CN117720528A - 一种含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物及其制备方法和应用，涉及化工技术与农药技术领域。本发明以4,4‑二氟乙酰乙酸乙酯为原料合成一系列含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物，制备得到的化合物能够对植物细菌性病害(水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、柑橘溃疡病或猕猴桃溃疡病)或植物真菌性病害(番茄灰霉病、小麦赤霉病、水稻纹枯病或油菜菌核病)实现有效防治。
Description
技术领域
本发明涉及化工技术与农药技术领域，特别是涉及一种含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物及其制备方法和应用。
背景技术
革兰氏阴性菌黄单胞杆菌水稻变种(Xanthomonas oryzae pv Oryzae Xoo)所引起的水稻白叶枯病使水稻减产高达50％，稻黄单胞菌稻生致病变种(Xanthomonas oryzaepv oryzicola Xoc)所引起的水稻细菌性条斑病、地毯草黄单胞杆菌柑桔致病变种(Xanthomonas axonopodis pv citri Xac)所引起的柑橘溃疡病和丁香假单胞杆菌猕猴桃致病变种(Pseudomonas syringae pv actinidiae Psa)引起的猕猴桃溃疡病、半知菌亚门灰葡萄孢属(Botrytis cinerea Pers B.c)真菌侵染所引起的番茄灰霉病、禾谷镰孢菌(Fusarium graminearum F.g)所引起的小麦赤霉病，以及立枯丝核菌(Rhizocatoniasolani R.s)所引起的水稻纹枯病和核盘菌(Sclerotinia sclerotiorum S.s)所引起的油菜菌核病，是世界上臭名昭著的农业病害，一旦感染便很难控制，给农作物带来严重的产量和经济损失。植物细菌性病害和真菌性病害具有发病快、危害大、分布广等特点，至今尚无有效的化学药剂及其它防治办法，给农业生产造成了极大损失，急待开发有效药剂来加以防控。
因此，寻找一种高效、环境友好的抗植物细菌性病害或真菌性病害的化学药剂在植物保护领域是一个亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的是提供一种含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物及其制备方法和应用，以解决上述现有技术存在的问题，提供一种效果显著、绿色的抗植物细菌性病害或真菌性病害的化合物。
为实现上述目的，本发明提供了如下方案：
本发明技术方案之一：提供一种含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物，具有通式A所示的结构：
R选自ethyl，propyl，cyclopropy，isopropyl，phenyl，2-F-phenyl，2-Cl-phenyl，2-Br-phenyl，2-NO2-phenyl，3-F-phenyl，3-Cl-phenyl，3-Br-phenyl，3-NO2-phenyl，4-F-phenyl，4-Cl-phenyl，4-Br-phenyl，4-NO2-phenyl，4-CF3-phenyl，4-CH3-phenyl，4-OCH3-phenyl，4-CN-phenyl，4-C(CH3)3-phenyl，2-thienyl，5-chlorothienyl，4-3,5-dimethylisoxazolyl，2-naphthyl，2,4,6-triisopropylbenzenyl，mesityl，4-1-methyl-1H-pyrazolyl中的任意一种。
本发明技术方案之二：提供上述含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物的制备方法，包括以下步骤：
(1)将4,4-二氟乙酰乙酸乙酯和CH(OEt)3在Ac2O溶液中回流反应7h，分离纯化，得到中间体1；
(2)将所述中间体1加入5-10℃甲基肼的EtOAc溶液中，然后加热回流反应3h，萃取，浓缩，得到中间体2；
(3)将所述中间体2和LiOH·H2O在THF/H2O(4:1)溶液中加热回流3h，冷却至室温后，酸化(利用HCl调节pH值至4-5)，分离纯化，得到中间体3；
(4)将所述中间体3溶解，与叔丁氧基羰基肼在室温下反应，分离纯化，得到中间体4；
优选的，在中间体3溶解后的体系中，还添加有催化剂碳二亚胺盐酸盐(EDCl)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)和1-羟基苯并三唑(HOBt)；
(5)将所述中间体4溶解，0℃下加入三氟乙酸，然后室温反应，分离纯化，得到中间体5；
(6)将所述中间体5溶解，加入氢氧化钾，0℃下加入二硫化碳，然后85℃回流反应，浓盐酸酸化，过滤烘干，得到中间体6；
(7)将无水哌嗪溶解，加入磺酰氯类化合物，0℃下反应，分离纯化，得到中间体7(磺酰基哌嗪类化合物)；
(8)将所述中间体7溶解，加入溴乙酰溴，0℃下反应，搅拌10分钟后，固体全部溶解。将溴乙酰溴溶解在干燥的二氧六环中，滴加到上述溶液中，室温下继续搅拌5小时。分离纯化，得到中间体8(2-溴-1-(4-磺酰基哌嗪-1-基)乙-1-酮类化合物)；
(9)将所述中间体8溶解，加入所述中间体6和碳酸钾，室温下反应，分离纯化，得到目标化合物A；
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本发明技术方案之三：提供一种组合物，含有上述含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物。
所述组合物还可以包括农用助剂、杀菌剂或杀虫剂。
本发明技术方案之四：提供上述含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物或组合物在防治植物细菌性病害和/或植物真菌性病害方面的应用；
所述植物细菌性病害为水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、柑橘溃疡病或猕猴桃溃疡病；所述植物真菌性病害为番茄灰霉病、小麦赤霉病、水稻纹枯病或油菜菌核病。
作为本发明的进一步优选，所述含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物的作用浓度为0μg/mL-100μg/mL，且不为0μg/mL。
本发明技术方案之五：提供上述含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物或组合物在制备抗植物细菌和/或真菌药物中的应用；
所述植物细菌为水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌、柑橘溃疡病菌或猕猴桃溃疡病菌；所述植物真菌为番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌、水稻纹枯病菌或油菜菌核病菌。
本发明技术方案之六：提供一种防治植物细菌性病害和/或植物真菌性病害的方法，将所述含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物或所述组合物应用于所述植物细菌性病害和/或植物真菌性病害的有害物或其生活环境；
所述植物细菌性病害为水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、柑橘溃疡病或猕猴桃溃疡病；所述植物真菌性病害为番茄灰霉病、小麦赤霉病、水稻纹枯病或油菜菌核病。
作为本发明的进一步优选，所述含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物的作用浓度为0μg/mL-100μg/mL，且不为0μg/mL。
本发明含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物对农业病虫害中的柑橘溃疡病菌、猕猴桃溃疡病菌、小麦赤霉病菌、油菜油菜菌核病菌和水稻纹枯病菌具有一定的抑制作用，对水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌和番茄灰霉病菌具有良好的抑制作用，可用于制备抗植物细菌和真菌药剂。
本发明公开了以下技术效果：
本发明以4,4-二氟乙酰乙酸乙酯为原料合成一系列含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物，制备得到的化合物能够对植物细菌性病害(水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、柑橘溃疡病或猕猴桃溃疡病)或植物真菌性病害(番茄灰霉病、小麦赤霉病、水稻纹枯病或油菜菌核病)实现有效防治。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值，以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
对本发明上述化合物进行编号，具体如表1所示：
表1
实施例1
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A1)，包括以下步骤：
(1)将4,4-二氟乙酰乙酸乙酯(16.6g，0.1mol，1当量)和CH(OEt)3(29.6g，0.2mol，2当量)在Ac2O(30.6g，0.3mol，3当量)溶液中搅拌回流7小时。在真空下除去溶剂，得到中间体1(2-(乙氧基亚甲基)-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯)，收率79％；
(2)将2-(乙氧基亚甲基)-4,4-二氟乙酰乙酸乙酯(9.1g，0.04mol)滴加到5℃下搅拌的甲基肼(1.9g，0.04mol)的EtOAc(50mL)溶液中。将混合物加热回流3小时。然后加入100mL水猝灭反应，用EtOAc(200mL)萃取。用盐水洗涤有机层，干燥浓缩,得到固体即为中间体2(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯)，收率97％；
(3)在将中间体2(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸乙酯)(0.37g，1.8mmol，1当量)和LiOH·H2O(1.0g，3.6mmol，2当量)在THF/H2O溶液(4:1，10mL)加热回流3小时。TLC显示反应完成，然后冷却至室温。加入2N HCl将混合物的pH值调节至4-5，得到大量白色固体沉淀。过滤出沉淀物，在空气中干燥得到中间体3(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸)，收率100％；
(4)将中间体3(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羧酸)(2.0g，11.4mmol，1当量)，催化剂碳二亚胺盐酸盐(EDCl)(1.5g，11.4mmol，1当量)、N,N-二异丙基乙胺(DIEA)(2.8mL，11.4mmol，1当量)和1-羟基苯并三唑(HOBt)(1.5g，11.4mmol，1当量)在50mL二氯甲烷溶液中搅拌至固体溶解，最后加入叔丁氧基羰基肼(BOC-肼)(1.5g，11.4mmol，1当量)，室温反应，分离纯化，得到中间体4(2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯)，收率90％。
(5)在0℃搅拌下将三氟乙酸(7.3mL，95.33mmol，32当量)滴加中间体4(2-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-羰基)肼-1-羧酸叔丁酯)(0.8668g，2.986mmol，1当量)的CH2Cl2(30mL)溶液中，20℃下搅拌4小时，然后减压脱溶，重结晶，得到中间体5(3-(二氟甲基)-1-甲基1H吡唑-4-碳酰肼)，收率97％；
(6)将中间体5(3-(二氟甲基)-1-甲基1H吡唑-4-碳酰肼)(9.5g，50mmol，1当量)和KOH(3.4g，60mmol，1.2当量)溶于10mL无水乙醇，在0℃下搅拌15分钟，然后将CS2(4.6g，60mmol，1.2当量)逐滴加入，将混合物在85℃下回流反应8小时，真空浓缩除去乙醇，剩余物溶于冰水，浓盐酸酸化，过滤烘干得到中间体6(5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇)，收率40％；
(7)在0℃下，将乙基磺酰氯(1.43g，10mmol，1当量)一次性加入无水哌嗪(5.17g，60mmol，6当量)的CH2Cl2(100mL，0.1M)溶液中。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟，用CH2Cl2(200mL)稀释，通过加入饱和NaHCO3(水溶液)(50mL)淬灭，用盐水(50mL)洗涤，干燥(Na2SO4)，并真空浓缩，得到粗产物。粗产物通过无水乙醇重结晶，得到纯的中间体7(乙基磺酰基哌嗪)，收率98％；
(8)在0℃下，依次向50mL烧瓶中加入乙基磺酰基哌嗪(2.0g，11.2mmol，1.0当量)和16ml 1,4-二氧六环，搅拌至固体全部溶解，将溴乙酰溴(2.94g，14.56mmol，1.3当量)溶解在干燥的二氧六环(3mL)中，滴加到上述溶液中。室温下继续搅拌5小时。最后，将反应混合物倒入冰水中，析出固体得到中间体8(2-溴-1-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)，收率100％；
(9)在室温下，依次向50mL烧瓶中加入中间体6(5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-硫醇)(0.770g，3.1mmol，1当量)、无水碳酸钾(0.643g，4.65mmol，1.5当量)、中间体8(2-溴-1-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)(1.3g，3.41mmol，1.1当量)和DMF(30mL)，TLC监测，搅拌4小时后反应完全，倒入冰水中，有固体析出，过滤干燥，柱层析得到目标化合物2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A1)，白色固体，产率19％。
实施例2
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A2)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(丙基磺酰基哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于以丙基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-(4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以丙基磺酰基哌嗪为原料，收率100％；
(9)2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A2)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-(4-(丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率32％。
实施例3
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A3)的合成(化合物编号为A3)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(环丙基磺酰基哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以环丙基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于以环丙基磺酰基哌嗪为原料，收率100％；
(9)2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A3)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-(4-(环丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率25％。
实施例4
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A4)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(异丙基磺酰基哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以异丙基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于以丙基磺酰基哌嗪为原料，收率100％；
(9)2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A4)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-(4-(异丙基磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率52％。
实施例5
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-(苯磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A5)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(苯基磺酰基哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以苯基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于以苯基磺酰基哌嗪为原料，收率100％；
(9)2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A5)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-(4-(苯基磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率63％。
实施例6
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((2-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A6)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((2-氟苯基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以2-氟苯基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-(4-((2-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于以2-氟苯基磺酰基哌嗪为原料，收率100％；
(9)2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((2-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A6)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-(4-((2-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率76％。
实施例7
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-(2-氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A7)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((2-氯苯基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以2-氯苯基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-(4-(2-氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-((2-氯苯基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-(2-氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A7)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-(4-(2-氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率76％。
实施例8
1-(4-((2-溴苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)乙-1-酮的合成(化合物编号为A8)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((2-溴苯基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以2-溴苯基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-((2-溴苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-((2-溴苯基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)1-(4-((2-溴苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)乙-1-酮的合成(化合物编号为A8)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-(4-((2-溴苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率44％。
实施例9
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((2-(硝基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A9)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((2-(硝基)苯基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以2-(硝基)苯基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-(4-((2-(硝基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-((2-(硝基)苯基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-二唑-2-基)硫代)-1-(4-((2-(硝基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A9)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-(4-(2-(硝基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率80％。
实施例10
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A10)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((3-氟苯基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以3-氟苯基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-11-((3-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-((3-氟苯基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((3-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A10的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-11-((3-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率39％。
实施例11
1-(4-((3-氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)乙-1-酮的合成(化合物编号为A11)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((3-氯苯基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以3-氯苯基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-((3-氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-((3-氯苯基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)1-(4-((3-氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)乙-1-酮的合成(化合物编号为A11)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-((3-氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率67％。
实施例12
1-(4-((3-溴苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)乙-1-酮的合成(化合物编号为A12)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((3-溴苯基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以3-溴苯基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-(4-((3-溴苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-((3-溴苯基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)1-(4-((3-溴苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)乙-1-酮的合成(化合物编号为A12)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-(4-((3-溴苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率41％。
实施例13
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((3-(硝基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A13)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((3-(硝基)苯基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以3-(硝基)苯基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-(4-((3-(硝基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-((3-(硝基)苯基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((3-(硝基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A13)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-(4-((3-(硝基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率91％。
实施例14
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A14)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以4-氟苯基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A14)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率16％。
实施例15
1-(4-((4-氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)乙-1-酮的合成(化合物编号为A15)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((4-氯苯基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以4-氯苯基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-((4-氯苯基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)1-(4-((4-氯苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)乙-1-酮的合成(化合物编号为A15)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-(4-((4-氟苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率36％。
实施例16
1-(4-((4-溴苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)乙-1-酮的合成(化合物编号为A16)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((4-溴苯基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以4-溴苯基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-((4-溴苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-((4-溴苯基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)1-(4-((4-溴苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)乙-1-酮的合成(化合物编号为A16)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-((4-溴苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率75％。
实施例17
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((4-(硝基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A17)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((4-(硝基)苯基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以4-(硝基)苯基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-((4-(硝基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-((4-(硝基)苯基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((4-(硝基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A17)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-((4-(硝基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率23％。
实施例18
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A18)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以4-(三氟甲基)苯基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((4-(三氟甲基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A18)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-(((4-三氟甲基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率45％。
实施例19
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-((4-(甲基)苯基)磺酰基哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A19)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((4-(甲基))苯基磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以4-(甲基)苯基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-((4-(甲基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-(4-甲苯磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-((4-(甲基)苯基)磺酰基哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A19)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-((4-(甲基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率85％。
实施例20
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((4-(甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A20)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((4-(甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以4-(甲氧基)苯基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-((4-(甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-((4-(甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((4-(甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A20)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-((4-(甲氧基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率17％。
实施例21
4-((4-(2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)乙酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苄腈的合成(化合物编号为A21)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((4-(氰基)苯基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以4-(氰基)苯基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(4-((4-(2-溴乙酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苄腈)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-((4-(氰基)苯基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)4-((4-(2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)乙酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苄腈的合成(化合物编号为A21)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以4-((4-(2-溴乙酰基)哌嗪-1-基)磺酰基)苄腈为原料，产率47％。
实施例22
1-(4-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)乙-1-酮的合成(化合物编号为A22)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以4-(叔丁基)苯基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-(4-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)1-(4-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)乙-1-酮的合成(化合物编号为A22)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-(4-((4-(叔丁基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率63％。
实施例23
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A23)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以噻吩-2-磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-(4-((噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以(1-(噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A23)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-(4-((噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率51％。
实施例24
1-(4-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)乙-1-酮的合成(化合物编号为A24)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-(4-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以5-氯噻吩-2-磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-(4-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-(4-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)1-(4-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-基)-2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)乙-1-酮的合成(化合物编号为A24)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-(4-((5-氯噻吩-2-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率16％。
实施例25
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A25)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-(4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以3,5-二甲基异噁唑-4-磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-(4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-(4-((3，5-二甲基异噁唑-4-基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A25)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-(4-((3,5-二甲基异噁唑-4-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率99％。
实施例26
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((4-(萘-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A26)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((4-(萘-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以4-(萘-2-基)苯磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-(4-((4-(萘-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-((4-(萘-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((4-(萘-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A26)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-(4-((4-(萘-2-基)苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率44％。
实施例27
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A27)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以2,4,6-三异丙基苯磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-(4-((2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-((2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A27)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-(4-((2,4,6-三异丙基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率62％。
实施例28
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((均三甲基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A28)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(1-((均三甲基苯基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以均三甲基苯基磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-(4-((均三甲基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮)的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以1-(均三甲基苯基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫代)-1-(4-((均三甲基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A28)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-(4-((均三甲基苯基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率75％。
实施例29
2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫基)-1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A29)，包括以下步骤：
步骤(1)-(6)同实施例1；
(7)中间体7(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌嗪)的合成：如实施例1第(7)步，区别在于，以4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰氯为原料，收率98％。
(8)中间体8(2-溴-1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮))的合成：如实施例1第(8)步，区别在于，以4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌嗪为原料，收率100％；
(9)2-((5-(3-(二氟甲基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)硫基)-1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮的合成(化合物编号为A29)的合成：如实施例1第(9)步，区别在于，以2-溴-1-(4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)磺酰基)哌嗪-1-基)乙-1-酮为原料，产率31％。
含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物的理化性质和高分辨质谱数据见表2，核磁共振氢谱(1H NMR)和碳谱(13C NMR)数据见表3。
表2目标化合物理化性质及其高分辨质谱(HRMS)分析数据
表3目标化合物核磁共振氢谱(1H NMR)和碳谱数据(13C NMR)
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效果验证例1：测试目标化合物离体抑制番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌、水稻纹枯病菌和油菜菌核病菌的活性，测试结果如表4所示。
以目标化合物为药剂，将所合成的目标化合物及商品药嘧菌酯和氟吡菌酰胺分别加入马铃薯固体培养基(PDA)，配制成终浓度为含药剂100μg/mL和0μg/mL的PDA固体培养基，在上述二组浓度PDA固体培养基正中间中分别接种直径为0.5cm番茄灰霉病菌菌饼，其中浓度为0μg/mL的一组设置为对照组。上述含菌培养基在28℃恒温气候箱中静置培养2-7天生长至空白对照的菌落直径长到50-60mm时，测量菌落直径，每菌落垂直交叉测量两次，其平均值记录在原始实验记录本上。小麦赤霉病菌、水稻纹枯病菌和油菜菌核病菌活性测试同上，结果见表4。
计算化合物的抑制率的计算公式如下：
化合物抑制率(％)＝[(对照组菌落直径-处理组菌落直径)/(对照组菌落直径-0.5)]×100。
表4目标化合物对番茄灰霉病菌(B.c)、小麦赤霉病(F.g)、水稻纹枯病菌(R.s)和油菜核盘菌(S.s)的抑菌活性(％)a
注：a平均值±标准平均偏差。
离体抑真菌活性及构效关系分析，如表4所示，化合物A17、A22和A24在100μg/mL时，对番茄灰霉病菌(B.c)的抑制率在70％以上，优于对照药嘧菌酯(34.3％)。在100μg/mL时，目标化合物对番茄灰霉病菌抗菌活性有显著的差异：(1)R取代基不同时，抗菌活性有明显差异：A22(88.2％,R＝4-C(CH3)3-phenyl)>A24(87.6％,R＝5-chlorothienyl)>A17(78.7％,R＝4-NO2-phenyl)>A3(54.3％,R＝Cyclopropyl)>A20(47.3％,R＝4-OCH3-phenyl)>A26(35.7％,R＝2-naphthyl)>A14(34.9％,R＝4-F-phenyl)>嘧菌酯(34.3％)；(2)R取代基苯环取代基位置不同时，抗菌活性有明显差异：例如，A17(78.7％,R＝4-NO2-phenyl)>A13(34.6％,R＝3-NO2-phenyl)>A9(19.0％,R＝2-NO2-phenyl)。综上所述，化合物的抗真菌活性受取代基团R以及R基在苯环上的位置等因素的影响比较大。
效果验证例2：测试目标化合物离体抑制水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌、柑橘溃疡病菌和猕猴桃溃疡病菌的活性，测试结果如表5所示。
以目标化合物为药剂，将所合成的目标化合物及商品药噻菌铜、叶枯唑和噻唑锌分别加入NB液体培养基，配制成终浓度为含药剂100μg/mL及50μg/mL和0μg/mL的NB液体培养基，在上述三组浓度NB液体培养基中分别添加40μL的水稻白叶枯病菌(Xoo)，其中浓度为0μg/mL的一组设置为对照。上述菌液在28℃、180rpm恒温摇床中振荡培养24-48h至生长对数期后，在酶标仪上测定其OD值(OD595)为菌液OD值，同时测定未加菌三组药剂的培养基OD值，待计算时作为本底吸收值扣除。水稻细菌性条斑病菌、柑橘溃疡病菌菌和猕猴桃溃疡病菌的活性测试同上，结果见表5。
计算化合物的抑制率需要对NB液体培养基本身产生本底OD值进行扣除校正，校正OD值和抑制率的计算公式如下：
校正OD值＝含菌培养基液体OD值-未加菌培养基OD值
化合物抑制率(％)＝[(对照组菌液的校正OD值-含药菌液的校正OD值)/对照组菌液的校正OD值]×100。
表5目标化合物对水稻白叶枯病菌(Xoo)、水稻细菌性条斑病菌(Xoc)、柑橘溃疡病菌(Xac)和猕猴桃溃疡病菌(Psa)的抑菌活性(％)a
注：a平均值±标准平均偏差。
离体抑细菌活性及构效关系分析，如表5所示，化合物A5、A10、A12、A14、A23、A24、A26和A27在100μg/mL，对水稻白叶枯病菌(Xoo)的抑制率在60％以上，特别是A23在100μg/mL时抑制率为100％，对照药噻菌铜相当(100％)，在50μg/mL时，抑制率为90.7％，优于对照药噻菌铜(84.5％)。化合物A7和A8化合物在100μg/mL时，对水稻细菌性条斑病菌(Xoc)的抑制率为100％，与对照药噻菌铜(100％)和噻唑锌(100％)相当。化合物A5、A6、A7、A8、A9、A10、A12、A14、A15、A16、A23、A24、A26、A27和A29等多个化合物在50μg/mL时，对水稻细菌性条斑病菌(Xoc)的抑制率高于50％，优于对照药叶枯唑(33.2％)。化合物A7、A24和A26化合物在100μg/mL时，对猕猴桃溃疡病菌的抑制率与对照药噻菌铜(77.6％)相当，优于叶枯唑(52.8％)。化合物A23在100μg/mL时，对柑橘溃疡病菌的抑制率与对照药噻菌铜和噻唑锌相当，优于对照药叶枯唑。化合物A23和A27在50μg/mL时，对柑橘溃疡病菌的抑制率均优于叶枯唑。在100μg/mL时，目标化合物对水稻细菌性条斑病菌抗菌活性有显著的差异：(1)R取代基不同时，抗菌活性有明显差异：噻唑锌(100％)＝噻菌铜(100％)＝A7(100％,＝2-Cl-phenyl)＝A8(100％,R＝2-Br-phenyl)>A26(95.8％,R＝2-naphthyl)>A5(89.8％,R＝Phenyl)>A11(88.5％,R＝3-Cl-phenyl)>A10(87.0％,R＝3-F-phenyl)>A23(85.1％,R＝2-thienyl)>A12(78.8％,R＝3-Br-phenyl)>A17(78.0％,R＝4-NO2-phenyl)>A24(77.7％,R＝5-chlorothienyl)>A19(75.7％,R＝4-CH3-phenyl)>A29(73.3％,R＝4-1-methyl-1H-pyrazolyl)>A9(67.9％,R＝2-NO2-phenyl)>A18(67.2％,R＝4-CF3-phenyl)>A14(66.8％,R＝4-F-phenyl)>A16(63.1％,R＝4-Br-phenyl)>A15(62.7％,R＝4-Cl-phenyl)>A21(61.0％,R＝4-CN-phenyl)>叶枯唑(55.9％)；(2)R取代基苯环取代基位置不同时，抗菌活性有明显差异：例如，A7(100％,R＝2-Cl-phenyl)>A11(88.5％,R＝3-Cl-phenyl)>A15(62.7％,R＝4-Cl-phenyl)。综上所述，化合物的抗细菌活性受取代基团R以及R基在苯环上的位置等因素的影响比较大。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (8)
1.一种含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物，其特征在于，具有通式A所示的结构：
R选自ethyl，propyl，cyclopropy，isopropyl，phenyl，2-F-phenyl，2-Cl-phenyl，2-Br-phenyl，2-NO2-phenyl，3-F-phenyl，3-Cl-phenyl，3-Br-phenyl，3-NO2-phenyl，4-F-phenyl，4-Cl-phenyl，4-Br-phenyl，4-NO2-phenyl，4-CF3-phenyl，4-CH3-phenyl，4-OCH3-phenyl，4-CN-phenyl，4-C(CH3)3-phenyl，2-thienyl，5-chlorothienyl，4-3,5-dimethylisoxazolyl，2-naphthyl，2,4,6-triisopropylbenzenyl，mesityl，4-1-methyl-1H-pyrazolyl中的任意一种。
2.如权利要求1所述的含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将4,4-二氟乙酰乙酸乙酯和CH(OEt)3在Ac2O溶液中回流反应，分离纯化，得到中间体1；
(2)将所述中间体1加入5-10℃甲基肼的EtOAc溶液中，然后加热回流反应，萃取，浓缩，得到中间体2；
(3)将所述中间体2和LiOH·H2O在THF/H2O溶液中加热回流，酸化，分离纯化，得到中间体3；
(4)将所述中间体3溶解，与叔丁氧基羰基肼在室温下反应，分离纯化，得到中间体4；
(5)将所述中间体4溶解，0℃下加入三氟乙酸，然后室温反应，分离纯化，得到中间体5；
(6)将所述中间体5溶解，加入氢氧化钾，0℃下加入二硫化碳，然后85℃回流反应，浓盐酸酸化，过滤烘干，得到中间体6；
(7)将无水哌嗪溶解，加入磺酰氯类化合物，0℃下反应，分离纯化，得到中间体7；
(8)将所述中间体7溶解，加入溴乙酰溴，室温下反应，分离纯化，得到中间体8；
(9)将所述中间体8溶解，加入所述中间体6和碳酸钾，室温下反应，分离纯化，得到目标化合物A；
R选自ethyl，propyl，cyclopropy，isopropyl，phenyl，2-F-phenyl，2-Cl-phenyl，2-Br-phenyl，2-NO2-phenyl，3-F-phenyl，3-Cl-phenyl，3-Br-phenyl，3-NO2-phenyl，4-F-phenyl，4-Cl-phenyl，4-Br-phenyl，4-NO2-phenyl，4-CF3-phenyl，4-CH3-phenyl，4-OCH3-phenyl，4-CN-phenyl，4-C(CH3)3-phenyl，2-thienyl，5-chlorothienyl，4-3,5-dimethylisoxazolyl，2-naphthyl，2,4,6-triisopropylbenzenyl，mesityl，4-1-methyl-1H-pyrazolyl中的任意一种。
3.一种组合物，其特征在于，含有权利要求1所述的含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物。
4.如权利要求1所述的含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物或权利要求3所述的组合物在防治植物细菌性病害和/或植物真菌性病害方面的应用；
所述植物细菌性病害为水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、柑橘溃疡病或猕猴桃溃疡病；所述植物真菌性病害为番茄灰霉病、小麦赤霉病、水稻纹枯病或油菜菌核病。
5.根据权利要求4所述的应用，其特征在于，所述含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物的作用浓度为0μg/mL-100μg/mL，且不为0μg/mL。
6.如权利要求1所述的含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物或权利要求3所述的组合物在制备抗植物细菌和/或真菌药物中的应用；
所述植物细菌为水稻白叶枯病菌、水稻细菌性条斑病菌、柑橘溃疡病菌或猕猴桃溃疡病菌；所述植物真菌为番茄灰霉病菌、小麦赤霉病菌、水稻纹枯病菌或油菜菌核病菌。
7.一种防治植物细菌性病害和/或植物真菌性病害的方法，其特征在于，将权利要求1所述含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物或权利要求3所述组合物应用于所述植物细菌性病害和/或植物真菌性病害的有害物或其生活环境；
所述植物细菌性病害为水稻白叶枯病、水稻细菌性条斑病、柑橘溃疡病或猕猴桃溃疡病；所述植物真菌性病害为番茄灰霉病、小麦赤霉病、水稻纹枯病或油菜菌核病。
8.如权利要求7所述的方法，其特征在于，所述含吡唑结构的噁二唑磺酰胺类化合物的作用浓度为0μg/mL-100μg/mL，且不为0μg/mL。
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