-(C1-6烷基-O)2-C1-6烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代3-12元杂环基、-Se-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、5-12元杂芳基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
Rb选自H、卤素、NO2、-CHO、OH、NH2、＝O，无取代或任选被一个，两个或更多个Rd取代的如下基团：-S-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、3-12元杂环基、C1-6烷氧基、-O-(C1-6烷基-O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-Se-C1-6烷基、-N(C1-6烷基-OH)2、-N(C1-6烷基-Cl)2、C1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基、-N(Z)CO-5-12元杂芳基、-OC(O)C1-6烷基、-N(CD3)2、5-12元杂芳基；
Z选自H或C1-6烷基；
Rd选自卤素、CN、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2。
根据本发明优选的实施方案，式I中，所述A选自
X4选自
Y、Y1、Y2相同或不同，彼此独立地选自H、NH2、CN、CHO、OH、＝O，-S-C1-6烷基、I、NH2、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、3-6元杂环基、Cl、Br、C1-6烷氧基、-O-(C1-6烷基-O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-Se-C1-6烷基、-N(C1-6烷基-OH)2、-N(C1-6烷基-Cl)2、C1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-CHO、OH、-N(CD3)2、5-6元杂芳基、NO2、F；所述3-6元杂环基或5-6元杂芳基任选被一个，两个或三个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I；
R1、R2相同或不同，彼此独立地选自H、F或C1-6烷基；
Z相同或不同，彼此独立地选自H或C1-6烷基。
根据本发明优选的实施方案，式I中，当A选自时，X1、X2、X3相同或不同，彼此独立选自C或N，条件是X1、X2、X3不同时为杂原子；X4选自/>其中Y1、Y2相同或不同，彼此独立地选自H、-S-C1-6烷基、I、Cl、Br、NH2、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、3-6元杂环基、-Se-C1-6烷基、C1-6烷基、3-6元杂环基；R1选自H、F或C1-6烷基。
根据本发明优选的实施方案，式I中，当A选自时，X1、X2、X3相同或不同，彼此独立选自C或N，条件是X1、X2、X3不同时为杂原子；X4选自/>其中Y选自Cl、Br、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
根据本发明优选的实施方案，式I中，当X4选自时，X1、X2、X3相同或不同，彼此独立选自C或N，条件是X1、X2、X3不同时为杂原子；A选自/>其中Y1、Y2相同或不同，彼此独立地选自H、NH2、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、C1-6烷基；R1选自H、F或C1-6烷基；其中Y选自H或3-6元杂环基；Z选自H或C1-6烷基；
Y选自3-6元杂环基；Z选自H或C1-6烷基。
根据本发明优选的实施方案，式I中，当A选自时，X1、X2、X3相同或不同，彼此独立选自C或N，条件是X1、X2、X3不同时为杂原子；X4选自/>Y、Y1、Y2相同或不同，彼此独立地选自H、3-6元杂环基，C1-6烷基取代3-6元杂环基。
根据本发明优选的实施方案，式I中，当A选自时，X1、X2、X3相同或不同，彼此独立选自C或N，条件是X1、X2、X3不同时为杂原子；X4选自/>其中Y1、Y2相同或不同，彼此独立地选自H、I、-S-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-Se-C1-6烷基；R1选自H、F或C1-6烷基；Y选自3-6元杂环基；Z选自H或C1-6烷基。
根据本发明优选的实施方案，式I中，当X4选自时，X1、X2、X3相同或不同，彼此独立选自C或N，条件是X1、X2、X3不同时为杂原子；A选自/>其中Y1、Y2相同或不同，彼此独立地选自H、3-6元杂环基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-Se-C1-6烷基；R1选自H、F或C1-6烷基。
根据本发明优选的实施方案，式I中，当A选自时，X1、X2、X3相同或不同，彼此独立选自C或N，条件是X1、X2、X3不同时为杂原子；X4选自/>Y、Y1、Y2相同或不同，彼此独立地选自H、3-6元杂环基，C1-6烷基取代3-6元杂环基。
根据本发明优选的实施方案，式I中，当X4选自时，X1、X2、X3相同或不同，彼此独立选自C或N，条件是X1、X2、X3不同时为杂原子；A选自/>Y、Y1、Y2相同或不同，彼此独立地选自H、3-6元杂环基，C1-6烷基取代3-6元杂环基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2；Z选自H或C1-6烷基。
根据本发明优选的实施方案，式I中，当A选自时，X1、X2、X3相同或不同，彼此独立选自C或N，条件是X1、X2、X3不同时为杂原子；X4选自/>其中Y1、Y2相同或不同，彼此独立地选自H、I、NH2、-S-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-Se-C1-6烷基、3-6元杂环基；；R1选自H、F或C1-6烷基。
根据本发明优选的实施方案，式I中，当X4选自时，X1、X2、X3相同或不同，彼此独立选自C或N，条件是X1、X2、X3不同时为杂原子；A选自/>其中Y1、Y2相同或不同，彼此独立地选自H、I、NH2、-S-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-Se-C1-6烷基、3-6元杂环基；R1选自H、F或C1-6烷基。
根据本发明优选的实施方案，式I中，当X4选自时，X1、X2、X3相同或不同，彼此独立选自C或N，条件是X1、X2、X3不同时为杂原子；A选自/>其中Y、Y1、Y2相同或不同，彼此独立地选自H、3-6元杂环基；Z选自H或C1-6烷基。
根据本发明优选的实施方案，式I中，当A选自时，X1、X2、X3相同或不同，彼此独立选自C或N，条件是X1、X2、X3不同时为杂原子；X4选自/>其中Y、Y1、Y2相同或不同，彼此独立地选自H、3-6元杂环基。
根据本发明优选的实施方案，式I中，当A选自时，X1、X2、X3相同或不同，彼此独立选自C或N，条件是X1、X2、X3不同时为杂原子；X4选自其中Y、Y1、Y2相同或不同，彼此独立地选自H、3-6元杂环基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2，所述3-6元杂环基任选被一个，两个或三个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I；Z选自H或C1-6烷基。
根据本发明优选的实施方案，式I中，当X4选自时，X1、X2、X3相同或不同，彼此独立选自C或N，条件是X1、X2、X3不同时为杂原子；A选自/>其中Y、Y1、Y2相同或不同，彼此独立地选自H、3-6元杂环基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2，所述3-6元杂环基任选被一个，两个或三个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I。
在一个实施方案中，式I所示化合物选自如下结构：
其中，A选自
Y1、Y2、Y3、Y4相同或不同，彼此独立地选自H、I、Br、Cl、F、NH2、3-6元杂环基、-Se-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC1-6烷基、-N(C1-3烷基-Cl)2、二氟代3-6元杂环基(例如)、氟代3-6元杂环基(例如/>)、5-6元杂芳基、C1-6烷基取代3-6元杂环基(例如/>)、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
在一个实施方案中，所述3-6元杂环基选自
作为示例，式I所示化合物选自如下：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
根据本发明的实施方案，所述药学上可接受的盐为HCl或TFA盐。
作为示例，式I所示化合物选自如下化合物的TFA盐或HCl盐：
/>
根据本发明的实施方案，式I’中，R1选自如下基团：-NH-(C1-3烷基)-双环[1.1.1]戊烷-(Ra)n、-NH-(C1-3烷基)-C6-12芳基-(Ra)n、-NH-(C1-3烷基)-(Ra)n、-NH-(C1-3烷基)-C3-12环烷基-(Ra)n、-NH-(C1-3烷基)-3-12元杂环基-(Ra)n、-3-12元杂环基-(Ra)n、-NH-(C1-3烷基)-5-12元杂芳基-(Ra)n、-NH-(C1-3烷基)-双环[2.2.2]辛烷-(Ra)n、-NH-(C1-3烷基)-立方烷-(Ra)n；
Ra选自H、OH、卤素、卤代C1-3烷基、C1-3烷基、CN或C2-6炔基；
n为Ra取代基的个数，选自1、2、3、4或5；
-NH-(C1-3烷基)-C3-12环烷基-(Ra)n中所述Ra任选取代在C3-12环烷基上或C3-12环烷基与C1-3烷基连接处的碳原子上；
R2选自H、C1-3烷基或CN；
R3选自-5-12元杂芳基-Rb、-OC(O)-5-12元杂芳基-Rb或-NC(O)-5-12元杂芳基-Rb；
Rb选自5-12元杂芳基-Rc、3-12元杂环基或卤素；
m为1、2或3；
Rc选自-3-20元杂环基-Rd、-5-12元杂芳基-Rd或-O(C1-3烷基O)m-C1-3烷基；
Rd选自H、氘、卤素、OH、CN、卤代C1-3烷基、C1-3烷基或＝O。
在一个实施方案中，式I’中，R1选自如下基团：
其中，Rf和Rh相同或不同，彼此独立地选自H、F、Cl、甲基、三氟甲基或CN；m和n相同或不同，彼此独立地选自1、2、3、4或5；/>
在一个实施方案中，式I’中，选自如下基团： />
在一个优选的实施方案中，式I’所示化合物选自如下结构：
/>
其中，A选自
Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7相同或不同，彼此独立地选自
在本发明的一些实施方案中，I’-a所示化合物采用如下方法制备：
化合物I-a1与化合物R1H反应得到式I’-a所示化合物；
其中，Y1、R1具有如上所述定义。
在本发明的一些实施方案中，I’-b所示化合物采用如下方法制备：
化合物I-b1与化合物R1H反应得到式I’-b所示化合物；
其中，Y2、R1具有如上所述定义。
在本发明的一些实施方案中，I’-c所示化合物采用如下方法制备：
/>
化合物I-c1与化合物I-c2反应得到式I’-c所示化合物；
其中，Y3、R1具有如上所述定义。
在本发明的一些实施方案中，I’-d所示化合物采用如下方法制备：
化合物Id-1与化合物Id-2反应得到式I’-d所示化合物；
其中，Y4、R1具有如上所述定义。
在本发明的一些实施方案中，I’-e所示化合物采用如下方法制备：
化合物IE’-1与化合物IE’-2反应得到式I’-e所示化合物；
其中，Y5、R1具有如上所述定义。
在本发明的一些实施方案中，I’-f所示化合物采用如下方法制备：
化合物If-1与劳森试剂反应得到式I’-f所示化合物；
其中，Y6、R1具有如上所述定义。
在本发明的一些实施方案中，I’-h所示化合物采用如下方法制备：
/>
化合物Ih-1与化合物R1H反应得到式I’-h所示化合物；
其中，Y7、R1具有如上所述定义。
作为示例，式I’所示化合物选自如下：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
根据本发明的实施方案，式I’所示的化合物选自如下所示化合物的TFA盐或HCl盐：
/>
根据本发明的实施方案，式I”中，R1选自R2选自C1-6烷基；R3选自-OC(O)-5-6元杂芳基-Rm或-NC(O)-5-6元杂芳基-Rm；Rm选自-NH-(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2或3-6元杂环基。
根据本发明的实施方案，式I”中，R1选自R2选自C1-3烷基，例如甲基或乙基；R3选自/>
根据本发明的实施方案，式I”所示化合物选自如下化合物：
根据本发明的实施方案，所述药学上可接受的盐为HCl或TFA盐。
根据本发明的实施方案，由上述所列举化合物和本申请化合物通式结构可知，本申请的化合物还存在手性中心，因此，上述所给化合物的对映异构体也在本申请的保护范围之内。本发明还提供如上所述式I所示，或式I’，或式I”所示化合物，或这三种化合物的互变异构体、立体异构体、或药学上可接受的盐中的至少一种在制备METTL3抑制剂中的用途。
根据本发明的实施方案，所述METTL3抑制剂预防，缓解和/或治疗的疾病、病症或病况包括：实体瘤、白血病、自身免疫性疾病、神经系统疾病、炎症性疾病或传染病。
作为示例，所述METTL3抑制剂预防，缓解和/或治疗的疾病、病症或病况包括：血液系统恶性肿瘤、AML白血病、慢性粒细胞白血病、实体瘤或由病毒所致疾病。
本发明还提供一种药物组合物，其包括如上所述式I，或式I’，或式I”所示化合物，或这三种化合物的互变异构体、立体异构体、或药学上可接受的盐。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物用于治疗，缓解和/或预防METTL3功能异常相关的疾病、病症或病况。
根据本发明的实施方案，所述药物组合物可通过如下方式进行给药：口服、直肠、局部、口腔、肠胃外、肌内、真皮内、静脉内和透皮给药。
本发明还提供一种治疗，缓解和/或预防METTL3功能异常的方法，包括将如上所述化合物施用于有此需要的个体。
根据本发明的实施方案，所述METTL3功能异常的疾病、病症或病况包括：实体瘤、白血病、自身免疫性疾病、神经系统疾病、炎症性疾病或传染病。
根据本发明的实施方案，所述疾病、病症或病况包括：血液系统恶性肿瘤、AML白血病、慢性粒细胞白血病、实体瘤或由病毒所致疾病。
本发明还提供一种治疗，缓解和/或预防下述疾病、病症或病况的方法，包括将如上所述化合物施用于有此需要的个体，其中所述疾病、病症或病况包括：实体瘤、白血病、自身免疫性疾病、神经系统疾病、炎症性疾病或传染病。
根据本发明的实施方案，所述疾病、病症或病况包括：血液系统恶性肿瘤、AML白血病、慢性粒细胞白血病、实体瘤或由病毒所致疾病。
有益效果
本发明的化合物对METTL3/METTL14及AML相关细胞系具有良好的调节和抑制作用。在酶和细胞活性方面，相较于现有技术中例如WO2022074379A1中公开的化合物有明显优势(在同一Assay下，本发明的化合物酶和细胞活性相对于现有技术中的类似化合物显著提高)。因此，本发明提供的化合物可用于治疗与METTL3/METTL14甲基转移酶活性相关的病症和疾病。此外，本发明化合物的制备方法简单，具有良好的应用前景。
术语定义和说明
除非另有说明，本申请说明书和权利要求书中记载的基团和术语定义，包括其作为实例的定义、示例性的定义、优选的定义、表格中记载的定义、实施例中具体化合物的定义等，可以彼此之间任意组合和结合。这样的组合和结合后的基团定义及化合物结构，应当属于本申请说明书记载的范围内。
在本文中，术语“包括”、“包含”和/或“含有”为开放式表达，即包括本发明所指明的内容，但并不排除其他方面的内容。
在本文中，在描述一个/种、两个/种或更多个/种时，“更多个/种”应当是指大于2的情形，例如表示大于等于3的整数情形，例如3、4、5、6、7、8、9或10个/种。
在本文中，术语“任选(的/地)”表示所述特征存在或不存在这两种情形，这意味着随后所描述的事件可以但不必然发生，因此包括该事件发生或不发生的两类情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着该烷基可以但不必然存在，因此包括被烷基取代的杂环基团和没有被烷基取代的杂环基团的情形。
本申请中部分取代基的“*”处为连接位点，例如式I中A选自则式I为如下所示结构：/>其余基团以此类推。
在本文中，术语“卤素”表示氟、氯、溴和/或碘。相应地，术语“卤代”是指氟代、氯代、溴代和/或碘代。在本文的范围内，在原子、残基、基团或部分被卤代时，卤代位置的原子可以被卤素原子单取代、二取代或多取代直至全取代。
术语“C1-12烷基”应理解为表示具有1～12个碳原子的直链或支链饱和一价烃基，优选为C1-6烷基。“C1-6烷基”应理解为优选表示具有1、2、3、4、5、或6个碳原子的直链或支链饱和一价烃基。所述烷基是例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、仲丁基、叔丁基、异戊基、2-甲基丁基、1-甲基丁基、1-乙基丙基、1,2-二甲基丙基、新戊基、1,1-二甲基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、2-乙基丁基、1-乙基丁基、3,3-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,1-二甲基丁基、2,3-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基或1,2-二甲基丁基等或它们的异构体。特别地，所述基团具有1、2或3个碳原子(“C1-3烷基”)，例如甲基、乙基、正丙基或异丙基。
术语“C2-12炔基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2～12个碳原子，优选“C2-C10炔基”。术语“C2-C10炔基”应理解为表示直连或支链的一价烃基，其包含一个或多个三键并且具有2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳原子，特别是2或3个碳原子(“C2-C3-炔基”)。所述炔基是例如乙炔基、丙-1-炔基、丙-2-炔基、丁-1-炔基、丁-2-炔基、丁-3-炔基、戊-1-炔基、戊-2-炔基、戊-3-炔基、戊-4-炔基、己-1-炔基、己-2-炔基、己-3-炔基、己-4-炔基、己-5-炔基、1-甲基丙-2-炔基、2-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-3-炔基、1-甲基丁-2-炔基、3-甲基丁-1-炔基、1-乙基丙-2-炔基、3-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-4-炔基、1-甲基戊-4-炔基、2-甲基戊-3-炔基、1-甲基戊-3-炔基、4-甲基戊-2-炔基、1-甲基戊-2-炔基、4-甲基戊-1-炔基、3-甲基戊-1-炔基、2-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-3-炔基、1-乙基丁-2-炔基、1-丙基丙-2-炔基、1-异丙基丙-2-炔基、2,2-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-3-炔基、1,1-二甲基丁-2-炔基或3,3-二甲基丁-1-炔基。特别地，所述炔基是乙炔基、丙-1-炔基或丙-2-炔基。术语“C3-20环烷基”应理解为表示饱和的一价单环、双环烃环或多环烃环(也称稠环烃环)，其具有3-20个碳原子。双环或多环环烷基包括并环环烷基、桥环烷基、螺环烷基；所述的并环是指由两个或两个以上环状结构彼此公用两个相邻的环原子(即共用一个键)所形成的稠环结构。所述的桥环是指有两个或两个以上环装结构彼此共用两个非相邻的环原子所形成的稠环结构。所述的螺环是指由两个或两个以上环状结构彼此共用一个环原子所形成的稠环结构。例如所述C3-20环烷基可以是C3-8单环环烷基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基，或者是C7-12并环环烷基，如十氢化萘环；也可以是C7-12桥环环烷基或螺环烷基，如
术语“3-20元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，优选“3-12元杂环基”。术语“3-12元杂环基”意指饱和的一价单环或双环烃环，其包含1-5个，优选1-3个选自N、O和S的杂原子。所述杂环基可以通过所述碳原子中的任一个或氮原子(如果存在的话)与分子的其余部分连接。特别地，所述杂环基可以包括但不限于：4元环，如氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基；5元环，如四氢呋喃基、二氧杂环戊烯基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡咯啉基；或6元环，如四氢吡喃基、哌啶基、吗啉基、二噻烷基、硫代吗啉基、哌嗪基或三噻烷基；或7元环，如二氮杂环庚烷基。任选地，所述杂环基可以是苯并稠合的。所述杂环基可以是双环的，例如但不限于5,5元环，如六氢环戊并[c]吡咯-2(1H)-基环，或者5,6元双环，如六氢吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基环。含氮原子的环可以是部分不饱和的，即它可以包含一个或多个双键，例如但不限于2,5-二氢-1H-吡咯基、4H-[1,3,4]噻二嗪基、4,5-二氢噁唑基，或4H-[1,4]噻嗪基，或者，它可以是苯并稠合的，例如但不限于二氢异喹啉基。根据本发明，所述杂环基是无芳香性的。根据本发明，所述杂环基也可以是螺环烷基，如
术语“C6-20芳基”应理解为表示具有6～20个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环，优选“C6-14芳基”。术语“C6-14芳基”应理解为优选表示具有6、7、8、9、10、11、12个碳原子的一价芳香性或部分芳香性的单环、双环或三环烃环(“C6-14芳基”)，特别是具有6个碳原子的环(“C6芳基”)，例如苯基；或联苯基，或者是具有9个碳原子的环(“C9芳基”)，例如茚满基或茚基，或者是具有10个碳原子的环(“C10芳基”)，例如四氢化萘基、二氢萘基或萘基，或者是具有13个碳原子的环(“C13芳基”)，例如芴基，或者是具有14个碳原子的环(“C14芳基”)，例如蒽基。
术语“5-20元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5～20个环原子且包含1-5个独立选自N、O和S的杂原子，例如“5-12元杂芳基”。术语“5-12元杂芳基”应理解为包括这样的一价单环、双环或三环芳族环系：其具有5、6、7、8、9、10、11、12个环原子，特别是5或6或9或10个碳原子，且其包含1-5个，优选1-3各独立选自N、O和S的杂原子并且，另外在每一种情况下可为苯并稠合的。特别地，杂芳基选自噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻-4H-吡唑基等以及它们的苯并衍生物，例如苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并咪唑基、苯并三唑基、吲唑基、吲哚基、异吲哚基等；或吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基等，以及它们的苯并衍生物，例如喹啉基、喹唑啉基、异喹啉基等；或吖辛因基、吲嗪基、嘌呤基等以及它们的苯并衍生物；或噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
除非另有说明，杂环基、杂芳基或亚杂芳基包括其所有可能的异构形式，例如其位置异构体。因此，对于一些说明性的非限制性实例，吡啶基或亚吡啶基包括吡啶-2-基、亚吡啶-2-基、吡啶-3-基、亚吡啶-3-基、吡啶-4-基和亚吡啶-4-基；噻吩基或亚噻吩基包括噻吩-2-基、亚噻吩-2-基、噻吩-3-基和亚噻吩-3-基。
上述对术语“C1-12烷基”的定义同样适用于含有“C1-12烷基”的其他术语，例如术语“卤代C1-12烷基”、“C1-12烷氧基”、“卤代N(C1-12烷基)2”等等。
在本文中，“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，这类盐用于哺乳动物体内时具有安全性和有效性，且具有应有的生物活性。
药学上可接受的盐包括在链或环中具有氮原子的具有足够碱性的本发明的化合物的酸加成盐。另外，碱性含氮基团可用如下试剂季铵化：低级烷基卤化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯和硫酸二戊酯；长链卤化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卤化物如苄基和苯乙基溴化物等。作为实例，生理学上/药学上可接受的盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、硫酸氢盐、氢溴酸盐、醋酸盐、草酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐、甲酸盐或葡甲胺盐等。
由于本发明的化合物可存在多个成盐位点，所述生理学上/药学上可接受的盐，不仅包括本发明化合物其中1个成盐位点上形成的盐，而且还包括其中2、3或全部成盐位点上形成的盐。为此，所述生理学上/药学上可接受的盐中，式(I)的化合物与成盐所需的酸的根离子(阴离子)或碱的阳离子摩尔比可以在较大的范围内变化，例如可以是4:1-1:4，如3:1、2:1、1:1、1:2、1:3等。
具体实施方式
下文将结合具体实施例对本发明的技术方案做更进一步的详细说明。应当理解，下列实施例仅为示例性地说明和解释本发明，而不应被解释为对本发明保护范围的限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术均涵盖在本发明旨在保护的范围内。
除非另有说明，以下实施例中使用的原料和试剂均为市售商品，或者可以通过已知方法制备。
需要说明的是，如下实施例中在脱氨基保护基时会用到HCl的1,4-二氧六环溶液。本领域技术人员公知，脱保护基时，游离盐酸会与化合物中可提供电子的氨基成盐，得到化合物的盐酸盐。因此，即便如下实施例中部分化合物未标出盐酸盐，但本领域技术人员公知，其应为盐酸盐结构。并且盐酸盐的个数是由该结构中的可成盐氨基个数决定的。同理，当使用其他酸例如TFA脱保护基时，会形成相应的盐。
1.1式I所对应化合物的中间体的制备
中间体I-1:叔丁基((2-(叠氮甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸酯的合成
中间体1-a:1-(6-氯吡啶-3-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
向6-氯烟醛(2.5g,16.779mmol,1.00eq)、1-环丁基甲胺盐酸盐(1.8g,20.082mmol,1.20eq)和硫酸镁(1.06g,8.366mmol,0.50eq)的1，2-二氯乙烷(30mL)溶液中搅拌下分批加入硼氢化钠(2.21g,55.494mmol,3.31eq)的MeOH(2mL)溶液，将所得混合物在40℃氮气保护下搅拌4小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，并使用DCM(3x30mL)提取，合并的有机相用盐水(3x10mL)洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，残留物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM/EtOAc(1:7)洗脱，得到黄色油状的中间体1-a(1.38g，37.78％)。LC-MS(ESI):m/z210.7[M+H]+.
中间体1-b:叔丁基((6-氯吡啶-3-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸酯
在25℃下，将中间体1-a(1.38g,6.340mmol,1.00eq)和二碳酸二叔丁酯(1.51g,6.573mmol,1.04eq)溶解在MeCN(15mL)中，将所得混合物在80℃氮气保护下搅拌2小时。浓缩混合物，残余物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯(7:1)洗脱，得到黄色油状的中间体1-b(1.87g，93.19％)。
LC-MS(ESI):m/z 310.8[M+H]+.
中间体1-c:叔丁基((6-氨基吡啶-3-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸酯
将中间体1-b(1.87g,5.908mmol,1.00eq)、2-二环己基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(563.29mg,1.123mmol,0.19eq))和三(二亚苄基丙酮)二钯(284.74mg,0.295mmol,0.05eq)溶解在THF(20mL)中，反应液通入氮气30分钟脱氧。然后在氮气保护下于0℃滴加LiHMDS(45.5mL,45.5mmol,7.70eq)，将所得混合物在70℃氮气保护下搅拌2小时。将所得混合物浓缩，残留物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/EtOAc(1:3)洗脱，得到黄色固体状的中间体1-c(1.0g，53.56％)。
LC-MS(ESI):m/z 291.4[M+H]+.
中间体1-d:叔丁基((2-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸酯
将中间体1-c(1.0g,3.164mmol,1.00eq)和1，3-二氯丙酮(537.97mg,4.025mmol,1.27eq)溶解在1，2-二甲氧基乙烷(10mL)中，将所得混合物在80℃氮气保护下搅拌1.5小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用EtOAc(3x30mL)提取，合并的有机相用盐水(3x10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，残留物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/EtOAc(1:1)洗脱，得到黄色固体状的中间体1-d(420mg，32.39％)。
LC-MS(ESI):m/z 363.8[M+H]+.
中间体I-1:叔丁基((2-(叠氮甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸酯
向中间体1-d(1.12g,2.770mmol,1eq)和碘化钠(60mg,0.380mmol,0.14eq)的DMF(10mL,129.218mmol,46.65eq)溶液中加入叠氮化钠(500mg,7.307mmol,2.64eq)，将所得混合物在25℃氮气保护下搅拌2小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，用乙酸乙酯(3x30mL)萃取，合并的有机相用盐水(3x10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，残留物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/EtOAc(3:1)洗脱，得到紫色油状的中间体I-1(900mg，79.20％)。
LC-MS(ESI):m/z 370.46[M+H]+.
中间体I-2:4-乙炔基-6-硝基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
中间体2-a:4-溴-6-硝基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
在25℃下，向搅拌着的4-溴-6-硝基-1H-吲唑(1g,3.925mmol,1.00eq)的DCM(15mL)溶液中滴加对甲苯磺酸(78.26mg,0.432mmol,0.11eq)和二氢吡喃(1.10mL,12.442mmol,3.17eq)。在氮气保护下，将所得混合物在25℃搅拌2小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭，合并的有机层用DCM(2x30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤浓缩，得到黄色油状的中间体2-a(1g，粗产物)。
LC-MS(ESI):m/z 326.15[M+H]+.
中间体2-b:6-硝基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-4-((三甲硅基)乙炔基)-1H-吲唑
向搅拌的中间体2-a(1g,2.809mmol,1.00eq)和三甲基甲硅烷基乙炔(468.78mg,4.534mmol,2.00eq)的DMF(10mL)溶液中加入碘化铜(56.30mg,0.281mmol,0.10eq)和氯化双(三苯基膦)钯(II)(207.51mg,0.281mmol,0.10eq),将所得混合物在80℃氮气保护下搅拌3小时。反应液用乙酸乙酯(2x80mL)萃取，合并的有机层用盐水(2x50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，残留物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/EtOAc(2:1)洗脱，得到浅黄色固体状的中间体2-b(600mg，59％)。
LC-MS(ESI):m/z 343.46[M+H]+.
中间体I-2:4-乙炔基-6-硝基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
在25℃下，向搅拌着的中间体2-b(600mg,1.660mmol,1eq)的甲醇(8mL)溶液中加入碳酸钾(242mg,1.663mmol,1.00eq)，将所得混合物在25℃氮气保护下搅拌3小时。浓缩反应液，残留物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/EtOAc(5:1)洗脱，得到浅黄色固体状的中间体I-2(390mg，84.55％)。
LC-MS(ESI):m/z 271.28[M+H]+.
中间体I-3:6-溴-4-乙炔基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑的合成
中间体3-a:6-溴-4-碘-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
使用中间体2-a中描述的方法从6-溴-4-碘-1H-吲唑和3，4-二氢-2H-吡喃，制备得到灰白色固体状的中间体3-a(4.52g，93.00％)。
LC-MS(ESI):m/z 407.05[M+H]+.
中间体3-b:6-溴-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-4-((三甲硅基)乙炔基)-1H-吲唑
使用中间体2-b中描述的方法从中间体3-a，制备得到棕色糖浆状的中间体3-b(910mg，75.80％)。
LC-MS(ESI):m/z 377.1[M+H]+.
中间体I-3:6-溴-4-乙炔基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
使用中间体I-3中描述的方法从中间体3-b，制备得到灰白色固体状的中间体I-3(540mg，95.08％)。
LC-MS(ESI):m/z 305.0[M+H]+.
中间体I-4:(2-(叠氮甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇的合成
中间体4-a:2-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
使用中间体1-d中描述的方法从6-氨基烟酸甲酯，制备得到黄色固体状的中间体4-a(70.0g，52.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.89-8.91(m,1H)7.76-7.81(m,1H)7.71-7.74(m,1H)7.59-7.63(m,1H)4.77-4.82(m,2H)3.98-4.00(m,3H).
中间体4-b:(2-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
在0℃氮气保护下，向搅拌着的2-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯(40.0g,178mmol,1.00eq)的THF(1.20L)溶液中加入DIBAL-H(1.00M,445mL,2.50eq)，将所得混合物在0℃下搅拌2小时。用甲醇(2L)淬灭混合物，用DCM(4L)萃取，合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，残余物通过硅胶柱色谱用石油醚/EtOAc(3:1)纯化，得到黄色固体状的中间体4-b(10.0g，25.7％)。
LC-MS(ESI):m/z 196.63[M+H]+.
中间体4-c:(2-(叠氮甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
使用中间体I-1中描述的方法从中间体4-b，制备得到黄色固体状的中间体4-c(540mg，粗产物)。
LC-MS(ESI):m/z 203.21[M+H]+.
中间体4-d:(2-((4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
向搅拌着的中间体4-c(540mg,1.616mmol,1.00eq)和(2-(叠氮甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇(439.47mg,2.076mmol,1.10eq)的DMF(18mL)和水(6mL)的溶液中加入硫酸合铜(II)(63.26mg,0.396mmol,0.21eq)和抗坏血酸钠(435.16mg,2.076mmol,1.10eq)。将所得混合物在25℃氮气保护下搅拌1小时。反应液用饱和氯化铵(20mL)稀释，并搅拌35分钟。过滤收集沉淀物，用水(2×50mL)洗涤，浓缩得到灰色固体状的中间体4-d(0.87克，99.05％)。
LC-MS(ESI):m/z 423.3[M+H]+.
中间体I-4:2-((4-(6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
向中间体4-d(0.87g,1.601mmol,1.00eq)的DCM(58mL)中加入Dess-Martin试剂(1.61g,3.602mmol,2.25eq)，将所得混合物在25℃下搅拌30分钟。混合物用1M氢氧化钠(50mL)稀释，用DCM(3×50mL)萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，残留物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/EtOAc(1:1)洗脱，得到黄色固体状的中间体I-4(720mg，84.54％)。
LC-MS(ESI):m/z 506.3[M+H]+.
中间体I-5:叔丁基(环丁基甲基)((2-(2-肼基-2-氧乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯的合成
中间体5-a:2-(6-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙酸乙酯
在25℃下，向搅拌着的中间体1-c(400mg,1.371mmol,1eq)的乙醇(4.44mL)溶液中加入4-氯-3-氧代丁酸乙酯(237.58mg,1.371mmol,1.00eq)，将所得混合物在80℃氮气保护下搅拌3小时。浓缩混合物，残余物通过反向快速色谱法纯化，得到淡棕色糖浆状的中间体5-a(210mg，31.56％)。
LC-MS(ESI):m/z 402.3[M+H]+.
中间体I-5:叔丁基(环丁基甲基)((2-(2-肼基-2-氧乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
在25℃下，向搅拌着的中间体5-a(210mg,0.433mmol,1eq)的乙醇(4mL)溶液中滴加氢氧化肼(104.02mg,2.598mmol,6.00eq)，将所得混合物在100℃氮气保护下搅拌12小时。浓缩混合物，残余物通过反向快速色谱法纯化，得到淡棕色糖浆状的中间体I-5(170mg，94.94％)。
LC-MS(ESI):m/z 388.4[M+H]+.
中间体I-6:叔丁基((2-((4-(6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸酯的合成
使用中间体4-d中描述的方法从中间体I-1和中间体I-3，制备得到黄色固体状的中间体I-6(3.70g，83.6％)。
LC-MS(ESI):m/z 677.2[M+H]+.
中间体I-7:6-(叠氮甲基)-2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的合成
中间体7-a:叔丁基(环丁基甲基)(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯
在0℃下，向搅拌着的丙-2-炔-1-基氨基甲酸叔丁酯(20.0g,129mmol,1.00eq)的DMF(200mL)溶液中分批加入氢化钠(5.67g,141mmol,60％纯度，1.10eq)。然后在0℃下滴加(溴甲基)环丁烷(21.1g,141mmol,15.9mL,1.10eq)。所得混合物在20℃下搅拌16小时。将混合物倒入冰水(1000mL)中，用叔丁基甲基醚(200mL x3)萃取，合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，残余物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至20/1)，得到黄色油状的中间体7-a(17.0g，59.1％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ3.94(s,2H),3.29(d,J＝7.3Hz,2H),2.51(td,J＝7.7,15.3Hz,1H),2.11(t,J＝2.4Hz,1H),1.97-1.91(m,2H),1.86-1.75(m,2H),1.72-1.61(m,2H),1.40(s,9H).
中间体7-b:4-碘-3-(2，2，2-三氟乙酰胺)苯甲酸甲酯
在0℃氮气保护下，向搅拌着的3-氨基-4-碘苯甲酸甲酯(25.0g,90.2mmol,1.00eq)的DCM(250mL)溶液中加入三氟乙酸酐(56.8g,271mmol,37.6mL,3.00eq)，将混合物在25℃氮气保护下搅拌16小时。在0℃用饱和碳酸氢钠溶液调节混合物pH＝8，然后用DCM(3x200mL)提取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用快速柱色谱纯化，得到白色固体状的中间体7-b(30.0g，89.1％)。
LC-MS(ESI):m/z 374.2[M+H]+.
中间体7-c:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-6-羧酸甲酯
向中间体7-b(2.00g,5.36mmol,1.00eq)和7-a叔丁基(环丁基甲基)(丙-2-炔-1-基)氨基甲酸酯(1.20g,5.36mmol,1.00eq)的1，4-二噁烷(20mL)溶液中加入三苯基膦(422mg,1.61mmol,0.30eq)、碘化亚铜(153mg,804μmol,0.15eq)和磷酸三钾(2eq)，将混合物在110℃下搅拌16小时。将反应液倒入水(100mL)中，用EtOAc(20mL x 3)萃取，合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至20/1)，得到黄色固体状的中间体7-c(0.50g，25.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 373.3[M+H]+.
中间体7-d:1-(叔丁基)6-甲基2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-1，6-二羧酸酯
使用中间体1-b中描述的方法从中间体7-c，制备得到黄色固体状的中间体7-d(0.55g，86.7％)。
LC-MS(ESI):m/z 473.3[M+H]+.
中间体7-e:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-6-(羟甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体4-b中描述的方法从中间体7-d，制备得到黄色油状的中间体7-e(0.50g，77.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 444.3[M+H]+.
中间体I-7:6-(叠氮甲基)-2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在20℃下，向搅拌的中间体7-e(0.10g,180μmol,1.00eq)的DMF(1.00mL)溶液中加入DBU(54.8mg,360μmol,54.2μL,2.00eq)。然后将混合物冷却至0℃，在0℃下加入叠氮磷酸二苯酯(DPPA)(99.0mg,360μmol,78.0μL,2.00eq)，将混合物在20℃下搅拌16小时。将反应混合物倒入水(10mL)中，用EtOAc(2mL x 3)萃取，合并的有机层用盐水(5mL x 1)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过制备TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)纯化，得到黄色油状的中间体I-7(0.06g，71.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 469.5[M+H]+.1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.03(s,1H),7.39(d,J＝7.6Hz,1H),7.09(s,1H),6.22(d,J＝15.8Hz,1H),4.66(d,J＝16.6Hz,2H),4.35(br s,2H),3.31(d,J＝11.1Hz,2H),2.51(s,1H),2.00-1.92(m,2H),1.83-1.75(m,2H),1.72-1.66(m,2H),1.62(s,9H),1.51-1.41(m,9H).
中间体I-8:6-((4-(6-溴-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-甲酰基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯的合成
中间体8-a:1-(叔丁基)2-甲基6-溴-1H-吲哚-1，2-二羧酸酯
使用中间体1-b中描述的方法从6-溴-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，制备得到无色油状的中间体8-a(6.40g，91.8％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.23(d,J＝0.6Hz,1H),7.40-7.35(m,1H),7.32-7.27(m,1H),6.96(s,1H),3.95-3.66(m,3H),1.54(s,9H).
中间体8-b:6-(羟甲基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在氮气保护下，向中间体8-a(5.00g,14.1mmol,1eq)的1，4-二噁烷(50mL)溶液中加入(三丁基锡烷基)甲醇(9.07g,28.2mmol,2eq)和四(三苯基膦)钯(1.63g,1.41mmol,0.1eq)，将混合物在100℃氮气保护下搅拌16小时。浓缩混合物，残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/EtOAc＝20/1至0/1)，得到无色油状的中间体8-b(3.60g，83.5％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(s,1H),7.67(d,J＝8.1Hz,1H),7.38-7.14(m,2H),4.76-4.55(m,2H),3.95-3.75(m,3H),1.70-1.45(m,9H).
中间体8-c:1-(叔丁基)2-甲基6-(((甲磺酰基)氧基)甲基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸酯
在0℃氮气保护下，向搅拌着的1-(叔丁基)2-甲基6-(羟甲基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸酯(3.60g,11.8mmol,1.00eq)和三乙胺(5.97g,59.0mmol,8.21mL,5.00eq)的DCM(36mL)溶液中加入甲磺酰氯(3.21g,28.0mmol,2.17mL,2.38eq)，将混合物在25℃氮气保护下搅拌3小时。浓缩混合物，残留物用冰水(30mL)稀释，用DCM(40.0mL x 2)萃取，合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到黄色固体状的中间体8-c(4.50g，粗产物)。
LC-MS(ESI):m/z 383.4[M+H]+.
中间体8-d:6-(叠氮甲基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸1-(叔丁基)2-甲基酯
在25℃下，向搅拌着的中间体8-c(4.50g,11.7mmol,1eq)的DMF(45mL)溶液中加入叠氮化钠(1.53g,23.5mmol,2eq)，混合物在25℃下搅拌16小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液稀释(50.0mL)，并用EtOAc(50.0mL x 3)萃取。用盐水(30mL)洗涤有机层，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到黄色油状的中间体8-d(6.70g，粗产物)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.02(s,1H),7.74(d,J＝8.1Hz,1H),7.35-7.30(m,1H),7.29(s,1H),4.64-4.48(m,2H),3.88(s,3H),1.57(s,9H).
中间体8-e:1-(叔丁基)2-甲基6-((4-(6-溴-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体8-d和中间体I-3，制备得到黄色油状的中间体8-e(1.50g，粗产物)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.04(s,1H),8.64(s,1H),8.01(s,1H),7.97(s,1H),7.82(d,J＝1.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.1Hz,1H),7.37(d,J＝1.3,8.1Hz,1H),7.29(s,1H),5.92(dd,J＝2.1,9.6Hz,1H),5.86(s,2H),3.85(s,3H),3.82-3.74(m,1H),2.47-2.29(m,2H),2.04(d,J＝4.1Hz,1H),1.96(d,J＝2.8Hz,1H),1.82-1.67(m,1H),1.58(d,J＝3.8Hz,2H),1.51(s,9H).
中间体8-f:6-((4-(6-溴-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-(羟甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体4-b中描述的方法从中间体8-e，制备得到白色固体状的中间体8-f(1.10g，76.7％)。
LC-MS(ESI):m/z 607.5[M+H]+.
中间体I-8:6-((4-(6-溴-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-甲酰基-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体I-4中描述的方法从中间体8-f，制备得到白色固体状的中间体I-8(0.700g,63.9％)。
LC-MS(ESI):m/z 605.48[M+H]+.
中间体I-9:((2-((4-(6-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的合成
中间体9-a:(2-((4-(6-硝基-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
使用中间体4-d中描述的方法从中间体4-c，制备得到白色固体状的中间体9-a(1.10g,粗产物)。
LC-MS(ESI):m/z 390.4[M+H]+.
中间体9-b:2-((4-(6-硝基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
使用中间体I-4中描述的方法从中间体9-a，制备得到黄色油状的中间体9-b(0.90g,粗产物)。
LC-MS(ESI):m/z 472.5[M+H]+.
中间体9-c:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((2-((4-(6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用中间体E6-1中描述的方法从中间体9-b和(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲胺，制备得到黄色固体状的中间体9-c(650mg,54,7％)。
LC-MS(ESI):m/z 572.2[M+H]+.
中间体9-d:叔丁基((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)((2-((4-(6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
使用中间体1-b中描述的方法从中间体9-c，制备得到黄色固体状的中间体9-d(200mg,30.9％)。
LC-MS(ESI):m/z 672.4[M+H]+.
中间体I-9:叔丁基((2-((4-(6-氨基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基甲酸酯
使用中间体E3-2中描述的方法从中间体9-d，制备得到黄色固体状的中间体I-9(220mg,粗产物)。
LC-MS(ESI):m/z 642.5[M+H]+.
中间体I-10:叔丁基((2-(氨甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸酯的合成
中间体I-10:叔丁基((2-(氨甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸酯
在20℃下，向((2-(叠氮甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸叔丁酯(400mg,1.08mmol,1.00eq)的THF(8.00mL)中的溶液中加入三苯基膦(850mg,3.24mmol,3.00eq)和水(195mg,10.8mmol,195μL,10eq)，将混合物在20℃下搅拌16小时。将所得混合物浓缩，残余物通过制备TLC(石油醚/EtOAc＝1/3)纯化，得到黄色油状的中间体I-10(290mg，78.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 345.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ7.83-8.02(m,1H)7.42-7.54(m,2H)7.01-7.14(m,1H)4.31-4.44(m,2H)3.99-4.09(m,2H)3.14-3.38(m,2H)2.44-2.60(m,1H)1.97-2.03(m,2H)1.80-1.89(m,2H)1.63-1.74(m,2H)1.44-1.55(m,9H).
1.2式I所对应化合物的制备及活性测试
实施例1:E-1的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(6-(甲硫基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E1-1:1-(2-((4-(6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
在25℃氮气保护下，向搅拌的中间体I-4(324mg,0.609mmol,1.00eq)的DCM(10mL)溶液中入1-环丁基甲胺(109.15mg,1.218mmol,2.00eq)。将所得混合物在50℃下搅拌10分钟。冷却至室温后，加入三乙酰氧基硼氢化钠(407.52mg,1.827mmol,3.00eq)，所得混合物在氮气保护下在50℃搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应(100mL)，并用DCM(3×100mL)提取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，残留物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM/MeOH(5:1)洗脱，得到黄色固体状的中间体E1-1(250mg，69.58％)。
LC-MS:[M+H]+＝575.4.
E1-2:1-环丁基-N-((2-((4-(6-(甲硫基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
在25℃氮气保护下，向搅拌的中间体E1-1(150mg,0.254mmol,1eq)和(甲基硫烷基)钠(56.24mg,0.762mmol,3.00eq)的DMF(7.5mL)溶液中加入4，5-双(二苯基膦基)-9，9-二甲基氧杂蒽(35.60mg,0.058mmol,0.23eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(56.34mg,0.058mmol,0.23eq)。所得混合物在180℃氮气保护下搅拌1小时。浓缩混合物，残留物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM/MeOH(1:1)洗脱，得到浅棕色固体状的中间体E1-2(120mg,68.67％)。
LC-MS:[M+H]+＝543.6.
E-1:1-环丁基-N-((2-((4-(6-(甲硫基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
在25℃氮气保护下，向搅拌的中间体E1-2(120mg,0.175mmol,1eq)的甲醇(6mL)溶液中加入盐酸的1，4-二氧六环溶液(1.20mL,4.8mmol,27eq,4M)。将所得混合物在25℃氮气保护下搅拌2小时。浓缩混合物，残余物通过制备HPLC纯化，得到黄色固体状的化合物E-1(50.9mg，56.39％)。
LC-MS:[M+H]+＝459.2.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):9.78(br s,2H),9.20-9.10(m,2H),8.62(s,1H),8.53(s,1H),8.26(d,J＝9.3Hz,1H),8.03(d,J＝9.3Hz,1H),7.52(s,1H),7.31(s,1H),6.11(s,2H),4.31-4.21(m,2H),2.98-2.88(m,2H),2.78-2.68(m,1H),2.58(s,3H),2.15-2.00(m,2H),1.91-1.73(m,4H).
实施例2:E-2的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(6-碘-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E2-1:叔丁基(环丁基甲基)((2-((4-(6-碘-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
在0℃氩气保护下，向搅拌的中间体E3-2(200mg，0.309mmol，1eq)的AcOH(4.00mL)溶液中加入硫酸(220μL,6.393mmol,20.69eq)和亚硝酸钠(35mg,0.482mmol,1.56eq)。在氩气保护下0℃搅拌1小时后，向所得混合物中加入碘甲烷(1mL,17.168mmol,55.57eq)，继续在0℃搅拌2小时。用饱和碳酸氢钠水溶液调节溶液pH＝8-9，混合物用水(70mL)稀释，用乙酸乙酯(3×30mL)萃取，合并的有机层用盐水(3×20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，残余物通过制备TLC用石油醚/EtOAc(1:4)纯化，得红色油状的中间体E2-1(310mg，87.06％)。
LC-MS:[M+H]+＝722.6.
E-2:1-环丁基-N-((2-((4-(6-碘-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E2-1，制备得到浅棕色固体状的化合物E-2(9.5mg,19.73％)。
LC-MS:[M+H]+＝538.30.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ13.29(s,1H),8.95(s,1H),8.59(s,1H),8.43(s,1H),7.98(s,1H),7.94-7.88(m,2H),7.46(d,J＝9.3Hz,1H),7.26(d,J＝9.3Hz,1H),5.78(s,2H),3.66(s,2H),2.55-2.30(m,3H),2.05-1.89(m,2H),1.88-1.69(m,2H),1.67-1.59(m,2H),1.29-1.18(m,1H).
实施例3:E-3:4-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑-6-胺的合成
E3-1:叔丁基(环丁基甲基)((2-((4-(6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体I-2，制备得到黄色固体状的中间体E3-1(670mg,88.51％)。
LC-MS:[M+H]+＝641.7.
E3-2:叔丁基((2-((4-(6-氨基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸酯
在25℃向中间体E3-1(200mg,0.285mmol,1eq)、氯化铵(83.35mg,1.480mmol,5.19eq)和Fe(69.81mg,1.188mmol,4.16eq)中加入乙醇(2mL)和水(1mL)，将混合物在80℃氮气保护下反应1小时。浓缩混合物，将残余物溶于EtOAc(20mL)中，用EtOAc(30mL)稀释，用盐水(3×10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥。过滤，浓缩，得到黄色固体状中间体E3-2(120mg，粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝611.8.
E-3:4-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑-6-胺
在25℃下向搅拌的中间体E3-2(120mg，0.128mmol，1eq)的DCM(2.5mL)溶液中滴加HCl的1，4-二氧六环(3mL,12mmol,4M)溶液，所的混合物在25℃氮气保护下反应1小时。将所得混合物浓缩，残余物通过制备HPLC纯化，得到白色固体状的化合物E-3(41.8mg，52.06％)。
LC-MS:[M+H]+＝427.20.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.41(s,1H),8.67(s,1H),8.42(s,1H),8.20(s,1H),7.95(s,1H),7.46(d,J＝9.3Hz,1H),7.25(d,J＝9.3,1H),7.06(s,1H),6.51(s,1H),5.76(s,2H),5.31(s,2H),3.65(s,2H),2.55-2.18(m,3H),205-1.50(m,6H).
实施例4:E-4:4-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N-甲基-1H-吲唑-6-胺的合成
E4-1:叔丁基(环丁基甲基)((2-((4-(6-(甲基氨基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
在25℃下，向中间体E3-2(50mg,0.071mmol,1eq)和甲醇酸钠(44.13mg,0.777mmol,10.95eq)的MeOH(2mL)溶液中加入POM(12.27mg,0.123mmol,1.73eq)，所得混合物在氮气保护下80℃搅拌3小时。然后在氮气下保护下于0℃分次加入硼氢化钠(6.18mg,0.155mmol,2.19eq)，所得混合物在氮气保护下80℃搅拌16小时。混合物用水稀释(10mL)，用EtOAc(3x10mL)提取，合并的有机层用盐水(3x 5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩，得白色固体状的中间体E4-1(50mg,98.32％)。
LC-MS:[M+H]+＝625.8.
E-4:4-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N-甲基-1H-吲唑-6-胺
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E4-1，制备得到浅棕色固体状的化合物E-4(11.4mg,36.50％)。
LC-MS:[M+H]+＝442.30.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.50(s,1H),8.71(s,1H),8.42(s,1H),8.21(s,1H),7.95(s,1H),7.46(d,J＝9.3Hz,1H),7.25(dd,J＝9.3Hz,1H),7.08(s,1H),6.30(s,1H),6.02-5.92(m,1H),5.76(s,2H),3.65(s,2H),2.78-2.70(m,3H),2.55-2.39(m,3H),2.05-1.55(m,6H).
实施例5:E-5:4-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基-1H-吲唑-6-胺的合成
E5-1:叔丁基(环丁基甲基)((2-((4-(6-(二甲基氨基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
在25℃下，向搅拌的中间体E3-2(150mg，0.232mmol，1eq)的DCM(5mL)溶液中加入甲醛(35.66mg,0.476mmol,2.05eq)，在25℃氮气保护下反应30分钟。再分次加入三乙酰氧基硼氢化钠(19.47mg，0.295mmol，1.27eq)，将所得混合物在25℃氮气保护下搅拌2小时。将混合物浓缩，残留物通过硅胶柱色谱纯化，用EtOAc/MeOH(10:1)洗脱，得到白色固体形式的中间体E5-1(130mg，70％)。
LC-MS:[M+H]+＝639.8.
E-5:4-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基-1H-吲唑-6-胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E5-1，制备得到白色固体状的化合物E-5(18.0mg,34.11％)。
LC-MS:[M+H]+＝456.20.1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δ12.60(s,1H),8.85(s,1H),8.42(s,1H),8.32(s,1H),7.96(s,1H),7.46(d,J＝9.3Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),6.54(s,1H),5.77(s,2H),3.64(s,2H),3.00(s,6H),2.55-2.20(m,3H),2.04-1.55(m,6H).
实施例6:E-6的合成:1-(2-((4-(6-(氮丙啶-1-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
E6-1:叔丁基((2-((4-(6-((2-氯乙基)氨基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸酯
在25℃氮气保护下，将中间体E3-2(0.50g，817μmol，1.00eq)、AcOH(226mg，81μmol，1.00eq)、2-氯代乙酸酯(192mg,981μmol,158μL,1.20eq)和氰基硼氢化钠(128mg,2.04mmol,2.50eq)溶解在MeOH(5.00mL)中，所得混合物在25℃下搅拌16h。用水(5.00mL)稀释混合物，并用EtOAc(3x2mL)萃取。合并的有机层用盐水(3.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/EtOAc(1:10))，得到黄色固体状的中间体E6-1(0.420g，76.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝674.5.
E6-2:N-(2-氯乙基)-4-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑-6-胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E6-1，制备得到黄色油状的中间体E6-2(0.05g，粗产物)。
LC-MS:[M+H]+＝490.4.
E-6:1-(2-((4-(6-(氮丙啶-1-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
在0℃下，向中间体E6-2(0.05g，102μmol，1.00eq)的DMF(1.00mL)溶液中加入氢化钠(20.4mg,510μmol,60％纯度，5.00eq)，所得混合物在25℃搅拌2小时。将混合物在0℃下用水淬灭并浓缩。残留物通过制备型HPLC纯化，得到白色固体状的化合物E-6(12.5mg，26.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝454.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.90(s,1H),8.86(s,1H),8.43(s,2H),7.97(s,1H),7.47(d,J＝9.2Hz,1H),7.39(d,J＝1.7Hz,1H),7.28-7.24(m,1H),6.94(s,1H),5.77(s,2H),3.65(s,2H),2.39(t,J＝7.3,15.0Hz,2H),2.15(s,4H),1.97(d,J＝7.6Hz,3H),1.86-1.73(m,2H),1.67-1.59(m,2H).
实施例7:E-7的合成:1-(2-((5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
E7-1:6-氯-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羧酸甲酯
使用中间体2-a中描述的方法从6-氯-1H-吲唑-4-羧酸甲酯，制备得到浅黄色固体状的中间体E7-1(1.52g,83.19％)。
LC-MS:[M+H]+＝295.1.
E7-2:6-氯-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羧酸
在25℃下，向中间体E7-1(1.52g，3.752mmol，1eq)的THF(15mL)溶液中加入氢氧化锂(507.19mg，11.481mmol，3.06eq)和水(15mL)，将所得混合物在60℃氮气保护下搅拌3h。用HCl(3N)将溶液调至pH＝3，用水(50mL)稀释混合物，并用EtOAc(3x100mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x100mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物使用Prep-TLC纯化(石油醚/EtOAc＝1:1)，得到灰白色固体状的中间体E7-2(1.0g，94％)。
LC-MS:[M+H]+＝281.1.
E7-3:叔丁基((2-(2-(2-(6-氯-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羰基)肼基)-2-氧乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸酯
在25℃氮气保护下，向中间体E7-2(128.56mg，0.436mmol，1.20eq)和1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐(217.67mg，0.544mmol，1.50eq)的DMF(6mL)中的搅拌溶液中加入(环丁基甲基)((2-(2-肼基-2-氧乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(150mg,0.363mmol,1eq)和三乙胺(115.86mg,1.089mmol,3.00eq)，将所得混合物在25℃和氮气保护下搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠溶液(50mL)淬灭反应液，并使用EtOAc(3x100mL)萃取，合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM/MeOH(5:1)洗脱，得到棕色糖浆状的中间体E7-3(140mg，46.83％)。
LC-MS:[M+H]+＝650.4.
E7-4:叔丁基((2-((5-(6-氯-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸酯
在25℃下，向中间体E7-3(95mg，0.115mmol，1eq)甲苯(2mL)溶液中加入Lawesson试剂(73.58mg，0.173mmol，1.50eq)，将所得混合物在80℃和氮气保护下搅拌5小时。将混合物浓缩，残留物通过反相色谱纯化，得到浅棕色固体状的中间体E7-4(45mg，49.71％)。
LC-MS:[M+H]+＝648.6.
E-7:1-(2-((5-(6-氯-1H-吲唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E7-4，制备得到浅黄色固体状的化合物E-7(7.5mg,38.78％)。
LC-MS:[M+H]+＝464.1.1H NMR(400MHz,甲醇-d4):9.03(s,1H),8.63(s,1H),8.39(s,1H),8.13(d,J＝9.2Hz,1H),8.00(d,J＝9.3Hz,1H),7.79(s,1H),7.72(s,1H),4.99(s,2H),4.42(s,2H),3.22-3.16(m,2H),2.81-2.71(m,1H),2.21-2.11(m,2H),1.98-1.85(m,4H).
实施例8:E-8的合成:1-(2-((5-(6-溴-1H-吲唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
E8-1:6-溴-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羧酸甲酯
使用中间体2-a中描述的方法从6-溴-1H-吲唑-4-羧酸甲酯，制备得到白色固体状的中间体E8-1(1.5g,72％)。
LC-MS:[M+H]+＝339.2.
E8-2:6-溴-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羧酸
使用中间体E7-2中描述的方法从中间体E8-1，制备得到白色固体状的中间体E8-2(1.25g,96％)。
LC-MS:[M+H]+＝325.2.
E8-3:叔丁基((2-(2-(2-(6-溴-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羰基)肼基)-2-氧乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸酯
使用中间体E7-3中描述的方法从中间体E8-2，制备得到浅黄色固体状的中间体E8-3(170mg,33.22％)。
LC-MS:[M+H]+＝694.5.
E8-4:叔丁基((2-((5-(6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸酯
使用中间体E7-4中描述的方法从中间体E8-3，制备得到浅棕色糖浆状的中间体E8-4(50mg,44.19％)。
LC-MS:[M+H]+＝692.4.
E-8:1-(2-((5-(6-溴-1H-吲唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E8-4，制备得到灰白色固体状的化合物E-8(19.0mg,51.53％)。
LC-MS:[M+H]+＝508.1.1H NMR(300MHz,DMSO-d6)9.77(s,1H),9.13(s,1H),8.60-8.49(m,2H),8.27(d,J＝9.4Hz,1H),8.10-8.01(m,2H),7.82(s,1H),5.02(s,2H),4.27(s,2H),3.01-2.90(m,2H),2.2.80-2.68(m,1H),2.10-1.95(m,2H),1.96-1.75(m,4H).
实施例9:E-9的合成:1-环丁基-N-((2-((5-(6-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E9-1:4-溴-6-甲氧基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
使用中间体2-a中描述的方法从4-溴-6-甲氧基-1H-吲唑，制备得到黄色固体状的中间体E9-1(740mg,44.21％)。
LC-MS:[M+H]+＝311.2.
E9-2:6-甲氧基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羧酸
在-78℃和氮气保护下，向中间体E9-1(620mg，1.955mmol，1eq)的THF(10mL)溶液中滴加正丁基锂(0.86mL，2.151mmol，1.1eq)，将混合物在-78℃和氮气保护下搅拌30分钟。然后在10分钟内通入干燥的二氧化碳气体，将所得混合物在-78℃下搅拌30min，再在25℃下在氮气保护下搅拌16h。浓缩混合物，加入乙醚沉淀残留物，得到灰白色固体状的中间体E9-2(220mg，35％)。
LC-MS:[M+H]+＝277.2.
E9-3:叔丁基(环丁基甲基)((2-(2-(2-(6-甲氧基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-羰基)肼基)-2-氧乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
使用中间体E7-3中描述的方法从中间体E9-2，制备得到浅黄色糖浆状的中间体E9-3(140mg,72.76％)。
LC-MS:[M+H]+＝646.4.
E9-4:(2-((5-(6-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E7-4中描述的方法从中间体E9-3，制备得到中间体E9-4(70mg,61％)。
LC-MS:[M+H]+＝560.4.
E-9:1-环丁基-N-((2-((5-(6-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E9-4，制备得到浅黄色固体状的化合物E-9(12.7mg,35.38％)。
LC-MS:[M+H]+＝460.1.1H NMR(300MHz,甲醇-d4)δ9.08(s,1H),8.71(s,1H),8.41(s,1H),8.18(d,J＝9.1Hz,1H),8.00(d,J＝9.1Hz,1H),7.37(s,1H),7.19(s,1H),4.97(s,2H),4.43(s,2H),3.95(s,3H),3.25-3.15(m,2H),2.90-2.70(m,1H),2.30-2.10(m,2H),2.09-1.91(m,4H).
实施例10:E-10的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(6-(己氧基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺盐酸盐
E10-1:叔丁基(环丁基甲基)((2-((4-(6-羟基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
在25℃下，向搅拌的中间体E1-1(500mg，740μmol，1.00eq)的水(1.00mL)和二氧六环(5.00mL)溶液中加入氢氧化钾(166mg,2.96mmol,4.00eq)，2-二叔丁基膦基-2′，4′，6′-三异丙基联苯(31.4mg,74.0μmol,0.10eq)和三(二亚苄基丙酮)二钯(33.9mg,37.0μmol,0.05eq)，将所得混合物在100℃氮气保护下搅拌16小时。混合物用水(20mL)稀释，用叔丁基甲基醚(3×20mL)萃取，合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物用石油醚/EtOAc(0:1)通过制备-TLC纯化，得到红色油状的中间体E10-1(40mg,88.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝613.5.
E10-2:叔丁基(环丁基甲基)((2-((4-(6-(己氧基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
向中间体E10-1(100mg，163μmol，1eq)和1-溴己烷(40.4mg,245μmol,34.2μL,1.5eq)的DMF(2mL)溶液中加入碘化钾(2.71mg,16.3μmol,0.1eq)和碳酸钾(45.1mg,326μmol,2eq)，将所得混合物在80℃氮气保护下搅拌16小时。用水(10mL)淬灭混合物，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到白色固体状的中间体E10-2(100mg，粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝697.5.
E-10:1-环丁基-N-((2-((4-(6-(己氧基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺盐酸盐
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E10-2，制备得到白色固体状的化合物E-10(34.0mg,45.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝549.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.56(brs,2H)9.03(s,2H)8.51(s,1H)8.45(s,1H)8.04-8.14(m,1H)7.96(d,J＝9.29Hz,1H)7.25(d,J＝1.83Hz,1H)6.92(d,J＝0.73Hz,1H)6.03(s,2H)4.23(t,J＝4.77Hz,2H)4.05(t,J＝6.42Hz,2H)2.89-2.99(m,2H)2.64-2.74(m,1H)1.98-2.10(m,2H)1.70-1.84(m,6H)1.40-1.50(m,2H)1.28-1.35(m,4H)0.84-0.91(m,3H)
实施例11:E-11的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E11-1:1-环丁基-N-((2-((4-(6-(己氧基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺盐酸盐
使用中间体E10-2中描述的方法从中间体E10-1，制备得到白色固体状的中间体E11-1(100mg,粗产品)。
LC-MS:[M+H]+＝715.6.
E-11:1-环丁基-N-((2-((4-(6-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E11-1，制备得到黄色固体状的化合物E-11(37.4mg,49.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝531.2.1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ9.02(s,1H)8.75(s,1H)8.56(s,1H)8.48(s,1H)8.12(d,J＝9.41Hz,1H)7.99(d,J＝9.29Hz,1H)7.36(d,J＝1.96Hz,1H)7.03(s,1H)6.11(s,2H)4.40(s,2H)4.22-4.28(m,2H)3.87-3.94(m,2H)3.69-3.75(m,2H)3.55-3.60(m,2H)3.36(s,3H)3.18(d,J＝7.46Hz,2H)2.74(d,J＝15.19,7.50Hz,1H)2.15-2.25(m,2H)1.85-2.03(m,4H)
实施例12:E-12的合成:N-(1-(6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙基)-5-(二甲氨基)烟酰胺
E12-1:(环丁基甲基)((2-(羟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
向1-d(2.00g，5.50mmol，1.00eq)的DMSO(20.0mL)和水(20.0mL)的混合溶液中加入碳酸氢钠(1.39g，16.5mmol，641μL，3.00eq)，将所得混合物在120℃搅拌1h。将反应混合物冷却至20℃，用水(100mL)稀释，并用DCM(30.0mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯:甲醇＝50/1至10/1)，得到黄色固体状的E12-1(1.20g，63.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝346.2.
E12-2:(环丁基甲基)((2-甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用E54-2中描述的方法从E12-1制备得到黄色固体状的E12-2(940mg,78.8％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ10.14(s,1H),8.11(s,1H),8.00(d,J＝1.3Hz,1H),7.64(d,J＝9.4Hz,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),4.40(s,2H),3.26(br s,2H),2.61-2.43(m,1H),2.03-1.94(m,2H),1.91-1.81(m,2H),1.75-1.67(m,2H),1.49(s,9H).
E12-3:叔丁基(环丁基甲基)((2-(1-羟乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
在-60℃氮气保护下，向E12-2的THF(20.0mL)溶液中滴加甲基溴化镁(3M，1.82mL，2.00eq)，将所得混合物在20℃下搅拌15h。将混合物在0℃下用饱和氯化铵溶液(5.00mL)淬灭，用水(20.0mL)稀释，并用DCM(10.0mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/甲醇＝50/1至10/1)，得到黄色固体状的E12-3(0.75g，76.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝360.2.
E12-4:((2-乙酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用E54-2中描述的方法从E12-3制备得到棕色固体状的E12-4(200mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝358.2.
E12-5:(2-(1-氨基乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸叔丁酯
向E12-4(0.20g，560μmol，1.00eq)的MeOH(6.00mL)溶液中加入NH4OAc(431mg，5.60mmol，10.0eq)，将混合物在30℃下搅拌0.5h。然后加入NaBH3CN(70.3mg，1.12mmol，2.00eq)，并在30℃下搅拌15.5h。浓缩反应混合物，用水稀释残留物并用乙酸乙酯(5.00mL×3)萃取。有机相用盐水(5.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体状的E12-5(0.20g，粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝359.2.
E12-6:(环丁基甲基)((2-(1-(5-(二甲基氨基)烟酰胺基)乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用E36-2中描述的方法从E12-5制备得到黄色固体状的E12-6(30mg,42.5％)。
LC-MS:[M+H]+＝507.
E-12:N-(1-(6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙基)-5-(二甲氨基)烟酰胺盐酸盐
使用E-1中描述的方法从E12-6制备得到黄色固体状的E-12(11.0mg,40.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝407.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.75(d,J＝7.4Hz,1H),9.53(br s,2H),8.99(s,1H),8.53(s,1H),8.45(s,1H),8.31(d,J＝2.9Hz,1H),8.12(d,J＝9.5Hz,1H),8.07(br s,1H),7.99(d,J＝9.3Hz,1H),5.48(t,J＝7.0Hz,1H),4.26(t,J＝5.0Hz,2H),3.10(s,6H),2.98-2.93(m,2H),2.73-2.67(m,1H),2.54(s,1H),2.08-2.00(m,2H),1.88-1.76(m,4H),1.70(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例13:E-13的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(6-(甲磺酰基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E13-1:1-环丁基-N-((2-((4-(6-(甲磺酰基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
将中间体E1-2(100mg，0.097mmol，1eq)和m-CPBA(53mg，0.291mmol，3eq)溶于DCM(2mL)中，在25℃氮气保护下搅拌1小时。用水(10mL)稀释混合物，并用DCM(3x20mL)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM/MeOH(8:1)洗脱，得到黄色固体状的中间体E13-1(45mg，10％)。
LC-MS:[M+H]+＝575.35.
E-13:1-环丁基-N-((2-((4-(6-(甲磺酰基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E13-1，制备得到白色固体状的化合物E-13(3.7mg,69％)。
LC-MS:[M+H]+＝491.2.1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ9.15-8.95(m,2H),8.75(s,1H),8.54(s,1H),8.22-8.10(m,2H),8.05-7.95(m,1H),6.18(s,2H),4.43(s,2H),3.30-3.10(m,5H),2.82-2.72(m,1H),2.23-2.15(m,2H),2.06-1.85(m,5H),1.30(s,1H).
实施例14:E-14的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(6-(甲基硅酰基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E14-1:(2-((4-(6-硒氰基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在25℃下，向搅拌的中间体E3-2(0.200g，327μmol，1.00eq)的ACN(2.00mL)溶液中滴加硒氰酸钾(47.1mg,326.94μmol,1.00eq)和亚硝酸叔丁酯(40.5mg,392μmol,46.7μL,1.20eq)，将混合物在氮气保护下50℃搅拌2小时。用水(10mL)稀释混合物，并用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到黄色固体状的中间体E14-1(0.220g，粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝702.2.
E14-2:叔丁基(环丁基甲基)((2-((4-(6-(甲基硅酰基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
在0℃下，向中间体E14-1(0.220g，314μmol，1.00)和CH3I(89.1mg，628μmol，39.9)的MeOH(2.2mL)溶液中加入NaBH4(23.8mg,628μmol,2.00eq)，将混合物在25℃搅拌2小时。混合物用饱和碳酸氢钠溶液淬灭(20mL)，并用石油醚(2x20mL)萃取。合并的有机层用盐水(3x20mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备薄层色谱纯化，用EtOAc/石油醚(1:0)洗脱，得到白色固体状的中间体E14-2(0.0700g，32.3％)。
LC-MS:[M+H]+＝691.2.
E-14:1-环丁基-N-((2-((4-(6-(甲基硅酰基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E14-2，制备得到白色固体状的化合物E-14(0.016g,35.0％)。
LC-MS:[M+H]+＝507.1.1H NMR(400MHz,甲醇-d4):δ8.65(s,1H),8.49(s,1H),8.36(s,1H),7.98-7.90(m,1H),7.68(d,J＝1.1Hz,1H),7.55(s,1H),7.51(d,J＝9.3Hz,1H),7.38(d,J＝1.6,9.3Hz,1H),5.84(s,2H),3.76(s,2H),2.66-2.59(m,2H),2.57-2.49(m,1H),2.47-2.44(m,3H),2.14-2.03(m,2H),1.98-1.80(m,2H),1.75-1.63(m,2H)。
实施例15:E-15的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(6-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺盐酸盐
E15-1:(2-((4-(6-(吡咯烷-1-基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
在20℃氮气保护下，向中间体I-6(200mg，296μmol，1eq)和吡咯烷(421mg，5.92mmol，494μL，20.0eq)的甲苯(4.00mL)溶液中加入三(二亚苄基丙酮)二钯(27.1mg，29.6μmol，0.100eq)、2-二环己基膦-2′-(N，N-二甲基氨基)联苯(11.6mg，29.6μmol，0.1eq)、叔丁醇钠(42.7mg，444μmol，1.5eq)，将所得混合物在80℃搅拌3小时。浓缩混合物，残留物通过制备薄层色谱法纯化，用EtOAc/石油醚(5:1)洗脱，得到黄色固体状的中间体E15-1(140mg,210μmol,71.0％收率)。
LC-MS:[M+H]+＝666.4.
E-15:1-环丁基-N-((2-((4-(6-(吡咯烷-1-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺盐酸盐
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E15-1，制备得到浅黄色固体状的化合物E-15(70.9mg,64.9％)。
LC-MS:[M+H]+＝482.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.70(brs,2H),9.23-9.02(m,2H),8.65-8.41(m,2H),8.21(d,J＝1.2,9.3Hz,1H),8.01(d,J＝9.3Hz,1H),7.27(s,1H),6.59(s,1H),6.09(s,2H),4.27-4.24(m,2H),3.41(s,4H),3.02-2.87(m,2H),2.80-2.62(m,1H),2.17-1.95(m,6H),1.90-1.73(m,4H)
实施例16:E-16的合成:2，2’-((4-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑-6-基)氮杂二基)双(乙-1-醇)
E16-1:(2-((4-(6-(双(2-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)乙基)氨基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸叔丁酯
在20℃下，向搅拌的中间体E3-2(200mg，326μmol，1.00eq)和叔丁基(2-碘代乙氧基)二甲基硅烷(2.00mL)的DMF(2.00mL)溶液中加入碳酸铯(372mg,1.14mmol,3.50eq)，将所得混合物在80℃搅拌3小时。用水(8mL)稀释混合物，并用EtOAc(3x10mL)萃取。合并的有机层用盐水(2x10mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备薄层色谱纯化，用EtOAc/石油醚(1:0)洗脱，得到黑棕色固体状的中间体E16-1(60.0mg,64.6μmol,19.7％收率)。
LC-MS:[M+H]+＝928.7.
E-16:2，2'-((4-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑-6-基)氮杂二基)双(乙-1-醇)
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E16-1，制备得到黄色固体状的化合物E-16(70.9mg,64.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.27-9.47(m,2H)9.02(s,1H)8.93-8.96(m,1H)8.46(s,1H)8.36(s,1H)7.94-8.00(m,1H)7.87-7.93(m,1H)7.37(s,1H)6.66-6.96(m,1H)6.00(s,2H)4.22(t,J＝5.26Hz,2H)3.38(s,8H)2.93-2.97(m,2H)2.63-2.66(m,1H)2.01(s,2H)1.79-1.89(m,2H)1.75-1.79(m,2H)
LC-MS:[M+H]+＝516.2.
实施例17:E-17的合成:N，n-双(2-氯乙基)-4-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑-6-胺盐酸盐
在氮气保护下，向化合物E-16(30.0mg，58.1μmol，1.00eq)中加入三氯氧磷(1.5mL)，将所得混合物在80℃下搅拌1h。将混合物用冰水(1.5mL)稀释，并通过Prep-HPLC纯化，得到白色固体状的化合物E-17(4.00mg，12.4％)。
LC-MS:[M+H]+＝552.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.42(br s,2H)9.01-9.05(m,1H)8.95-9.00(m,1H)8.43-8.51(m,1H)8.30-8.37(m,1H)7.98-8.06(m,1H)7.88-7.96(m,1H)7.26(s,1H)6.66(s,1H)6.02(s,2H)4.22(s,2H)3.82-3.86(m,4H)3.80(d,J＝5.13Hz,4H)2.94(d,J＝4.25Hz,2H)2.64-2.70(m,1H)2.01-2.08(m,2H)1.72-1.85(m,4H).
实施例18:E-18的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(6-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E18-1:叔丁基(环丁基甲基)((2-((4-(6-甲基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
将中间体I-6(100mg，148μmol，1.00eq)和三甲基环三硼氧烷74.3mg，592μmol，82.8μL，4.00eq)溶解在水(1.00mL)和1,4-二氧六环(2.00mL)中，并在氮气保护下向其中加入碳酸铯(145毫克，444。μmol，3.00eq)和四(三苯基膦)钯(17.1mg，14.8μmol，0.10eq)，将所得混合物在100℃下搅拌16h。用水(10.00mL)稀释混合物，并用EtOAc(3x2.00mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备薄层色谱纯化，用EtOAc/石油醚(1:0)洗脱，得到白色固体状的化合物E18-1(50.0mg，27.7％)。
LC-MS:[M+H]+＝611.3.
E-18:1-环丁基-N-((2-((4-(6-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E18-1，制备得到白色固体状的化合物E-18(70.9mg,64.9％)。
LC-MS:[M+H]+＝427.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.79-8.82(m,1H)8.46-8.50(m,1H)8.40-8.45(m,1H)7.95-7.99(m,1H)7.45-7.50(m,2H)7.24-7.30(m,2H)5.76-5.79(m,2H)3.64-3.67(m,2H)3.30-3.31(m,2H)2.47(s,5H)1.94-2.00(m,2H)1.67-1.93(m,3H)1.58-1.65(m,2H).
实施例19:E-19的合成:N-(4-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑-6-基)乙酰胺
E19-1:(2-((4-(6-乙酰氨基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸叔丁酯
在0℃下，向中间体E3-2(0.02g,32.7μmol,1.00eq)和三乙胺(6.62mg,65.4μmol,9.10μL,2.00eq)的DCM(1.00mL)溶液中加入冰醋酸(5.01mg,49.0μmol,4.59μL,1.50eq)，将所得混合物在25℃下搅拌2h。用水(1.00mL)稀释混合物，并用DCM(3x2.00mL)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备薄层色谱纯化，用EtOAc/石油醚(1:0)洗脱，得到黄色油状的中间体E19-1(10.0mg，46.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝654.5.
E-19:N-(4-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑-6-基)乙酰胺
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E19-1，制备得到黄色粘状的化合物E-19(70.9mg,64.9％)。
LC-MS:[M+H]+＝470.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.24(s,1H),9.22(br s,2H),8.85(s,1H),8.81(s,1H),8.38(s,1H),8.28(s,1H),8.08(s,1H),7.74(s,1H),7.78-7.71(m,1H),7.69(d,J＝1.5Hz,1H),7.70-7.68(m,1H),5.91(s,2H),4.14(t,J＝5.3Hz,2H),2.91(br d,J＝4.8Hz,2H),2.65-2.61(m,1H),2.06(s,3H),2.03-1.97(m,2H),1.78-1.68(m,4H).
实施例20:E-20的合成:4-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑-6-基乙酸酯
E20-1:4-(1-((6-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基乙酸酯
在0℃下，向中间体E10-1(120mg,196μmol,1.00eq)和吡啶(15.5mg,196μmol,15.8μL,1.00eq)的甲苯(6.00mL)和四氢呋喃(1.20mL)溶液中加入冰醋酸(30.0mg,294μmol,27.5μL,1.50eq)，将所得混合物在20℃下搅拌12h。用水(10.00mL)稀释混合物，并用EtOAc(3x3.00mL)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到红色固体状的中间体E20-1(0.120g，粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝655.5.
E-20:4-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑-6-基乙酸酯
向中间体E20-1(70.00mg,106.91μmol,1eq)的DCM(1.40mL)溶液中加入TFA(0.35mL,2.000mmol,20eq)，将所得混合物在0～25℃下搅拌2h。浓缩混合物，并通过Prep-HPLC纯化残留物，得到白色固体状的化合物E-20(0.0011g，5.08％)。
LC-MS:[M+H]+＝471.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.32(s,1H)8.92(s,1H)8.74(s,1H)8.64(br s,1H)8.11(br s,1H)7.74(d,J＝1.13Hz,1H)7.61(d,J＝9.26Hz,1H)7.33-7.38(m,2H)5.80-5.83(m,2H)4.12(br s,2H)2.96(d,J＝6.38Hz,2H)2.70(s,3H)2.54(d,J＝3.88Hz,1H)2.04(d,J＝8.13Hz,2H)1.80(br s,2H)1.76(br s,2H).
实施例21:E-21的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(6-(哌啶-1-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E21-1:(2-((4-(6-(哌啶-1-基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E15-1中描述的方法从中间体I-6，制备得到黄色固体状的中间体E21-1(120mg,79.5％)。
LC-MS:[M+H]+＝780.4.
E-21:1-环丁基-N-((2-((4-(6-(哌啶-1-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E21-1，制备得到白色固体状的化合物E-21(58.4mg,62.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝496.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.62(br s,2H),9.16(s,1H),9.03(s,1H),8.67(s,1H),8.51(s,1H),8.14(br s,2H),8.07(d,J＝9.4Hz,1H),7.93(d,J＝9.4Hz,1H),6.08(s,2H),4.26-4.20(m,2H),3.62(br s,4H),2.98-2.90(m,2H),2.76-2.64(m,1H),2.17-1.93(m,6H),1.87-1.65(m,6H).
实施例22:E-22的合成:1-环丁基-N-((6-((4-(6-(甲硫基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
E22-1:2-(((环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((4-(6-(甲硫基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在氮气保护下，将中间体E34-1(0.02g，29.7μmol，1.00eq)和三丁基(甲硫基)锡烷(30.0mg，88.9μmol，3.00eq)溶于DMF(1.00mL)中，向其中加入[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(2.17mg，2.96μmol，0.1eq)，将混合物在氮气保护下于100℃搅拌16小时。用水(3mL)稀释所得混合物，并用EtOAc(2mL*2)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备薄层色谱(石油醚/EtOAc＝3/1)纯化，得到黄色固体状的中间体E22-1(0.01g，粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝642.3.
E-22:1-环丁基-N-((6-((4-(6-(甲硫基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
使用化合物E-34中描述的方法从中间体E22-1，制备得到白色固体状的化合物E-22(1.2mg,15.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝457.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.38(s,1H),9.09(s,2H),8.98(s,1H),8.51(s,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.53-7.45(m,2H),7.29(s,1H),7.17-7.09(m,1H),6.61(s,1H),5.75(s,2H),4.27(t,J＝5.2Hz,2H),2.99-2.94(m,2H),2.65-2.61(m,1H),2.58(s,3H),2.09-2.00(m,2H),1.89-1.75(m,4H)
实施例23:E-23的合成:4-(1-((2-(((环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，N-二甲基-1H-吲唑-6-胺
E23-1:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((4-(6-(二甲基氨基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E5-1中描述的方法从中间体E33-1，制备得到白色固体状的中间体E23-1(70.0mg,77.9％)。
LC-MS:[M+H]+＝738.4.
E-23:4-(1-((2-(((环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，N-二甲基-1H-吲唑-6-胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E23-1，制备得到黄色油状的化合物E-23(13.8mg,35.6％)。
LC-MS:[M+H]+＝455.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.56(s,1H),9.37(br s,2H),8.94(s,1H),8.57(s,1H),7.77(br s,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(s,1H),7.08(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(s,1H),5.76(s,2H),4.24(t,J＝5.0Hz,2H),3.12(s,6H),2.94-2.86(m,2H),2.63(td,J＝7.4,14.7Hz,1H),2.05-1.96(m,2H),1.86-1.77(m,1H),1.77-1.70(m,2H),1.77-1.70(m,1H)。
实施例24:E-24的合成:1-环丁基-N-((6-((4-(6-碘-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
E24-1:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((4-(6-碘-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在20℃下，向中间体E34-1(0.10g,129μmol,1.00eq)的1,4-二氧六环(3.00mL)溶液中加入碘化钠(58.0mg,387μmol,3.00eq)，碘化亚铜(12.3mg，64.5μmol，0.50eq)和(1S，2S)-N1，N2-二甲基环己烷-1，2-二胺(18.3mg，129μmol，1.00eq)，将混合物在110℃氮气保护下搅拌16h。将所得混合物浓缩，残留物通过制备薄层色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝2/1)纯化，得到黄色固体状的中间体E24-1(65.0mg，61.2％)。
E-24:1-环丁基-N-((6-((4-(6-碘-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E24-1，制备得到黄色固体状的化合物E-24(32.0mg,69.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 538.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.31(s,1H),11.35(s,1H),9.10-8.98(m,3H),8.59(s,1H),7.91(d,J＝3.2Hz,2H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.50(s,1H),7.13(d,J＝7.5Hz,1H),6.61(s,1H),5.75(s,2H),4.30-4.23(m,2H),3.01-2.94(m,2H),2.65-2.58(m,1H),2.09-2.00(m,2H),1.91-1.83(m,1H),1.82-1.73(m,3H).
实施例25:E-25的合成:1-环丁基-N-((6-((4-(5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
E25-1:3-溴-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)吡啶
使用中间体E10-2中描述的方法从5-溴吡啶-3-醇，制备得到黄色油状的中间体E25-1(32.0mg,69.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 276.0[M+H]+.
E25-2:3-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)-5-((三甲基硅基)乙炔基)吡啶
向3-溴-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)吡啶(2.00g，7.24mmol，1.00eq)和乙炔基三甲基硅烷(854mg，8.69mmol，1.20mL，1.20eq)的乙酸乙酯(20.0mL)溶液中加入双(三苯基膦)二氯化钯(II)(254mg，362μmol，0.05eq)、碘化亚铜(138mg,724μmol,0.10eq)和三乙胺(2.93g,29.0mmol,4.03mL,4.00eq)，将混合物在75℃搅拌20h。过滤所得混合物，用EtOAc(20.0mL*4)洗涤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1)，得到黑色油状中间体E25-2(1.80g，84.6％)，为物。
LC-MS(ESI):m/z 294.2[M+H]+.
E25-3:3-乙炔基-5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)吡啶
使用中间体I-2中描述的方法从中间体E25-2，制备得到黄色油状的中间体E25-3(1.00g,73.7％)。
LC-MS(ESI):m/z 222.1[M+H]+.
E25-4:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((4-(5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E25-3，制备得到黄色固体状的中间体E25-4(0.08g,54.4％)。
LC-MS(ESI):m/z 691.6[M+H]+.
E-25:1-环丁基-N-((6-((4-(5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E25-4，制备得到黄色油状的化合物E-25(22.0mg,35.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 491.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.55(s,1H),9.33(s,2H),8.85(s,1H),8.78(s,1H),8.43(d,J＝2.4Hz,1H),8.14(s,1H),7.54(d,J＝8.1Hz,1H),7.45(s,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.59(s,1H),5.74(s,2H),4.33-4.21(m,4H),3.75(s,1H),3.56(d,J＝5.0Hz,3H),3.45-3.39(m,2H),3.20(s,3H),2.91(d,J＝4.8Hz,2H),2.66-2.60(m,1H),2.02(d,J＝6.8Hz,2H),1.86-1.69(m,4H).
实施例26:E-26的合成:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((2-((4-(6-碘-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E26-1:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((2-((4-(6-碘-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用中间体E24-1中描述的方法从中间体E27-1，制备得到棕色固体状的中间体E26-1(0.06g,62.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝653.5.
E-26:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((2-((4-(6-碘-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E26-1，制备得到黄色固体状的化合物E-26(5.20mg,15.3％)。
LC-MS:[M+H]+＝569.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.78(s,1H),8.57(s,1H),8.40(s,1H),8.01-7.91(m,4H),6.08(s,2H),4.43(s,2H),3.50(s,2H),2.19(d,J＝2.3Hz,6H)。
实施例27:E-27的合成:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((2-((4-(6-(甲硫基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E27-1:1-(2-((4-(6-溴-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)甲胺
使用中间体E6-1中描述的方法从中间体I-4和(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲胺盐酸盐，制备得到黄色固体状的中间体E27-1(0.15g,41.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝605.3.
E27-2:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((2-((4-(6-(甲硫基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用中间体E1-2中描述的方法从中间体E27-1，制备得到黄色固体状的中间体E27-2(0.07g,52.5％)。
LC-MS:[M+H]+＝573.3.
E-27:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((2-((4-(6-(甲硫基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E27-2，制备得到黄色固体状的化合物E-27(32.8mg,50.5％)。
LC-MS:[M+H]+＝489.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.67(s,2H),9.05(s,1H),9.00(s,1H),8.49(s,2H),8.06(d,J＝9.0Hz,1H),7.93(d,J＝9.4Hz,1H),7.49(d,J＝1.3Hz,1H),7.28(s,1H),6.02(s,2H),4.26(s,2H),3.29-3.20(m,2H),2.55(s,3H),2.10(d,J＝2.4Hz,6H)。
实施例28:E-28的合成:4-(1-((6-((((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基-1H-吲唑-6-胺
E28-1:((2-((4-(6-(二甲基氨基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E5-1中描述的方法从中间体I-9，制备得到黄色固体状的中间体E28-1(100g,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝670.3.
E-28:4-(1-((6-((((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基-1H-吲唑-6-胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E28-1，制备得到黄色固体状的化合物E-28(35.9mg,45.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝486.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(s,1H)9.00(s,1H)8.77(s,1H)8.52(s,1H)8.15(dd,J＝9.42,1.55Hz,1H)8.00(d,J＝9.30Hz,1H)7.90(s,1H)7.67(br s,1H)6.15(s,2H)4.46(s,2H)3.51(s,2H)3.39(s,6H)2.19(d,J＝2.38Hz,6H)。
实施例29:E-29的合成:4-(1-((6-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-碘-1H-吲唑
E29-1:4-(1-((6-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-碘-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
使用中间体E24-1中描述的方法从中间体E30-1，制备得到黄色固体状的中间体E29-1(30.0mg,34.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝649.5.
E-29:4-(1-((6-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-碘-1H-吲唑
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E29-1，制备得到黄色固体状的化合物E-29(4.00mg,15.1％)。
LC-MS:[M+H]+＝565.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ(br s,1H)9.09(s,1H)9.03(s,1H)8.56(s,1H)8.45(s,1H)8.11(d,J＝8.99Hz,1H)7.90-7.94(m,2H)7.88(s,1H)6.02(s,2H)4.44-4.50(m,1H)4.37-4.43(m,1H)3.36(d,J＝11.51,5.37Hz,2H)3.10-3.17(m,1H)3.06(d,J＝11.40,7.02Hz,1H)2.04-2.12(m,2H)1.93-2.04(m,3H)1.78-1.89(m,2H)1.69-1.76(m,1H)。
实施例30:E-30的合成:4-(1-((6-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-(甲硫基)-1H-吲唑
E30-1:4-(1-((6-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-溴-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
向中间体I-4(300mg,592μmol,1.00eq)和6-氮杂螺[3.4]辛烷(131mg，1.18mmol，2.00eq)的MeOH(15.0mL)溶液中加入AcOH(3.56mg，59.2μmol，3.39μL，0.100eq)，所得混合物在25℃下在氮气保护下搅拌30min。然后在25℃下向混合物中加入三乙酰氧基硼氢化钠(74.4mg，1.18mmol，2.00eq)。将混合物在50℃下在氮气保护下搅拌2h。用水(20mL)稀释所得混合物，并用DCM(3x10mL)萃取。用无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并浓缩。残留物通过制备薄层色谱(DCM/MeOH＝10/1)纯化，得到黄色油状的中间体E30-1(220mg,61.7％)。
LC-MS:[M+H]+＝603.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H)8.62(s,1H)8.41(s,1H)7.98(s,1H)7.95(s,1H)7.80(d,J＝1.53Hz,1H)7.43(d,J＝9.65Hz,1H)7.18(dd,J＝9.43,1.32Hz,1H)5.86-5.91(m,1H)5.75(s,2H)5.72(s,2H)3.71-3.87(m,2H)3.48(d,J＝0.88Hz,2H)3.28(s,2H)2.49(d,J＝1.75Hz,2H)2.28-2.41(m,2H)1.86-1.88(m,2H)1.65-1.81(m,6H)1.53-1.57(m,2H)。
E30-2:4-(1-((6-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-(甲硫基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
使用中间体E1-2中描述的方法从中间体E30-1，制备得到黄色固体状的中间体E30-2(34.0mg,35.9％)。
LC-MS:[M+H]+＝569.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.94(s,1H)8.87(s,1H)8.63(s,1H)8.56(s,1H)8.45(s,1H)7.98(s,1H)7.58(d,J＝1.31Hz,1H)7.53(s,1H)7.45(s,1H)7.23(d,J＝1.31Hz,1H)1.91(d,J＝7.51Hz,4H)1.73-1.84(m,6H)1.60(d,J＝2.86Hz,2H)1.24(s,2H)
E-30:4-(1-((6-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-(甲硫基)-1H-吲唑
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E30-2，制备得到无色油状的化合物E-30(13.2mg,45.5％)。
LC-MS:[M+H]+＝485.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.11(s,1H)8.93(s,1H)8.52(s,1H)8.45(s,1H)7.98(s,1H)7.52(d,J＝1.34Hz,1H)7.46(d,J＝9.29Hz,1H)7.28(s,1H)7.22(dd,J＝9.29,1.47Hz,1H)5.78(s,2H)3.52(s,2H)3.33(s,2H)2.58(s,3H)1.87-1.97(m,4H)1.81(t,J＝6.97Hz,2H)1.68-1.77(m,2H).
实施例31:E-31的合成:4-(1-((6-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基-1H-吲唑-6-胺
E31-1:4-(1-((6-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-硝基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
使用中间体E30-1中描述的方法从中间体9-b，制备得到黄色固体状的中间体E31-1(0.29g,34.4％)。
LC-MS:[M+H]+＝568.4.
E31-2:4-(1-((6-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺
使用中间体E3-2中描述的方法从中间体E31-1，制备得到黄色固体状的中间体E31-2(30mg,34.4％)。
LC-MS:[M+H]+＝538.5.
E31-3:4-(1-((6-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺
使用中间体E5-1中描述的方法从中间体E31-2，制备得到黄色油状的中间体E31-3(粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝566.5.
E-31:4-(1-((6-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基-1H-吲唑-6-胺
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E31-3，制备得到黄色油状的化合物E-31(23.3mg,20.7％)。
LC-MS:[M+H]+＝482.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.52-12.80(m,1H)9.82-10.01(m,1H)8.90(s,1H)8.73(s,1H)8.32(s,1H)8.15(s,1H)7.67(d,J＝9.38Hz,1H)7.43(d,J＝9.26Hz,1H)7.29(d,J＝1.50Hz,1H)6.58(br s,1H)5.84(s,2H)4.32-4.40(m,2H)3.42(dd,J＝11.57,5.44Hz,2H)3.16-3.23(m,1H)3.12(dd,J＝11.57,7.07Hz,1H)3.01(s,6H)2.07-2.21(m,2H)2.00-2.06(m,2H)1.95-2.00(m,1H)1.86-1.92(m,1H)1.71-1.86(m,2H).
实施例32:E-32的合成:1-环丁基-N-((6-((4-(6-硝基-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
E32-1:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((4-(6-硝基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体I-7，制备得到黄色固体状的中间体E32-1(0.07g,73.9％)。
LC-MS:[M+H]+＝741.4.
E-32:1-环丁基-N-((6-((4-(6-硝基-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E32-1，制备得到黄色固体状的化合物E-32(28.1mg,52.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝457.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.96(s,1H),11.35(s,1H),9.20(s,1H),9.03(s,2H),8.80(s,1H),8.39(s,2H),7.55(d,J＝8.3Hz,1H),7.49(s,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),6.58(s,1H),5.76(s,2H),4.24(t,J＝5.0Hz,2H),2.93(d,J＝5.5Hz,2H),2.63-2.54(m,1H),2.05-1.96(m,2H),1.87-1.70(m,4H).
实施例33:E-33的合成:4-(1-((2-(((环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑-6-胺
E33-1:6-((4-(6-氨基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E3-2中描述的方法从中间体E32-1，制备得到黄色固体状的中间体E33-1(0.07g,73.9％)。
LC-MS:[M+H]+＝711.4.
E-33:4-(1-((2-(((环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑-6-胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E33-1，制备得到棕色固体状的化合物E-33(4.00mg,12.3％)。
LC-MS:[M+H]+＝427.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.44(s,1H),9.18(s,2H),8.95(s,1H),8.49(s,1H),7.54(d,J＝8.3Hz,1H),7.50-7.44(m,2H),7.28(s,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),6.58(s,1H),5.73(s,2H),4.27-4.21(m,2H),2.94-2.89(m,2H),2.64-2.58(m,1H),2.04-1.96(m,2H),1.82-1.69(m,4H)。实施例34:E-34的合成:1-(6-((4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
E34-1:6-((4-(6-溴-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-(((环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E30-1中描述的方法从中间体I-8，制备得到黄色固体状的中间体E34-1(200mg,59.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝674.6.
E-34:1-(6-((4-(6-溴-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
向搅拌的中间体E34-1(30.0mg，44.5μmol，1.00eq)的1，4-二氧六环(1.00mL)溶液中加入HCl的1，4-二氧六环(4M,222μL,20eq)，将混合物在25℃下搅拌2h。浓缩混合物，并通过制备-HPLC纯化，得到黄色油状的化合物E-34(12.2mg，50.3％)。
LC-MS:[M+H]+＝490.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.37(br s,1H),11.41(s,1H),9.14(br s,2H),9.02(s,1H),8.59(s,1H),7.79-7.68(m,2H),7.55(d,J＝8.1Hz,1H),7.47(s,1H),7.10(d,J＝8.3Hz,1H),6.58(s,1H),5.73(s,2H),4.31-4.18(m,2H),3.00-2.86(m,2H),2.62(d,J＝7.9,15.8Hz,1H),2.05-1.97(m,2H),1.88-1.79(m,1H),1.78-1.69(m,3H)。
实施例35:E-35的合成:5-(二甲基氨基)-N-((6-(((((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)烟酰胺
使用E30-1中描述的方法从E102-7制备得到黄色固体状的E-35(7.0mg,26.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝423.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(t,J＝5.7Hz,1H),8.36(s,2H),8.22(d,J＝2.9Hz,1H),7.76(s,1H),7.50-7.46(m,1H),7.42(d,J＝9.1Hz,1H),7.20(dd,J＝1.4,9.2Hz,1H),4.56(d,J＝5.8Hz,2H),3.66(s,2H),2.97(s,6H),2.74(s,2H),1.92(d,J＝2.6Hz,6H).
实施例36:E-36的合成:N-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(二甲氨基)烟酰胺
E36-1:5-(二甲氨基)烟酸甲酯
使用中间体E5-1中描述的方法从5-氨基烟酸甲酯，制备得到黄色油状的中间体E36-1(2.20g,41.3％)。
LC-MS:[M+H]+＝181.0.
E36-2:5-(二甲氨基)烟酸
使用中间体E7-2中描述的方法从中间体E36-1，制备得到黄色固体状的中间体E36-2(200mg,68.4％)。
LC-MS:[M+H]+＝167.1.
E36-3:(环丁基甲基)((2-((5-(二甲基氨基)烟酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E7-3中描述的方法从中间体E36-2和I-10，制备得到黄色固体状的中间体E36-3(40.0mg,59.4％)。
LC-MS:[M+H]+＝493.3.
E-36:N-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(二甲氨基)烟酰胺
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E36-3，制备得到白色固体状的化合物E-36(9.20mg,28.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝393.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.10(t,J＝5.69Hz,1H)8.36(d,J＝1.63Hz,2H)8.21(d,J＝2.88Hz,1H)7.77(s,1H)7.46-7.50(m,1H)7.43(d,J＝9.13Hz,1H)7.21(d,J＝9.26Hz,1H)4.56(d,J＝5.63Hz,2H)3.66(s,2H)2.97(s,5H)2.94(brs,1H)2.52(br d,J＝1.75Hz,1H)2.52-2.53(m,1H)2.33-2.44(m,1H)1.91-2.01(m,2H)1.71-1.86(m,2H)1.54-1.68(m,2H).
实施例37:E-37的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E37-1:3-甲氧基-5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶
使用中间体2-b中描述的方法从3-溴-5-甲氧基吡啶，制备得到红色油状的中间体E37-1(2.00g,91.5％)。
LC-MS:[M+H]+＝206.1.
E37-2:3-乙炔基-5-甲氧基吡啶
使用中间体I-2中描述的方法从中间体E37-1，制备得到黄色固体状的中间体E37-2(0.90g,69.0％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3-d)：δ8.32(dd,J＝2.1,19.0Hz,2H),7.29-7.28(m,1H),3.87(s,3H),3.22(s,1H).
E37-3:(2-((4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E37-2，制备得到黄色固体状的中间体E37-3(0.06g,44.1％)。
LC-MS:[M+H]+＝504.4.
E-37:1-环丁基-N-((2-((4-(5-甲氧基吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E37-3，制备得到黄色固体状的化合物E-37(26.5mg,50.4％)。
LC-MS:[M+H]+＝404.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.62(br s,2H),9.07-8.99(m,2H),8.82(d,J＝1.2Hz,1H),8.48(s,2H),8.15(br s,1H),8.06(d,J＝9.2Hz,1H),7.92(d,J＝9.4Hz,1H),6.04(s,2H),4.23(br s,2H),3.97(s,3H),2.95(d,J＝4.5Hz,2H),2.76-2.66(m,1H),2.10-2.00(m,2H),1.90-1.74(m,4H).
实施例38:E-38的合成:5-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基吡啶-3-胺
E38-1:5-溴-N，N-二甲基吡啶-3-胺
使用中间体E16-1中描述的方法从3-溴-5-氟吡啶，制备得到黄色固体状红色油状的中间体E38-1(4.34g,76.0％)。
LC-MS:[M+H]+＝203.0.
E38-2:N,N-二甲基-5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶-3-胺
使用中间体2-b中描述的方法从中间体E38-1，制备得到棕色固体状的中间体E38-2(1.37g,63.1％)。
LC-MS:[M+H]+＝219.2.
E38-3:5-乙炔基-N，N-二甲基吡啶-3-胺
使用中间体I-2中描述的方法从中间体E38-2，制备得到浅黄色固体状的中间体E38-3(800mg,87.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝147.2.
E38-4:(2-((4-(5-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E38-3，制备得到黑色固体状的中间体E38-4(0.22g,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝517.5.
E-38:5-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基吡啶-3-胺
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E38-4，制备得到黄色固体状的化合物E-38(26.2mg,36.0％)。
LC-MS:[M+H]+＝417.5.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08(s,1H)9.00(s,1H)8.54(br s,1H)8.50(s,1H)8.15-8.21(m,2H)8.12(d,J＝2.50Hz,1H)8.01(d,J＝9.38Hz,1H)6.14(s,2H)4.41-4.42(m,1H)4.42(s,1H)3.20(s,6H)3.18(s,2H)2.76(dt,J＝15.26,7.75Hz,1H)2.18-2.24(m,2H)1.93-2.05(m,2H)1.87-1.92(m,2H)。
实施例39:E-39的合成:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((2-((4-(6-(甲基硅酰基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E39-1:((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)((2-((4-(6-硒氰基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E14-1中描述的方法从中间体I-9，制备得到红色固体状的中间体E39-1(220mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝732.2.
E39-2:叔丁基((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)((2-((4-(6-(甲基硅酰基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
使用中间体E14-2中描述的方法从中间体E39-1，制备得到黄色固体状的中间体E39-2(40.0mg,14.3％)。
LC-MS:[M+H]+＝721.2.
E-39:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((2-((4-(6-(甲基硅酰基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E39-2，制备得到黄色固体状的化合物E-39(10.2mg,27.6％)。
LC-MS:[M+H]+＝537.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.81(br s,2H)9.03-9.14(m,2H)8.53(d,J＝2.13Hz,2H)8.14(d,J＝9.26Hz,1H)7.97(d,J＝9.26Hz,1H)7.65(s,1H)7.49(s,1H)6.06(s,2H)4.28(br s,2H)3.24-3.29(m,2H)2.46(s,3H)2.12(d,J＝2.38Hz,6H).
实施例40:E-40的合成:1-环丁基-N-((6-((4-(6-(甲基硅酰基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
E40-1:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((4-(6-硒氰基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E14-1中描述的方法从中间体E33-1，制备得到红色固体状的中间体E40-1(220mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝801.3.
E40-2:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((4-(6-(甲基硅酰基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E14-2中描述的方法从中间体E40-1，制备得到黄色固体状的中间体E40-2(30.0mg,15.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝790.5.
E-40:1-环丁基-N-((6-((4-(6-(甲基硅酰基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E40-2，制备得到黄色固体状的化合物E-40(11.8mg,55.6％)。
LC-MS:[M+H]+＝505.9.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.98-13.32(m,1H)11.29-11.47(m,1H)8.99-9.15(m,2H)8.97(s,1H)8.52(s,1H)7.63(d,J＝1.07Hz,1H)7.57(d,J＝8.23Hz,1H)7.47(d,J＝12.52Hz,2H)7.12(d,J＝8.23Hz,1H)6.60(s,1H)5.75(s,2H)4.26(t,J＝5.07Hz,2H)2.96(d,J＝4.77Hz,2H)2.58-2.64(m,1H)2.40-2.46(m,3H)1.99-2.11(m,2H)1.70-1.89(m,4H).
实施例41:E-41的合成:1-环丁基-N-((6-((4-(6-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
E41-1:6-甲氧基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-4-((三甲硅基)乙炔基)-1H-吲唑
使用中间体2-b中描述的方法从中间体E9-1，制备得到红色油状的中间体E41-1(0.06g,56.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝329.2.
E41-2:4-乙炔基-6-甲氧基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
使用中间体I-2中描述的方法从中间体E41-1，制备得到黄色固体状的中间体E41-2(20.0mg,42.7％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ7.95(d,J＝6.8Hz,1H),6.91(dd,J＝5.6,12.2Hz,2H),5.57(s,1H),3.91(s,1H),3.81(d,J＝7.4Hz,3H),3.66(s,1H),3.24(d,J＝7.4Hz,1H),2.48(br s,1H),2.08(br s,1H),2.14-2.05(m,1H),1.99(d,J＝12.6Hz,1H),1.18(d,J＝5.5Hz,2H).
E41-3:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((4-(6-甲氧基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E41-2，制备得到黄色油状的中间体E41-3(0.04g,64.7％)。
LC-MS:[M+H]+＝726.5.
E-41:1-环丁基-N-((6-((4-(6-甲氧基-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E41-3，制备得到黄色固体状的化合物E-41(18.6mg,70.1％)。
LC-MS:[M+H]+＝442.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.43(s,1H),9.16(br s,2H),8.94(s,1H),8.45(s,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,1H),7.49(s,1H),7.26(d,J＝2.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(s,1H),6.61(s,1H),5.75(s,2H),4.30-4.24(m,1H),4.27(t,J＝5.1Hz,1H),3.85(s,3H),2.99-2.92(m,2H),2.66-2.59(m,1H),2.09-2.00(m,2H),1.92-1.82(m,1H),1.81-1.72(m,3H).
实施例42:E-42的合成:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((6-((4-(6-硝基-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
E42-1:1-(叔丁基)2-甲基6-((4-(6-硝基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体8-d，制备得到黄色固体状的中间体E42-1(1.50g,78.4％)。
LC-MS:[M+H]+＝602.5.
E42-2:2-(羟甲基)-6-((4-(6-硝基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体4-b中描述的方法从中间体E42-1，制备得到黄色固体状的中间体E42-2(0.650g,48.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.22(s,1H)8.86(s,1H)8.72(s,1H)8.47(d,J＝1.75Hz,1H)8.09(s,1H)7.59(d,J＝7.88Hz,1H)7.32(dd,J＝8.00,1.38Hz,1H)6.67(s,1H)6.18(dd,J＝9.38,2.13Hz,1H)5.83(s,2H)5.34(t,J＝5.75Hz,1H)4.76(d,J＝5.25Hz,2H)3.82-3.93(m,2H)2.45(br s,2H)2.02-2.08(m,2H)1.61(br s,2H)1.57(s,9H).
E42-3:2-甲酰基-6-((4-(6-硝基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体I-4中描述的方法从中间体E42-2，制备得到黄色固体状的中间体E42-3(500mg,77.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝572.5.
E42-4:2-((((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)甲基)-6-((4-(6-硝基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E30-1中描述的方法从中间体E42-3，制备得到黄色固体状的中间体E42-4(0.290g,49.4％)。
LC-MS:[M+H]+＝671.3.
E-42:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((6-((4-(6-硝基-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E42-4，制备得到黄色固体状的化合物E-42(16.2mg,44.1％)。
LC-MS:[M+H]+＝487.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.92-14.07(m,1H)11.42(s,1H)9.32(br s,2H)9.24(s,1H)8.82(s,1H)8.42(s,2H)7.58(d,J＝8.19Hz,1H)7.52(s,1H)7.12-7.17(m,1H)6.61(s,1H)5.78(s,2H)4.31(t,J＝4.71Hz,2H)3.24-3.30(m,2H)2.10(d,J＝2.57Hz,6H).
实施例43:E-43的合成:4-(1-((2-((((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑-6-胺
E43-1:6-((4-(6-氨基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-((((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)-甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E3-2中描述的方法从中间体E42-4，制备得到黄色固体状的中间体E43-1(56.0mg,58.6％)。
LC-MS:[M+H]+＝641.5.
E-43:4-(1-((2-((((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑-6-胺
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E43-1，制备得到黄色油状的化合物E-43(12.4mg,30.1％)。
LC-MS:[M+H]+＝457.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.57(s,1H)9.55(br s,2H)9.05(s,1H)8.60(s,1H)7.55-7.60(m,2H)7.50-7.55(m,2H)7.14(dd,J＝8.19,1.10Hz,1H)6.61(s,1H)5.77(s,2H)4.31(br s,2H)3.21-3.29(m,2H)2.11(d,J＝2.57Hz,6H).
实施例44:E-44的合成:5-(1-((2-(((环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基吡啶-3-胺
E44-1:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((4-(5-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体I-7和E38-3，制备得到黄色固体状的中间体E44-1(0.10g,76.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝616.6.
E-44:5-(1-((2-(((环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基吡啶-3-胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E44-1，制备得到黄色固体状的化合物E-44(55.5mg,72.0％)。
LC-MS:[M+H]+＝416.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.67(s,1H),9.47(s,2H),9.00(s,1H),8.51(s,1H),8.15(d,J＝2.6Hz,1H),8.06(s,1H),7.58(d,J＝8.2Hz,1H),7.48(s,1H),7.07(d,J＝8.2Hz,1H),6.62(s,1H),5.79(s,2H),4.28(t,J＝5.0Hz,2H),3.11(s,6H),2.97-2.89(m,2H),2.72-2.64(m,1H),2.09-2.00(m,2H),1.89-1.73(m,4H).
实施例45:E-45的合成:4-(1-((2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-溴-1H-吲唑
E45-1:2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-6-((4-(6-溴-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E5-1中描述的方法从中间体I-8，制备得到黄色固体状的中间体E45-1(140mg,60.5％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.59(s,1H),8.09(s,1H),7.80(s,1H),7.71(s,1H),7.54(s,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,1H),7.19(d,J＝8.3Hz,1H),6.73-6.51(m,1H),5.70(s,2H),5.69-5.65(m,1H),4.01(d,J＝11.6Hz,1H),3.80-3.67(m,1H),2.68(br s,2H),2.51(d,J＝7.5Hz,2H),2.13(s,1H),2.00-1.87(m,7H),1.76(d,J＝9.4Hz,1H),1.25-1.22(m,9H),0.89-0.81(m,7H).
E-45:4-(1-((2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-溴-1H-吲唑
使用化合物E-34中描述的方法从中间体E45-1，制备得到白色固体状的化合物E-45(12.4mg,51.1％)。
LC-MS:[M+H]+＝516.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.53(s,1H),11.18(s,1H),9.06(s,1H),8.62(d,J＝0.6Hz,1H),7.81-7.70(m,2H),7.59(d,J＝8.1Hz,1H),7.50(s,1H),7.14(dd,J＝1.2,8.2Hz,1H),6.68(s,1H),5.77(s,2H),4.54-4.38(m,2H),3.48-3.33(m,2H),3.20-3.11(m,2H),2.15-2.05(m,2H),2.04-1.92(m,3H),1.89-1.70(m,3H).
实施例46:E-46的合成:4-(1-((2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-硝基-1H-吲唑
E46-1:2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-6-((4-(6-硝基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E30-1中描述的方法从中间体E42-3，制备得到黄色固体状的中间体E46-1(0.907g,51.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝667.5.
E-46:4-(1-((2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-硝基-1H-吲唑
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E46-1，制备得到黄色固体状的化合物E-46(32.5mg,41.1％)。
LC-MS:[M+H]+＝483.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.96(s,1H)11.36(s,1H)10.26-10.44(m,1H)9.23(s,1H)8.82(s,1H)8.42(s,2H)7.57-7.64(m,1H)7.50(s,1H)7.13-7.20(m,1H)6.66(s,1H)5.79(s,2H)4.46(s,2H)3.43(d,J＝11.44,5.44Hz,2H)3.22(br s,2H)2.05-2.11(m,2H)1.98-2.04(m,2H)1.88(d,J＝5.63Hz,2H)1.85(br s,2H).
实施例47:E-47的合成:4-(1-((2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-(甲硫基)-1H-吲唑
E47-1:2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-6-((4-(6-(甲硫基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E22-1中描述的方法从中间体E45-1，制备得到黄色固体状的中间体E47-1(10mg,15.0％)。
LC-MS:[M+H]+＝668.3.
E-47:4-(1-((2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-(甲硫基)-1H-吲唑
使用化合物E-34中描述的方法从中间体E47-1，制备得到白色固体状的化合物E-47(1.3mg,16.6％)。
LC-MS:[M+H]+＝484.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.14(br s,1H),11.41(s,1H),10.62(br s,1H),8.99(s,1H),8.51(s,1H),7.60(d,J＝8.3Hz,1H),7.51(d,J＝1.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.29(s,1H),7.15(d,J＝8.3Hz,1H),6.67(s,1H),5.76(s,2H),4.54-4.40(m,2H),3.44(d,J＝6.1Hz,2H),3.27-3.11(m,2H),2.58(s,3H),2.14-1.96(m,5H),1.91-1.68(m,3H).
实施例48:E-48的合成:4-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-氟-N，n-二甲基-1H-吲唑-6-胺
E48-1:4-溴-3-氟-6-硝基1H-吲唑
向4-溴-6-硝基-1H-吲唑(5.00g，20.7mmol，1.00eq)MeCN(50.0mL)和AcOH(10.0mL)溶液中加入选择性氟试剂(7.32g，20.7mmol，1.00eq)，将所得混合物在氮气保护下于100℃搅拌16小时。将混合物浓缩，残留物用水(30.0mL)稀释，用乙酸乙酯(10.0mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯(50/1至3/1))纯化，得到黄色固体状的中间体E48-1(2.00g，37.2％)。
LC-MS:[M-H]-＝259.0.
E48-2:4-溴-3-氟-6-硝基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
使用中间体2-a中描述的方法从中间体E48-1，制备得到黄色固体状的中间体E48-2(1.10g,41.6％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.45(t,J＝1.75Hz,1H)8.19(d,J＝1.63Hz,1H)5.68(dt,J＝8.60,2.20Hz,1H)3.96-4.01(m,1H)3.73-3.80(m,1H)2.36-2.45(m,1H)2.09-2.18(m,2H)1.68-1.76(m,3H).
E48-3:3-氟-6-硝基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-4-((三甲硅基)乙炔基)-1H-吲唑
使用中间体2-b中描述的方法从中间体E48-2，制备得到棕色固体状的中间体E48-3(200mg,54.0％)。
LC-MS:[M+H]+＝362.1.
E48-4:4-乙炔基-3-氟-6-硝基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
使用中间体I-2中描述的方法从中间体E48-3，制备得到黄色固体状的中间体E48-4(130mg,81.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝290.0.
E48-5:(2-((4-(3-氟-6-硝基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E48-4，制备得到黄色固体状的中间体E48-5(150mg,50.6％)。
LC-MS:[M+H]+＝660.3.
E48-6:(2-((4-(6-氨基-3-氟-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E3-2中描述的方法从中间体E48-5，制备得到黄色固体状的中间体E48-6(100mg,69.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝630.4.
E48-7:叔丁基(环丁基甲基)((2-((4-(6-(二甲基氨基)-3-氟-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
使用中间体E5-1中描述的方法从中间体E48-6，制备得到黄色固体状的中间体E48-7(60mg,57.4％)。
LC-MS:[M+H]+＝658.4.
E-48:4-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-3-氟-N，n-二甲基-1H-吲唑-6-胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E48-7，制备得到白色固体状的化合物E-48(24.6mg,52.5％)。
LC-MS:[M+H]+＝474.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.44(brs,1H)9.68(br s,2H)9.07(s,1H)8.75(s,1H)8.52(s,1H)8.15-8.22(m,1H)7.99(d,J＝9.26Hz,1H)7.50(br s,1H)6.66-6.98(m,1H)6.10(s,2H)4.24(t,J＝5.25Hz,2H)3.06(s,6H)2.90-2.97(m,2H)2.65-2.76(m,1H)2.00-2.09(m,2H)1.71-1.90(m,4H).
实施例49:E-49的合成:4-(1-((6-(6-(6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑
E49-1:4-(1-((6-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-硒氰基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
将中间体E31-2(0.03g，55.8μmol，1.00eq)溶于HCl(8M,1.00mL)中，并向其中加入NaNO2(3M,37.2μL,2.00eq，所得混合物在0℃下搅拌1小时。然后向混合物中滴入饱和乙酸钠，在0℃下将pH值调至6，并加入硒氰酸钾(32.2mg，223μmol，4.00eq)。接下来，将所得混合物在0℃搅拌10分钟。将混合物在0℃下用水(1.00mL)淬灭，并用EtOAc(2.00mL*3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩，得到棕色油状的中间体E49-1(0.03g，粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝628.
E49-2:4-(1-((6-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-(甲基硅酰基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
使用中间体E14-2中描述的方法从中间体E49-1，制备得到黄色固体状的中间体E49-2(100mg,69.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝616.
E-49:4-(1-((6-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-(甲基硅酰基)-1H-吲唑
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E49-2，制备得到黄色固体状的化合物E-49(100mg,69.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝533.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.83(br,J＝5.6Hz,1H),9.28-9.02(m,2H),8.68-8.47(m,2H),8.28(dd,J＝1.1,9.4Hz,1H),8.02(d,J＝9.3Hz,1H),7.64(d,J＝1.1Hz,1H),7.49(s,1H),6.10(s,2H),4.49(br,J＝5.6,13.9Hz,2H),3.51-3.32(m,2H),3.24-3.04(m,2H),2.47-2.44(m,3H),2.19-2.08(m,2H),2.07-1.96(m,3H),1.91-1.84(m,1H),1.83-1.67(m,2H).
实施例50:E-50的合成:1-环丁基-N-((6-((4-(6-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
E50-1:2-(((环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((4-(6-甲基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E18-1中描述的方法从中间体E34-1，制备得到白色固体状的中间体E50-1(0.053g,67.3％)。
LC-MS:[M+H]+＝610.3.
E-50:1-环丁基-N-((6-((4-(6-甲基-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E50-1，制备得到黄色固体状的化合物E-50(16.2mg,40.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝426.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.49(s,1H)9.27(br s,2H)8.88(s,1H)8.49(d,J＝0.75Hz,1H)7.57(d,J＝8.25Hz,1H)7.49(d,J＝12.51Hz,2H)7.29(s,1H)7.08-7.16(m,1H)6.61(s,1H)5.75(s,2H)4.27(t,J＝4.94Hz,2H)2.91-2.97(m,2H)2.61-2.70(m,1H)2.47(s,3H)1.99-2.08(m,2H)1.82-1.89(m,1H)1.74-1.81(m,3H).
实施例51:E-51的合成:4-(1-((2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-(甲基硅酰基)-1H-吲唑
E51-1:2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-6-((4-(6-硒氰基-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E49-1中描述的方法从中间体E61-1，制备得到粉色固体状的中间体E51-1(0.14g,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝643.2.
E51-2:2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-6-((4-(6-(甲基硅酰基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E14-2中描述的方法从中间体E51-1，制备得到黄色固体状的中间体E51-2(50mg,36.3％)。
LC-MS:[M+H]+＝632.2.
E-51:4-(1-((2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-(甲基硅酰基)-1H-吲唑
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E51-2，制备得到黄色固体状的化合物E-51(11.8mg,26.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝532.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.44(s,1H)10.72-10.85(m,1H)8.99(s,1H)8.53(s,1H)7.65(d,J＝1.10Hz,1H)7.60(d,J＝8.19Hz,1H)7.48(d,J＝8.07Hz,2H)7.11-7.19(m,1H)6.67(s,1H)5.77(s,2H)4.46(s,2H)3.42(dd,J＝11.80,5.93Hz,2H)3.10-3.25(m,2H)2.42-2.48(m,3H)2.06-2.14(m,2H)2.05(br s,2H)1.97(s,2H)1.84(d,J＝6.85Hz,2H).
实施例52:E-52的合成:1-(6-((4-(6-(氮丙啶-1-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
E52-1:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((4-(6-((2-氯乙基)氨基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E6-1中描述的方法从中间体E33-1，制备得到黄色固体状的中间体E52-1(90mg,82.7％)。
LC-MS:[M+H]+＝773.6.
E52-2:N-(2-氯乙基)-4-(1-((2-(((环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑-6-胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E52-1，制备得到粉色固体状的中间体E52-2(15mg,29.3％)。
LC-MS:[M+H]+＝489.2.
E-52:1-(6-((4-(6-(氮丙啶-1-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
使用化合物E-6中描述的方法从中间体E52-2，制备得到白色固体状的化合物E-52(2.6mg,27.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝453.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.90(s,1H),11.00(s,1H),8.88(s,1H),8.50-8.24(m,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.36(d,J＝1.7Hz,2H),7.03(d,J＝8.1Hz,1H),6.92(s,1H),6.23(s,1H),5.70(s,2H),3.77(s,2H),2.52-2.51(m,2H),2.42-2.35(m,1H),2.13(s,4H),1.96(d,J＝7.8Hz,2H),1.81-1.75(m,2H),1.64-1.57(m,2H).
实施例53:E-53的合成:4-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-7-氟-N，n-二甲基-1H-吲唑-6-胺盐酸盐
E53-1:5-溴-2，3-二氟苯胺
使用中间体E3-2中描述的方法从5-溴-1，2-二氟-3-硝基苯，制备得到黄色油状的中间体E53-1(7.8g,52.5％)。
LC-MS:[M+H]+＝208.1.
E53-2:5-溴-2，3-二氟-N，N-二甲基苯胺
使用化合物E-6中描述的方法从中间体E53-1，制备得到棕色油状的中间体E53-2(6.4g,72.3％)。
LC-MS:[M+H]+＝236.1.
E53-3:6-溴-4-(二甲氨基)-2，3-二氟苯甲醛
在氮气气氛保护下，向中间体E53-2(6.40g，27.1mmol，1.00eq)的甲苯(64.0mL)溶液中加入DMF(2.58g，35.3mmol，2.71mL，1.30eq)和三氯氧磷(4.99g，32.5mmol，3.02mL，1.20eq)，将所得混合物在100℃下搅拌20h。在0℃下加入2N NaOH(60.0mL)溶液淬灭反应液，用冰水(40mL)稀释，并用乙酸乙酯(40.0mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(石油醚/乙酸乙酯(100/1至10/1))纯化，得到白色固体状的中间体E53-3(1.4g，19.6％)。
LC-MS:[M+H]+＝264.1.
E53-4:4-溴-7-氟-N，N-二甲基-1H-吲唑-6-胺
向中间体E53-3(1.80g，6.82mmol，1.00eq)的1，4-二氧六环(18.0mL溶液中加入水合肼(1.44g，28.8mmol，1.40mL，4.22eq)，将所得混合物在110℃搅拌48小时。将混合物冷却至室温并浓缩，用水(50.0mL)稀释残留物，并用乙酸乙酯(20.0mL*3)萃取。合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)，得到黄色固体状的中间体E53-4(1.40g，79.6％)。
LC-MS:[M+H]+＝257.8.
E53-5:4-溴-7-氟-N，n-二甲基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺
使用中间体2-a中描述的方法从中间体E53-4，制备得到绿色油状的中间体E53-5(300mg,82.9％)。
LC-MS:[M+H]+＝342.2.
E53-6:7-氟-N，n-二甲基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-4-((三甲硅基)乙炔基)-1H-吲唑-6-胺
在25℃下，向中间体E53-5(330mg，847μmol，1eq)和三甲基硅乙炔(416mg，4.24mmol，587μL，5eq)的三乙胺(3.3mL)溶液中加入碘化铜(16.1mg，84.7μmol，0.10eq)和[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(II)(62.0mg，84.7μmol，0.10eq)，将得到的混合物在90℃氮气保护下搅拌16小时。用水(5.00mL)淬灭混合物，并用EtOAc(3x3mL)萃取。合并的有机层用盐水(3mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/EtOAc(3:1)洗脱，得到棕色油状的中间体E53-6(280mg，80.7％)。
LC-MS:[M+H]+＝360.2.
E53-7:4-乙炔基-7-氟-N，n-二甲基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺
使用中间体I-2中描述的方法从中间体E53-6，制备得到棕色油状的中间体E53-7(200mg,89.4％)。
LC-MS:[M+H]+＝288.1.
E53-8:叔丁基(环丁基甲基)((2-((4-(6-(二甲基氨基)-7-氟-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E53-7，制备得到棕色油状的中间体E53-8(90mg,86.5％)。
LC-MS:[M+H]+＝658.3.
E-53:4-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-7-氟-N，n-二甲基-1H-吲唑-6-胺盐酸盐
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E53-8，制备得到白色固体状的中间体E-53(14.4mg,99.4％)。
LC-MS:[M+H]+＝474.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.29(d,J＝4.00Hz,2H)8.98(s,1H)8.90(s,1H)8.49(d,J＝3.38Hz,1H)8.39(s,1H)7.86(br s,2H)7.41(d,J＝6.88Hz,1H)5.97(s,2H)4.20(t,J＝5.25Hz,4H)2.95(br s,1H)2.93(s,6H)2.63-2.70(m,1H)2.01-2.07(m,2H)1.75-1.86(m,4H)。实施例54:E-54的合成:1-(4-(1-((2-(((环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑-6-基)-N，N-二甲基甲胺
E54-1:(4-溴-1H-吲唑-6-基)甲醇
在0℃和氮气保护下，向4-溴-1H-吲唑-6-羧酸甲酯(6.00g，23.5mmol，1.00eq)的THF(60.0mL)溶液中加入LAH(1.34g，35.3mmol，1.50eq)的THF溶液(30.0mL)，所得混合物在25℃搅拌0.5小时。在0℃用15％ NaOH的水溶液(4.20mL)和水(4.2mL)淬灭混合物。过滤并浓缩所得混合物，得到白色固体形式的中间体E54-1(4.80g，粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝226.9.
E54-2:4-溴-1H-吲唑-6-甲醛
向搅拌的中间体E54-1(4.30g，18.9mmol，1.00eq)的DCM(43.0mL)溶液中加入二氧化锰(16.5g，189mmol，10.0eq)，将所得混合物在25℃搅拌16小时。过滤混合物，并用乙酸乙酯(50.0mL*4)洗涤。浓缩合并的滤液，得到白色固体形式的中间体E54-2(2.50g，粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝225.0.
E54-3:1-(4-溴-1H-吲唑-6-基)-N，N-二甲基甲胺
向搅拌的中间体E54-2(900mg，4.00mmol，1.00eq)的DCM(9.00mL)溶液中加入二甲胺(541mg，4.80mmol，608μL，40％纯度，1.20eq)，将混合物在25℃氮气保护下搅拌0.5h，然后加入氰基硼氢化钠(319mg,5.08mmol,1.27eq)，将所得混合物在25℃下搅拌2h。用水(10.0mL)淬灭混合物，并用DCM(5.00mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(5.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱(DCM/MeOH(5:1))纯化，得到白色固体形式的中间体E54-3(270mg，26.6％)。
LC-MS:[M+H]+＝254.0.
E54-4:1-(4-溴-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N，N-二甲基甲胺
使用中间体2-a中描述的方法从中间体E54-3，制备得到黄色固体状的中间体E54-4(90mg,86.5％)。
LC-MS:[M+H]+＝338.0.
E54-5:N,N-二甲基-1-(1-(四氢2H-吡喃-2-基)-4-((三甲硅基)乙炔基)-1H-吲唑-6-基)甲胺
使用中间体E53-6中描述的方法从中间体E54-4，制备得到棕色油状的中间体E54-5(90mg,86.5％)。
LC-MS:[M+H]+＝356.3.
E54-6:1-(4-乙炔基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-基)-N，n-二甲基甲胺
使用中间体I-2中描述的方法从中间体E54-5，制备得到棕色油状的中间体E54-6(37mg,46.4％)。
LC-MS:[M+H]+＝284.1.
E54-7:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((4-(6-((二甲基氨基)甲基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E54-6，制备得到棕色油状的中间体E54-7(30mg,30.5％)。
LC-MS:[M+H]+＝753.5.
E-54:1-(4-(1-((2-(((环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑-6-基)-N，N-二甲基甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E54-7，制备得到黄色固体状的中间体E-54(7.80mg,38.1％)。
LC-MS:[M+H]+＝469.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ13.50-13.60(m,1H)11.63(brs,1H)10.62-10.77(m,1H)9.44(br s,2H)8.85(s,1H)8.61(br s,1H)7.84(s,1H)7.76(s,1H)7.56(d,J＝8.07Hz,1H)7.49(s,1H)7.10(d,J＝8.07Hz,1H)6.60(s,1H)5.77(s,2H)4.42(d,J＝2.57Hz,2H)4.26(br s,2H)2.91(d,J＝3.30Hz,2H)2.71(d,J＝2.69Hz,6H)2.66(brs,1H)2.00-2.06(m,2H)1.74-1.84(m,4H)。
实施例55:E-55的合成:6-(氮丙啶-1-基)-4-(1-((2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑
E55-1:4-(1-((2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑
使用中间体E30-1中描述的方法从中间体E42-4，制备得到棕色油状的中间体E55-1(180mg,18.1％)。
LC-MS:[M+H]+＝569.4.
E55-2:4-(1-((2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺
使用中间体E3-2中描述的方法从中间体E55-1，制备得到棕色油状的中间体E55-2(66mg,53.6％)。
LC-MS:[M+H]+＝539.4.
E55-3:N-(2-氯乙基)-4-(1-((2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺
使用中间体E6-1中描述的方法从中间体E55-2，制备得到黄色固体状的中间体E55-3(46mg,62.5％)。
LC-MS:[M+H]+＝601.4.
E55-4:N-(2-氯乙基)-4-(1-((2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E55-3，制备得到红色油状的中间体E55-4(39mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝517.3.
E-55:6-(氮丙啶-1-基)-4-(1-((2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑
使用化合物E-6中描述的方法从中间体E55-4，制备得到黄色固体状的中间体E-55(5.8mg,17％)。
LC-MS:[M+H]+＝481.4.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.78-12.96(m,1H)11.05(s,1H)8.88(s,1H)8.42(s,1H)7.44(d,J＝8.13Hz,1H)7.35-7.38(m,2H)7.03(dd,J＝8.19,1.31Hz,1H)6.92(s,1H)6.24(d,J＝0.75Hz,1H)5.70(s,2H)3.57(s,2H)2.33(d,J＝4.00Hz,4H)2.13(s,4H)1.31(t,J＝5.44Hz,4H)0.87(s,6H)。
实施例56:E-56的合成:1-(6-((4-(6-(氮丙啶-1-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-N-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)甲胺
E56-1:2-(((叔丁氧羰基)((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)-6-((4-(6-((2-氯乙基)氨基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E6-1中描述的方法从中间体E60-2，制备得到黄色固体状的中间体E56-1(80mg,73.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝803.5.
E56-2:N-(2-氯乙基)-4-(1-((2-(((((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑-6-胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E56-1，制备得到黄色固体状的中间体E56-2(50mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝519.4.
E-56:1-(6-((4-(6-(氮丙啶-1-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-N-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)甲胺
使用化合物E-6中描述的方法从中间体E56-2，制备得到黄色固体状的化合物E-56(5.7mg,12.9％)。
LC-MS:[M+H]+＝483.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.89(s,1H)11.00(s,1H)8.87(s,1H)8.42(s,1H)7.44(d,J＝8.13Hz,1H)7.36(s,2H)7.03(d,J＝8.25Hz,1H)6.92(s,1H)6.24(s,1H)5.70(s,2H)3.81(br s,2H)2.75(br s,2H)2.42-2.47(m,1H)2.13(s,4H)1.92(d,J＝2.63Hz,6H).
实施例57:E-57的合成:4-(1-((2-((((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基-1H-吲唑-6-胺
E57-1:2-(((叔丁氧基羰基)((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)甲基)-6-((4-(6-(二甲氨基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E5-1中描述的方法从中间体E60-2，制备得到白色固体状的中间体E57-1(50mg,48.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝769.6.
E-57:4-(1-((2-((((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基-1H-吲唑-6-胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E57-1，制备得到黄色固体状的化合物E-57(6.7mg,21.3％)。
LC-MS:[M+H]+＝485.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.59(s,1H)10.99(s,1H)8.86(s,1H)8.32(s,1H)7.44(d,J＝8.13Hz,1H)7.35(s,1H)7.25(d,J＝1.88Hz,1H)6.98-7.09(m,1H)6.53(s,1H)6.24(s,1H)5.70(s,2H)3.81(s,2H)2.99(s,6H)2.74(s,2H)1.98-2.13(m,1H)1.92(d,J＝2.75Hz,6H)。
实施例58:E-58的合成:4-(1-((2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基-1H-吲唑-6-胺
E58-1:4-(1-((2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺
使用中间体E5-1中描述的方法从中间体E61-1，制备得到黄色固体状的中间体E58-1(15mg,19.7％)。
LC-MS:[M+H]+＝665.3.
E-58:4-(1-((2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基-1H-吲唑-6-胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E58-1，制备得到黄色固体状的化合物E-58(2.7mg,20.7％)。
LC-MS:[M+H]+＝481.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.28-11.67(m,1H)10.78-11.16(m,1H)8.85-9.05(m,1H)8.27-8.53(m,1H)7.54-7.66(m,1H)7.37-7.54(m,2H)7.08-7.17(m,1H)6.63-6.70(m,1H)5.68-5.84(m,2H)4.43-4.48(m,2H)3.34-3.46(m,2H)3.11-3.23(m,2H)3.10(s,6H)1.97-2.12(m,4H)1.65-1.95(m,4H).
实施例59:E-59的合成:4-(1-((2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-(氮丙啶-1-基)-1H-吲唑
E59-1:4-(1-((2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N-(2-氯乙基)-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-6-胺
使用中间体E6-1中描述的方法从中间体E61-1，制备得到黄色固体状的中间体E59-1(60mg,54.9％)。
LC-MS:[M+H]+＝699.4.
E59-2:4-(1-((2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N-(2-氯乙基)-1H-吲唑-6-胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E59-1，制备得到黄色固体状的中间体E59-2(50mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝515.4.
E-59:4-(1-((2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-6-(氮丙啶-1-基)-1H-吲唑
使用化合物E-6中描述的方法从中间体E59-2，制备得到黄色固体状的化合物E-59(5.4mg,12.6％)。
LC-MS:[M+H]+＝479.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ12.93(s,1H)11.12-11.15(m,1H)8.91(s,1H)8.44-8.46(m,1H)7.46(d,J＝7.82Hz,1H)7.38(d,J＝4.52Hz,2H)7.06(d,J＝7.95Hz,1H)6.94(s,1H)6.26(s,1H)5.72(s,2H)3.67(s,2H)2.16(s,4H)1.94(s,2H)1.90-1.93(m,2H)1.85-1.90(m,2H)1.82-1.85(m,2H)1.76-1.81(m,2H)1.65-1.76(m,2H)。
实施例60:E-60的合成:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((6-((4-(6-(甲基硅酰基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
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E60-1:2-(((叔丁氧基羰基)((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)甲基)-6-((4-(6-硝基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体1-b中描述的方法从中间体E42-4，制备得到黄色固体状的中间体E60-1(90mg,65.3％)。
LC-MS:[M+H]+＝771.4.
E60-2:6-((4-(6-氨基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-(((叔丁氧基羰基)((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E3-2中描述的方法从中间体E60-1，制备得到白色固体状的中间体E60-2(75mg,86.7％)。
LC-MS:[M+H]+＝741.4.
E60-3:2-(((叔丁氧基羰基)((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)甲基)-6-((4-(6-硒氰基-1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E14-1中描述的方法从中间体E60-2，制备得到棕色固体状的中间体E60-3(100mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝831.3.
E60-4:2-(((叔丁氧基羰基)((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)甲基)-6-((4-(6-(甲基硅烷基)-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E14-2中描述的方法从中间体E60-3，制备得到黄色固体状的中间体E60-4(50.0mg,50.7％)。
LC-MS:[M+H]+＝820.3.
E-60:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((6-((4-(6-(甲基硅酰基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E60-4，制备得到黄色固体状的化合物E-60(7.8mg,22.1％)。
LC-MS:[M+H]+＝536.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.40(s,1H)9.31(br s,2H)8.99(s,1H)8.53(s,1H)7.64(d,J＝1.10Hz,1H)7.58(d,J＝8.19Hz,1H)7.50(s,1H)7.46(s,1H)7.13(dd,J＝8.19,1.22Hz,1H)6.62(s,1H)5.63-5.88(m,2H)4.21-4.38(m,2H)3.20-3.32(m,2H)2.45(s,3H)2.11(d,J＝2.57Hz,6H).
实施例61:E-61的合成:4-(1-((2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑-6-胺
E61-1:2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-6-((4-(6-氨基-1-(四氢2H-吡喃-2-基)-1H-吲唑-4-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E3-2中描述的方法从中间体E46-1，制备得到黄色固体状的中间体E61-1(60.0mg,62.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝637.5.
E-61:4-(1-((2-((6-氮杂螺[3.4]辛烷-6-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-1H-吲唑-6-胺
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E61-1，制备得到黑棕色油状的化合物E-61(31.7mg,68.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝453.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.61(s,1H)11.33(d,J＝5.38Hz,1H)9.11(s,1H)8.65(s,1H)7.59-7.66(m,3H)7.53(s,1H)7.18(dd,J＝8.25,1.16Hz,1H)6.69(s,1H)5.80(s,2H)4.48(t,J＝5.75Hz,2H)3.40(dd,J＝10.15,4.52Hz,2H)3.10-3.24(m,2H)2.06-2.16(m,2H)1.98-2.05(m,2H)1.86-1.98(m,2H)1.74-1.85(m,2H).
实施例62:E-62的合成:5-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-3-胺
E62-1:3-硝基-5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶
使用中间体2-b中描述的方法从3-溴-5-硝基吡啶，制备得到黑色固体状的中间体E62-1(9.8g，45.2％)。
LC-MS(ESI):m/z 221.1[M+H]+.
E62-2:3-乙炔基-5-硝基吡啶
使用中间体I-2中描述的方法从中间体E62-1，制备得到黄色固体状的中间体E62-2(5.1g,77.4％)。
LC-MS(ESI):m/z 149.2[M+H]+.
E62-3:(2-((4-(5-硝基吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E62-2，制备得到黄色固体状的中间体E62-3(1.2g,76.2％)。
LC-MS(ESI):m/z 519.4[M+H]+.
E62-4:(2-((4-(5-氨基吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E3-2中描述的方法从中间体E62-3，制备得到黄色固体状的中间体E62-4(0.18g,粗品)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.27(s,1H),7.97(d,J＝5.3Hz,2H),7.87(s,1H),7.56-7.42(m,3H),7.09(s,1H),5.67(s,2H),4.31(s,2H),3.71(s,2H),3.16(s,2H),2.44(s,1H),1.90(s,2H),1.77(d,J＝7.5Hz,2H),1.62(d,J＝8.0Hz,2H),1.41(s,9H).
E-62:5-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-3-胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E62-4，制备得到白色固体状的化合物E-62(0.18g,粗品)。
LC-MS(ESI):m/z 389.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.70-9.58(m,1H),9.64(br s,1H),9.06-8.99(m,2H),8.46(d,J＝6.6Hz,2H),8.12(s,1H),8.08-8.01(m,2H),7.91(d,J＝9.4Hz,1H),6.04(s,2H),4.26-4.20(m,1H),4.26-4.19(m,1H),2.99-2.92(m,2H),2.78-2.70(m,1H),2.10-2.01(m,2H),1.91-1.77(m,4H).
实施例63:E-63的合成:1-(2-((4-(5-溴吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
E63-1:3-溴-5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶
使用中间体2-b中描述的方法从3-溴-5-碘吡啶，制备得到黑色固体状的中间体E63-1(20.0g,89.4％)。
LC-MS(ESI):m/z 256.0[M+H]+.
E63-2:3-溴-5-乙炔基吡啶
使用中间体I-2中描述的方法从中间体E63-1，制备得到黄色固体状的中间体E63-2(5.1g,77.4％)。
LC-MS(ESI):m/z 181.9[M+H]+.
E63-3:(2-((4-(5-溴吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E63-2，制备得到紫色固体状的中间体E63-3(3.3g,82.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 552.1[M+H]+.
E-63:1-(2-((4-(5-溴吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E63-3，制备得到白色固体状的化合物E-63(35.0mg,49.5％)。
LC-MS(ESI):m/z 452.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.01(s,1H)8.92(s,1H)8.82(s,1H)8.66(d,J＝1.88Hz,1H)8.44(t,J＝2.00Hz,1H)8.42(s,1H)7.96-8.00(m,1H)7.88-7.92(m,1H)6.01(s,2H)4.24(s,2H)2.99(d,J＝7.50Hz,2H)2.60(dt,J＝15.17,7.61Hz,1H)1.98-2.06(m,2H)1.76-1.88(m,2H)1.70-1.75(m,2H).
实施例64:E-64的合成:5-(1-((6-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基吡啶-3-胺
E64-1:(2-((4-(5-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E38-3，制备得到黄色固体状的中间体E64-1(0.60g,41.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 350.2[M+H]+.
E64-2:2-((4-(5-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
使用中间体E54-2中描述的方法从中间体E64-1，制备得到黄色固体状的中间体E64-2(180mg,60.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 348.1[M+H]+.
E-64:5-(1-((6-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基吡啶-3-胺
使用中间体E30-1中描述的方法从化合物E-64，制备得到棕色固体状的化合物E-64(47.0mg,38.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 445.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.70(s,1H),8.44(s,1H),8.37(d,J＝1.6Hz,1H),8.07(d,J＝2.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.49-7.44(m,2H),7.21(dd,J＝1.5,9.4Hz,1H),5.74(s,2H),3.44(s,2H),2.98(s,6H),2.34(d,J＝3.9Hz,4H),1.31(t,J＝5.4Hz,4H),0.89(s,6H).
实施例65:E-65的合成:N-((6-((((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺
使用E30-1中描述的方法从E123-3制备得到白色固体状的E-65(15.1mg,39.4％)。
LC-MS:[M+H]+＝449.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(t,J＝5.7Hz,1H),8.36(s,1H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.75(s,1H),7.46-7.37(m,1H),7.33-7.28(m,1H),7.20(dd,J＝1.6,9.3Hz,1H),4.56(d,J＝5.8Hz,2H),3.66(s,2H),3.31-3.28(m,4H),2.74(s,2H),2.00-1.95(m,4H),1.94-1.90(m,6H).
实施例66:E-66的合成:1-(6-((4-(5-溴吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-N-(环丁基甲基)甲胺盐酸盐
E66-1:6-((4-(5-溴吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体I-7，制备得到白色固体状的中间体E66-1(320mg,76.9％)。
LC-MS(ESI):m/z 652.2[M+H]+.
E-66:1-(6-((4-(5-溴吡啶-3-y)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-N-(环丁基甲基)甲胺盐酸盐
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E66-1，制备得到白色固体状的化合物E-66(20.3mg,38.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 453.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.36(br s,1H)9.05(d,J＝1.75Hz,2H)8.83(s,1H)8.66(d,J＝2.13Hz,1H)8.46(t,J＝1.94Hz,1H)7.57(d,J＝8.00Hz,1H)7.46(s,1H)7.07(d,J＝8.25Hz,1H)6.60(s,1H)5.74(s,2H)4.26(t,J＝5.19Hz,2H)2.94-2.99(m,2H)2.64(br s,1H)1.99-2.10(m,2H)1.78-1.90(m,2H)1.72-1.78(m,2H).
实施例67:E-67的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(5-吗啉吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E67-1:(2-((4-(5-吗啉吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E15-1中描述的方法从中间体E63-3，制备得到黄色固体状的中间体E67-1(70mg,69.2％)。
LC-MS(ESI):m/z 559.3[M+H]+.
E-67:1-环丁基-N-((2-((4-(5-吗啉吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用化合物E-34中描述的方法从中间体E67-1，制备得到白色固体状的化合物E-67(41.4mg,66.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 459.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.66(br s,2H),9.14(s,1H),9.01(s,1H),8.64(s,1H),8.51-8.41(m,2H),8.35(s,1H),8.00(d,J＝9.3Hz,1H),7.87(d,J＝9.3Hz,1H),6.02(s,2H),4.21(t,J＝5.2Hz,2H),3.81-3.72(m,4H),3.48-3.40(m,4H),3.00-2.88(m,2H),2.72(td,J＝7.5,14.9Hz,1H),2.11-2.01(m,2H),1.89-1.74(m,4H).
实施例68:E-68的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(5-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E68-1:(2-((4-(5-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E15-1中描述的方法从中间体E63-3，制备得到黄色固体状的中间体E68-1(50mg,49.6％)。
LC-MS(ESI):m/z 557.3[M+H]+.
E-68:1-环丁基-N-((2-((4-(5-(哌啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E68-1，制备得到黄色固体状的化合物E-68(22.4mg,50.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.58(br s,2H)9.12(s,1H)8.95(s,1H)8.53(s,1H)8.37-8.43(m,2H)8.30(s,1H)7.88-7.95(m,1H)7.79-7.85(m,1H)5.98(s,2H)4.19(t,J＝5.25Hz,2H)3.48(br s,4H)2.89-2.98(m,2H)2.65-2.76(m,1H)2.00-2.10(m,2H)1.75-1.88(m,4H)1.62(br s,6H).
LC-MS(ESI):m/z 457.2[M+H]+.
实施例69:E-69的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E69-1:(2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E15-1中描述的方法从中间体E63-3，制备得到黄色固体状的中间体E69-1(70mg,71.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 543.3[M+H]+.
E-69:1-环丁基-N-((2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用化合物E-34中描述的方法从中间体E69-1，制备得到白色固体状的化合物E-69(26.6mg,42.7％)。
LC-MS(ESI):m/z 443.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.62(br s,2H),9.14(s,1H),9.00(s,1H),8.46(d,J＝9.9Hz,2H),8.06(d,J＝2.5Hz,1H),7.99(d,J＝9.1Hz,1H),7.94(s,1H),7.87(d,J＝9.4Hz,1H),6.02(s,2H),4.21(t,J＝5.3Hz,2H),3.42(br t,J＝6.4Hz,4H),2.98-2.91(m,2H),2.80-2.64(m,1H),2.09-2.00(m,6H),1.89-1.76(m,4H).
实施例70:E-70的合成:5-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N-甲基吡啶-3-胺
E70-1:(2-((4-(5-(甲氨基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E5-1中描述的方法从中间体E62-4，制备得到黄色固体状的中间体E70-1(60mg,29.1％)。
LC-MS(ESI):m/z 503.3[M+H]+.
E-70:5-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N-甲基吡啶-3-胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E70-1，制备得到白色固体状的化合物E-70(40.9mg,78.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 403.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.65(br s,2H),9.07(s,1H),9.00(s,1H),8.45(d,J＝6.65Hz,2H),7.98-8.07(m,3H),7.87(d,J＝9.29Hz,1H),6.02(s,2H),4.21(t,J＝5.21Hz,2H),2.91-2.98(m,2H),2.85(s,3H),2.72(dt,J＝15.00,7.43Hz,1H),2.00-2.10(m,2H),1.73-1.89(m,4H).
实施例71:E-71的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(5-(甲硫基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E71-1:3-溴-5-(甲硫基)吡啶
使用中间体E1-2中描述的方法从3，5-二溴吡啶，制备得到黄色固体状的中间体E71-1(8.30g,粗品)。
LC-MS(ESI):m/z 204.0[M+H]+.
E71-2:3-(甲硫基)-5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶
使用中间体2-b中描述的方法从中间体E71-1，制备得到黄色油状的中间体E71-2(4.9g,61.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 222.1[M+H]+.
E71-3:3-乙炔基-5-(甲硫基)吡啶
使用中间体I-2中描述的方法从中间体E71-2，制备得到无色油状的中间体E71-3(2.9g,76.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 150.0[M+H]+.
E71-4:(2-((4-(5-(甲硫基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E71-3，制备得到黄色固体状的中间体E71-4(110mg,78.4％)。
LC-MS(ESI):m/z 520.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.32(br s,2H)8.88-8.92(m,2H)8.86(d,J＝1.75Hz,1H)8.48(d,J＝2.25Hz,1H)8.36(s,1H)8.17(t,J＝2.
E-71:1-环丁基-N-((2-((4-(5-(甲硫基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)m1-环丁基-N-((2-((4-(5-(甲硫基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E71-4，制备得到白色固体状的化合物E-71(63.9mg,60.1％)。
LC-MS(ESI):m/z 420.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.32(br s,2H)8.88-8.92(m,2H)8.86(d,J＝1.75Hz,1H)8.48(d,J＝2.25Hz,1H)8.36(s,1H)8.17(t,J＝2.00Hz,1H)7.80-7.89(m,2H)5.95(s,2H)4.19(t,J＝5.00Hz,2H)2.91-2.97(m,2H)2.66-2.71(m,1H)2.59-2.60(m,3H)2.00-2.08(m,2H)1.81-1.88(m,1H)1.74-1.81(m,3H).
实施例72:E-72的合成:1-(2-((4-(5-(氮丙啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
E72-1:(2-((4-(5-((2-氯乙基)氨基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E6-1中描述的方法从中间体E62-4，制备得到黄色固体状的中间体E72-1(0.15g,26.6％)。
LC-MS(ESI):m/z 551.3[M+H]+.
E72-2:N-(2-氯乙基)-5-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-3-胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E72-1，制备得到黄色固体状的中间体E72-2(0.12g,90.4％)。
LC-MS(ESI):m/z 451.2[M+H]+.
E-72:1-(2-((4-(5-(氮丙啶-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
使用化合物E-6中描述的方法从中间体E72-2，制备得到黄色固体状的中间体E-72(33.0mg,44.7％)。
LC-MS(ESI):m/z 415.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),8.66(d,J＝1.6Hz,1H),8.42(s,1H),8.25(d,J＝2.5Hz,1H),7.97(s,1H),7.81(d,J＝1.9Hz,1H),7.46(d,J＝9.1Hz,1H),7.26(d,J＝9.3Hz,1H),5.75(s,2H),3.65(s,2H),2.49(br s,2H),2.44-2.37(m,1H),2.17(s,4H),2.01-1.93(m,2H),1.86-1.77(m,2H),1.66-1.58(m,1H).
实施例73:E-73的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺盐酸盐
E73-1:4-(5-(1-((6-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-3-基)哌嗪-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E15-1中描述的方法从中间体E63-3，制备得到黄色固体状的中间体E73-1(100mg,42.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 658.4[M+H]+.
E-73:1-环丁基-N-((2-((4-(5-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E73-1，制备得到黄色固体状的化合物E-73(19.3mg,25.7％)。
LC-MS(ESI):m/z 458.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.59-9.79(m,4H)9.19(s,1H)9.06(s,1H)8.66(s,1H)8.51(s,2H)8.42(s,1H)8.09(d,J＝9.18Hz,1H)7.92(d,J＝9.42Hz,1H)6.06(s,2H)4.22(t,J＝5.19Hz,2H)3.70-3.82(m,4H)3.22(br s,4H)2.90-2.98(m,2H)2.66-2.78(m,1H)2.00-2.09(m,2H)1.72-1.91(m，4H).
实施例74:E-74的合成:1-环丁基-N-((6-((4-(5-(甲硫基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
E74-1:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((4-(5-(甲硫基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E71-3，制备得到黄色固体状的中间体E74-1(50mg,37.9％)。
LC-MS(ESI):m/z 619.3[M+H]+.
E-74:1-环丁基-N-((6-((4-(5-(甲硫基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E74-1，制备得到白色固体状的化合物E-74(23.8mg,64.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 419.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.32(br s,2H)8.88-8.92(m,2H)8.86(d,J＝1.75Hz,1H)8.48(d,J＝2.25Hz,1H)8.36(s,1H)8.17(t,J＝2.00Hz,1H)7.80-7.89(m,2H)5.95(s,2H)4.19(t,J＝5.00Hz,2H)2.91-2.97(m,2H)2.66-2.71(m,1H)2.59-2.60(m,3H)2.00-2.08(m,2H)1.81-1.88(m,1H)1.74-1.81(m,3H).
实施例75:E-75的合成:1-环丁基-N-((6-((4-(5-碘吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
E75-1:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((4-(5-碘吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E24-1中描述的方法从中间体E66-1，制备得到黄色油状的中间体E75-1(80mg,74.6％)。
LC-MS(ESI):m/z 699.3[M+H]+.
E-75:1-环丁基-N-((6-((4-(5-碘吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E75-1，制备得到黄色固体状的化合物E-75(26.7mg,43.6％)。
LC-MS(ESI):m/z 499.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.40(s,1H)9.12(brs,1H)9.04(d,J＝1.75Hz,1H)8.81(s,1H)8.76(d,J＝1.88Hz,1H)8.60(t,J＝1.88Hz,1H)7.57(d,J＝8.25Hz,1H)7.46(s,1H)7.06(d,J＝8.25Hz,1H)6.60(s,1H)5.73(s,2H)4.25-4.28(m,2H)2.92-2.99(m,2H)2.59-2.64(m,1H)2.00-2.07(m,2H)1.79-1.91(m,2H)1.74-1.78(m,2H).
实施例76:E-76的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(5-碘吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E76-1:(2-((4-(5-碘吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E24-1中描述的方法从中间体E63-3，制备得到黄色固体状的中间体E76-1(80mg,73.7％)。
LC-MS(ESI):m/z 600.2[M+H]+.
E-76:1-环丁基-N-((2-((4-(5-碘吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E76-1，制备得到白色固体状的化合物E-76(59.6mg,83.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 500.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.60(br s,2H)9.06(d,J＝1.83Hz,1H)9.01(s,1H)8.94(s,1H)8.79(d,J＝1.96Hz,1H)8.61(t,J＝1.96Hz,1H)8.45(s,1H)8.05(d,J＝9.29Hz,1H)7.91(d,J＝9.29Hz,1H)6.00(s,2H)4.22(t,J＝5.38Hz,2H)2.90-2.98(m,2H)2.65-2.77(m,1H)1.99-2.10(m,2H)1.71-1.91(m,4H).
实施例77:E-77的合成:N-((2-(((环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-5-(二甲基氨基)烟酰胺
E77-1:6-(氨甲基)-2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体I-10中描述的方法从中间体I-7，制备得到黄色油状的中间体E77-1(60mg,63.5％)。
LC-MS(ESI):m/z 442.6[M+H]+.
E77-2:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((5-(二甲氨基)烟酰胺基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E7-3中描述的方法从中间体E77-1，制备得到黄色油状的中间体E77-2(80mg,99.9％)。
LC-MS(ESI):m/z 592.3[M+H]+.
E-77:N-((2-(((环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-5-(二甲氨基)烟酰胺
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E77-2，制备得到白色固体状的化合物E-77(14.6mg,25.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 392.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.28(s,1H),8.15(brs,1H),7.54(s,1H),7.46(d,J＝8.1Hz,1H),7.35(s,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),6.36(s,1H),4.66(s,2H),3.94(s,2H),3.04(s,6H),2.71(d,J＝7.3Hz,2H),2.53(td,J＝7.7,15.3Hz,1H),2.15-2.04(m,2H),1.98-1.78(m,2H),1.76-1.64(m,2H).
实施例78:E-78的合成:1-(5-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-腈
E78-1:(5-溴吡啶-3-基)脯氨酸
使用E16-1中描述的方法从脯氨酸制备得到白色固体状的E78-1(1.4g,59.5％)。
LC-MS:[M+H]+＝271.0.
E78-2:1-(5-溴吡啶-3-基)吡咯烷-2-甲酰胺
向E78-1(1.40g，5.16mmol，1.00eq)和氯化铵(414mg，7.75mmol，1.50eq)的吡啶(14.0mL)溶液中加入EDCI(1.98g，10.3mmol，2.00eq)，将所得混合物在25℃搅拌16小时。通过加入水(50.0mL)淬灭反应混合物，并用乙酸乙酯(20.0mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至0/1)，得到黄色固体状的E78-2(0.82g，58.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝271.9.
E78-3:1-(5-溴吡啶-3-基)吡咯烷-2-腈
在0℃向E78-2(0.35g，1.30mmol，1.00eq)的THF(7.00mL)溶液中加入三乙胺(408mg，1.94mmol，270μL，1.50eq)，将所得混合物在25℃搅拌3h。然后在0℃向反应混合物中加入碳酸钠(549mg，5.18mmol，4.00eq)，并在0℃搅拌1h。浓缩反应混合物，用水(10.0mL)稀释残留物，并用乙酸乙酯(3.00mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备薄层色谱法(石油醚:乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到黄色固体状E78-3(0.30g，91.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝253.9.
E78-4:1-(5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-腈
使用E53-6中描述的方法从E78-3制备得到黄色固体状的E78-4(270mg,84.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝270.2.
E78-5:1-(5-乙炔基吡啶-3-基)吡咯烷-2-腈
使用I-2中描述的方法从E78-4制备得到黄色固体状的E78-5(40mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝198.2.
E78-6:(2-((4-(5-(2-氰基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用4-d中描述的方法从E78-5制备得到黄色固体状的E78-6(50mg,43.4％)。
LC-MS:[M+H]+＝568.4.
E-78:1-(5-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-腈
使用E-94中描述的方法从E78-6制备得到黄色固体状的E-78(6.40mg,37.0％)。
LC-MS:[M+H]+＝468.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.72(s,1H),8.50(d,J＝1.4Hz,1H),8.42(s,1H),8.07(d,J＝2.8Hz,1H),7.97(s,1H),7.55-7.52(m,1H),7.46(d,J＝9.3Hz,1H),7.26(dd,J＝1.4,9.3Hz,1H),5.75(s,2H),5.01(dd,J＝2.7,6.7Hz,1H),3.64(s,2H),3.50-3.38(m,2H),2.48(br s,2H),2.42(s,1H),2.36-2.25(m,2H),2.20-2.04(m,2H),2.02-1.89(m,2H),1.84-1.70(m,2H),1.66-1.54(m,2H).
实施例79:E-79:1-环丁基-N-((6-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺盐酸盐的合成
E79-1:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E15-1中描述的方法从中间体E66-1，制备得到白色固体状的中间体E79-1(30mg,30.5％)。
LC-MS(ESI):m/z 642.2[M+H]+.
E-79:1-环丁基-N-((6-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺盐酸盐
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E79-1，制备得到黄色固体状的化合物E-79(1.3mg,6.18％)。
LC-MS(ESI):m/z 442.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.55(s,1H)9.30(d,J＝3.00Hz,2H)8.94(s,1H)8.45(br s,1H)8.01(br s,1H)7.86(s,1H)7.57(d,J＝8.13Hz,1H)7.48(s,1H)7.06(dd,J＝8.19,1.19Hz,1H)6.60(s,1H)5.77(s,2H)4.27(t,J＝5.07Hz,2H)3.38-3.41(m,4H)2.89-2.97(m,2H)2.61-2.70(m,1H)1.98-2.08(m,6H)1.73-1.88(m,4H).
实施例80:E-80的合成:1-环丁基-N-((6-((4-(5-(甲基甲硅烷基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
E80-1:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((4-(5-硝基吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体I-7，制备得到黄色固体状的中间体E80-1(1.10g,83.6％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ9.17-9.32(m,2H),8.79(t,J＝2.13Hz,1H),8.13(br s,1H),7.72(br s,1H),7.43(d,J＝7.25Hz,1H),7.13(br s,1H),6.22(br s,1H),5.64(br s,2H),4.59-4.72(m,2H),3.30(d,J＝6.25Hz,2H),2.43-2.57(m,1H),1.95(br s,2H),1.74-1.84(m,2H),1.63-1.72(m,2H),1.59(br s,9H),1.29-1.46(m,9H).
E80-2:6-((4-(5-氨基吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E3-2中描述的方法从中间体E80-1，制备得到黄色固体状的中间体E80-2(1g,86.0％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ8.17-8.24(m,1H),8.06(br s,1H),7.95(d,J＝2.38Hz,1H),7.58(br s,1H),7.48(br s,1H),7.41(d,J＝6.00Hz,1H),7.05-7.16(m,1H),6.23(d,J＝14.26Hz,1H),5.60(br s,2H),4.65(d,J＝16.76Hz,2H),3.69(br s,2H),3.29(d,J＝6.50Hz,2H),2.51(br s,1H),1.95(br s,2H),1.74-1.83(m,2H),1.63-1.71(m,2H),1.57(s,9H),1.28-1.46(m,9H).
E80-3:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((4-(5-硒氰基吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E14-1中描述的方法从中间体E80-2，制备得到红色固体状的中间体E80-3(0.11g,粗品)。
LC-MS(ESI):m/z 677.2[M+H]+.
E80-4:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((4-(5-(甲基硅烷基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E14-2中描述的方法从中间体E80-3，制备得到黄色油状的中间体E80-4(70mg,64.7％)。
1H NMR:(400MHz,CDCl3):δ8.66(br s,1H),8.48(br s,1H),8.16(br s,1H),8.03-8.10(m,1H),7.58-7.71(m,1H),7.41(d,J＝7.38Hz,1H),7.06-7.18(m,2H),6.18-6.31(m,1H),5.61(br s,2H),4.58-4.71(m,2H),3.29(d,J＝6.00Hz,2H),2.45-2.56(m,1H),2.32-2.37(m,3H),2.15-2.16(m,1H),1.94(d,J＝5.63Hz,2H),1.73-1.84(m,2H),1.63-1.70(m,2H),1.58(s,9H),1.29-1.47(m,7H).
E-80:1-环丁基-N-((6-((4-(5-(甲基硅酰基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E80-4，制备得到白色固体状的化合物E-80(17.5mg,32.6％)。
LC-MS(ESI):m/z 467.0[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.59(s,1H),9.39(brs,2H),8.96(d,J＝1.88Hz,1H),8.87(s,1H),8.63(d,J＝2.13Hz,1H),8.44(t,J＝1.88Hz,1H),7.57(d,J＝8.13Hz,1H),7.47(s,1H),7.07(dd,J＝8.13,1.38Hz,1H),6.61(d,J＝1.00Hz,1H),5.76(s,2H),4.27(t,J＝5.32Hz,2H),2.89-2.98(m,2H),2.62-2.72(m,1H),2.50(br s,3H),1.98-2.11(m,2H),1.72-1.90(m,4H).
实施例81:E-81的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(5-(甲基甲硅烷基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E81-1:(2-((4-(5-硒氰基吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E14-1中描述的方法从中间体E62-4，制备得到黄色固体状的中间体E81-1(30mg,8.46％)。
LC-MS(ESI):m/z 579.2[M+H]+.
E81-2:(2-((4-(5-(甲基硅酰基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E14-2中描述的方法从中间体E81-1，制备得到黄色固体状的中间体E81-2(20mg,67.9％)。
LC-MS(ESI):m/z 568.1[M+H]+.
E-81:1-环丁基-N-((2-((4-(5-(甲基硅酰基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E81-2，制备得到白色固体状的化合物E-81(11.5mg,61.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 468.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.27(s,2H)8.92(d,J＝1.67Hz,1H)8.89(s,1H)8.87(s,1H)8.59(d,J＝1.91Hz,1H)8.33(d,J＝2.03Hz,2H)7.80(s,2H)5.93(s,2H)4.19(t,J＝5.36Hz,2H)2.96(d,J＝5.13Hz,2H)2.62-2.74(m,1H)2.48(s,3H)2.02-2.09(m,2H)1.80(s,2H)1.78(s,2H).
实施例82:E-82的合成:1-(2-((4-(4-氯-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)甲胺
E82-1:3-溴-4-氯-5-(吡咯烷-1-基)吡啶
使用E16-1中描述的方法从3-溴-4-氯-5-氟吡啶制备得到白色固体状的E82-1(500mg,44.6％)。
LC-MS:[M+H]+＝262.9.
E82-2:4-氯-3-(吡咯烷-1-基)-5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶
使用E53-6中描述的方法从E82-1制备得到棕色固体状的E82-2(180mg,60.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝279.0.
E82-3:4-氯-3-乙炔基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶
使用I-2中描述的方法从E82-2制备得到E82-3的溶液(140mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝207.1.
E82-4:(2-((4-(4-氯-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
使用4-d中描述的方法从E82-3制备得到黄色固体状的E82-4(60mg,81.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝410.1.
E82-5:2-((4-(4-氯-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
使用E143-2中描述的方法从E82-4，制备得到灰色固体状的E82-5(15mg,37.6％)。
LC-MS:[M+H]+＝408.1.
E-82:1-(2-((4-(4-氯-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)甲胺
使用E6-1中描述的方法从E82-5制备得到黄色油状的E-82(1.40mg,7.45％)。
LC-MS:[M+H]+＝507.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.71(s,1H),8.52(s,1H),8.42(s,1H),8.20(s,1H),7.94(s,1H),7.46(d,J＝9.4Hz,1H),7.26(d,J＝7.9Hz,1H),5.78(s,2H),3.67(s,2H),3.43-3.39(m,4H),2.74(s,2H),1.97-1.87(m,10H).
实施例83:E-83的合成:6-((2，2-二甲基哌啶-1-基)甲基)-2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐
E83-1:6-(溴甲基)-2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
使用E141-2中描述的方法从E134-1制备得到棕色固体状的E83-1(400mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝438.1.
E-83:6-((2，2-二甲基哌啶-1-基)甲基)-2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶盐酸盐
使用E16-1中描述的方法从E83-1制备得到黄色固体状的E-83(0.80mg,1.38％)。
LC-MS:[M+H]+＝471.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.88-9.57(m,1H),8.96(s,1H),8.83(s,1H),8.50-8.44(m,1H),8.17(s,1H),8.02(d,J＝2.6Hz,1H),7.83(br s,1H),7.69-7.60(m,1H),7.52(d,J＝9.3Hz,1H),5.85(s,2H),4.68-4.60(m,1H),3.96(dd,J＝8.7,13.3Hz,1H),3.11-3.05(m,2H),2.96-2.88(m,2H),2.56-2.54(m,2H),2.02(t,J＝6.6Hz,4H),1.94-1.87(m,1H),1.77-1.63(m,3H),1.61(s,3H),1.59(br s,2H),1.40(s,3H).
实施例84:E-84的合成:2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-6-((4-(5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚
E84-1:3-溴-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶
使用E16-1中描述的方法从2-甲基吡咯烷和3-溴-5-氟吡啶制备得到白色固体状的E84-1(250mg,18.0％)。
LC-MS:[M+H]+＝240.9.
E84-2:3-(2-甲基吡咯烷-1-基)-5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶
使用E53-6中描述的方法从E84-1制备得到棕色固体状的E84-2(70mg,40.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝259.3.
E84-3:3-乙炔基-5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶
使用I-2中描述的方法从E84-2制备得到棕色固体状的E84-3(50.4mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝187.4.
E-84:2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-6-((4-(5-(2-甲基吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚
使用4-d中描述的方法从E84-3制备得到黄色固体状的E-84(3.60mg,2.66％)。
LC-MS:[M+H]+＝484.3.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.05(s,1H),8.67(s,1H),8.26(s,1H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.43(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.27(s,1H),6.98(d,J＝7.3Hz,1H),6.25(s,1H),5.67(s,2H),3.97(br s,1H),3.57(s,2H),3.47-3.40(m,1H),3.21-3.13(m,1H),2.34(br s,4H),2.10-1.92(m,3H),1.69(br s,1H),1.31(t,J＝5.5Hz,4H),1.12(d,J＝6.1Hz,3H),0.87(s,6H).
实施例85:E-85的合成:(6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基5-(二甲基氨基)烟酸
E85-1:(6-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基5-(二甲氨基)烟酸酯
使用E16-1中描述的方法从1-d制备得到黄色油状的E85-1(30.0mg,44.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝494.3.
E-85:(6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基5-(二甲氨基)烟酸
使用E-1中描述的方法从E85-1制备得到黄色固体状的E-85(18.3mg,75.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝394.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.67(d,J＝1.6Hz,2H),9.07(s,1H),8.57(s,1H),8.52(s,1H),8.39(d,J＝2.8Hz,1H),8.17(d,J＝9.4Hz,1H),8.02(d,J＝9.3Hz,1H),7.86(br s,1H),5.68(s,2H),4.27-4.23(m,2H),3.08(s,6H),2.98-2.92(m,2H),2.71(td,J＝7.5,15.0Hz,1H),2.09-2.01(m,2H),1.88-1.75(m,4H).
实施例86:E-86的合成:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((2-((4-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E86-1:3-溴-5-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶
使用E130-1中描述的方法从3-氟吡咯烷和3，5-二溴吡啶，制备得到灰色固体状的E86-1(300.0mg,48.3％)。
LC-MS:[M+H]+＝247.0.
E86-2:3-(3-氟吡咯烷-1-基)-5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶
使用E53-6中描述的方法从E86-1制备得到黑色固体状的E86-2(250.0mg,77.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝263.7.
E86-3:3-乙炔基-5-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶
使用I-2中描述的方法从E86-2制备得到黄色油状的E86-3(181.0mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝191.2.
E86-4:(2-((4-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
使用4-d中描述的方法从E86-3，制备得到黄色固体状的E86-4(84.0mg,45.1％)。
LC-MS:[M+H]+＝394.4.
E86-5:2-((4-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
使用E54-2中描述的方法从E86-4制备得到黄色固体状的E86-5(14.0mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝392.2.
E-86:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((2-((4-(5-(3-氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用E6-1中描述的方法从E86-5制备得到黄色固体状的E-86(4.20mg,23.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝491.5.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.69(s,1H),8.46-8.33(m,2H),7.95(d,J＝12.9Hz,2H),7.47(d,J＝9.4Hz,1H),7.35(br s,1H),7.26(d,J＝9.3Hz,1H),5.75(s,2H),5.59-5.40(m,1H),3.68(s,2H),3.65-3.61(m,1H),3.55(br s,2H),3.42(d,J＝7.6Hz,2H),2.74(s,2H),2.35-2.24(m,2H),1.93(d,J＝1.3Hz,6H).
实施例87:E-87的合成:1-(2-((4-(5-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)甲胺盐酸盐
E87-1:(2-((4-(5-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用7-a中描述的方法从E141-2制备得到白色固体状的E87-1(12.0mg,18.4％)。
LC-MS:[M+H]+＝571.3.
E-87:1-(2-((4-(5-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)甲胺盐酸盐
使用E-34中描述的方法从E87-1制备得到白色固体状的E-87(3.50mg,31.1％)。
LC-MS:[M+H]+＝471.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.53(d,J＝1.6Hz,2H),9.05(s,1H),8.85(s,1H),8.54(s,1H),8.29(s,1H),8.05(d,J＝2.5Hz,1H),7.92(s,1H),7.73(s,2H),6.09(s,2H),5.92(s,2H),4.26(s,4H),4.21(br s,2H),3.30-3.25(m,2H),2.12(d,J＝2.4Hz,6H).
实施例88:E-88的合成:6-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
E88-1:(2-((4-(5-溴吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E63-2，制备得到黄色固体状的中间体E88-1(1.30g,61.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 385.2[M+H]+.
E88-2:2-((4-(5-溴吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
使用中间体E54-2中描述的方法从中间体E88-1，制备得到黄色固体状的中间体E88-2(0.80g,73.1％)。
LC-MS(ESI):m/z 383.2[M+H]+.
E88-3:2-((4-(5-溴吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-6-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
使用中间体E30-1中描述的方法从中间体E88-2，制备得到棕色固体状的中间体E88-3(0.22g,58.5％)。
LC-MS(ESI):m/z 480.3[M+H]+.
E-88:6-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
使用中间体E15-1中描述的方法从中间体E88-3，制备得到黄色固体状的中间体E-88(6.4mg,12.7％)。
LC-MS(ESI):m/z 471.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),8.44(s,1H),8.31(d,J＝1.50Hz,1H),8.18(s,1H),7.96(s,1H),7.89(d,J＝2.75Hz,1H),7.47(d,J＝9.26Hz,1H),7.26-7.33(m,1H),7.21(dd,J＝9.26,1.50Hz,1H),5.74(s,2H),3.44-3.46(m,2H),3.29-3.33(m,4H),2.32-2.40(m,4H),1.94-2.01(m,4H),1.32(t,J＝5.44Hz,4H),0.89(s,6H).
实施例89:E-89的合成:5-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二乙基吡啶-3-胺
E89-1:(2-((4-(5-(二乙氨基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E15-1中描述的方法从中间体E63-3，制备得到白色固体状的中间体E89-1(70mg,71.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 545.3[M+H]+.
E-89:5-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二乙基吡啶-3-胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E89-1，制备得到白色固体状的化合物E-89(26.6mg,64.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 445.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.62(br s,2H),9.18(s,1H),9.00(s,1H),8.44(d,J＝2.3Hz,2H),8.17(d,J＝2.6Hz,1H),8.08-7.96(m,2H),7.87(d,J＝9.4Hz,1H),6.02(s,2H),4.20(t,J＝5.2Hz,2H),3.53(q,J＝7.0Hz,4H),3.00-2.87(m,2H),2.79-2.62(m,1H),2.12-1.96(m,2H),1.92-1.68(m,4H),1.14(t,J＝7.0Hz,6H).
实施例90:E-90的合成:5-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-双(甲基-d3)吡啶-3-胺盐酸盐
E90-1:(2-((4-(5-(双(甲基-d3)氨基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E15-1中描述的方法从中间体E63-3，制备得到白色固体状的中间体E90-1(30mg,31.7％)。
LC-MS(ESI):m/z 523.3[M+H]+.
E-90:5-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-双(甲基-d3)吡啶-3-胺盐酸盐
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E90-1，制备得到白色固体状的化合物E-90(8.30mg,31.2％)。
LC-MS(ESI):m/z 423.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.37(br s,2H),9.07(s,1H),8.86(s,1H),8.52(s,1H),8.31(s,1H),8.16(d,J＝2.7Hz,1H),8.05(s,1H),7.75(br s,2H),5.93(s,2H),4.17(br s,2H),2.94(d,J＝4.8Hz,2H),2.75-2.62(m,1H),2.05(d,J＝5.7Hz,2H),1.93-1.68(m,4H).
实施例91:E-91的合成:2-((4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-6-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
E-91:2-((4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-6-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
使用中间体E15-1中描述的方法从中间体E88-3，制备得到黄色固体状的化合物E-91(2.00mg,2.08％)。
LC-MS(ESI):m/z 457.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),8.36-8.47(m,2H),7.96(s,1H),7.75(d,J＝2.75Hz,1H),7.46(d,J＝9.26Hz,1H),7.18-7.26(m,2H),5.74(s,2H),3.92(t,J＝7.25Hz,4H),3.42-3.47(m,2H),2.30-2.42(m,5H),1.32(t,J＝5.44Hz,4H),0.89(s,6H).
实施例92:E-92的合成:5-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N-乙基-N-甲基吡啶-3-胺
E92-1:(2-((4-(5-(乙基(甲基)氨基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E15-1中描述的方法从中间体E63-3，制备得到白色固体状的中间体E92-1(70mg,粗品)。
LC-MS(ESI):m/z 531.3[M+H]+.
E-92:5-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N-乙基-N-甲基吡啶-3-胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E92-1，制备得到白色固体状的化合物E-92(5.70mg,9.00％)。
LC-MS(ESI):m/z 431.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.53(br s,2H),9.12(s,1H),8.93(s,1H),8.48(s,1H),8.37(s,1H),8.18(d,J＝2.3Hz,1H),8.07(s,1H),7.86(br s,1H),7.83-7.76(m,1H),5.97(s,2H),4.18(br s,2H),3.57(br s,2H),3.06(s,3H),2.94(d,J＝4.8Hz,2H),2.77-2.63(m,1H),2.11-1.99(m,2H),1.89-1.74(m,4H),1.11(t,J＝7.0Hz,3H).
实施例93:E-93的合成:1-(2-((4-(6-氟-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)甲胺
E93-1:5-溴-2-氟-3-(吡咯烷-1-基)吡啶
向5-溴-2-氟吡啶-3-胺(200mg，1.05mmol，1.00eq)的THF(4.00mL)和MeOH(4.00mL)溶液中加入硫酸(408mg，4.08mmol，222μL，98％纯度，3.90eq)的水(1.78g，98.8mmol，1.78mL，95.0eq)溶液，之后在0℃下分批加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(416mg，3.15mmol，405μL，3.00eq)和NaBH4(119mg，3.15mmol，3.00eq)，所得混合物在25℃下搅拌16h。反应混合物在0℃下用水(3.00mL)淬灭，在0℃下用饱和碳酸氢钠将pH值调至约8，并用乙酸乙酯(5.00mL×3)萃取。合并的有机层用盐水(2.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备薄层色谱(石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化，得到白色固体状的E93-1(0.10g，39.0％)。
LC-MS:[M+H]+＝245.0.
E93-2:2-氟-3-(吡咯烷-1-基)-5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶
使用E53-6中描述的方法从E93-1制备得到黄色固体状的E93-2(70.0mg,26.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝263.2.
E93-3:5-乙炔基-2-氟-3-(吡咯烷-1-基)吡啶
使用I-2中描述的方法从E93-2制备得到黄色固体状的E93-3(20.0mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝191.1.
E93-4:(2-((4-(6-氟-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
使用4-d中描述的方法从E93-3，制备得到棕色固体状的E93-4(130.0mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝394.1.
E93-5:2-((4-(6-氟-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
使用E54-2中描述的方法从E93-4制备得到棕色固体状的E93-5(70.0mg,43.3％)。
LC-MS:[M+H]+＝392.1.
E-93:1-(2-((4-(6-氟-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)甲胺
使用E6-1中描述的方法从E93-5制备得到黄色固体状的E-93(4.20mg,10.3％)。
LC-MS:[M+H]+＝491.1.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H),8.42(s,1H),7.96(s,1H),7.88(s,1H),7.46(d,J＝9.8Hz,2H),7.30-7.22(m,1H),5.73(s,2H),3.68(s,2H),3.40(d,J＝2.0Hz,4H),2.74(s,2H),1.99-1.87(m,10H).
实施例94:E-94的合成:1-(2-((4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
E94-1:(2-((4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E15-1中描述的方法从中间体E63-3，制备得到黄色固体状的中间体E94-1(50mg,52.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 529.3[M+H]+.
E-94:1-(2-((4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
在25℃下，向搅拌的中间体E94-1(30.0mg，56.8μmol，1.00eq)的DCM(0.60mL)溶液中加入TFA/DCM(V/V＝1/50，35.0eq)，将得到的混合物在25℃搅拌16小时。将混合物浓缩，残留物通过制备型HPLC纯化，得到黄色固体状的化合物E-94(3.30mg，13.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 429.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H)8.41(s,1H)8.38(d,J＝1.43Hz,1H)7.95(s,1H)7.90-8.01(m,1H)7.74(d,J＝2.50Hz,1H)7.45(d,J＝9.18Hz,1H)7.25(dd,J＝9.30,1.43Hz,1H)7.20(t,J＝2.15Hz,1H)5.73(s,2H)3.91(t,J＝7.27Hz,4H)3.64(s,2H)3.29(s,2H)2.37-2.41(m,3H)1.90-2.03(m,3H)1.71-1.87(m,3H)1.55-1.66(m,2H).
实施例95:E-95的合成:1-(2-((4-(2-氟-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)甲胺
E95-1:3-溴-2-氟-5-(吡咯烷-1-基)吡啶
使用E93-1中描述的方法从5-溴-6-氟吡啶-3-胺制备得到白色固体状的E95-1(100.0mg,39.1％)。
LC-MS:[M+H]+＝264.9.
E95-2:2-氟-5-(吡咯烷-1-基)-3-((三甲硅基)乙炔基)吡啶
使用E53-6中描述的方法从E95-1制备得到灰色固体状的E95-2(70.0mg,81.7％)。
LC-MS:[M+H]+＝263.2.
E95-3:3-乙炔基-2-氟-5-(吡咯烷-1-基)吡啶
使用I-2中描述的方法从E95-2制备得到黄色油状的E95-3(50.7mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝191.1.
E95-4:(2-((4-(2-氟-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
使用4-d中描述的方法从E95-3制备得到黄色固体状的E95-4(70.0mg,58.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝394.4.
E95-5:2-((4-(2-氟-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
使用E143-2中描述的方法从E95-4制备得到棕色固体状的E95-5(30.0mg,30.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝392.2.
E-95:1-(2-((4-(2-氟-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)甲胺
使用E6-1中描述的方法从E95-5制备得到黄色固体状的E-95(1.80mg,9.34％)。
LC-MS:[M+H]+＝491.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.47(d,J＝3.6Hz,1H),8.41(s,1H),7.94(s,1H),7.65(dd,J＝2.9,8.2Hz,1H),7.46(d,J＝9.4Hz,1H),7.43(br s,1H),7.25(d,J＝9.4Hz,1H),5.78(s,2H),3.67(s,2H),3.30(d,J＝6.6Hz,4H),2.73(s,2H),1.98(t,J＝6.4Hz,4H),1.92(d,J＝2.6Hz,6H).
实施例96:E-96的合成:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((2-((4-(2-甲基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E96-1:3-溴-2-甲基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶
使用E93-1中描述的方法从5-溴-6-甲基吡啶-3-胺制备得到黄色固体状的E96-1(400mg,31.6％)。
LC-MS:[M+H]+＝241.1.
E96-2:2-甲基-5-(吡咯烷-1-基)-3-((三甲硅基)乙炔基)吡啶
使用E53-6中描述的方法从E96-1制备得到棕色固体状的E96-2(150.0mg,73.7％)。
LC-MS:[M+H]+＝259.2.
E96-3:3-乙炔基-2-甲基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶
使用I-2中描述的方法从E96-2制备得到黄色油状的E96-3(108mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝187.3.
E96-4:(2-((4-(2-甲基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
使用4-d中描述的方法从E96-3制备得到棕色固体状的E96-4(200mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝390.1.
E96-5:2-((4-(2-甲基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
使用E143-2中描述的方法从E96-4制备得到黄色固体状的E96-5(25.0mg,10.9％)。
LC-MS:[M+H]+＝388.2.
E-96:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((2-((4-(2-甲基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用E6-1中描述的方法从E96-5制备得到黄色固体状的E-96(11.40mg,22.7％)。
LC-MS:[M+H]+＝487.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.50(s,1H),8.41(s,1H),7.93(s,1H),7.83(d,J＝2.4Hz,1H),7.46(d,J＝9.4Hz,1H),7.25(d,J＝9.3Hz,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),5.75(s,2H),3.67(s,2H),3.31(br s,3H),3.26(br s,4H),2.74(s,2H),1.96(br s,4H),1.93(d,J＝2.4Hz,6H).
实施例97:E-97的合成:N-(1-(6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙基)-5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺
E97-1:(环丁基甲基)((2-(1-(5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺基)乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用E101-2中描述的方法从E12-5制备得到白色固体状的E97-1(15.0mg,19.6％)。
LC-MS:[M+H]+＝533.3.
E-97:N-(1-(6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)乙基)-5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺
使用E-3中描述的方法从E97-1制备得到黄色固体状的E-97(4.50mg,33.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝433.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.78(d,J＝7.3Hz,1H),9.61(br s,2H),9.00(s,1H),8.49(s,1H),8.47-8.42(m,1H),8.17(d,J＝2.0Hz,1H),8.13(d,J＝9.1Hz,1H),7.98(d,J＝9.4Hz,1H),7.95(br s,1H),5.48(t,J＝7.1Hz,1H),4.25(br s,2H),3.45-3.43(m,4H),2.95(d,J＝4.4Hz,2H),2.73-2.66(m,1H),2.10-2.03(m,2H),2.02-1.97(m,4H),1.90-1.76(m,4H),1.70(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例98:E-98的合成:1-(2-((4-(5-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
E98-1:(2-((4-(5-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E15-1中描述的方法从中间体E63-3，制备得到白色固体状的中间体E98-1(0.07g,72.6％)。
LC-MS(ESI):m/z 539.2[M+H]+.
E-98:1-(2-((4-(5-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E98-1，制备得到白色固体状的化合物E-98(25.6mg,39.5％)。
LC-MS(ESI):m/z 439.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.96(s,1H)8.92(s,1H)8.89-8.91(m,1H)8.87-8.89(m,1H)8.44-8.47(m,1H)8.38-8.40(m,1H)7.85(s,2H)7.55(s,2H)6.36(s,2H)5.99(s,2H)4.21-4.24(m,2H)2.98(s,2H)2.62(br s,1H)2.04(s,2H)1.73-1.84(m,4H).
实施例99:E-99的合成:N-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺盐酸盐
E99-1:5-(吡咯烷-1-基)烟酸
使用中间体E15-1中描述的方法从5-溴烟酸甲酯制备得到黄色固体状的中间体E99-1(0.40g，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z 193.0[M+H]+.
E99-2:(2-((5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E7-3中描述的方法从中间体E99-1和I-10制备得到黄色固体状的中间体E99-2(35.0mg,23.2％)。
LC-MS(ESI):m/z 519.5[M+H]+.
E-99:N-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺盐酸盐
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E99-2制备得到白色固体状的化合物E-99(5.60mg,18.2％)。
LC-MS(ESI):m/z 419.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.99(br s,1H),9.55(br s,2H),9.01(s,1H),8.46(s,1H),8.40(s,1H),8.18(d,J＝2.5Hz,1H),8.12(d,J＝9.4Hz,1H),8.01-7.92(m,2H),4.76(d,J＝5.4Hz,2H),4.24(br s,2H),3.42-3.39(m,4H),3.01-2.92(m,2H),2.76-2.68(m,1H),2.07-1.99(m,6H),1.87-1.76(m,4H).
实施例100:E-100的合成:5-(1-((2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基吡啶-3-胺
E100-1:6-((4-(5-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E7-3中描述的方法从中间体E38-3，制备得到白色固体状的中间体E100-1(0.10g,28.5％)。
LC-MS(ESI):m/z 544.4[M+H]+.
E-100:5-(1-((2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，N-二甲基吡啶-3-胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E100-1，制备得到黄色固体状的化合物E-100(14.5mg,16.4％)。
LC-MS(ESI):m/z 444.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.58-11.67(m,1H)10.69-10.85(m,1H)8.98-9.01(m,1H)8.49-8.53(m,1H)8.14-8.18(m,1H)8.04-8.07(m,1H)7.57-7.63(m,1H)7.47-7.51(m,1H)7.07-7.12(m,1H)6.64-6.68(m,1H)5.76-5.81(m,2H)4.49(s,2H)3.16-3.21(m,2H)3.11(s,6H)3.03-3.08(m,2H)1.67-1.75(m,2H)1.48-1.54(m,2H)0.93-0.99(m,6H).
实施例101:E-101的合成:N-((2-(((环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺盐酸盐
E101-1:6-(氨甲基)-2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体I-10中描述的方法从中间体I-7，制备得到黄色油状的中间体E101-1(840mg,59.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 443.7[M+H]+.
E101-2:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
向搅拌的中间体E99-2(43.3mg，225μmol，1.00eq)和E101-1(100mg，225μmol，1.00eq)的吡啶(2.00mL)溶液中加入EDCI(64.8mg，338μmol，1.50eq)。将得到的混合物在25℃氮气保护下搅拌16小时。加入水(5.00mL)淬灭混合物，并用乙酸乙酯(2.00mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(2.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶预薄层色谱纯化，用DCM:MeOH(10:1)洗脱，得到棕色油状的中间体E101-2(0.07g，50.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 618.5[M+H]+.
E-101:N-((2-(((环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺盐酸盐
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E101-2，制备得到黄色油状的化合物E-101(37.6mg,67.2％)。
LC-MS(ESI):m/z 418.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.46(s,1H)9.70(t,J＝5.92Hz,1H)9.35-9.45(m,2H)8.44(s,1H)8.17(d,J＝2.63Hz,1H)7.99(s,1H)7.50(d,J＝8.11Hz,1H)7.38(s,1H)7.04(dd,J＝8.11,1.32Hz,1H)6.57(s,1H)4.60(d,J＝5.92Hz,2H)4.25(t,J＝5.26Hz,2H)3.40(t,J＝6.36Hz,4H)2.88-2.95(m,2H)2.62-2.70(m,1H)1.97-2.05(m,6H)1.73-1.84(m,4H).
实施例102:E-102的合成:5-(二甲基氨基)-N-((6-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)烟酰胺
E102-1:(6-氨基吡啶-3-基)甲醇
使用中间体E54-1中描述的方法从6-氨基烟酸甲酯，制备得到黄色固体状的中间体E102-1(9.50g,粗品)。
LC-MS(ESI):m/z 125.0[M+H]+.
E102-2:5-((叔丁基二甲基氧基)甲基)吡啶-2胺
向中间体E102-1(9.50g，76.5mmol，1.00eq)的DCM(250mL)溶液中加入咪唑(5.73g，84.1mmol，1.10eq)和TBSCl(11.5g，76.5mmol，9.38mL，1.00eq)。将所得混合物在25℃下搅拌16h。用水(100mL)淬灭混合物，并用DCM(30.0mL*3)萃取。合并的有机层用盐水(2.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/1)，得到白色固体状的中间体E102-2(8.00g，43.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 239.0[M+H]+.
E102-3:6-(((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)-2-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
在20℃下，向中间体E102-2(8.00g，33.6mmol，1.00eq)的MeCN(80.0mL)悬浮液中加入1，3-二氯丙-2-酮(8.52g，67.1mmol，8.35mL，2.00eq)将所得混合物在80℃下搅拌16h。用2M碳酸氢钠(100.0mL)淬灭混合物，并用DCM(30.0mL*萃取合并的有机层用盐水(2.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝50/1至0/1)，得到粉红色固体状的中间体E102-3(1.00g，9.60％)。
LC-MS(ESI):m/z 311.1[M+H]+.
E102-4:(6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲胺
向中间体E102-3(1.00g，3.22mmol，1.00eq)中加入NH3的MeOH(7M，30.0mL)溶液，在50℃下搅拌12h。将溶液浓缩。残留物通过柱色谱纯化(DCM/MeOH＝50/1至5/1)，得到黄色固体状的中间体E102-4(0.50g，53.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 292.1[M+H]+.
E102-5:N-((6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(二甲氨基)烟酰胺
使用中间体E7-3中描述的方法从中间体E102-4，制备得到黄色固体状的中间体E102-5(0.32g,42.4％)。
LC-MS(ESI):m/z 440.2[M+H]+.
E102-6:5-(二甲氨基)-N-((6-(羟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)烟酰胺
在20℃下，向中间体E102-5(0.27g，614μmol，1.00eq)的THF(5.50mL)溶液中加入TBAF(1M，1.23mL，2.00eq)。将所得混合物在25℃下搅拌2h。将混合物浓缩。残留物通过制备薄层色谱(DCM/MeOH＝5/1)纯化，得到棕色固体状的中间体E102-6(0.120g，60.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 326.2[M+H]+.
E102-7:5-(二甲氨基)-N-((6-甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)烟酰胺
使用中间体I-4中描述的方法从中间体E102-6，制备得到红色固体状的中间体E102-7(30mg,粗品)。
LC-MS(ESI):m/z 323.4[M+H]+.
E-102:5-(二甲氨基)-N-((6-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)烟酰胺
使用中间体E30-1中描述的方法从中间体E102-7，制备得到黄色固体状的化合物E-102(2.80mg,7.00％)。
LC-MS(ESI):m/z 421.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.08-9.14(m,1H),8.34-8.41(m,2H),8.20-8.25(m,1H),7.76-7.80(m,1H),7.47-7.49(m,1H),7.43(d,J＝9.38Hz,1H),7.13-7.18(m,1H),4.52-4.60(m,2H),3.39-3.47(m,2H),2.96-3.01(m,6H),2.32-2.37(m,4H),1.29-1.36(m,4H),0.87-0.91(m,6H).
实施例103:E-103的合成:5-(二甲基氨基)-N-((2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)烟酰胺
E103-1:6-(氨甲基)-2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体I-10中描述的方法从中间体E109-5，制备得到白色固体状的中间体E103-1(26.0mg,37.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 372.2[M+H]+.
E103-2:6-((5-(二甲基氨基)烟酰胺基)甲基)-2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E7-3中描述的方法从中间体E103-1，制备得到白色固体状的中间体E103-2(30.0mg,18.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 520.5[M+H]+.
E-103:5-(二甲氨基)-N-((2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)烟酰胺
使用中间体E-1中描述的方法从中间体E103-2，制备得到白色固体状的化合物E-103(16.4mg,30.7％)。
LC-MS(ESI):m/z 420.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.42(s,1H)10.54-10.67(m,1H)9.59-9.66(m,1H)8.47(s,1H)8.30(s,1H)8.04-8.07(m,1H)7.52-7.56(m,1H)7.40(s,1H)7.05-7.09(m,1H)6.61-6.63(m,1H)4.60(s,2H)4.47(s,2H)3.16(s,2H)3.10(s,6H)3.03-3.08(m,2H)1.65-1.72(m,2H)1.52(s,2H)0.96(d,J＝10.38Hz,6H).
实施例104:E-104的合成:1-(2-((4-(5-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)甲胺
E104-1:(2-((4-(5-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
使用4-d中描述的方法从E131-4和4-c，制备得到黄色固体状的E104-1(70.0mg,42.5％)。
LC-MS:[M+H]+＝412.3.
E104-2:2-((4-(5-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
使用E54-2中描述的方法从E104-1制备得到白色固体状的E104-2(49mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝410.2.
E-104:1-(2-((4-(5-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)甲胺
使用E6-1中描述的方法从E104-2制备得到黄色固体状的E-104(37.5mg,59.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝509.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.69(s,1H),8.47-8.41(m,2H),7.98-7.95(m,2H),7.47(d,J＝9.3Hz,1H),7.40(s,1H),7.28(s,1H),5.75(s,2H),3.80(s,2H),3.68(s,2H),3.58(s,2H),2.74(s,2H),2.61-2.56(m,2H),1.93(d,J＝2.6Hz,6H).
实施例105:E-105的合成:1-(6-((4-(5-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
E105-1:3-溴-5-(1H-吡咯-1-基)吡啶
使用中间体E16-1中描述的方法从3-溴-5-氟吡啶，制备得到白色固体状的中间体E105-1(1.10g,86.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 223.2[M+H]+.
E105-2:3-(1H-吡咯-1-基)-5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶
使用中间体2-b中描述的方法从中间体E105-1，制备得到棕色固体状的中间体E105-2(0.90g,83.5％)。
LC-MS(ESI):m/z 241.3[M+H]+.
E105-3:3-乙炔基-5-(1H-吡咯-1-基)吡啶
使用中间体I-2中描述的方法从中间体E105-2，制备得到棕色固体状的中间体E105-3(0.12g,85.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 169.1[M+H]+.
E105-4:6-((4-(5-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E105-3，制备得到白色固体状的中间体E105-4(0.08g,70.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 638.6[M+H]+.
E-105:1-(6-((4-(5-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
使用中间体E-1中描述的方法从中间体E105-4，制备得到白色固体状的化合物E-105(26.3mg,44.2％)。
LC-MS(ESI):m/z 438.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.55(d,J＝0.66Hz,1H)9.27-9.35(m,2H)8.98(s,1H)8.92(s,1H)8.87(s,1H)8.49(t,J＝1.86Hz,1H)7.55-7.60(m,3H)7.48(s,1H)7.07(dd,J＝8.22,1.21Hz,1H)6.61(s,1H)6.35(t,J＝2.08Hz,2H)5.78(s,2H)4.27(t,J＝5.26Hz,2H)2.90-2.97(m,2H)2.61-2.70(m,1H)2.00-2.08(m,2H)1.73-1.85(m,4H).
实施例106:E-106的合成:1-环丁基-N-((6-((4-(5-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
E106-1:3-溴-5-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶
使用中间体E16-1中描述的方法从3-溴-5-氟吡啶，制备得到黑色固体状的中间体E106-1(1.00g,33.4％)。
LC-MS(ESI):m/z 224.9[M+H]+.
E106-2:3-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)-5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶
使用中间体2-b中描述的方法从中间体E106-1，制备得到黑色固体状的中间体E106-2(0.95g,67.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 243.2[M+H]+.
E106-3:3-(2，5-二氢1H-吡咯-1-基)-5-乙炔基吡啶
使用中间体I-2中描述的方法从中间体E106-2，制备得到黑色固体状的中间体E106-3(55.0mg,63.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 171.0[M+H]+.
E106-4:2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-6-((4-(5-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E106-3，制备得到黄色固体状的中间体E106-4(0.08g,41.1％)。
LC-MS(ESI):m/z 638.5[M+H]+.
E-106:1-环丁基-N-((6-((4-(5-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
使用中间体E-1中描述的方法从中间体E106-4，制备得到黄色固体状的化合物E-106(21.6mg,31.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 440.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.62(s,1H),9.39(s,2H),8.96(s,1H),8.51(s,1H),8.03(d,J＝2.15Hz,1H),7.88(s,1H),7.58(d,J＝8.11Hz,1H),7.49(s,1H),7.07(d,J＝8.23Hz,1H),6.62(s,1H),6.09(s,2H),5.78(s,2H),4.28(s,2H),4.25(s,4H),2.98-2.89(m,2H),2.67(s,1H),2.09-2.02(m,2H),1.83-1.72(m,4H).
实施例107:E-107的合成:1-环丁基-N-((2-((4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E107-1:(2-((4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体I-1，制备得到黄色固体状的中间体E107-1(0.08g,41.1％)。
LC-MS(ESI):m/z 473.3[M+H]+.
E-107:1-环丁基-N-((2-((4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用中间体E-1中描述的方法从中间体E107-1，制备得到白色固体状的化合物E-107(34.6mg,49.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 373.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.72-9.64(m,2H),9.05-9.02(m,1H),8.79(s,1H),8.47(s,1H),8.13-8.08(m,1H),7.96-7.91(m,1H),7.84(s,2H),7.46(s,2H),7.38-7.32(m,1H),6.00(s,2H),4.22(d,J＝4.88Hz,2H),2.97-2.91(m,2H),2.71(s,1H),2.05(d,J＝6.63Hz,2H),1.83-1.74(m,4H).
实施例108:E-108的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E108-1:叔丁基(环丁基甲基)((2-((4-(吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体I-1，制备得到白色固体状的中间体E108-1(42.0mg,46.9％)。
LC-MS(ESI):m/z 474.4[M+H]+.
E-108:1-环丁基-N-((2-((4-(吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用中间体E-1中描述的方法从中间体E108-1，制备得到白色固体状的化合物E-108(21.1mg,62.9％)。
LC-MS(ESI):m/z 374.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(d,J＝1.25Hz,1H),8.74(s,1H),8.53(dd,J＝4.75,1.50Hz,1H),8.42(s,1H),8.23(t,J＝7.91,1.80Hz,1H),7.97(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.26(dd,J＝9.26,1.25Hz,1H),5.76(s,2H),3.65(s,2H),3.33(s,2H),2.45-2.35(m,1H),2.02-1.95(m,2H),1.80(d,J＝8.13Hz,2H),1.63(d,J＝9.51Hz,2H).
实施例109:E-109的合成:6-((4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚
E109-1:(6-溴-1H-吲哚-2-基)甲醇
使用中间体E54-1中描述的方法从6-溴-1H-吲哚-2-羧酸甲酯，制备得到棕色固体状的中间体E109-1(17.0g,粗品)。
LC-MS(ESI):m/z 225.9[M+H]+.
E109-2:6-溴-1H-吲哚-2-甲醛
使用中间体E54-2中描述的方法从中间体E109-1，制备得到黄色固体状的中间体E109-2(5.80g,34.4％)。
LC-MS(ESI):m/z 224.0[M+H]+.
E109-3:6-溴-2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚
使用中间体E30-1中描述的方法从中间体E109-2，制备得到粉色固体状的中间体E109-3(3.10g,粗品)。
LC-MS(ESI):m/z 321.1[M+H]+.
E109-4:6-溴-2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
在0℃下，向中间体E109-3(3.90g，12.1mmol，1.00eq)的THF(40.0mL)溶液中加入Boc2O(10.6g，48.5mmol，11.1mL，4.00eq)和LiHMDS(1.00M，36.4mL，3.00eq)，将所得混合物在70℃氮气保护下搅拌16h。将混合物用水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(30.0mL*3)萃取，合并的有机层用盐水(30.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过硅胶柱色谱纯化，用DCM:MeOH＝50/1至10:1洗脱，得到红色油状的向中间体E109-4(4.50g，87.9％)。
LC-MS(ESI):m/z 421.1[M+H]+.
E109-5:2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-6-(羟甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体8-b中描述的方法从中间体E109-4，制备得到黄色固体状的中间体E109-5(430mg,41.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 373.3[M+H]+.
E109-6:6-(叠氮甲基)-2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体I-7中描述的方法从中间体E109-5，制备得到无色油状的中间体E109-6(0.30g,53.2％)。
LC-MS(ESI):m/z 398.3[M+H]+.
E109-7:6-((4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E109-6，制备得到黄色固体状的中间体E109-7(0.05g,14.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 556.3[M+H]+.
E-109:6-((4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚
使用中间体E-94中描述的方法从中间体E109-7，制备得到黄色固体状的化合物E-109(8.10mg,19.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 456.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.06(s,1H),8.66(s,1H),8.37(s,1H),7.73(s,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.31(s,1H),7.19-7.16(m,1H),6.97(dd,J＝1.5,8.1Hz,1H),6.25(d,J＝1.1Hz,1H),5.67(s,2H),3.90(t,J＝7.3Hz,4H),3.57(s,2H),2.39-2.29(m,6H),1.31(t,J＝5.4Hz,4H),0.87(s,6H).
实施例110:E-110的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E110-1:1-(3-((三甲硅基)乙炔基)苯基)吡咯烷
使用中间体E53-6中描述的方法从1-(3-溴苯基)吡咯烷，制备得到黄色固体状的中间体E110-1(0.18g,66.1％)。
LC-MS(ESI):m/z 244.1[M+H]+.
E110-2:1-(3-乙炔基苯基)吡咯烷
使用中间体I-2中描述的方法从中间体E110-1，制备得到棕色固体状的中间体E110-2(0.06g,60.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 172.3[M+H]+.
E110-3:(2-((4-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E110-2，制备得到棕色固体状的中间体E110-3(0.15g,79.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 542.4[M+H]+.
E-110:1-环丁基-N-((2-((4-(3-(吡咯烷-1-基)苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用中间体E-1中描述的方法从中间体E110-3，制备得到黄色固体状的化合物E-110(96.4mg,72.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 442.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.76(br s,2H),9.11(s,1H),8.80(s,1H),8.56(s,1H),8.24(d,J＝9.30Hz,1H),8.01(d,J＝9.42Hz,1H),7.24-7.32(m,1H),7.19(br s,2H),6.71(d,J＝2.98Hz,1H),6.03(s,2H),4.25(br t,J＝5.01Hz,2H),3.33(br s,4H),2.85-3.03(m,2H),2.64-2.79(m,1H),1.92-2.12(m,6H),1.69-1.90(m,4H).
实施例111:E-111的合成:2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-6-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚
E111-1:3-溴-5-(吡咯烷-1-基)吡啶
使用中间体E15-1中描述的方法从3，5-二溴吡啶，制备得到黄色固体状的中间体E111-1(7.70g,80.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 227.0[M+H]+.
E111-2:3-(吡咯烷-1-基)-5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶
使用中间体E53-6中描述的方法从中间体E111-1，制备得到棕色固体状的中间体E111-2(6.80g,83.1％)。
LC-MS(ESI):m/z 245.3[M+H]+.
E111-3:3-乙炔基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶
使用中间体I-2中描述的方法从中间体E111-2，制备得到白色固体状的中间体E111-3(4.00g,83.5％)。
LC-MS(ESI):m/z 173.3[M+H]+.
E111-4:2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-6-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E111-3，制备得到棕色油状的中间体E111-4(0.03g,30.2％)。
LC-MS(ESI):m/z 570.4[M+H]+.
E-111:2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-6-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚
使用中间体E-1中描述的方法从中间体E111-4，制备得到黄色固体状的化合物E-111(7.40mg,26.2％)。
LC-MS(ESI):m/z 470.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.55(s,1H),10.56(d,J＝1.38Hz,1H),8.93(s,1H),8.44(s,1H),8.00(d,J＝2.50Hz,1H),7.82(s,1H),7.60(d,J＝8.25Hz,1H),7.49(s,1H),7.08(dd,J＝8.19,1.06Hz,1H),6.65(s,1H),5.78(s,2H),4.47(d,J＝4.63Hz,2H),3.39(t,J＝6.38Hz,4H),3.15-3.20(m,2H),3.01-3.09(m,2H),1.98-2.03(m,4H),1.62-1.73(m,2H),1.50(d,J＝14.13Hz,2H),0.95(d,J＝11.38Hz,6H).
实施例112:E-112的合成:1-(6-((4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
E112-1:3-(氮杂环丁烷-1-基)-5-溴吡啶
使用中间体E16-1中描述的方法从3-溴-5-氟吡啶，制备得到白色固体状的中间体E112-1(1.00g,75.1％)。
LC-MS(ESI):m/z 212.9[M+H]+.
E112-2:3-(氮杂环丁烷-1-基)-5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶
使用中间体2-b中描述的方法从中间体E112-1，制备得到棕色固体状的中间体E112-2(0.30g,92.5％)。
LC-MS(ESI):m/z 231.2[M+H]+.
E112-3:3-(氮杂环丁烷-1-基)-5-乙炔基吡啶
使用中间体I-2中描述的方法从中间体E112-2，制备得到白色固体状的中间体E112-3(100.0mg,67.7％)。
LC-MS(ESI):m/z 159.1[M+H]+.
E112-4:6-((4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E112-3，制备得到白色固体状的中间体E112-4(0.10g,84.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 628.3[M+H]+.
E-112:1-(6-((4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
使用中间体E-1中描述的方法从中间体E112-4，制备得到白色固体状的化合物E-112(12.0mg,52.9％)。
LC-MS(ESI):m/z 428.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.03(s,1H),8.69(s,1H),8.39(d,J＝1.7Hz,1H),7.75(d,J＝2.7Hz,1H),7.45(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(s,1H),7.20(d,J＝2.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.2Hz,1H),6.25(s,1H),5.69(s,2H),3.92(t,J＝7.2Hz,4H),3.80(s,2H),2.49-2.29(m,4H),2.06-1.90(m,3H),1.89-1.73(m,2H),1.70-1.53(m,2H).
实施例113:E-113的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(5-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E113-1:叔丁基(环丁基甲基)((2-((4-(5-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E106-3，制备得到黄色固体状的中间体E113-1(0.03g,28.9％)。
LC-MS(ESI):m/z 541.2[M+H]+.
E-113:1-环丁基-N-((2-((4-(5-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E113-1，制备得到黄色固体状的化合物E-113(10.7mg,39.4％)。
LC-MS(ESI):m/z 441.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.42(br s,2H),9.07(s,1H),8.88(s,1H),8.54(s,1H),8.32(s,1H),8.06(d,J＝2.4Hz,1H),7.94(s,1H),7.80-7.73(m,2H),6.10(s,2H),5.95(s,2H),4.27(s,4H),4.19-4.16(m,2H),2.97-2.92(m,2H),2.72-2.68(m,1H),2.12-2.02(m,2H),1.89-1.76(m,4H).
实施例114:E-114的合成:1-(2-((4-(5-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)甲胺
E114-1:(2-((4-(5-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
使用4-d中描述的方法从E105-3和4-c，制备得到黄色固体状的E114-1(180mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝372.2.
E114-2:2-((4-(5-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
使用E54-2中描述的方法从E114-1，制备得到白色固体状的E114-2(152mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝370.2.
E-114:1-(2-((4-(5-(1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)甲胺
使用E6-1中描述的方法从E114-2，制备得到黄色固体状的E-114(32.5mg,42.1％)。
LC-MS:[M+H]+＝469.0.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.97(s,1H),8.88-8.85(m,1H),8.83(s,1H),8.42(d,J＝14.6Hz,2H),8.02-7.99(m,1H),7.56(s,2H),7.48(d,J＝9.4Hz,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,1H),6.34(s,2H),5.79(s,2H),3.69(br s,2H),2.75(br s,2H),1.94(d,J＝2.6Hz,6H).
实施例116:E-116的合成:3-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-5-硝基吡啶-4-胺
E116-1:3-硝基-5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶-4-胺
使用中间体2-b中描述的方法从3-溴-5-硝基吡啶-4-胺，制备得到黑色固体状的中间体E116-1(8.50g,78.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 236.1[M+H]+.
E116-2:3-乙炔基-5-硝基吡啶-4-胺
使用中间体I-2中描述的方法从中间体E116-1，制备得到黑色固体状的中间体E116-2(5.20g,88.2％)。
LC-MS(ESI):m/z 164.1[M+H]+.
E116-3:(2-((4-(4-氨基-5-硝基吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E116-2，制备得到白色固体状的中间体E116-3(1.30g,90.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 534.2[M+H]+.
E-116:3-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-5-硝基吡啶-4-胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E116-3，制备得到黄色固体状的化合物E-116(40.2mg,22.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 434.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.51(br s,2H),9.23(s,1H),9.12(s,1H),8.95(s,1H),8.84(s,1H),8.43(s,1H),7.9-7.89(m,1H),7.87-7.82(m,1H),6.04(s,2H),4.20(br s,2H),3.04-2.84(m,2H),2.77-2.59(m,1H),2.12-1.98(m,2H),1.90-1.69(m,4H).
实施例119:E-119的合成:N-((2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺
E119-1:6-(氨甲基)-2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体I-10中描述的方法从中间体E109-5，制备得到白色固体状的中间体E119-1(0.07g,37.5％)。
LC-MS(ESI):m/z 372.4[M+H]+.
E119-2:2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-6-((5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E101-2中描述的方法从中间体E119-1，制备得到白色固体状的中间体E119-2(0.05g,48.6％)。
LC-MS(ESI):m/z 546.1[M+H]+.
E-119:N-((2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-6-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E119-2，制备得到白色固体状的化合物E-119(12.7mg,30.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 446.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.88(s,1H),9.04(t,J＝5.9Hz,1H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),8.03(d,J＝2.8Hz,1H),7.37(d,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.26(m,2H),6.93(dd,J＝1.3,8.0Hz,1H),6.20(s,1H),4.53(d,J＝5.9Hz,2H),3.56(s,2H),3.30-3.27(m,4H),2.36-2.32(m,4H),1.99-1.94(m,4H),1.32(t,J＝5.6Hz,4H),0.87(s,6H).
实施例120:E-120的合成:5-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-3，4-二胺
E-120:5-(1-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-3，4-二胺
使用中间体E3-2中描述的方法从化合物E-116，制备得到白色固体状的化合物E-120(14.9mg,38.2％)。
LC-MS(ESI):m/z 404.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.64(s,1H),8.45(s,1H),8.21(br s,1H),8.05-7.91(m,2H),7.61(s,1H),7.47(d,J＝9.3Hz,1H),7.27(d,J＝9.4Hz,1H),6.53(br s,2H),5.75(s,2H),3.71(s,2H),2.55(d,J＝6.8Hz,2H),2.46-2.37(m,1H),2.03-1.92(m,2H),1.87-1.73(m,2H),1.69-1.56(m,2H).
实施例121:E-121的合成:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((6-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
E121-1:1-(叔丁基)2-甲基6-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1，2-二羧酸酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体8-d，制备得到白色固体状的中间体E121-1(0.95g,56.4％)。
LC-MS(ESI):m/z 503.3[M+H]+.
E121-2:2-(羟甲基)-6-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体4-b中描述的方法从中间体E121-1，制备得到白色固体状的中间体E121-2(95.0mg g,44.6％)。
LC-MS(ESI):m/z 475.1[M+H]+.
E121-3:2-甲酰基-6-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E54-2中描述的方法从中间体E121-2，制备得到白色固体状的中间体E121-3(0.07g,57.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 473.1[M+H]+.
E121-4:2-((((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)-6-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体E6-1中描述的方法从中间体E121-3，制备得到黄色固体状的中间体E121-4(20.0mg,25.6％)。
LC-MS(ESI):m/z 572.2[M+H]+.
E-121:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((6-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)甲基)甲胺
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E121-4，制备得到黄色固体状的化合物E-121(4.00mg,22.5％)。
LC-MS(ESI):m/z 472.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.64(s,1H),9.63(brs,2H),8.97(s,1H),8.45(s,1H),8.01(d,J＝2.5Hz,1H),7.88(s,1H),7.57(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(s,1H),7.07(dd,J＝1.3,8.3Hz,1H),6.62(s,1H),5.77(s,2H),4.32(br s,2H),3.44(br s,2H),3.24(br s,4H),2.11(d,J＝2.5Hz,6H),2.00(t,J＝6.6Hz,4H).
实施例122:E-122的合成:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E122-1:(2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E111-3，制备得到棕色固体状的中间体E122-1(240.0mg,粗品)。
LC-MS(ESI):m/z 376.0[M+H]+.
E122-2:2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
使用中间体E54-2中描述的方法从中间体E122-1，制备得到黄色固体状的中间体E122-2(0.04g,20.1％)。
LC-MS(ESI):m/z 374.3[M+H]+.
E-122:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用中间体E6-1中描述的方法从中间体E122-2，制备得到粉色固体状的化合物E-122(11.3mg,14.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 473.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H),8.42(s,1H),8.30(d,J＝1.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.88(d,J＝2.6Hz,1H),7.46(d,J＝9.1Hz,1H),7.29(d,J＝1.6Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),5.73(s,2H),3.67(s,2H),3.31-3.28(m,4H),2.74(s,2H),1.97(t,J＝6.4Hz,4H),1.93(d,J＝2.8Hz,6H).
实施例123:E-123的合成:N-((6-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺
E123-1:N-((6-(((叔丁基二甲基硅基)氧基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺
使用中间体E101-2中描述的方法从中间体E102-4和E99-2，制备得到棕色固体状的中间体E123-1(0.16g,33.4％)。
LC-MS(ESI):m/z 466.0[M+H]+.
E123-2:N-((6-(羟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺
使用中间体E102-6中描述的方法从中间体E123-1，制备得到白色固体状的中间体E123-2(0.07g,58.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 352.0[M+H]+.
E123-3:n-((6-甲酰基咪唑[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺
使用中间体I-4中描述的方法从中间体E123-2，制备得到白色固体状的中间体E123-3(0.03g,43.1％)。
LC-MS(ESI):m/z 350.0[M+H]+.
E-123:N-((6-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺
使用中间体E30-1中描述的方法从中间体E123-3，制备得到白色固体状的化合物E-123(16.4mg,30.7％)。
LC-MS(ESI):m/z 447.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(t,J＝5.7Hz,1H),8.37(s,1H),8.31(d,J＝1.6Hz,1H),8.04(d,J＝2.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.42(d,J＝9.3Hz,1H),7.31-7.28(m,1H),7.15(dd,J＝1.6,9.2Hz,1H),4.55(d,J＝5.6Hz,2H),3.42(s,2H),3.31-3.28(m,4H),2.33(br s,4H),2.00-1.93(m,4H),1.31(t,J＝5.5Hz,4H),0.88(s,6H).
实施例124:E-124的合成:N-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(哌啶-1-基)烟酰胺
E124-1:(2-((5-(哌啶-1-基)烟酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E101-2中描述的方法从中间体I-10，制备得到白色固体状的中间体E124-1(0.08g,49.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 533.1[M+H]+.
E-124:N-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-(哌啶-1-基)烟酰胺
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E124-1，制备得到黄色固体状的化合物E-124(33.8mg,48.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 433.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ10.06(t,J＝5.3Hz,1H),9.65(br s,2H),9.04(s,1H),8.54(d,J＝2.8Hz,1H),8.52(s,1H),8.43(s,1H),8.35(br s,1H),8.18(d,J＝9.3Hz,1H),8.01(d,J＝9.3Hz,1H),4.77(d,J＝5.4Hz,2H),4.25(t,J＝5.3Hz,2H),3.46(br s,4H),3.00-2.91(m,2H),2.77-2.66(m,1H),2.09-2.00(m,2H),1.79(dd,J＝5.0,8.4Hz,4H),1.62(br s,6H).
实施例125:E-125的合成:N-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-氟烟酰胺
E125-1:5-氟烟酸
使用中间体E7-2中描述的方法从5-氟烟酸甲酯，制备得到白色固体状的中间体E125-1(1.50g,粗品)。
LC-MS(ESI):m/z 142.1[M+H]+.
E125-2:(环丁基甲基)((2-((5-氟烟酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E101-2中描述的方法从中间体E125-1，制备得到黄色固体状的中间体E125-2(0.16g,54.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 468.0[M+H]+.
E-125:N-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-5-氟烟酰胺
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E125-2，制备得到黄色固体状的化合物E-125(5.4mg,17.2％)。
LC-MS(ESI):m/z 367.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.32(t,J＝5.6Hz,1H),8.94(s,1H),8.78-8.73(m,1H),8.75(d,J＝2.6Hz,1H),8.35(s,1H),8.17-8.09(m,1H),7.81(s,1H),7.43(d,J＝9.1Hz,1H),7.21(d,J＝9.3Hz,1H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),3.64(s,2H),2.49-2.47(m,2H),2.39(td,J＝7.6,14.8Hz,1H),2.02-1.92(m,2H),1.86-1.73(m,2H),1.66-1.56(m,2H).
实施例127:E-127的合成:1-(6-((4-(5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
E127-1:3-溴-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶
向3，5-二溴吡啶(2.00g，8.44mmol，1.00eq)和1H-吡唑(632mg，9.29mmol，1.10eq)的DMF(40.0mL)溶液中加入K2CO3(2.92g，21.1mmol，2.50eq)、CuI(161mg，844μmol，0.10eq)和1，10-菲咯啉(304mg,1.69mmol,0.20eq)，将所得混合物在氮气保护下于120℃搅拌16小时。用水(200mL)淬灭混合物，并用DCM(50.0mL*3)萃取，合并的有机层用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残留物通过制备薄层色谱纯化，用EtOAc/石油醚(1:10)洗脱，得到黄色固体状的中间体E127-1(0.50g，26.4％)。
LC-MS(ESI):m/z 224.0[M+H]+.
E127-2:3-(1H-吡唑-1-基)-5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶
使用中间体2-b中描述的方法从中间体E127-1，制备得到黄色固体状的中间体E127-2(0.45g,83.6％)。
LC-MS(ESI):m/z 242.1[M+H]+.
E127-3:3-乙炔基-5-(1H-吡唑-1-基)吡啶
使用中间体I-2中描述的方法从中间体E127-2，制备得到黄色固体状的中间体E127-3(0.23g,92.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 170.1[M+H]+.
E127-4:6-((4-(5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E127-3，制备得到棕色固体状的中间体E127-4(0.06g,88.2％)。
LC-MS(ESI):m/z 639.3[M+H]+.
E-127:1-(6-((4-(5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E127-4，制备得到白色固体状的化合物E-127(17.9mg,40.1％)。
LC-MS(ESI):m/z 438.9[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.62(br s,1H),9.43(br s,2H),9.12(d,J＝2.4Hz,1H),9.03(d,J＝1.8Hz,1H),8.93(s,1H),8.77(d,J＝1.9Hz,1H),8.73(d,J＝2.5Hz,1H),7.87(d,J＝1.4Hz,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.49(s,1H),7.08(dd,J＝1.3,8.1Hz,1H),6.66-6.63(m,1H),6.61(s,1H),5.77(s,2H),4.27(t,J＝5.2Hz,2H),2.96-2.87(m,2H),2.66(td,J＝7.5,14.6Hz,1H),2.09-1.98(m,2H),1.87-1.72(m,4H).
实施例129:E-129的合成:N-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-甲基-5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺盐酸盐
E129-1:甲基-5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺
使用中间体E101-2中描述的方法从中间体E99-2，制备得到白色固体状的中间体E129-1(0.06g,54.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 206.2[M+H]+.
E129-2:(2-((N-甲基-5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体7-a中描述的方法从中间体E129-1，制备得到黄色固体状的中间体E129-2(0.10g,91.5％)。
LC-MS(ESI):m/z 533.0[M+H]+.
E-129:N-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-N-甲基-5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺盐酸盐
使用化合物E-3中描述的方法从中间体E129-2，制备得到黄色固体状的化合物E-129(14.9mg,32.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 433.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.71-9.49(m,2H),9.14-8.91(m,1H),8.58-8.36(m,1H),8.30-7.90(m,4H),7.88-7.72(m,1H),5.01-4.67(m,2H),4.27(br s,2H),3.39(br s,4H),3.04(s,2H),3.02-2.93(m,3H),2.78-2.68(m,1H),2.11-1.94(m,6H),1.80(dd,J＝5.3,8.4Hz,4H).
实施例130:E-130的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(4-甲基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E130-1:3-溴-4-甲基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶
向3，5-二溴-4-甲基吡啶(4.50g，17.9mmol，1.00eq)和吡咯烷(1.28g，17.9mmol，1.50mL，1.00eq)的二氧六环(45.0mL)溶液中加入t-BuONa(3.45g，35.9mmol，2.00eq)、BINAP(558mg，897μmol，0.0500eq)和Pd2(dba)3(657mg,717μmol,0.04eq)，将所得混合物在25℃下搅拌16小时。将混合物浓缩，残余物通过柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1)纯化，得到黄色固体状的中间体E130-1(2.00g，46.2％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.20-8.15(m,1H),8.03-7.97(m,1H),3.15(t,J＝6.44Hz,4H),2.35-2.27(m,3H),1.94-1.84(m,4H).
E130-2:4-甲基-3-(吡咯烷-1-基)-5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶
使用中间体E53-6中描述的方法从中间体E130-1，制备得到棕色油状的中间体E130-2(0.60g,56.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 259.1[M+H]+.
E130-3:3-乙炔基-4-甲基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶
使用中间体I-2中描述的方法从中间体E130-2，制备得到黄色固体状的中间体E130-3(0.05g,69.4％)。
1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.43-7.91(m,2H),3.29-3.25(m,1H),3.17(t,J＝6.50Hz,4H),2.39-2.32(m,3H),1.94-1.84(m,4H).
E130-4:(2-((4-(4-甲基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E130-3，制备得到黄色固体状的中间体E130-4(0.10g,66.5％)。
LC-MS(ESI):m/z 557.3[M+H]+.
E-130:1-环丁基-N-((2-((4-(4-甲基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E130-4，制备得到黄色固体状的化合物E-130(54.1mg,59.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 457.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.51-9.35(m,2H),8.92-8.87(m,1H),8.87-8.83(m,1H),8.55-8.52(m,1H),8.37-8.32(m,1H),8.20-8.16(m,1H),7.90-7.72(m,2H),6.01-5.95(m,2H),4.19(t,J＝5.1Hz,2H),3.46-3.36(m,4H),3.01-2.91(m,2H),2.71-2.65(m,1H),2.56(s,3H),2.10-2.01(m,2H),2.01-1.91(m,4H),1.89-1.73(m,4H).
实施例131:E-131的合成:1-环丁基-N-((2-((4-(5-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
E131-1:3-溴-5-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶
使用中间体E130-1中描述的方法从3，5-二溴吡啶，制备得到棕色固体状的中间体E131-1(0.17g,76.5％)。
LC-MS(ESI):m/z 262.9[M+H]+.
E131-2:3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶
使用中间体E53-6中描述的方法从中间体E131-1，制备得到棕色固体状的中间体E131-2(0.15g,88.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 281.1[M+H]+.
E131-3:3-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)-5-乙炔基吡啶
使用中间体I-2中描述的方法从中间体E131-2，制备得到黑色液体状的中间体E131-3(0.04g,粗品)。
LC-MS(ESI):m/z 209.0[M+H]+.
E131-4:(2-((4-(5-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E131-3，制备得到白色固体状的中间体E131-4(0.10g,89.9％)。
LC-MS(ESI):m/z 579.0[M+H]+.
E-131:1-环丁基-N-((2-((4-(5-(3，3-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E131-4，制备得到白色固体状的化合物E-131(29.8mg,33.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 479.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.40(br s,2H),9.05(s,1H),8.89(s,1H),8.60(s,1H),8.35(s,1H),8.14(d,J＝2.5Hz,1H),7.98(s,1H),7.84-7.76(m,2H),5.96(s,2H),4.18(t,J＝5.3Hz,2H),3.95(s,2H),3.70(br s,2H),2.97-2.92(m,2H),2.73-2.64(m,2H),2.61(d,J＝7.0Hz,1H),2.08-2.01(m,2H),1.87-1.74(m,4H).
实施例132:E-132的合成:5-(氮杂环丁烷-1-基)-N-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)烟酰胺
E132-1:叔丁基((2-((5-(氮杂环丁烷-1-基)烟酰胺基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸酯
使用中间体E16-1中描述的方法从中间体E125-2，制备得到黄色固体状的中间体E132-1(0.05g,42.5％)。
LC-MS(ESI):m/z 505.0[M+H]+.
E-132:5-(氮杂环丁烷-1-基)-N-((6-(((环丁基甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)烟酰胺
使用化合物E-94中描述的方法从中间体E132-1，制备得到黄色固体状的化合物E-132(4.00mg,9.53％)。
LC-MS(ESI):m/z 405.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.09(t,J＝5.8Hz,1H),8.41-8.34(m,2H),7.90(d,J＝2.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.42(d,J＝9.3Hz,1H),7.25-7.18(m,2H),4.55(d,J＝5.8Hz,2H),3.91(t,J＝7.3Hz,4H),3.64(s,2H),2.49(br s,2H),2.42-2.31(m,3H),2.02-1.92(m,2H),1.86-1.72(m,2H),1.67-1.56(m,2H).
实施例133:E-133的合成:1-(6-((4-(5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
E133-1:3-溴-5-(1H-咪唑-1-基)吡啶
使用中间体E16-1中描述的方法从3-溴-5-氟吡啶，制备得到黄色固体状的中间体E133-1(0.15g,58.9％)。
LC-MS(ESI):m/z 223.9[M+H]+.
E133-2:3-乙炔基-5-(1H-咪唑-1-基)吡啶
使用中间体2-b中描述的方法从中间体E133-1，制备得到黄色固体状的中间体E133-2(0.03g,22.5％)。
LC-MS(ESI):m/z 170.1[M+H]+.
E133-3:叔丁基6-((4-(5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-((叔丁氧羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E133-2，制备得到棕色固体状的中间体E133-3(0.02g,56.1％)。
LC-MS(ESI):m/z 639.5[M+H]+.
E-133:1-(6-((4-(5-(1H-咪唑-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E133-3，制备得到白色固体状的化合物E-133(3.20mg,20.9％)。
LC-MS(ESI):m/z 439.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.63(s,1H),9.83(s,1H),9.42(br s,2H),9.22(d,J＝1.6Hz,1H),9.01(d,J＝2.5Hz,1H),8.85(s,1H),8.72(t,J＝2.1Hz,1H),8.41(t,J＝1.6Hz,1H),7.96(s,1H),7.57(d,J＝8.1Hz,1H),7.48(s,1H),7.07(dd,J＝1.3,8.2Hz,1H),6.61(s,1H),5.79(s,2H),4.27(t,J＝5.2Hz,2H),2.96-2.89(m,2H),2.68-2.64(m,1H),2.08-2.00(m,2H),1.87-1.71(m,4H).
实施例134:E-134的合成:6-(哌啶-1-基甲基)-2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
E134-1:(2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E111-3，制备得到棕色固体状的中间体E134-1(0.4g,粗品)。
LC-MS(ESI):m/z 376.0[M+H]+.
E134-2:2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
使用中间体I-4中描述的方法从中间体E134-1，制备得到黄色固体状的中间体E134-2(0.07g,35.2％)。
LC-MS(ESI):m/z 374.0[M+H]+.
E-134:6-(哌啶-1-基甲基)-2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
使用中间体E30-1中描述的方法从中间体E134-2，制备得到黄色固体状的化合物E-134(6.40mg,17.4％)。
LC-MS(ESI):m/z 443.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H),8.43(s,1H),8.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.95(s,1H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.46(d,J＝9.3Hz,1H),7.32-7.27(m,1H),7.21(dd,J＝1.6,9.3Hz,1H),5.73(s,2H),3.39(s,2H),3.31-3.27(m,4H),2.33(d,J＝1.8Hz,4H),2.01-1.94(m,4H),1.48(td,J＝5.3,10.5Hz,4H),1.38(d,J＝5.4Hz,2H).
实施例136:E-136的合成:1-(6-((4-(5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
E136-1:3-溴-5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶
向密封管中加入5-溴吡啶-3-胺(1.00g，5.78mmol，1.00eq)和N'-甲酰基甲酰肼(509mg，5.78mmol，1.00eq)溶液。将所得混合物在氮气保护下于140℃搅拌16小时。将混合物浓缩，残留物通过柱色谱纯化(石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)，得到棕色固体状的中间体E136-1(300mg，23.1％)。
LC-MS(ESI):m/z 226.9[M+H]+.
E136-2:3-(4H-1，2，4-三唑-4-基)-5-((三甲硅基)乙炔基)吡啶
使用中间体2-b中描述的方法从中间体E136-1，制备得到棕色油状的中间体E136-2(0.08g,74.3％)。
LC-MS(ESI):m/z 243.2[M+H]+.
E136-3:3-乙炔基-5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶
使用中间体I-2中描述的方法从中间体E136-2，制备得到黑色溶液状的中间体E136-3(35.00mg,粗品)。
LC-MS(ESI):m/z 171.2[M+H]+.
E136-4:6-((4-(5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-(((叔丁氧基羰基)(环丁基甲基)氨基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E136-3，制备得到棕色固体状的中间体E136-4(50mg,38.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 640.4[M+H]+.
E-136:1-(6-((4-(5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-1H-吲哚-2-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E136-4，制备得到黄色固体状的化合物E-136(9.30mg,25.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 440.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.53(s,1H),9.33(s,2H),9.28(br s,2H),9.15-9.08(m,1H),8.95(d,J＝2.4Hz,1H),8.80(s,1H),8.60(t,J＝2.0Hz,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,1H),7.48(s,1H),7.09-7.05(m,1H),6.61(s,1H),5.78(s,2H),4.27(t,J＝5.0Hz,2H),2.98-2.90(m,2H),2.68-2.62(m,1H),2.07-2.00(m,2H),1.86-1.73(m,4H).
实施例139:E-139的合成:1-(2-((4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
E139-1:(2-((4-(4，5-二氨基吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用中间体E3-2中描述的方法从中间体E116-3，制备得到棕色固体状的中间体E139-1(0.15g,粗品)。
LC-MS(ESI):m/z 504.5[M+H]+.
E139-2:(2-((4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸叔丁酯
将中间体E139-1(100mg，199μmol，1.00eq)和二乙氧基乙氧基乙烷(1.00mL)在140℃下搅拌40h。用水(10.0mL)稀释混合物，并用乙酸乙酯(3.00mL*3)萃取，合并的有机层用盐水(2.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥并浓缩。残留物通过制备薄层色谱(乙酸乙酯:甲醇＝10:1)纯化，得到色油状的中间体E139-2(50.0mg，49.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 514.5[M+H]+.
E-139:1-(2-((4-(1H-咪唑并[4，5-c]吡啶-7-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E139-2，制备得到白色固体状的化合物E-139(12.9mg,25.0％)。
LC-MS(ESI):m/z 414.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.39(br s,1H),9.13(s,2H),8.95(br s,1H),8.87(br s,2H),8.71(s,1H),8.21(s,1H),7.65(d,J＝9.4Hz,1H),7.43(dd,J＝1.4,9.4Hz,1H),5.95(s,2H),4.16(br s,2H),2.98(d,J＝3.3Hz,2H),2.60(td,J＝7.5,15.2Hz,1H),2.11-2.00(m,2H),1.91-1.71(m,4H).
实施例140:E-140的合成:6-((4-(5-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚
E140-1:6-((4-(5-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚-1-羧酸叔丁酯
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E106-3，制备得到黄色固体状的中间体E140-1(0.02g,24.1％)。
LC-MS(ESI):m/z 568.4[M+H]+.
E-140:6-((4-(5-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-2-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)-1H-吲哚
使用化合物E-1中描述的方法从中间体E140-1，制备得到白色固体状的化合物E-140(4.00mg,21.9％)。
LC-MS(ESI):m/z 468.4[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ11.06(s,1H),8.68(s,1H),8.34(d,J＝1.6Hz,1H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.44(d,J＝8.1Hz,1H),7.35-7.26(m,2H),6.99(dd,J＝1.4,8.1Hz,1H),6.25(d,J＝1.1Hz,1H),6.06(s,2H),5.68(s,2H),4.14(s,4H),3.58(s,2H),2.34(dd,J＝1.6,4.5Hz,4H),1.32(br s,4H),0.88(s,6H).
实施例141:E-141的合成:2-((4-(5-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-6-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
E141-1:(2-((4-(5-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E106-3，制备得到棕色固体状的中间体E141-1(0.13g,粗品)。
LC-MS(ESI):m/z 374.2[M+H]+.
E141-2:6-(溴甲基)-2-((4-(5-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
在0℃下，向中间体E141-1(90.0mg，241μmol，1.00eq)的THF溶液(0.90mL)中加入PBr3(32.6mg，121μmol，0.50eq)。将所得混合物在25℃搅拌16h。浓缩混合物，通过制备薄层色谱法(DCM:MeOH＝10:1)纯化残留物，得到白色固体状的中间体E141-2(80.0mg，76.1％)。
LC-MS(ESI):m/z 437.9[M+H]+.
E-141:2-((4-(5-(2，5-二氢-1H-吡咯-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)-6-((4，4-二甲基哌啶-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶
使用中间体E16-1中描述的方法从中间体E141-2，制备得到白色固体状的化合物E-141(1.90mg,2.21％)。
LC-MS(ESI):m/z 469.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.69(s,1H),8.44(s,1H),8.36(s,1H),7.96(s,1H),7.89(d,J＝2.1Hz,1H),7.46(d,J＝9.3Hz,1H),7.30(br s,1H),7.21(d,J＝9.4Hz,1H),6.07(s,2H),5.75(s,2H),4.15(s,4H),3.47-3.40(m,2H),2.39-2.27(m,4H),1.31(t,J＝5.3Hz,4H),0.89(s,6H).
实施例143:E-143的合成:5-(1-((6-((((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基吡啶-3-胺
E143-1:(2-((4-(5-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
使用中间体4-d中描述的方法从中间体E38-3，制备得到黄色固体状的中间体E143-1(0.32g,粗品)。
LC-MS(ESI):m/z 350.1[M+H]+.
E143-2:2-((4-(5-(二甲基氨基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
向中间体E143-1(100mg，286μmol，1.00eq)的DCM(2.00mL)溶液中加入二乙酸碘苯(111mg，343μmol，1.20eq)和TEMPO(22.5mg，143μmol，0.50eq)，将所得混合物在25℃和氮气保护下搅拌3小时。用饱和碳酸氢钠(5.00mL)淬灭混合物，用水(5mL)洗涤并浓缩，得到黄色固体状的中间体E143-2(50mg，粗品)。
LC-MS(ESI):m/z 348.1[M+H]+.
E-143:5-(1-((6-((((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)-N，n-二甲基吡啶-3-胺
使用中间体E6-1中描述的方法从中间体E143-2，制备得到黄色固体状的化合物E-143(8.90mg,12.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 447.3[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.60-9.47(m,2H),9.06(s,1H),8.85(s,1H),8.52(s,1H),8.30(s,1H),8.17(d,J＝2.9Hz,1H),8.06(s,1H),7.73(br s,2H),5.92(s,2H),4.20(d,J＝5.0Hz,2H),3.29-3.25(m,2H),3.11(s,6H),2.12(d,J＝2.5Hz,6H).
测试例1
用METTL3抑制剂处理MOLM-13细胞
将MOLM-13细胞悬液铺在96孔细胞培养板中(组织培养基RPMI 1640+10％FBS)，每孔最终浓度为50000/mL，体积为100μL，在细胞培养箱中培养过夜，将METTL3抑制剂溶解在DMSO中，起始浓度50mM，三倍梯度稀释到384孔储存板中，用Echo仪器将储存板中的抑制剂打到96孔细胞培养板中，化合物浓度从50μM-0.01μM，体积100nL/孔，最终DMSO浓度为0.1％，三倍梯度稀释，9个浓度梯度，两复孔。将细胞与化合物在37℃细胞培养箱中共孵育72小时，加入CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay试剂100μL/孔，混匀室温孵育10分钟，Envision读数。以阳性化合物50μM处理样品为阳性对照，以DMSO 100nL处理样品为阴性对照。计算公式：(样品读数-阳性对照读数)/(阴性对照读数-阳性对照读数)*100％，计算IC50。
HTRF实验
原核系统表达质粒pGEX-6P-1-YTHDC1 345-509AA(GST-YTHDC1 reader domain)，简称YTHDC1，m6A的识别蛋白。哺乳动物表达系统293T细胞共瞬转质粒pcDNA3.1-METTL3-3XFLAG(F119410)和pcDNA3.1-METTL14-3XFLAG(F102012)，共表达Flag-METTL3和Flag-METTL14，48小时后收细胞，纯化蛋白。HTRF检测分为两个部分，反应体系和检测体系。先将化合物用Echo打到384孔反应板中，随后按照反应体系和检测体系两步加样。反应体系：100nM FLAG-METTL3/14 10μL，250nM biotin-RNA 5μL，2.5mM SAM 5μL，反应缓冲液：20mMTris-HCL pH7.5，0.01％Triton X-100，1mM DTT，0.02％ BSA，0.01％ Rnase inhibitor，共计20μL，混匀37℃反应3小时，检测体系：20nM YTHDC1，0.85nM GST-Eu和31.3nM SA-XL66520μL，检测缓冲液：100mM HEPES，300mM NaCl，200mM KF pH7.5，混匀室温反应1小时，Envision读数。以DMSO替代化合物为阳性对照，以缓冲液替代METTL3和METTL14处理样品为阴性对照。计算公式：(样品读数-阴性对照读数)/(阳性对照读数-阴性对照读数)*100％，计算IC50。
本发明部分化合物的IC50如下表1所示：
表1
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本发明还测试了如下所示化合物在上述相同条件下的活性，结果如下表2所示：
表2
由上述结果可知，本发明部分化合物作为METTL3抑制剂的活性显著高于表2中所列举的化合物。
2.1式I’及式I”所对应的中间体的制备
中间体I-1:(2-(叠氮甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
中间体1-a:2-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
在25℃下，向6-氨基烟酸甲酯(90.0g,591mmol)的乙腈(1.47L)溶液中加入1,3-二氯丙-2-酮(147g,1.16mol,144mL)。80℃搅拌16小时。冷却至室温后，用碳酸氢钠水溶液(900mL)将反应淬灭。用二氯甲烷(900mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得到粗品。粗产品经柱色谱(V石油醚/乙酸乙酯＝20/1至2/1)纯化得到黄色固体1-a(70.0g,52.7％)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.89-8.91(m,1H)7.76-7.81(m,1H)7.71-7.74(m,1H)7.59-7.63(m,1H)4.77-4.82(m,2H)3.98-4.00(m,3H)。
中间体1-b:(2-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
在0℃氮气保护下，向1-a(40.0g,178mmol)的四氢呋喃(1.2L)溶液中加入二异丁基氢化铝(1.00M,445mL)。0℃氮气保护下搅拌2小时。用甲醇(2L)将反应淬灭。用二氯甲烷(4L)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得到粗品。粗产品经柱色谱(V石油醚/乙酸乙酯＝3/1)纯化得到黄色固体1-b(10.0g,25.7％)。LC-MS(ESI):m/z 197.6[M+H]+。
中间体I-1:(2-(叠氮甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
在25℃下，向1-b(8.00g,40.7mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(80mL)溶液中加入碘化钠(609mg，4.07mmol)和叠氮化钠(5.33g,82.0mmol)。25℃搅拌3小时。用碳酸氢钠水溶液(250mL)稀释反应液并用乙酸乙酯(80mL*6)萃取，合并有机相用饱和食盐水(400mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩得到黄色固体I-1(6.40g 77.4％)粗产品。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.41-8.47(m,1H)7.96(s,1H)7.50(br d,J＝9.41Hz,1H)7.22(br d,J＝9.17Hz,1H)5.36(br s,1H)4.48(br s,4H)。
中间体I-2:2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
中间体2-a:3-溴-5-(吡咯烷-1-基)吡啶
在25℃氮气保护下，向3,5-二溴吡啶(80.0g,338mmol)和四氢吡咯(25.2g,355mmol,29.6mL)的甲苯溶液(800mL)中加入叔丁醇钠(97.4g,1.01mol)，1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦(12.6g,20.3mmol)和三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(0)(6.18g,6.75mmol)。100℃在氮气保护下搅拌2小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(300mL*4)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得到粗品。粗产品经柱色谱(V石油醚/乙酸乙酯＝100/1至5/1)纯化得到黄色固体2-a(47.0g,61.3％)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)：δ7.90(d,J＝2.4Hz,1H),7.85(d,J＝1.6Hz,1H),7.06(t,J＝2.1Hz,1H),3.25(t,J＝6.6Hz,4H),1.94(td,J＝3.4,6.4Hz,4H).
中间体2-b:3-(吡咯烷-1-基)-5-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶
在25℃氮气保护下，向2-a(58.6g,258mmol)和乙炔基(三甲基)硅烷(253g,2.58mol,357mL)的三乙胺溶液(586mL)中加入碘化亚铜(4.91g,25.8mmol)和Pd(dppf)Cl2(18.9g,25.8mmol)。80℃氮气保护下搅拌16小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(1L*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得到粗品。粗产品经中压制备色谱(V石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化得到棕色固体2-b(56.0g,88.80％)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)：δ7.92(d,J＝2.8Hz,1H),7.85(d,J＝1.4Hz,1H),6.87(d,J＝1.9Hz,1H),3.25(brs,4H),1.94(br s,4H),0.29-0.15(m,9H).
中间体2-c:3-乙炔基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶
在25℃下，向2-b(56.0g,229mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(560mL)溶液中加入碳酸钾(63.3g,458mmol)。25℃氮气保护下搅拌0.5小时。用乙酸乙酯(500mL*4)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得到粗品。粗产品经中压制备色谱(V石油醚/乙酸乙酯＝100/1至1/1)纯化得到棕色固体2-c(27.6g,69.90％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)：δ7.93(d,J＝2.9Hz,1H),7.88(d,J＝1.3Hz,1H),6.92(br s,1H),4.28(s,1H),3.25(t,J＝6.4Hz,4H),1.95(td,J＝3.4,6.3Hz,4H).
中间体2-d:(2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
在25℃下，向I-1(36.0g,156mmol)和2-c(26.8g,156mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(268mL)和水(78mL)溶液中加入维生素C钠(33.9g,171mmol)和硫酸铜(4.97g,31.1mmol,4.78mL)。25℃氮气保护下搅拌2小时。用水(1.4L)和二氯甲烷/甲醇(3.00L，v/v＝10/1)稀释反应液，合并有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩得到黄色固体2-d(66.0g)粗产品。LC-MS:[M+H]+＝376.3。
中间体I-2:2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
在25℃下，向2-d(60.0g,160mmol)的二氯甲烷(0.6L)溶液中加入碘苯二乙酸(124g,384mmol)和二氧化锰(25.1g,160mmol)。80℃搅拌2小时。冷却至室温后，过滤，减压浓缩得到粗产品。粗产品经乙酸乙酯(1L)打浆纯化得到棕色固体I-2(43.5g,73.0％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)：δ9.93(s,1H),9.34(s,1H),8.73-8.68(m,1H),8.31(s,1H),8.21(s,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.65-7.58(m,2H),7.29(d,J＝1.6Hz,1H),5.81(s,2H),3.30(br s,4H),1.97(t,J＝6.5Hz,4H).
中间体I-3:(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲胺
中间体3-a:3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸
在25℃下，向双环[1.1.1]戊烷-1,3-二羧酸(20.0g,128mmol)和选择性氟试剂(113g,320mmol,29.6mL)的水溶液(400mL)中加入硝酸银(2.18g,12.8mmol)。65℃下搅拌16小时。用甲基叔丁基醚(500mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得到换色固体3-a(40.0g，60.0％)粗品。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)：δ2.34(d,J＝2.6Hz,6H).
中间体3-b:3-氟双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
在0℃下，将3-a(40.00g,307mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2.25g，30.7mmol)的二氯甲烷(400mL)溶液中滴加草酰氯(117g,922mmol,80.7mL)。0℃下搅拌1小时。0℃下滴加氨水(450mL)。25℃下搅拌1小时。反应液浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱(V石油醚/乙酸乙酯＝100/1至二氯甲烷/甲醇＝1:1)纯化得到白色固体3-b(23.7g,60.6％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)：δ7.41(br s,1H),7.11(br s,1H),2.23(d,J＝2.6Hz,6H).
中间体3-C:N-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃下，向3-b(28.7g,222mmol)的四氢呋喃溶液(574mL)中滴加四氢铝锂(16.9g,444mmol)。25℃下搅拌2小时。通过薄层层析硅胶板(V二氯甲烷/甲醇＝10:1，Rf＝0.03)显示大部分原料已消耗。在0℃下加入芒硝(114g)。25℃下搅拌1小时。在25℃下加入二碳酸二叔丁酯(58.2g,266mmol)并搅拌13小时。用乙酸乙酯(500mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得到粗品。粗产品经柱色谱(V石油醚/乙酸乙酯＝100/1至0/1)纯化得到白色固体3-c(28.0g，58.5％)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)：δ4.44(brs,1H),3.33(br s,2H),1.90(d,J＝2.6Hz,6H),1.37(s,9H).
中间体I-3:(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲胺
将化合物3-c(28g,130mmol)溶于盐酸/1,4-二氧六环(140mL,4N)，室温搅拌2小时后，减压浓缩。粗产品经制备型高效液相色谱纯化得到白色固体状化合物I-3(17.5g,88.7％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)：δ8.37-8.11(m,1H),3.13(s,2H),2.07(d,J＝2.6Hz,6H).
中间体I-4:叔丁基N-[[2-(叠氮甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲基]-N-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]氨基甲酸酯
中间体4-a:2-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
用与化合物1-a相同的方法，由化合物6-氨基吡啶-3-甲醛合成白色固体状化合物4-a(2.5g,31.4％)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ9.93(s,1H),9.35-9.26(m,1H),8.20(s,1H),7.66-7.57(m,2H),4.89(s,2H).
中间体4-b:1-[2-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-N-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]甲胺
用与化合物E’-2相同的方法，由化合物4-a合成黄色油状化合物4-b(3.2g,粗品)。
中间体4-c:叔丁基N-[[2-(氯甲基)咪唑[1，2-a]吡啶-6-基]甲基]-N-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]氨基甲酸酯
在25℃下，向4-b(2.26g,7.69mmol)的乙腈溶液(45.2mL)中加入二碳酸二叔丁酯(2.52g,11.54mmol)。25℃下搅拌1小时。用乙酸乙酯(10mL*5)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得到粗品。粗产品经柱色谱(V石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)纯化得到白色固体4-c(560mg，16.4％)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)：δ8.41(br s,1H),7.99(s,1H),7.51(d,J＝9.3Hz,1H),7.16(d,J＝9.1Hz,1H),4.83(s,2H),4.32(s,2H),3.57-3.42(m,2H),1.91(d,J＝2.6Hz,6H),1.42(br s,9H).
中间体I-4:叔丁基N-[[2-(叠氮甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲基]-N-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]氨基甲酸酯
用与化合物I-1相同的方法，由化合物4-c合成红色油状化合物4-a(360mg,粗品)。
1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)：δ8.44(br s,1H),7.96(d,J＝5.9Hz,2H),7.54(d,J＝9.3Hz,1H),7.17(dd,J＝1.6,9.3Hz,1H),4.49(s,2H),4.33(s,2H),3.57-3.44(m,2H),1.92(d,J＝2.6Hz,6H),1.42(br s,9H).
2.2式I’及式I”所对应的化合物的制备过程及活性测试实施例1化合物E’-1：1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((2-((1-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
化合物E1-1:2-(2-炔-1-丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
在25℃下，向1-a(3.00g,13.4mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)溶液中加入碘化亚铜(254mg,1.34mmol)和碳酸钾(5.54g,40.1mmol)。25℃氮气保护下搅拌15分钟后加入乙炔基(三甲基)硅烷(13.1g,134mmol,18.5mL)。70℃氮气保护下搅拌16小时。用水(150mL)稀释反应液并用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱(V石油醚/乙酸乙酯＝50/1至2/1)纯化得到黄色固体E1-1(40.0mg,1.40％)。LC-MS:[M+H]+＝215.1。
化合物E1-2:3-叠氮基-5-(吡咯烷-1-基)吡啶
在25℃下，向2-a(2.00g,8.81mmol)，L-脯氨酸(203mg,1.76mmol)，碳酸钠(187mg,1.76mmol)和叠氮钠(859mg,13.2mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(30mL)和水(10mL)溶液中加入维生素C钠(872mg,4.40mmol)和硫酸铜(281mg,1.76mmol)。85℃氮气保护下搅拌16小时。冷却至室温后，用水(160mL)和氨水(40mL)稀释反应液并用乙酸乙酯(50mL*5)萃取，合并有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩得到棕色液体E1-2(0.60g)粗产品。
化合物E1-3:2-((1-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-羧酸甲酯
用与化合物2-d相同的方法，由化合物E1-2合成棕色固体状化合物E1-3(25.0mg,33.2％)。LC-MS:[M+H]+＝404.1。
化合物E1-4:(2-((1-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
用与化合物1-b相同的方法，由二异丁基氢化铝合成棕色固体状化合物E1-4(20.0mg,粗品)。LC-MS:[M+H]+＝376.1。
化合物E1-5:2-((1-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
在25℃下，向E1-4(20.0mg,53.3μmol)的二氯甲烷(0.6mL)溶液中加入碘苯二乙酸(41.2mg,128μmol)和2,2,6,6-四甲基哌啶氧化物(8.38mg,53.3μmol)。25℃氮气保护下搅拌1小时。用饱和碳酸氢钠水溶液(3mL)将反应淬灭并用二氯甲烷/甲醇(10.0mL，v/v＝10/1)萃取，合并有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型薄层液相色谱(V二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化得到黄色固体E1-5(12mg，60.3％)。LC-MS:[M+H]+＝374.1。
化合物E’-1:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((2-((1-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
在25℃下，向E1-5(12.0mg,32.1μmol)和I-3(4.87mg,32.1μmol)的甲醇(0.36mL)溶液中加入三乙胺(3.25mg,32.1μmol,1.47μL)。25℃搅拌5分钟后加入醋酸(3.86mg,64.3μmol,3.68μL)，30℃搅拌30分钟后加入氰基硼氢化钠(4.04mg,64.3μmol)。50℃搅拌1小时。室温冷却后，用水(0.2mL)将反应淬灭减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型高效液相色谱纯化得到黄的固体E’-1(6.5mg，42.3％)。LC-MS:[M+H]+＝473.1.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)：δ8.68(s,1H),8.36-8.30(m,2H),8.00(d,J＝2.5Hz,1H),7.71(s,1H),7.41(d,J＝9.1Hz,1H),7.28(t,J＝2.2Hz,1H),7.19(dd,J＝1.4,9.3Hz,1H),4.18(s,2H),3.67(s,2H),3.32-3.30(m,4H),2.74(s,2H),1.98(t,J＝6.5Hz,4H),1.93(d,J＝2.8Hz,6H).
实施例2化合物E’-2：1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((2-((1-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
在25℃下，向I-2(50.0mg,134μmol)和(4-氟苯基)甲胺(20.1mg,161μmol,18.25μL)的甲醇(1.5mL)溶液中加入醋酸(16.1mg,268μmol,15.3μL)。30℃下搅拌0.5小时后加入氰基硼氢化钠(16.8mg,268μmol)。30℃下搅拌1小时。室温冷却后，用水(0.3mL)将反应淬灭减压浓缩得到粗产品。粗产品经制备型高效液相色谱纯化得到黄色固体E’-2(12.1mg，18.7％)。LC-MS:[M+H]+＝483.1.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)：δ8.68(s,1H),8.44(s,1H),8.31(d,J＝1.4Hz,1H),7.96(s,1H),7.88(d,J＝2.8Hz,1H),7.47(d,J＝9.4Hz,1H),7.38(dd,J＝5.8,8.4Hz,2H),7.30-7.27(m,2H),7.12(t,J＝8.9Hz,2H),5.73(s,2H),3.65(d,J＝4.3Hz,4H),3.31-3.27(m,4H),2.00-1.94(m,4H).
化合物E’-2-1至E’-2-13的合成：
以类似于化合物E’-2的方法，使用中间体I-2和合适的氨基中间体制备表2中的化合物。
表2
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实施例3化合物E’-3：1-(5-(1-((6-(((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮
化合物E3-1:1-(5-溴吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮
在25℃下，向3-溴-5-碘吡啶(1.00g,3.52mmol)和吡咯烷-2-酮(899mg,10.6mmol)的异丙醇(10mL)溶液中加入碘化亚铜(67.1mg,352μmol)，乙二醇(43.7mg,704μmol)和膦酸钾(5.54g,40.1mmol)。110℃氮气保护下搅拌12小时。用水(30mL)稀释反应液并用乙酸乙酯(10mL*3)萃取，合并有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱(V石油醚/乙酸乙酯＝100/1至2/1)纯化得到黄色固体E3-1(500.0mg,58.9％)。LC-MS:[M+H]+＝241.0
化合物E3-2:1-(5-((三甲基硅烷基)乙炔基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮
用与化合物2-b相同的方法，由E3-1合成棕色固体状化合物E3-2(90.0mg,22.7％)。LC-MS:[M+H]+＝259.1。
化合物E3-3:1-(5-乙炔基吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮
用与化合物2-c相同的方法，由E3-2合成黄色固体状化合物E3-3(60.0mg,粗品)。LC-MS:[M+H]+＝187.2。
化合物E3-4:1-(5-(1-((6-(羟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮
用与化合物2-d相同的方法，由E3-3合成黄色固体状化合物E3-3(150.0mg,粗品)。LC-MS:[M+H]+＝390.1。
化合物E3-5:2-((4-(5-(2-氧代吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
用与化合物I-2相同的方法，由E3-4合成棕色固体状化合物E3-4(20.0mg,26.8％)。LC-MS:[M+H]+＝388.2。
化合物E’-3:1-(5-(1-((6-(((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-2-酮
用与化合物E’-2相同的方法经制备型高效液相色谱纯化，由E3-5合成黄色油状化合物E’-3(6.6mg,26.3％)。LC-MS:[M+H]+＝487.2.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ8.82(d,J＝13.1Hz,2H),8.75(s,1H),8.52(s,1H),8.42(s,1H),7.97(s,1H),7.47(d,J＝9.3Hz,1H),7.26(d,J＝9.3Hz,1H),5.76(s,2H),3.92(t,J＝7.0Hz,2H),3.68(br s,2H),2.75(br s,2H),2.56-2.52(m,2H),2.15-2.07(m,2H),1.93(d,J＝2.5Hz,6H).
实施例4化合物E’-4：1-[2-[[4-[5-[(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-N-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]甲胺
化合物E4-1:3-溴-5-[(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]吡啶
用与化合物2-a相同的方法，由3-溴-5-碘-吡啶合成黄色固体状化合物E4-1(150.0mg,32.4％)。LC-MS:[M+H]+＝265.0。
化合物E4-2:2-[5-[(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]乙炔基-三甲基硅烷
用与化合物2-b相同的方法，由E4-1合成棕色固体状化合物E4-2(100.0mg,72.7％)。LC-MS:[M+H]+＝281.1。
化合物E4-3:3-[(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]-5-乙炔基-吡啶
用与化合物2-c相同的方法，由E4-2合成黄色固体状化合物E4-3(74.0mg,粗品)。
化合物E4-4:(2-((4-(5-((3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
用与化合物2-d相同的方法，由E4-3合成黄色固体状化合物E4-4(140.0mg,粗品)。LC-MS:[M+H]+＝412.4。
化合物E4-5:2-[[4-[5-[(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
用与化合物I-2相同的方法，由E4-4合成黄色固体状化合物E4-5(60.0mg,46.4％)。LC-MS:[M+H]+＝410.1。
化合物E’-4:1-[2-[[4-[5-[(3R，4R)-3，4-二氟吡咯烷-1-基]-3-吡啶基]三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-N-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]甲胺
用与化合物E’-2相同的方法经制备型高效液相色谱纯化，由E4-5合成黄色油状化合物E’-4(22.9mg,36.9％)。LC-MS:[M+H]+＝509.2.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ8.69(s,1H),8.42(d,J＝1.3Hz,2H),8.00-7.94(m,2H),7.46(d,J＝9.3Hz,1H),7.41-7.39(m,1H),7.26(dd,J＝1.4,9.3Hz,1H),5.74(s,2H),5.61-5.53(m,1H),5.49-5.44(m,1H),3.81-3.72(m,2H),3.67(s,4H),2.74(s,2H),1.93(d,J＝2.6Hz,6H)。
化合物E’-4-1至E’-4-3的合成
以与化合物E’-4相同的方式，合成并表征表3中的化合物。
表3
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实施例5化合物E’-5:n-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-1-[2-[[4-(5-吡唑-1-基-3-吡啶基)三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲胺
化合物E5-1:3-溴-5-吡唑-1-基-吡啶
在25℃下，向3,5-二溴吡啶(2.00g,8.44mmol)和1H-吡唑(632mg,9.29mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(40mL)溶液中加入碘化亚铜(161mg,844μmol)，1,10-菲咯啉(304mg,1.6mmol)和碳酸钾(2.92g,21.1mmol)。120℃氮气保护下搅拌16小时。用水(200mL)稀释反应液并用二氯甲烷(50mL*3)萃取，合并有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱(V石油醚/乙酸乙酯＝50/1至10/1)纯化得到黄色固体E5-1(500.0mg,26.4％)。LC-MS:[M+H]+＝224.0.
化合物E5-2:三甲基-[2-(5-吡唑-1-基-3-吡啶基)乙炔基]硅烷
用与化合物2-b相同的方法，由E5-1合成黄色固体状化合物E5-2(450.0mg,83.6％)。LC-MS:[M+H]+＝242.1。
化合物E5-3:3-乙炔基-5-吡唑-1-基-吡啶
用与化合物2-c相同的方法，由E5-2合成黄色固体状化合物E5-3(230.0mg,92.3％)。LC-MS:[M+H]+＝170.1。
化合物E5-4:(2-((4-(5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲醇
用与化合物2-d相同的方法，由E5-3合成黄色固体状化合物E5-4(200.0mg,粗品)。LC-MS:[M+H]+＝372.4。
化合物E5-5:2-((4-(5-(1H-吡唑-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
用与化合物I-2相同的方法，由E5-4合成黄色固体状化合物E5-5(60.0mg,46.4％)。LC-MS:[M+H]+＝370.4。
化合物E’-5:n-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-1-[2-[[4-(5-吡唑-1-基-3-吡啶基)三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲胺
用与化合物E’-2相同的方法经制备型高效液相色谱纯化，由E5-5合成黄色固体化合物E’-5(3.50mg,9.09％)。LC-MS:[M+H]+＝470.2.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ9.07(d,J＝2.4Hz,1H),9.01(d,J＝1.6Hz,1H),8.84(s,1H),8.69(d,J＝2.4Hz,1H),8.66(t,J＝2.1Hz,1H),8.43(s,1H),7.99(s,1H),7.85(d,J＝1.4Hz,1H),7.47(d,J＝9.3Hz,1H),7.26(dd,J＝1.5,9.3Hz,1H),6.63(dd,J＝1.8,2.4Hz,1H),5.78(s,2H),3.68(s,2H),2.74(s,2H),1.93(d,J＝2.8Hz,6H).
化合物E’-5-1的合成
以与化合物E’-5相同的方式，合成并表征表4中的化合物。
表4
实施例6化合物E’-6：n-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-1-[2-[[4-[5-(3-甲基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲胺
化合物E6-1:3-溴-5-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶
在25℃下，向3-溴-5-氟-吡啶(0.5g,2.84mmol)和3-甲基吡咯烷(346mg,2.84mmol)的二甲基亚砜(10mL)溶液中加入碳酸铯(2.78g,8.52mmol)。120℃下搅拌16小时。用水(50mL)稀释反应液并用乙酸乙酯(20mL*3)萃取，合并有机相经无水硫酸钠干燥后，过滤、减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱(石油醚/乙酸乙酯＝100/1至2/1)纯化得到黄色固体E6-1(580.0mg,84.7％)。LC-MS:[M+H]+＝241.2。
化合物E6-2:三甲基-[2-[5-(3-甲基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]乙炔基]硅烷
用与化合物2-b相同的方法，由E6-1合成黄色固体状化合物E6-2(240.0mg,74.3％)。LC-MS:[M+H]+＝259.2。
化合物E6-3:3-乙炔基-5-(3-甲基吡咯烷-1-基)吡啶
用与化合物2-c相同的方法，由E6-2合成黄色固体状化合物E6-3(60.0mg,粗品)。
化合物E6-4:[2-[[4-[5-(3-甲基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲醇
用与化合物2-d相同的方法，由E6-3合成黄色固体状化合物E6-4(120.0mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝390.2。
化合物E6-5:2-[[4-[5-(3-甲基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-甲醛
用与化合物I-2相同的方法，由E6-4合成黄色固体状化合物E6-5(25.0mg,20.9％)。LC-MS:[M+H]+＝388.2。
化合物E’-6:n-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-1-[2-[[4-[5-(3-甲基吡咯烷-1-基)-3-吡啶基]三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲胺
用与化合物E’-2相同的方法经制备型高效液相色谱纯化，由E6-5合成黄色固体化合物E’-6(14.5mg,45.8％)。LC-MS:[M+H]+＝487.2.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H),8.42(s,1H),8.30(d,J＝1.5Hz,1H),7.95(s,1H),7.85(d,J＝2.8Hz,1H),7.46(d,J＝9.3Hz,1H),7.29-7.23(m,2H),5.73(s,2H),3.67(s,2H),3.48(t,J＝8.3Hz,1H),3.43-3.37(m,1H),3.31-3.26(m,1H),2.92-2.81(m,1H),2.74(s,2H),2.41-2.32(m,1H),2.16-2.08(m,1H),1.93(d,J＝2.8Hz,6H),1.60(qd,J＝8.3,12.0Hz,1H),1.09(d,J＝6.6Hz,3H).
化合物E’-6-1至E’-6-7的合成：
以与化合物E’-6相同的方式，合成并表征表5中的化合物。
表5
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实施例7化合物E’-7：n-[(4-氟-1-双环[2.2.2]辛基)甲基]-1-[2-[[4-(5-吡咯烷-1-基-3-吡啶基)三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲胺
化合物E7-1:4-氟双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺
在0℃氮气保护下，向4-氟双环[2.2.2]辛烷-1-羧酸(0.20g,1.16mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(8.49mg,116μmol)的二氯甲烷(2mL)溶液中滴加草酰氯(442mg,3.48mmol)。0℃氮气保护下搅拌1小时。减压浓缩反应液后用二氯甲烷(2mL)稀释，然后在0℃下加入氨水(2mL)并在25℃下搅拌1小时。反应液减压浓缩得到粗产品。粗产品经柱色谱(V二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到白色固体E7-1(160.0mg,80.5％)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)：δ7.10-6.59(m,2H),1.93-1.62(m,12H).
化合物E7-2:(4-氟-1-双环[2.2.2]辛基)甲胺
在25℃氮气保护下，向4-氟双环[2.2.2]辛烷-1-甲酰胺(0.16g,935μmol)的四氢呋喃(3.2mL)溶液中滴加四氢铝锂(70.9mg,1.87mmol)。25℃氮气保护下搅拌2小时。在0℃下，向反应液缓慢加入芒硝(0.20g)并在25℃氮气保护下搅拌1小时。反应液过滤、减压浓缩得到无色油状液体E7-2(0.14g)粗产品。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)：δ2.20(s,2H),1.74-1.67(m,6H),1.54-1.43(m,6H).
化合物E’-7:n-[(4-氟-1-双环[2.2.2]辛基)甲基]-1-[2-[[4-(5-吡咯烷-1-基-3-吡啶基)三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲胺
用与化合物E’-2相同的方法经制备型高效液相色谱纯化，由E7-2合成黄色固体化合物E’-7(7.70mg,18.6％)。LC-MS:[M+H]+＝515.3.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ8.68(s,1H),8.39(s,1H),8.31(s,1H),7.95(s,1H),7.89(br s,1H),7.45(d,J＝9.3Hz,1H),7.32-7.28(m,1H),7.25(dd,J＝1.6,9.3Hz,1H),5.73(s,2H),3.62(s,2H),3.30(br s,4H),2.13(s,2H),2.00-1.95(m,4H),1.73-1.65(m,6H),1.59-1.49(m,6H).
实施例8化合物E’-8：1-(5-(1-((6-(((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基)-1H-1，2，3-三唑-4-基)吡啶-3-基)吡咯烷-3-酮
用与化合物I-3相同的方法经制备型高效液相色谱纯化，由E’-6-6合成黄色固体化合物E’-8(1.6mg,13.6％)。LC-MS:[M+H]+＝487.2.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ8.72-8.72(m,1H),8.72(s,1H),8.47(br s,1H),8.42(br s,1H),8.03(br s,1H),7.97(s,1H),7.46(br s,2H),7.28(s,1H),5.75(br s,2H),3.78(br s,2H),3.72-3.71(m,2H),3.68(brs,2H),2.74(br s,2H),2.72-2.70(m,2H),1.93(br s,6H).
实施例9化合物E’-9：1-[2-[[4-[5-(氮丙啶-1-基)-3-吡啶基]三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-N-[(3-氟-1-二环[1.1.1]戊基)甲基]甲胺
化合物E9-1:5-溴-N-(2-氯乙基)吡啶-3-胺
用与化合物E’-2相同的方法，由5-溴吡啶-3-胺合成黄色固体状化合物E9-1(0.75g,55.1％)。LC-MS:[M+H]+＝236.9.
化合物E9-2:n-(2-氯乙基)-5-(2-三甲基硅乙炔基)吡啶-3-胺
用与化合物2-b相同的方法，由E9-1合成棕色固体状化合物E9-2(0.15g,33.5％)。LC-MS:[M+H]+＝253.1.
化合物E9-3:n-(2-氯乙基)-5-乙炔基-吡啶-3-胺
用与化合物2-c相同的方法，由E9-2合成黄色固体状化合物E9-3(15mg,粗品)。LC-MS:[M+H]+＝181.2.
化合物E9-4:叔丁基N-[[2-[[4-[5-(2-氯乙基氨基)-3-吡啶基]三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲基]-N-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]氨基甲酸酯
用与化合物2-d相同的方法，由E9-3合成黄色固体状化合物E9-4(70mg,粗品)。LC-MS:[M+H]+＝581.3.
化合物E9-5:n-(2-氯乙基)-5-[1-[[6-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氨基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基]三唑-4-基]吡啶-3-胺
用与化合物I-3相同的方法，由E9-4合成黄色固体状化合物E9-5(120mg,粗品)。LC-MS:[M+H]+＝481.2.
化合物E’-9:1-[2-[[4-[5-(氮丙啶-1-基)-3-吡啶基]三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]-N-[(3-氟-1-二环[1.1.1]戊基)甲基]甲胺
在0℃下，向E9-5(50mg,96.6umol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(0.50mL)中加入氢化钠(19.3mg,483μmol)。25℃下搅拌2小时。在室温下加入水(0.5mL)淬灭反应液，减压浓缩得到固体，经制备型高效液相色谱纯化得到黄色固体状化合物E’-9(6.0mg,13.8％)。LC-MS:[M+H]+＝445.2.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ8.70(s,1H),8.65(d,J＝1.9Hz,1H),8.42(s,1H),8.24(d,J＝2.5Hz,1H),7.96(s,1H),7.79(t,J＝2.2Hz,1H),7.46(d,J＝9.3Hz,1H),7.26(dd,J＝1.6,9.3Hz,1H),5.74(s,2H),3.68(s,2H),2.74(s,2H),2.16(s,4H),1.93(d,J＝2.6Hz,6H).
实施例10化合物E’-10：n-[(3-氯-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-1-[2-[[4-(5-吡咯烷-1-基-3-吡啶基)三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲胺
化合物E10-1:3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-甲酰胺
用与化合物3-b相同的方法，由3-氯双环[1.1.1]戊烷-1-羧酸合成白色固体状化合物E10-1(0.36g,72.5％)。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)：δ7.39(br s,1H),7.11(br s,1H),2.31-2.31(m,1H),2.31(s,6H).
化合物E10-2:(3-氯-1-双环[1.1.1]戊基)甲胺
在25℃下，向E10-1(0.36g,2.47mmol)的四氢呋喃溶液(7.20mL)中滴加四氢铝锂(188mg,4.95mmol)。25℃下搅拌2小时。在0℃下加入芒硝(0.6g)。25℃下搅拌1小时。用二氯甲烷(30mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得到白色固体E10-2(70mg)粗品。1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)：δ7.38(br s,1H),7.09(br s,1H),2.31(s,6H),2.00(s,2H).
化合物E’-10:n-[(3-氯-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-1-[2-[[4-(5-吡咯烷-1-基-3-吡啶基)三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲胺
用与化合物E’-2相同的方法经制备型高效液相色谱纯化，由E10-2合成浅黄色固体化合物E’-10(3.10mg,7.69％)。LC-MS:[M+H]+＝489.2.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H),8.41(s,1H),8.31(s,1H),7.95(s,1H),7.89(d,J＝2.4Hz,1H),7.46(d,J＝9.3Hz,1H),7.30-7.27(m,1H),7.25(dd,J＝1.5,9.3Hz,1H),5.73(s,2H),3.66(s,2H),3.29(br s,4H),2.65(s,2H),2.05(s,6H),2.00-1.95(m,4H).
化合物E’-10-1至E’-10-5的合成：
以与化合物E’-10相同的方式，合成并表征表6中的化合物。
表6
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实施例11化合物E’-11：n-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-1-[2-[[4-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-3-吡啶基]三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲胺
化合物E11-1:3-溴-5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶
在室温下，将5-溴吡啶-3-胺(1.0g,5.78mmol)和’二甲酰肼(509mg,5.78mmol)加入密封管内。140℃氮气保护下搅拌16小时。冷却至室温，减压浓缩反应液得到粗产品。粗产品经柱色谱(V石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)纯化得到棕色固体E11-1(300.0mg,23.1％)。LC-MS:[M+H]+＝226.9。
化合物11-2:三甲基-[2-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-3-吡啶基]乙炔基]硅烷
用与化合物2-b相同的方法，由E11-1合成棕色油状化合物E11-2(0.08g,74.3％)。LC-MS:[M+H]+＝243.2。
化合物E11-3:3-乙炔基-5-(1，2，4-三唑-4-基)吡啶
用与化合物2-c相同的方法，由E11-2合成黄色固体状化合物E11-3(35mg,粗品)。LC-MS:[M+H]+＝171.2。
化合物E11-4:叔丁基((2-((4-(5-(4H-1，2，4-三唑-4-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基甲酸酯
用与化合物2-d相同的方法，由E11-3合成黄色固体状化合物E11-4(50mg,粗品)。LC-MS:[M+H]+＝571.3。
化合物E’-11:n-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-1-[2-[[4-[5-(1，2，4-三唑-4-基)-3-吡啶基]三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲胺
用与化合物I-3相同的方法经制备型高效液相色谱纯化，由E11-4合成灰色固体状化合物E’-11(2mg,1.97％)。LC-MS:[M+H]+＝471.2.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6)：δ9.26(s,2H),9.13(d,J＝1.8Hz,1H),8.94(d,J＝2.5Hz,1H),8.77(s,1H),8.59(t,J＝2.1Hz,1H),8.43(s,1H),8.01(s,1H),7.47(d,J＝9.3Hz,1H),7.27(dd,J＝1.5,9.3Hz,1H),5.80(s,2H),3.68(br s,2H),2.74(br s,2H),1.93(d,J＝2.8Hz,6H).
实施例12化合物E’-12：[6-[[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氨基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基5-吡咯烷-1-基吡啶-3-羧酸酯
化合物E12-1:5-(吡咯烷-1-基)烟酸
在25℃氮气保护下，向5-溴吡啶-3-羧酸酯(5.0g,23.1mmol)和四氢吡咯(32.9g,463mmol,29.6mL)的甲苯溶液(50mL)中加入叔丁醇钠(4.45g,46.3mmol)，2-二环己膦基-2'-(N,N-二甲胺)-联苯(911mg,2.31mmol)和三(二亚苄-BASE丙酮)二钯(0)(2.12g,2.31mmol)。80℃在氮气保护下搅拌16小时。冷却至室温后，用乙酸乙酯(30mL*2)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得到粗品。粗产品经柱色谱(V石油醚/乙酸乙酯＝20/1至0/1)纯化得到黄色固体E12-1(4.0g,70.5％)。LC-MS:[M+H]+＝193。
化合物E12-2:(6-甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)甲基5-吡咯烷-1-基吡啶-3-羧酸酯
用与化合物2-c相同的方法，由E12-1合成黄色固体状化合物E12-2(20mg,11.1％)
LC-MS:[M+H]+＝351.1。
化合物E’-12:[6-[[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲氨基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基5-吡咯烷-1-基吡啶-3-羧酸酯
用与化合物E’-2相同的方法经制备型高效液相色谱纯化，由E12-2合成黄色固体状化合物E’-12(7.30mg,36.8％)。LC-MS:[M+H]+＝450.2.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.41(s,1H),8.36(d,J＝1.6Hz,1H),8.16(d,J＝3.0Hz,1H),8.01(s,1H),7.48(d,J＝9.3Hz,1H),7.29-7.24(m,2H),5.45(s,2H),3.69(s,2H),3.31-3.25(m,4H),2.76(s,2H),1.99-1.95(m,4H),1.94(d,J＝2.8Hz,6H).
实施例13化合物E’-13：1-(2-((4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)甲胺
化合物E13-1:叔丁基((2-((4-(5-溴吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基甲酸酯
用与化合物2-d相同的方法，由I-4合成无色油状化合物E13-1(40mg,44.4％)。
LC-MS:[M+H]+＝583.9。
化合物E13-2:叔丁基((2-((4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基甲酸酯
用与化合物E12-2相同的方法，由E13-1合成黄色固体状化合物E13-2(18mg,62.6％)
LC-MS:[M+H]+＝559.4。
化合物E’-13:1-(2-((4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)甲胺
用与化合物I-3相同的方法经制备型高效液相色谱纯化，由E13-2合成黄色固体状化合物E’-13(1.40mg,10.9％)。
LC-MS:[M+H]+＝459.2。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H),8.42(s,1H),8.38(d,J＝1.6Hz,1H),7.95(s,1H),7.74(d,J＝2.6Hz,1H),7.46(d,J＝9.3Hz,1H),7.26(dd,J＝1.6,9.3Hz,1H),7.21-7.19(m,1H),5.73(s,2H),3.91(t,J＝7.2Hz,4H),3.67(s,2H),2.74(s,2H),2.35(d,J＝7.3Hz,2H),1.93(d,J＝2.8Hz,6H).
实施例14化合物E’-14：n-[[6-[[(3-氟-1-二环[1.1.1]戊基)甲氨基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基]-5-吡咯烷-1-基-哒嗪-3-甲酰胺
化合物E14-1:3-溴-5-吡咯烷-1-基-哒嗪
在25℃下，向3,5-二溴哒嗪(800.0mg,3.36nmol)的四氢呋喃溶液(24mL)中加入吡咯烷(2.27g,32.0mmol)。25℃在氮气保护下搅拌16小时。反应液减压浓缩得到粗品。粗产品经柱色谱(V石油醚/乙酸乙酯＝50/1至1/2)纯化得到黄色固体E14-1(630mg,82.1％)。
LC-MS:[M+H]+＝227.9。
化合物E14-2:5-吡咯烷-1-基哒嗪-3-羧酸甲酯
在25℃氮气保护下，向E14-1(0.63g,2.76mmol)的甲醇溶液(31.5mL)中加入三乙胺(1.40g，13.8mmol)和1,1-双(二苯基膦)二荗铁二氯化钯(202mg,276μmol)。80℃在一氧化碳下搅拌16小时。冷却至室温后，反应液经过滤，减压浓缩得到粗品。粗产品经柱色谱(V乙酸乙酯/甲醇＝50/1至10/1)纯化得到棕色固体E14-2(0.39g,68.1％)。LC-MS:[M+H]+＝208。
化合物E14-3:5-吡咯烷-1-基哒嗪-3-羧酸
在25℃下，向E14-2(0.1g,482.56μmol)的甲醇溶液(2mL)和水(0.5mL)中加入氢氧化锂(34.7mg，1.45mmol)。25℃下搅拌2小时。用2N盐酸调节PH至4，用乙酸乙酯(2mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得到棕色固体E14-3(120mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝194。
化合物E14-4:叔丁基N-[[2-(氨基甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲基]-N-[(3-氟-1双环[1.1.1]戊基)甲基]氨基甲酸酯
在25℃下，向4-c(0.32g,812μmol)中加入氨水/甲醇溶液(7M,10mL)。50℃下在高压釜中搅拌16小时。冷却至室温后，反应液经减压浓缩得到粗品。粗产品经柱色谱(V二氯甲烷/甲醇＝5/1)纯化得到黄色固体E14-4(0.19g,62.5％)。LC-MS:[M+H]+＝375.3。
化合物E14-5:叔丁基N-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-N-[[2-[[(5-吡咯烷-1-基哒嗪-3-羰基)氨基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲基]氨基甲酸酯
在25℃下，向E14-4(35mg,93.5μmol)和E14-3(27.1mg,140μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.05mL)溶液中加入N,N,N',N'-四甲基氯甲脒六氟磷酸盐(31.5mg,112μmol)和N-甲基咪唑(38.4mg,467μmol,37.3μL)。25℃下搅拌16小时。反应液用水(5mL)淬灭后用乙酸乙酯(2mL*4)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得到粗品。粗产品经柱色谱(V二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到淡黄色油状液体E14-5(25.0mg,48.7％)。
LC-MS:[M+H]+＝550.4。
化合物E’-14:n-[[6-[[(3-氟-1-二环[1.1.1]戊基)甲氨基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基]-5-吡咯烷-1-基-哒嗪-3-甲酰胺
用与化合物I-3相同的方法经制备型高效液相色谱纯化，由E14-5合成黄色固体状化合物E’-14(10mg,48.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝450.4。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.03(s,1H),8.68(d,J＝1.9Hz,1H),8.37(s,1H),8.10(d,J＝9.1Hz,1H),7.99(d,J＝9.3Hz,1H),7.74(br s,1H),4.94(s,2H),4.45(s,2H),3.82-3.71(m,4H),3.51(s,2H),2.19(d,J＝2.1Hz,10H).
实施例15化合物E’-15：n-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-1-[2-[[3-(5-吡咯烷-1-基-3-吡啶基)-1，2，4-三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲胺
化合物E15-1:5-(吡咯烷-1-基)烟酰胺
在25℃下，向E12-1(0.20g,1.04mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(10.0mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(299mg,1.56mmol)，1-羟基苯并三唑(210mg,1.56mmol),N,N-二异丙基乙胺(403mg,3.12mmol,543μL)和氯化铵(111mg,2.08mmol)。25℃下搅拌12小时。反应液用水(50mL)稀释后用乙酸乙酯(15mL*6)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得到粗品。粗产品经柱色谱(V二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到白色固体E15-1(120.0mg,60.3％)。
LC-MS:[M+H]+＝192.1。
化合物E15-2:3-(吡咯烷-1-基)-5-(1H-1，2，4-三唑-3-基)吡啶
在105℃下，将E15-1(120mg,627μmol)的N,N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛(4.80mL)溶液搅拌2小时，反应液减压浓缩后加入乙酸(4.80mL)和水合肼(219mg,4.39mmol,213μL)。100℃下搅拌1小时。反应液冷却至室温，减压浓缩反应液后用水(2mL)稀释并用乙酸乙酯(1mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得到粗品。粗产品经柱色谱(V二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化得到黄色固体E15-2(100.0mg,74.0％)。
LC-MS:[M+H]+＝216.2。
化合物E15-3:叔丁基((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)((2-((3-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
用与化合物E6-1相同的方法，由E15-2合成白色固体状化合物E15-3(20.0mg,30.0％)。LC-MS:[M+H]+＝573.2。
化合物E’-15:n-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-1-[2-[[3-(5-吡咯烷-1-基-3-吡啶基)-1，2，4-三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲烷胺
用与化合物I-3相同的方法经制备型高效液相色谱纯化，由E15-3合成黄色固体化合物E’-15(10.7mg,57.7％)。
LC-MS:[M+H]+＝473.3.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ10.00(br s,1H),9.12(s,1H),9.03(s,1H),8.55(s,1H),8.40(s,1H),8.21(d,J＝9.3Hz,1H),8.15(d,J＝1.9Hz,1H),7.99(d,J＝9.3Hz,1H),7.90(br s,1H),5.93(s,2H),4.29(br s,2H),3.42(br s,4H),3.27(br s,2H),2.13(d,J＝2.0Hz,6H),2.01(br s,4H).
实施例16化合物E’-16：N-[1-[6-[(环丁基甲氨基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]丙基]-5-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺
化合物E16-1：1-(2-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)-N-(环丁基甲基)甲胺
用与化合物E’-2相同的方法，由4-a合成白色固体状化合物E16-1(6.5g,75.3％)。
LC-MS:[M+H]+＝264.1。
化合物E16-2：叔丁基((2-(氯甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸酯
用与化合物4-c相同的方法，由E16-1合成淡黄色固体状化合物E16-2(7.32g,81.7％)。
LC-MS:[M+H]+＝364.1。
化合物E16-3：叔丁基(环丁基甲基)((2-(羟甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
向E16-2(2.00g，5.50mmol，1.00eq)的二甲基亚砜(20.0mL)和水(20.0mL)的混合溶液中加入碳酸氢钠(1.39g，16.5mmol，641μL，3.00eq)，将所得混合物在120℃搅拌1h。将反应混合物冷却至20℃，用水(100mL)稀释，并用DCM(30.0mL×3)萃取。合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱色谱纯化(V乙酸乙酯:甲醇＝50/1至10/1)，得到黄色固体状的E16-3(1.20g，63.2％)。
LC-MS:[M+H]+＝346.1。
化合物E16-4：叔丁基(环丁基甲基)((2-甲酰基咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
用与化合物I-2相同的方法，由E16-3合成淡黄色固体状化合物E16-4(1.10g,92.4％)。
LC-MS:[M+H]+＝344.2。
化合物E16-5：叔丁基(环丁基甲基)((2-(1-羟丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
在-60℃氮气保护下，向E16-4(200mg,582μmol)的四氢呋喃(4.0mL)溶液中滴加溴(乙基)镁(3M，388μL)，在0℃下搅拌1h。将反应液在0℃下用饱和氯化铵溶液(5.00mL)淬灭，用水(3.00mL)稀释，并用二氯甲烷(2.0mL×3)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)得到黄色固体状的E16-5(0.11g，50.6％)。
LC-MS:[M+H]+＝374.2。
化合物E16-6：叔丁基N-(环丁基甲基)-N-[(2-丙酰亚胺基偶氮][1，2-a]吡啶-6-基)甲基]氨基甲酸酯
用与化合物I-2相同的方法，由E16-5合成黄色固体状化合物E16-6(60.0mg,54.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝372.2。
化合物E16-7：叔丁基((2-(1-氨基丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)(环丁基甲基)氨基甲酸酯
在30℃下，将E16-6(60mg,161μmol)的甲醇(1.80mL)溶液中加入乙酸铵(125mg,1.62mmol)，在30℃下搅拌0.5h后加入氰基硼氢化钠(20.3mg,323μmol)，在50℃下搅拌15.5h。反应液减压浓缩后加入水(5.20mL)并用饱和碳酸氢钠水溶液调节pH至8。用乙酸乙酯(2mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得到黄色固体E16-7(100.0mg，粗品)。LC-MS:[M+H]+＝373.2。
化合物E16-8：叔丁基(环丁基甲基)((2-(1-(5-(吡咯烷-1-基)烟胺基)丙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
向搅拌的E12-1(39.7mg,207μmol)和E16-7(70.0mg,188μmol)的吡啶(0.70mL)溶液中加入1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(54.0mg,282μmol)。将得到的混合物在25℃氮气保护下搅拌2小时。加入水(3.00mL)淬灭混合物，并用二氯甲烷(1.00mL*3)萃取。合并的有机相用饱和食盐水(1.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过硅胶预薄层色谱纯化(DCM:MeOH＝10:1)洗脱，得到白色固体E16-8(26.0mg，25.3％)。
LC-MS:[M+H]+＝547.2。
化合物E’-16：N-[1-[6-[(环丁基甲氨基)甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]丙基]-5-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺
用与化合物I-3相同的方法经制备型高效液相色谱纯化，由E16-8合成黄色固体化合物E’-16(7.50mg,29.9％)。
LC-MS:[M+H]+＝447.4.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ9.80(d,J＝7.8Hz,1H),9.65(br s,2H),9.04(s,1H),8.51(d,J＝14.8Hz,2H),8.20-8.14(m,2H),8.06-7.97(m,2H),5.35-5.28(m,1H),4.25(t,J＝5.0Hz,2H),3.43(br s,4H),2.98-2.92(m,2H),2.70(dd,J＝6.9,14.3Hz,1H),2.16-1.97(m,8H),1.86-1.75(m,4H),1.00(t,J＝7.3Hz,3H).
以与化合物E’-16相同的方式，合成并表征表7中的化合物。
表7
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实施例17化合物E’-17：2-氟-N-[[6-[[(3-氟-1-二环[1.1.1]戊基)甲氨基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基]-5-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺
化合物E17-1：3-溴-2-氟-5-吡咯烷-1-基-吡啶
向5-溴-6-氟-吡啶-3-胺(2.00g,10.5mmol)的THF(40.00mL)和MeOH(40.00mL)溶液中加入硫酸(4.11g,41.9mmol,2.23mL)和水(18.1g,1.00mol,18.1mL)，然后在0℃下分批加入2，5-二甲氧基四氢呋喃(4.15g,31.4mmol,4.06mL)和NaBH4(1.19g,31.5mmol)，在25℃下搅拌16h。反应液在0℃下用水(80.00mL)淬灭并用饱和碳酸氢钠水溶液将pH值调至约8。用乙酸乙酯(40.00mL×3)萃取，合并的有机相用饱和食盐水(30.00mL)洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。粗品通过制备薄层色谱(V石油醚:乙酸乙酯＝20:1)纯化得到白色固体状的E17-1(0.93g，36.4％)。LC-MS:[M+H]+＝245。
化合物E17-2：2-氟-5-吡咯烷-1-基-吡啶-3-羧酸甲酯
用与化合物E14-2相同的方法，由E17-1合成棕色固体状化合物E17-2(600.0mg,79.0％)。
LC-MS:[M+H]+＝225。
化合物E17-3：2-氟-5-吡咯烷-1-基-吡啶-3-羧酸
用与化合物E14-3相同的方法，由E17-2合成绿色固体状化合物E17-3(200.0mg,71.1％)。
LC-MS:[M+H]+＝211。
化合物E17-4：叔丁基N-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-N-[[2-[[(2-氟-5-吡咯烷-1-基-吡啶-3-羰基)氨基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲基]氨基甲酸酯
用与化合物E14-5相同的方法，由E17-3合成棕色固体状化合物E17-4(25.0mg,55.1％)。
LC-MS:[M+H]+＝567.4。
化合物E’-17：2-氟-N-[[6-[[(3-氟-1-二环[1.1.1]戊基)甲氨基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]甲基]-5-吡咯烷-1-基-吡啶-3-甲酰胺
用与化合物I-3相同的方法经制备型高效液相色谱纯化，由E17-4合成黄色油状化合物E’-17(12.90mg,55.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝467.4.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ9.69(br s,2H),9.21-9.13(m,1H),9.05-8.96(m,1H),8.36(s,1H),8.17(d,J＝9.4Hz,1H),8.02(d,J＝9.4Hz,1H),7.61-7.55(m,1H),7.37(dd,J＝3.1,8.0Hz,1H),4.73(d,J＝5.5Hz,2H),4.32-4.28(m,2H),3.32-3.27(m,4H),3.27-3.24(m,2H),2.13(d,J＝2.5Hz,6H),2.01-1.94(m,4H).
实施例18化合物E’-18：n-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-1-[2-[[4-[5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-3-吡啶基]三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲胺
化合物E18-1：3-溴-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]吡啶
用与化合物2-c相同的方法，由5-溴吡啶-3-醇(1.00g,5.75mmol)合成黄色油状化合物E18-1(1.14g,71.8％)。LC-MS:[M+H]+＝278。
化合物E18-2：2-[5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-3-吡啶基]乙炔基-三甲基硅烷
用与化合物2-b相同的方法，由E18-1合成黄色油状化合物E18-2(190.0mg,89.4％)。
LC-MS:[M+H]+＝294。
化合物E18-3：3-乙炔基-5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]吡啶
用与化合物2-c相同的方法，由E18-2合成黄色油状化合物E18-3(190.0mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝222。
化合物E18-4：叔丁基((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)((2-((4-(5-(2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
用与化合物2-d相同的方法，由E18-3合成黄色油状化合物E18-4(190.0mg,89.4％)。
LC-MS:[M+H]+＝622.3。
化合物E’-18：n-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-1-[2-[[4-[5-[2-(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]-3-吡啶基]三唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲胺
用与化合物I-3相同的方法经制备型高效液相色谱纯化，由E18-4合成黄色油状化合物E’-17(16.20mg,43.5％)。
LC-MS:[M+H]+＝522.3.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ8.73(s,1H),8.68(d,J＝1.5Hz,1H),8.42(s,1H),8.24(d,J＝2.8Hz,1H),7.96(s,1H),7.83-7.79(m,1H),7.46(d,J＝9.3Hz,1H),7.26(dd,J＝1.4,9.3Hz,1H),5.75(s,2H),4.25-4.21(m,2H),3.78-3.75(m,2H),3.67(s,2H),3.59(dd,J＝3.8,5.6Hz,2H),3.45(dd,J＝3.8,5.6Hz,2H),3.23(s,3H),2.74(s,2H),1.93(d,J＝2.8Hz,6H).
实施例19化合物E’-19：n-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-1-[2-[[4-(5-吡咯烷-1-基-3-吡啶基)咪唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲胺
化合物E19-1：3-(吡咯烷-1-基)-5-(1-三苯甲基-1H-咪唑-4-基)吡啶
在25℃下，向2-a(300mg,1.32mmol)和三丁基-(1-三苯甲基咪唑-4-基)锡烷(1.03g,1.72mmol)的甲苯(3.00mL)溶液中加入双三苯基磷二氯化钯(46.4mg,66.1μmol)。在氮气保护下100℃下搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩反应液后用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(5mL*3)萃取，合并有机相用饱和食盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩得到粗品。粗产品经制备薄层色谱(乙酸乙酯)纯化得到黄色固体E19-1(200.0mg,29.8％)。
LC-MS:[M+H]+＝457.3。
化合物E19-2：3-(1H-咪唑-4-基)-5-(吡咯烷-1-基)吡啶
在60℃下，将E19-1(180mg,394μmol)的盐酸/甲醇(4M，1.00mL)溶液搅拌4小时。反应液冷却至室温，加压浓缩得到棕色固体E19-2(400mg，粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝215.2。
化合物E19-3：叔丁基((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)((2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-咪唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸酯
用与化合物E6-1相同的方法，由E19-2合成黄色油状化合物E19-3(190.0mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝572.2。
化合物E’-19：n-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-1-[2-[[4-(5-吡咯烷-1-基-3-吡啶基)咪唑-1-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲胺
用与化合物I-3相同的方法经制备型高效液相色谱纯化，由E19-3合成黄色油状化合物E’-19(13.30mg,25.5％)。
LC-MS:[M+H]+＝472.3.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ8.41(s,1H),8.22(d,J＝1.6Hz,1H),7.88-7.79(m,2H),7.79-7.74(m,2H),7.46(d,J＝9.3Hz,1H),7.25(dd,J＝1.6,9.3Hz,1H),7.21-7.18(m,1H),5.31(s,2H),3.67(s,2H),3.28(t,J＝6.6Hz,4H),2.74(s,2H),1.99-1.95(m,4H),1.93(d,J＝2.8Hz,6H).
实施例20化合物E’-20：n-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-1-[2-[[5-(5-吡咯烷-1-基-3-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲胺
化合物E20-1：5-((((3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)甲基)氨基)甲基)吡啶-2-胺
用与化合物E’-2相同的方法，由6-氨基烟碱醛合成白色固体状化合物E20-1(700.0mg,粗品)。LC-MS:[M+H]+＝222.1。
化合物E20-2：叔丁基N-[(6-氨基-3-吡啶基)甲基]-N-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]氨基甲酸酯
用与化合物4-c相同的方法，由E20-1合成无色油状化合物E20-2(400.0mg,39.3％)。
LC-MS:[M+H]+＝322.1。
化合物E20-3：2-[6-[[叔丁氧羰基-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]氨基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]乙酸乙酯
用与化合物1-a相同的方法，由E20-2合成黄色油状化合物E20-3(400.0mg,74.5％)。
LC-MS:[M+H]+＝432.2。
化合物E20-4：N-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-N-[[2-(2-肼基-2-氧代-乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
在25℃下，向E20-3(200mg,464μmol)的甲醇(2.00mL)溶液中加入水合肼(118mg,2.32mmol,115μL)。在60℃下搅拌16小时。反应液冷却至室温，减压浓缩反应液得到黄色固体E20-4(190.0mg,粗品)。
LC-MS:[M+H]+＝418.2。
化合物E20-5：叔丁基N-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-N-[[2-[2-氧代-2-[2-(5-吡咯烷-1-基吡啶-3-羰基)肼基]乙基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲基]氨基甲酸酯
在25℃氮气保护下，向E20-4(50.0mg,119μmol)和E12-1(27.6mg,144μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)的溶液中加入(环丁基甲基)((2-(2-肼基-2-氧乙基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(71.9mg,179μmol)和三乙胺(36.4mg,359μmol)。在25℃和氮气保护下搅拌16小时。用饱和碳酸氢钠溶液(20mL)淬灭反应液，并使用EtOAc(4x5mL)萃取，合并有机相用饱和食盐水(5mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥后，过滤，减压浓缩。粗品经制备型高效液相色谱纯化得到黄色固体状E20-5(40mg，56.5％)。
LC-MS:[M+H]+＝592.2。
化合物E20-6：叔丁基N-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-N-[[2-[[5-(5-吡咯烷-1-基-3-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲基]氨基甲酸酯
在25℃下，向E20-5(30mg，50.7μmol)甲苯(0.09mL)溶液中加入Lawesson试剂(32.4mg,76.1μmol)。在80℃和氮气保护下搅拌5小时。将反应液减压浓缩，粗品经制备型高效液相色谱纯化得到黄色固体状E20-6(20mg，63.0％)。
LC-MS:[M+H]+＝590.3。
化合物E’-20：n-[(3-氟-1-双环[1.1.1]戊基)甲基]-1-[2-[[5-(5-吡咯烷-1-基-3-吡啶基)-1，3，4-噻二唑-2-基]甲基]咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基]甲胺
用与化合物I-3相同的方法经制备型高效液相色谱纯化，由E20-6合成白色固体状化合物E’-20(9.10mg,48.5％)。
LC-MS:[M+H]+＝490.4.1H NMR:(400MHz,DMSO-d6):δ9.78(br s,2H),9.03(s,1H),8.46(s,1H),8.41(s,1H),8.17(d,J＝2.5Hz,1H),8.10(d,J＝9.0Hz,1H),7.96(d,J＝9.3Hz,1H),7.67(br s,1H),4.94(s,2H),4.28(br s,2H),3.39(d,J＝7.4Hz,4H),3.29(d,J＝4.8Hz,2H),2.13(d,J＝2.4Hz,6H),2.00(t,J＝6.5Hz,4H).
实施例21:E’-122的合成:1-(3-氟双环[1.1.1]戊-1-基)-N-((2-((4-(5-(吡咯烷-1-基)吡啶-3-基)-1H-1，2，3-三唑-1-基)甲基)咪唑并[1，2-a]吡啶-6-基)甲基)甲胺
参考实施例3的方法制备得到粉色固体状的化合物E’-122(11.3mg,14.8％)。
LC-MS(ESI):m/z 473.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.67(s,1H),8.42(s,1H),8.30(d,J＝1.4Hz,1H),7.95(s,1H),7.88(d,J＝2.6Hz,1H),7.46(d,J＝9.1Hz,1H),7.29(d,J＝1.6Hz,1H),7.27-7.23(m,1H),5.73(s,2H),3.67(s,2H),3.31-3.28(m,4H),2.74(s,2H),1.97(t,J＝6.4Hz,4H),1.93(d,J＝2.8Hz,6H).
测试例2
用METTL3抑制剂处理MOLM-13细胞
将MOLM-13细胞悬液铺在96孔细胞培养板中(组织培养基RPMI 1640+10％FBS)，每孔最终浓度为50000/mL，体积为100μL，在细胞培养箱中培养过夜，将METTL3抑制剂溶解在DMSO中，起始浓度50mM，三倍梯度稀释到384孔储存板中，用Echo仪器将储存板中的抑制剂打到96孔细胞培养板中，化合物浓度从50μM-0.01μM，体积100nL/孔，最终DMSO浓度为0.1％，三倍梯度稀释，9个浓度梯度，两复孔。将细胞与化合物在37℃细胞培养箱中共孵育72小时，加入CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay试剂100μL/孔，混匀室温孵育10分钟，Envision读数。以阳性化合物50μM处理样品为阳性对照，以DMSO 100nL处理样品为阴性对照。计算公式：(样品读数-阳性对照读数)/(阴性对照读数-阳性对照读数)*100％，计算IC50。
本发明部分化合物的IC50如下表A所示：
表A
/>
本发明还测试了如下所示化合物在上述相同条件下的活性，结果如下表B所示：
表B
/>
由上述结果可知，本发明部分化合物作为METTL3抑制剂的活性显著高于表B中所列举的化合物。
以上，对本发明的实施方式进行了说明。但是，本发明不限定于上述实施方式。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.式I，或式I’，或式I”所示的化合物，这三种化合物的互变异构体、立体异构体、或药学上可接受的盐：
其中，A选自无取代或任选被一个，两个或更多个Ra取代的如下基团：-NH-(C1-12烷基)-C3-20环烷基、3-20元杂环基、-3-20元杂环基-3-20元杂环基、-5-20元杂芳基-5-20元杂芳基、-NH-(C1-12烷基)-3-20元杂环基、C3-20环烷基或-N(Z)CO-5-20元杂芳基；
X1、X2、X3相同或不同，彼此独立选自C、O或N，条件是X1、X2、X3不同时为杂原子；
X4选自无取代或任选被一个，两个或更多个Rb取代的如下基团：-5-20元杂芳基-5-20元杂芳基、-5-20元杂芳基-C6-20芳基、-N(Z)CO-5-20元杂芳基、-CON(Z)-5-20元杂芳基、-5-20元杂芳基-COC1-12烷基、-NH-(C1-12烷基)-C3-20环烷基、3-20元杂环基或-COO-5-20元杂芳基；
R选自H或C1-12烷基；
Ra选自硝基、氨基、卤素、-CH2N(C1-12烷基)2、-N(C1-12烷基)2、-O-(C1-12烷基-O)2-C1-12烷基、3-20元杂环基、C1-12烷基取代3-20元杂环基、-Se-C1-12烷基、-S-C1-12烷基、5-20元杂芳基、C1-12烷氧基或C1-12烷基；
Rb选自H、卤素、NO2、-CHO、OH、NH2、＝O，无取代或任选被一个，两个或更多个Rd取代的如下基团：-S-C1-12烷基、-NH-C1-12烷基、-N(C1-12烷基)2、3-20元杂环基、C1-12烷氧基、-O-(C1-12烷基-O)2-C1-12烷基、-S(O)2-C1-12烷基、-Se-C1-12烷基、-N(C1-12烷基-OH)2、-N(C1-12烷基-Cl)2、C1-12烷基、-NHC(O)C1-12烷基、-N(Z)CO-5-20元杂芳基、-OC(O)C1-12烷基、-N(CD3)2、5-20元杂芳基；
Z选自H或C1-12烷基；
Rd选自卤素、氰基、C1-12烷基、-S-C1-12烷基、-NH-C1-12烷基、-N(C1-12烷基)2；
式I’中，R1选自如下基团：-NH-(C1-12烷基)-双环[1.1.1]戊烷-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-C6-20芳基-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-C3-20环烷基-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-3-20元杂环基-(Ra)n、-3-20元杂环基-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-5-20元杂芳基-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-双环[2.2.2]辛烷-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-立方烷-(Ra)n；
Ra选自H、OH、卤素、卤代C1-12烷基、C1-12烷基、CN或C2-12炔基；
n为Ra取代基的个数，选自1、2、3、4或5；
-NH-(C1-3烷基)-C3-12环烷基-(Ra)n中所述Ra任选取代在C3-12环烷基上或C3-12环烷基与C1-3烷基连接处的碳原子上；
R2选自H、C1-12烷基或CN；
R3选自-5-20元杂芳基-Rb、-OC(O)-5-20元杂芳基-Rb或-NC(O)-5-20元杂芳基-Rb；
Rb选自5-20元杂芳基-Rc、3-20元杂环基或卤素；
m为1、2或3；
Rc选自-3-20元杂环基-Rd、-5-20元杂芳基-Rd、-O(C1-12烷基O)m-C1-12烷基；
Rd选自H、氘、卤素、OH、CN、卤代C1-12烷基、C1-12烷基或＝O；
式I”中，R1选自如下基团：-NH-(C1-12烷基)-双环[1.1.1]戊烷-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-C6-20芳基-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-C3-20环烷基-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-3-20元杂环基-(Ra)n、-3-20元杂环基-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-5-20元杂芳基-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-双环[2.2.2]辛烷-(Ra)n、-NH-(C1-12烷基)-立方烷-(Ra)n；
Ra选自H、OH、卤素、卤代C1-12烷基、C1-12烷基、CN或C2-12炔基；
n为Ra取代基的个数，选自1、2、3、4或5；
-NH-(C1-3烷基)-C3-12环烷基-(Ra)n中所述Ra任选取代在C3-12环烷基上或C3-12环烷基与C1-3烷基连接处的碳原子上；
R2选自H、C1-12烷基或CN；
R3选自-OC(O)-5-12元杂芳基-Rm或-NC(O)-5-12元杂芳基-Rm；Rm选自-NH-(C1-12烷基)、-N(C1-12烷基)2或3-12元杂环基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式I中，A选自无取代或任选被一个，两个或更多个Ra取代的如下基团：-NH-(C1-6烷基)-C3-12环烷基、3-12元杂环基、-3-12元杂环基-3-12元杂环基、-5-12元杂芳基-5-12元杂芳基、-NH-(C1-6烷基)-3-12元杂环基、C3-12环烷基或-N(Z)CO-5-12元杂芳基；
X1、X2、X3相同或不同，彼此独立选自C、O或N，条件是X1、X2、X3不同时为杂原子；
X4选自无取代或任选被一个，两个或更多个Rb取代的如下基团：-5-12元杂芳基-5-12元杂芳基、-5-12元杂芳基-C6-12芳基、-N(Z)CO-5-12元杂芳基、-CON(Z)-5-12元杂芳基、-5-12元杂芳基-COC1-6烷基、-NH-(C1-3烷基)-C3-12环烷基、3-12元杂环基或-COO-5-12元杂芳基；
R选自H或C1-6烷基；
Ra选自NO2、NH2、卤素、-CH2N(C1-3烷基)2、-N(C1-6烷基)2、-O-(C1-6烷基-O)2-C1-6烷基、3-12元杂环基、C1-6烷基取代3-12元杂环基、-Se-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、5-12元杂芳基、C1-6烷氧基或C1-6烷基；
Rb选自H、卤素、NO2、-CHO、OH、NH2、＝O，无取代或任选被一个，两个或更多个Rd取代的如下基团：-S-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、3-12元杂环基、C1-6烷氧基、-O-(C1-6烷基-O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-Se-C1-6烷基、-N(C1-6烷基-OH)2、-N(C1-6烷基-Cl)2、C1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基、-N(Z)CO-5-12元杂芳基、-OC(O)C1-6烷基、-N(CD3)2、5-12元杂芳基；
Z选自H或C1-6烷基；
Rd选自卤素、CN、C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2；
优选地，式I’中，R1选自如下基团：-NH-(C1-3烷基)-双环[1.1.1]戊烷-(Ra)n、-NH-(C1-3烷基)-C6-12芳基-(Ra)n、-NH-(C1-3烷基)-(Ra)n、-NH-(C1-3烷基)-C3-12环烷基-(Ra)n、-NH-(C1-3烷基)-3-12元杂环基-(Ra)n、-3-12元杂环基-(Ra)n、-NH-(C1-3烷基)-5-12元杂芳基-(Ra)n、-NH-(C1-3烷基)-双环[2.2.2]辛烷-(Ra)n、-NH-(C1-3烷基)-立方烷-(Ra)n；
Ra选自H、OH、卤素、卤代C1-3烷基、C1-3烷基、CN或C2-6炔基；
n为Ra取代基的个数，选自1、2、3、4或5；
-NH-(C1-3烷基)-C3-12环烷基-(Ra)n中所述Ra任选取代在C3-12环烷基上或C3-12环烷基与C1-3烷基连接处的碳原子上；
R2选自H、C1-3烷基或CN；
R3选自-5-12元杂芳基-Rb、-OC(O)-5-12元杂芳基-Rb或-NC(O)-5-12元杂芳基-Rb；
Rb选自5-12元杂芳基-Rc、3-12元杂环基或卤素；
m为1、2或3；
Rc选自-3-20元杂环基-Rd、-5-12元杂芳基-Rd或-O(C1-3烷基O)m-C1-3烷基；
Rd选自H、氘、卤素、OH、CN、卤代C1-3烷基、C1-3烷基或＝O；
优选地，式I”中，R1选自R2选自C1-6烷基；R3选自-OC(O)-5-6元杂芳基-Rm或-NC(O)-5-6元杂芳基-Rm；Rm选自-NH-(C1-3烷基)、-N(C1-3烷基)2或3-6元杂环基。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其特征在于，式I中，所述A选自
X4选自
Y、Y1、Y2相同或不同，彼此独立地选自H、NH2、CN、CHO、OH、＝O，-S-C1-6烷基、I、NH2、-NH-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、3-6元杂环基、Cl、Br、C1-6烷氧基、-O-(C1-6烷基-O)2-C1-6烷基、-S(O)2-C1-6烷基、-Se-C1-6烷基、-N(C1-6烷基-OH)2、-N(C1-6烷基-Cl)2、C1-6烷基、-NHC(O)C1-6烷基、-OC(O)C1-6烷基、-CHO、OH、-N(CD3)2、5-6元杂芳基、NO2、F；所述3-6元杂环基或5-6元杂芳基任选被一个，两个或三个选自如下的基团取代：F、Cl、Br、I；
R1、R2相同或不同，彼此独立地选自H、F或C1-6烷基；
Z相同或不同，彼此独立地选自H或C1-6烷基；
优选地，式I’中，R1选自如下基团： 其中，Rf和Rh相同或不同，彼此独立地选自H、F、Cl、甲基、三氟甲基或CN；m和n相同或不同，彼此独立地选自1、2、3、4或5；
式I’中，选自如下基团：/>
优选地，式I”中，R1选自R2选自C1-3烷基；R3选自
4.根据权利要求1-3任一项所述的化合物，其特征在于，式I所示化合物选自如下结构：
其中，A选自
Y1、Y2、Y3、Y4相同或不同，彼此独立地选自H、I、Br、Cl、F、NH2、3-6元杂环基、-Se-C1-6烷基、-S-C1-6烷基、-N(C1-6烷基)2、-NHC1-6烷基、-N(C1-3烷基-Cl)2、二氟代3-6元杂环基(例如)、氟代3-6元杂环基(例如/>)、5-6元杂芳基、C1-6烷基取代3-6元杂环基(例如/>)、C1-6烷基或C1-6烷氧基
优选地，式I’所示化合物选自如下结构：
其中，A选自Y1、Y2、Y3、Y4、Y5、Y6、Y7相同或不同，彼此独立地选自/>
优选地，式I”中，R1选自R2选自甲基或乙基。
5.根据权利要求1-4任一项所述的化合物，其特征在于，式I所示化合物选自如下：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
优选地，式I所示化合物选自如下化合物的TFA盐或HCl盐：
优选地，式I’所示化合物选自如下：
/>
/>
/>
/>
/>
/>
/>
优选地，式I’所示的化合物选自如下所示化合物的TFA盐或HCl盐：
/>
优选地，式I”所示化合物选自如下化合物：
/>
6.根据权利要求1-5任一项所述的化合物，其特征在于，所述药学上可接受的盐为HCl或TFA盐。
7.权利要求1-6任一项所述式I，或式I’、或式I”所示化合物，这三种化合物的互变异构体、立体异构体、或药学上可接受的盐中的至少一种在制备METTL3抑制剂中的用途。
8.根据本权利要求7所述的用途，其特征在于，所述METTL3抑制剂预防，缓解和/或治疗的疾病、病症或病况包括：实体瘤、白血病、自身免疫性疾病、神经系统疾病、炎症性疾病或传染病。
优选地，所述METTL3抑制剂预防，缓解和/或治疗的疾病、病症或病况包括：血液系统恶性肿瘤、AML白血病、慢性粒细胞白血病、实体瘤或由病毒所致疾病。
9.一种药物组合物，其特征在于，其包括权利要求1-6任一项所述式I，或式I’、或式I”所示化合物，这三种化合物的互变异构体、立体异构体、或药学上可接受的盐中的至少一种。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物用于治疗，缓解和/或预防METTL3功能异常相关的疾病、病症或病况。
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