CN117717997A - 连续生产避蚊胺的连续反应系统及采用其制备避蚊胺的连续化方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种连续生产避蚊胺的连续反应系统及采用其制备避蚊胺的连续化方法。该连续反应系统包括：第一连续反应装置、第二连续反应装置、连续后处理装置；其中，第一连续反应装置与第二连续反应装置各自独立地包括混合单元，混合单元包括上反应板、下反应板、出口、至少两个进口、进入流道和排出流道、反应模块。第二连续反应装置具有第二原料进口和第二产物出口，其第二原料进口分别与包括所述酰氯产物与二乙胺的第二原料源相连，用于将第二原料连续进行酰胺化反应，得到包括酰胺化产物的产物体系，本发明提供了一种高纯度、高收率、低成本、环境友好型避蚊胺、且连续生产避蚊胺的连续反应系统，实现了原料到产品的全连续生产。
Description
技术领域
本发明属于连续生产避蚊胺的技术领域，具体而言，涉及一种连续生产避蚊胺的连续反应系统及采用其制备避蚊胺的连续化方法。
背景技术
在医药化工生产中，传统的生产方式为釜式反应器，现有工业化生产避蚊胺的方法有如下几种。在专利申请公开号为CN 112724033 A的中国专利申请中公开了一种避蚊胺的合成方法及其应用，其中，将间甲基苯甲酸、催化剂和溶剂以一定比例依次加入到反应釜中，搅拌均匀，通入光气，当反应体系中间甲基苯甲酸几乎反应完时停止通光气，之后向反应瓶中通入氮气吹走体系中的光气及氯化氢；将二乙胺滴加到上述反应釜中，滴加完毕后滴加碱液，滴加完毕后搅拌、静置、分层，用水洗上层清液，之后减压蒸馏有机层，待无溶剂蒸出时，即得产品避蚊胺。在专利申请公开号为CN 107840805 A的中国专利申请中公开了一种使用缚酸剂和二乙胺水溶液为料和间甲基苯甲酰氯为料，通过微通道连续流反应器进行反应，体系分液后，水相用乙醚萃取三次，用无水硫酸钠干燥，蒸馏去除乙醚，粗品精馏得到避蚊胺。在专利授权公告号为CN 104418760 B的中国专利中公开了一种使用Zn-MCM-22催化剂，高温下将间甲基苯甲酸和二乙胺进行酰胺化反应，在线脱水，实现正向反应，粗品经过精馏得到产品避蚊胺。
然而，以上制备方法均存在以下问题：
①使用氯化亚砜对不锈钢设备有腐蚀，设备材质需防腐；
②传统批次反应的放热量大，不易控制，同时涉及危险化学品的操作，安全风险大；
③批次反应涉及每个操作的物料转移，设备使用数量大，整体设备占地大，投资高；
④传统批次设备，单釜体积大，物质间混合效果和传质效果差，反应时间长，反应效率低。
发明内容
本发明的主要目的在于提供一种连续生产避蚊胺的连续反应系统及采用其制备避蚊胺的连续化方法，以解决现有技术中避蚊胺的制备方法存在设备复杂、设备投资成本高、能耗高、反应效率低、安全性差的问题。
为了实现上述目的，根据本发明的一个方面，提供了一种连续生产避蚊胺的连续反应系统，该连续反应系统包括：第一连续反应装置、第二连续反应装置、连续后处理装置；第一连续反应装置具有第一原料进口和第一产物出口，其第一原料进口分别与包括间甲基苯甲酸源与氯化亚砜源的第一原料源相连，用于将第一原料连续进行酰氯化反应，得到酰氯产物；第二连续反应装置具有第二原料进口和第二产物出口，其第二原料进口分别与包括酰氯产物与二乙胺的第二原料源相连，用于将第二原料连续进行酰胺化反应，得到包括酰胺化产物的产物体系；连续后处理装置具有产物进口和产物出口，其产物进口与连续反应装置的反应出口相连，用于将产物体系进行连续后处理，得到避蚊胺；第一连续反应装置与第二连续反应装置各自独立地包括混合单元，混合单元包括：上反应板、下反应板、出口、至少两个进口、进入流道和排出流道、反应模块；下反应板与上反应板叠置；出口开设在上反应板和下反应板两者之一上；至少两个进口开设在上反应板和下反应板两者之一上；进入流道和排出流道设置在上反应板和下反应板之间，进入流道与进口连通，排出流道与出口连通；反应模块设置在上反应板与下反应板之间，反应模块包括依次串联设置的多个反应单元组，多个反应单元组沿第一方向间隔布置，且每个反应单元组均包括多个并联设置的反应单元，反应单元包括沿第二方向依次连接的混合反应流道以及混合缓冲区，第二方向与第一方向呈夹角，沿物料的流动方向，多个反应单元组中的第一个反应单元组与进入流道连通，多个反应单元组中的最后一个反应单元组与排出流道连通。
进一步地，每个上述反应单元组中的反应单元的数量相同或不同。
进一步地，上述进入流道的形状为箭头形，进入流道包括至少两个预流道，每个预流道与一个进口连通。
进一步地，上述连续后处理装置包括依次连接的连续分液器、连续萃取器、连续调碱器、连续水洗器和连续精馏器；其中，连续分液器具有进口和出口，进口与连续反应装置的反应出口相连，用于对产物体系依次进行连续分液、连续萃取、连续调碱、连续水洗和连续精馏的连续后处理的过程，得到避蚊胺。
根据本发明的另一个方面，提供了一种采用上述连续反应系统制备避蚊胺的连续化方法，该连续化方法包括：步骤S1，将包括间甲基苯甲酸源与氯化亚砜源的第一原料依次、连续进行第一混合和酰氯化反应后，得到酰氯产物；步骤S2，将包括酰氯产物与二乙胺的第二原料依次、连续进行第二混合和酰胺化反应后，得到包括酰胺化产物的产物体系；步骤S3，对产物体系进行连续后处理，得到避蚊胺。
进一步地，上述连续后处理的过程包括：对产物体系依次进行连续分液、连续萃取、连续调碱、连续水洗和连续精馏的处理步骤连续后处理，得到避蚊胺；其中，连续调碱后产物体系的pH值为 5~7；和/或连续调碱所用的碱性溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的任意一种或多种。
进一步地，上述步骤S1中，酰氯化反应的温度为40~70℃，优选为60~70℃；和/或酰氯化反应的时间＞2h，优选为2.5~3h；和/或酰氯化反应的压力为0~2MPa；和/或间甲基苯甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1~2，优选为1：1.01~1.5。
进一步地，上述步骤S2中，酰胺化反应的温度为-10~10℃，优选为0~5℃；和/或酰胺化反应的时间为5~30min，优选为10~15min；和/或酰胺化反应的压力为0~2MPa；和/或间甲基苯甲酸与二乙胺的摩尔比为1：3~7，优选为1：4~5。
进一步地，上述第一原料与第二原料各自独立地包括溶剂，和/或溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、醋酸异丙酯、异丙醇、乙醇、甲醇、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、丙酮中的任意一种或多种。
进一步地，上述酰胺化反应的催化剂选自固体ZCM催化剂、DMAc、DMF、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺、四丁基溴化铵、碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠中的任意一种或多种。
应用本申请的技术方案，本发明提供了一种高纯度、高收率、低成本、环境友好型避蚊胺、且连续生产避蚊胺的连续反应系统，实现了原料到产品的全连续生产。该方法以氯化亚砜为原料，制备的间甲基苯甲酰氯体系无需进行分离，可与二乙胺溶液直接进行下游反应（两步连投），直接生成避蚊胺产品，提高了酰氯和避蚊胺两步的单程收率；并降低了酰氯变坏的风险，提高了设备利用率和安全性，减少了分离设备的投入。尤其是采用了本申请特定结构的第一连续反应装置与第二连续反应装置，并分别在第一连续反应装置与第二连续反应装置中连续进行酰氯化反应和酰胺化反应，由于混合反应流道和混合缓冲区形成反应单元，多个反应单元并联形成反应单元组，多个反应单元组又串联形成反应模块，反应原料经过不同的进口流入反应模块中会进行多个方向、多次数的混合、分流以及再混合，使得本申请的第一连续反应装置与第二连续反应装置具备高效的传质和换热能力，提高了原料混合的均匀性，可有效解决反应和后处理过程中的放热和放气问题，缩短了反应时间，提升了生产效率，进一步地，使得本申请的连续反应系统具有以上优势：
①反应阶段和后处理阶段实现全连续，实现原料到产品的全流程；
②采用以上连续反应系统解决了制备酰氯化反应和酰胺化反应中放热快且集中的问题，解决了反应中局部温度较高的问题，保证了反应处于可控状态，提高了整体全连续过程的安全性；
③采用以上连续反应系统进行的全连续流程避免了单步操作，降低了人工转料过程中的风险，提高了工艺和设备的整体安全系数；
④整个反应阶段实现了连投，有利于降低溶剂的使用当量，且有助于进一步地实现溶剂种类和温度的优选，且各步单程转化率和选择性均得到较高，整体收率高，有助于降低整体工艺的生产成本；
⑤连续反应设备均是模块化撬装形式，设备占地面积小，设备全自动化程度高，整体成本低。
附图说明
构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：
图1示出了本申请的实施例1提供的第一连续反应器（第二连续反应器）中混合单元的上反应板的仰视示意图；
图2示出了本申请的实施例1提供的第一连续反应器（第二连续反应器）中混合单元的下反应板的俯视示意图；
图3示出了图1中的混合单元的进入流道的平面示意图；
图4示出了图1中的混合单元的最小单元的平面示意图；
图5示出了本申请的实施例1提供的第一连续反应器（第二连续反应器）的层叠示意图；以及
图6示出了本申请的实施例1提供的一种连续生产避蚊胺的连续反应系统流程图。
其中，以上附图包括以下附图标记：
1、上盖板；2、上反应板；3、下反应板；4、下盖板；10、进口；20、出口；30、反应单元组；31、反应单元；32、最小单元；40、进入流道；50、排出流道；101、预流道；102、对冲预混区；103、混合反应流道；104、混合缓冲区；105、第一分流道；106、连通流道；108、第一合流道；109、第二合流道；110、第二分流道；111、间甲基苯甲酸储罐；112、氯化亚砜储罐；113、第一混合器；114、第一连续反应器；115、产物储罐；116、尾气处理出口；117、二乙胺储罐；118、第二混合器；119、第二连续反应器；120、连续分液器；121、连续萃取器；122、萃取剂储罐；123、纯化水储罐； 124、碱性溶液储罐；125、连续调碱器；126、有机相进储罐；127、连续水洗器；128、连续精馏器；129、废水储罐。
具体实施方式
需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。
如本申请背景技术所分析的，现有技术中避蚊胺的制备方法存在设备复杂、设备投资成本高、能耗高、反应效率低、安全性差的问题，为了解决该问题，本申请提供了一种连续生产避蚊胺的连续反应系统及采用其制备避蚊胺的连续化方法。
在本申请的一种典型的实施方式中，提供了一种连续生产避蚊胺的连续反应系统，该连续反应系统包括第一连续反应装置、第二连续反应装置和连续后处理装置，第一连续反应装置具有第一原料进口和第一产物出口，其第一原料进口分别与包括间甲基苯甲酸源与氯化亚砜源的第一原料源相连，用于将第一原料连续进行酰氯化反应，得到酰氯产物；第二连续反应装置具有第二原料进口和第二产物出口，其第二原料进口分别与包括酰氯产物与二乙胺的第二原料源相连，用于将第二原料连续进行酰胺化反应，得到包括酰胺化产物的产物体系；连续后处理装置具有产物进口和产物出口，其产物进口与连续反应装置的反应出口相连，用于将产物体系进行连续后处理，得到避蚊胺；如图1和图2所示，第一连续反应装置与第二连续反应装置各自独立地包括混合单元，混合单元包括上反应板2、下反应板3、出口20、至少两个进口10、进入流道40和排出流道50、反应模块，下反应板3与上反应板2叠置；出口20开设在上反应板2和下反应板3两者之一上；至少两个进口10开设在上反应板2和下反应板3两者之一上；进入流道40和排出流道50设置在上反应板2和下反应板3之间，进入流道40与进口10连通，排出流道50与出口20连通；反应模块设置在上反应板2与下反应板3之间，反应模块包括依次串联设置的多个反应单元组30，多个反应单元组30沿第一方向间隔布置，且每个反应单元组30均包括多个并联设置的反应单元31，反应单元31包括沿第二方向依次连接的混合反应流道103以及混合缓冲区104，第二方向与第一方向呈夹角，沿物料的流动方向，多个反应单元组30中的第一个反应单元组30与进入流道40连通，多个反应单元组30中的最后一个反应单元组30与排出流道50连通。
本发明提供了一种高纯度、高收率、低成本、环境友好型避蚊胺、且连续生产避蚊胺的连续反应系统，实现了原料到产品的全连续生产。该方法以氯化亚砜为原料，制备的间甲基苯甲酰氯体系无需进行分离，可与二乙胺溶液直接进行下游反应（两步连投），直接生成避蚊胺产品，提高了酰氯和避蚊胺两步的单程收率；并降低了酰氯变坏的风险，提高了设备利用率和安全性，减少了分离设备的投入。尤其是采用了本申请特定结构的第一连续反应装置与第二连续反应装置，并分别在第一连续反应装置与第二连续反应装置中连续进行酰氯化反应和酰胺化反应，由于混合反应流道和混合缓冲区形成反应单元，多个反应单元并联形成反应单元组，多个反应单元组又串联形成反应模块，反应原料经过不同的进口流入反应模块中会进行多个方向、多次数的混合、分流以及再混合，使得本申请的第一连续反应装置与第二连续反应装置具备高效的传质和换热能力，提高了原料混合的均匀性，可有效解决反应和后处理过程中的放热和放气问题，缩短了反应时间，提升了生产效率，进一步地，使得本申请的连续反应系统具有以上优势：
①反应阶段和后处理阶段实现全连续，实现原料到产品的全流程；
②采用以上连续反应系统解决了制备酰氯化反应和酰胺化反应中放热快且集中的问题，解决了反应中局部温度较高的问题，保证了反应处于可控状态，提高了整体全连续过程的安全性；
③采用以上连续反应系统进行的全连续流程避免了单步操作，降低了人工转料过程中的风险，提高了工艺和设备的整体安全系数；
④整个反应阶段实现了连投，有利于降低溶剂的使用当量，且有助于进一步地实现溶剂种类和温度的优选，且各步单程转化率和选择性均得到较高，整体收率高，有助于降低整体工艺的生产成本；
⑤连续反应设备均是模块化撬装形式，设备占地面积小，设备全自动化程度高，整体成本低。
优选以上第一连续反应装置与第二连续反应装置还各自独立地包括：上盖板1、下盖板4、第一换热流道、第二换热流道以及上述的混合单元，上盖板1叠置在上反应板2上方，下盖板4叠置在下反应板3下方，第一换热流道设置在上盖板1与上反应板2之间，第二换热流道设置在下反应板3与下盖板4之间。
具体地，在上述技术方案中，不同物料从不同的进口10进入，在进入流道40中实现反应物料的混合，反应物料在进入流道40中经过初步混合后形成混合物料，混合物料进入并联设置的不同的反应单元31内，在每个反应单元31的混合缓冲区104，能够缓存一定量的混合物料，然后进入混合反应流道103中流动，然后再依次进入下一个包含有反应单元31的反应单元组30内，相邻反应单元组30的流动方向相反，混合物料从一个反应单元组30中沿一个方向（图1中的第二方向或与第二方向相反的方向）流动后，再进入相邻的下一个反应单元组30中沿与上述方向相反的方向流动，如此往复，直至混合物料流动至最后一个反应单元组30的最后一个反应单元31，此时混合物料已经进行了充分的反应，最后沿排出流道50从出口20排出。在上述过程中，不同物料进行了多方向、多次数的混合、分流以及再混合，提高混合的均匀性，使不同物料之间能够充分反应，增加反应效率。并联的反应单元31，使得物料先经过分流后同时进入同一个反应单元组30中不同的反应单元31，在不同的反应单元31中各自进行混合后，再合流，一起进入下一个反应单元组30的不同反应单元31，如此往复，能够增加物料的流动性和多通道性，防止物料在反应模块中堵塞，增加不同物料在反应模块中相遇的几率，进而增加混合均匀性，使物料之间能够充分反应。
如果操作不当或者工艺预估不完全，会产生固体阻塞流道的情况，通过并联设置的反应单元31，使得在其中一个反应单元31阻塞时，其他反应单元31还能够通畅流动，降低了憋压的风险，增加了容错率。在实施例一中，第一方向与第二方向的夹角为90°。
在本申请的一种实施例中，每个上述反应单元组30中的反应单元31的数量相同或不同。
根据图1和图2所示，在本申请的一种实施例中，所有反应单元组30中的反应单元31的数量相同，在反应模块各个区域的传质传热效率相同，使物料始终以相同的速率和压力混合，增加混合均匀性，也增加传质传热的均匀性。
在另一个实施例中，沿物料的流动方向，不同反应单元组30中的反应单元31的数量依次减少，并且随着流动时间和流动路径的增加，不同物料的混合更加均匀，因此，在物料初步混合的位置设置较多的反应单元31，能够增加不同物料的混合次数，在物料接近混合结束的位置设置较少的反应单元31，科学设置反应单元31的数量，以保证反应效率。
在本申请的一种实施例中，如图3所示，上述进入流道40的形状为箭头形，进入流道40包括至少两个预流道101，每个预流道101与一个进口10连通。
在上述技术方案中，预流道101的数量与进口10的数量相同，两者为一一对应的关系。两个预流道101的连通节点处形成对冲预混区102，不同的物料进入不同的预流道101中进行初步的预热或预冷后，流入对冲预混区102进行对冲混合，进入流道40中的物料的压力较大，压力较大的不同物料相互混合的冲击力大，使得不同物料在对冲预混区102中形成湍流，进一步增加混合均匀性，为物料后续进入反应模块中的混合和反应打下基础，以保证物料后续的混合效果和反应效率。
在一个实施例中，预流道101和进口10均为两个。
优选地，两个预流道101之间的夹角为90°~120°，在该角度范围内，不同物料的对冲混合效果最佳。
根据图1和图2所示，本申请的一种实施例中，反应单元组30还包括第一分流道105和第一合流道108，沿物料的流动方向，每个反应单元组30的上游端设有与多个反应单元31对应的多个第一分流道105，每个反应单元组30的下游端设有与多个反应单元31对应的多个第一合流道108，第一个反应单元组30通过第一分流道105与进入流道40连通，最后一个反应单元组30通过第一合流道108与排出流道50连通，相邻两个反应单元组30中，前一个反应单元组30的第一合流道108与后一个反应单元组30的第一分流道105连通。
在上述技术方案中，第一分流道105和第一合流道108的数量均与反应单元31的数量相同，每个反应单元31的上游端与一个第一分流道105连通，每个反应单元31的下游端与一个第一合流道108连通。在同一个反应单元组30中，沿物料的流动方向，物料先通过第一分流道105分流进入不同的反应单元31，在不同的反应单元31中混合后，再通过第一合流道108合流后进入下一个反应单元组30，往复的分流和合流，能够进一步降低不同物料无法相遇的风险，同时增加了对冲效果，避免流道堵塞。
具体地，在一种实施例中，一个反应单元组30包括两个反应单元31，该两个反应单元31通过两个第一分流道105和两个第一合流道108连通。
根据图1和图2所示，本申请的一种实施例中，反应模块还包括多个连通流道106，沿物料的流动方向，每两个相邻的反应单元组30中，前一个反应单元组30的第一合流道108通过连通流道106与后一个反应单元组30的第一分流道105连通。
在上述技术方案中，沿物料的流动方向，相邻的反应单元组30通过一个连通流道106首尾依次连通，所有反应单元组30呈“S”型或者弯折型排布。
通过上述设置，使得物料在相邻的两个反应单元组30中的流动方向相反，不同物料的混合更加均匀，反应更加充分，并且使物料最大程度分布在上反应板2和下反应板3之间，充分利用空间，增加物料的传质传热效率。
根据图1、图2和图4所示，本申请的一种实施例中，混合反应流道103和混合缓冲区104为多个，至少两个混合反应流道103之间布置有一个混合缓冲区104，或者，至少两个混合缓冲区104之间布置有一个混合反应流道103。
在上述技术方案中，反应单元31由沿第二方向连接的多个最小单元32组成，每两个混合缓冲区104及两个混合缓冲区104之间的混合反应流道103形成一个最小单元32，最小单元32为三维交错流道。混合反应流道103为分流与合流混合的流道，物料进入一个最小单元32时，先在混合缓冲区104中进行混合，再经过混合反应流道103的多次分流和合流后，最后进入混合缓冲区104再次混合，不同物料在所有的最小单元32中进行充分的混合，在每个最小单元32中，物料都会在流道相互交错的部位进行合流对冲，然后再次分流，增加混合均匀性，使物料之间充分反应。
根据图1、图2和图4所示，本申请的一种实施例中，混合反应流道103为弯折流道，两个预流道101之间的夹角为60°~120°，混合反应流道103的深度大于第一分流道105的深度、第一合流道108的深度、第二合流道109的深度和第二分流道110的深度。
在上述技术方案中，每个最小单元32中的混合反应流道103的数量为4~8个。混合反应流道103的弯折设计，使得物料在混合反应流道103的弯折点处能够形成对冲，物料通过每个最小单元32时，会经过3次~6次的折流、分流和对冲，在反应单元31中形成湍流混合，增加了混合效果，加速了分子间的传递效果，保证物料在最小单元32中进行充分的传热传质，同时，混合反应流道103呈多通道设置，能够大大降低物料在流动过程中的压降；在上反应板2和下反应板3之间有限的空间内，最小单元32的设计能够为上反应板2和下反应板3提供高比表面积，增加持液量，并实现高产能。
本申请中，可以根据实际情况设定混合反应流道103的深度，优选混合反应流道103的深度大于预流道101的深度，通过加深混合反应流道103的设置，一方面，物料在流过最小单元32时，给混合单元的压降会增加，因此，混合反应流道103的深度较大，用于减小流速，进而降低最小单元32内部的压降，增加混合单元的使用安全性；另一方面，物料在最小单元32中的反应比在其他流道中更加剧烈，放热量更大，加深混合反应流道103会增加换热面积，进而能够增加混合单元的使用稳定性。
在另一个实施例中，混合反应流道103的深度与预流道101的深度相同。
本申请的一种实施例中，上反应板2的厚度为1mm~5mm，下反应板3的厚度为1mm~5mm，预流道101的宽度为0.1mm~10mm，反应单元31的宽度为2mm~30mm。
在上述技术方案中，反应单元31的宽度即为最小单元32的宽度，最小单元32的长度为6mm~80mm。
通过尺寸的设置，使得上反应板2和下反应板3之间的持液量增大，为不同物料的相互混合提供了充足的空间，在反应模块中合理的分配物料的流速和流量，使得物料在各个流道内分布均匀，在流道内的传质和传热效率得到提高。
根据图1和图2所示，本申请的一种实施例中，进入流道40、排出流道50、第一分流道105、第一合流道108、第二合流道109和第二分流道110分别为开设在上反应板2和下反应板3上的相同的流道槽形成，反应模块中的混合反应流道103通过开设在上反应板2和下反应板3上相反的流道槽形成，相反的概念即为沿第二方向的布置方向相反，形状和尺寸均相同。
通过上述设置，使得各个流道的制作更加方便，相对于复杂的流道制作过程，开设流道槽的方式更加容易操作，使得混合单元的制作效率更高。
在本申请的一种实施例中，上述连续后处理装置包括依次连接的连续分液器、连续萃取器、连续调碱器、连续水洗器和连续精馏器；其中，连续分液器具有进口和出口，进口与连续反应装置的反应出口相连，用于对产物体系依次进行连续分液、连续萃取、连续调碱、连续水洗和连续精馏的连续后处理的过程，得到避蚊胺。
采用以上连续后处理装置不仅有助于实现反应阶段和后处理阶段的全连续，实现原料到产品的全连续，而且有助于提高后处理阶段的效率和效果。
在本申请的另一种典型的实施方式中，提供了一种采用上述连续反应系统制备避蚊胺的连续化方法，该连续化方法包括：步骤S1，将包括间甲基苯甲酸源与氯化亚砜源的第一原料依次、连续进行第一混合和酰氯化反应后，得到酰氯产物；步骤S2，将包括酰氯产物与二乙胺的第二原料依次、连续进行第二混合和酰胺化反应后，得到包括酰胺化产物的产物体系；步骤S3，对产物体系进行连续后处理，得到避蚊胺。
本发明提供了一种高纯度、高收率、低成本、环境友好型避蚊胺、且连续生产避蚊胺的连续化方法，实现了原料到产品的全连续生产。该方法以氯化亚砜为原料，制备的间甲基苯甲酰氯体系无需进行分离，可与二乙胺溶液直接进行下游反应（两步连投），直接生成避蚊胺产品，提高了酰氯和避蚊胺两步的单程收率；并降低了酰氯变坏的风险，提高了设备利用率和安全性，减少了分离设备的投入。尤其是采用了本申请特定结构的第一连续反应装置与第二连续反应装置，并分别在第一连续反应装置与第二连续反应装置中连续进行酰氯化反应和酰胺化反应，使得本申请的连续反应系统具有以上优势：
①反应阶段和后处理阶段实现全连续，实现原料到产品的全流程；
②采用以上连续反应系统解决了制备酰氯化反应和酰胺化反应中放热快且集中的问题，解决了反应中局部温度较高的问题，保证了反应处于可控状态，提高了整体全连续过程的安全性；
③采用以上连续反应系统进行的全连续流程避免了单步操作，降低了人工转料过程中的风险，提高了工艺和设备的整体安全系数；
④整个反应阶段实现了连投，有利于降低溶剂的使用当量，且有助于进一步地实现溶剂种类和温度的优选，且各步单程转化率和选择性均得到较高，整体收率高，有助于降低整体工艺的生产成本；
⑤连续反应设备均是模块化撬装形式，设备占地面积小，设备全自动化程度高，整体成本低。
在本申请的一种实施例中，上述连续后处理的过程包括：对产物体系依次进行连续分液、连续萃取、连续调碱、连续水洗和连续精馏的处理步骤连续后处理，得到避蚊胺；其中，连续调碱后产物体系的pH值为 5~7；和/或连续调碱所用的碱性溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的任意一种或多种。
优选的以上连续后处理的步骤有助于提高产物体系的连续后处理的效率和效果。
在本申请的一种实施例中，上述步骤S1中，酰氯化反应的温度为40~70℃，优选为60~70℃；和/或酰氯化反应的时间＞2h，优选为2.5~3h；和/或酰氯化反应的压力为0~2MPa；和/或间甲基苯甲酸与氯化亚砜的摩尔比为1：1~2，优选为1：1.01~1.5。
通过采用本申请以上特定结构的第一连续反应装置有助于提高间甲基苯甲酸与氯化亚砜的混合效率，从而能够使得以上酰胺化反应的温度、时间和压力等参数得到优化，进而提高酰氯化反应的效率和效果。优选控制以上间甲基苯甲酸与氯化亚砜的进料速度在以上范围内，有助于提高二者的反应效果。
在本申请的一种实施例中，上述步骤S2中，酰胺化反应的温度为-10~10℃，优选为0~5℃；和/或酰胺化反应的时间为5~30min，优选为10~15min；和/或酰胺化反应的压力为0~2MPa；和/或酰氯产物与二乙胺的摩尔比为1：3~7，优选为1：4~5。
通过采用本申请以上特定结构的第二连续反应装置有助于提高酰氯产物与二乙胺的混合效率，从而能够使得以上酰胺化反应的温度、时间和压力等参数得到优化，进而提高酰胺化反应的效率和效果。优选控制以上酰氯产物与二乙胺的进料速度在以上范围内，有助于提高二者的反应效果。
在本申请的一种实施例中，上述第一原料与第二原料各自独立地包括溶剂，和/或溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、醋酸异丙酯、异丙醇、乙醇、甲醇、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、丙酮中的任意一种或多种。此外，溶剂优选采用醋酸异丙酯。
优选的以上溶剂有助于提高第一原料与第二原料在其中的溶解性和混合性，从而有利于提高反应的效果。
在本申请的一种实施例中，上述酰胺化反应的催化剂选自固体ZCM催化剂、DMAc、DMF、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺、四丁基溴化铵、碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠中的任意一种或多种。此外，酰胺化反应的催化剂优选采用DMF；酰氯化反应的催化剂采用DMF。
优选的以上催化剂有助于提高以上酰胺化反应与酰氯化反应的效率和效果。
以下将结合实施例，进一步说明本申请的有益效果。
实施例1
如图6所示的连续生产避蚊胺的连续反应系统流程图，其中，第一连续反应器114（第二连续反应器119）中混合单元的上反应板的仰视示意图如图1所示，第一连续反应器114（第二连续反应器119）中混合单元的下反应板的俯视示意图如图2所示，混合单元的进入流道的平面示意图和最小单元的平面示意图分别对应图3和图4，第一连续反应器114（第二连续反应器119）的层叠示意图如图5所示。
按照图6所示的连续生产避蚊胺的连续反应系统流程图，首先，利用输送泵将间甲基苯甲酸储罐111中的间甲基苯甲酸和氯化亚砜储罐112中的氯化亚砜通过管道连续输送至第一混合器113，经在线混合后进入第一连续反应器114进行连续在线的酰氯化反应，反应完毕的酰氯化产物体系进入产物储罐115（在顶端具有尾气处理出口116）；其次，利用输送泵将产物储罐115中的酰氯化产物体系和二乙胺储罐117中的二乙胺通过管道连续输送至第二混合器118，经在线混合后进入第二连续反应器119进行连续在线的酰胺化反应，反应完毕的酰胺化产物的产物体系进入连续分液器120进行在线连续分液；水相经输送泵输送至连续萃取器121，同时将萃取剂储罐122中的萃取剂经输送泵送至连续萃取器121与线连续分液得到的水相进行在线连续萃取；萃取所得水相经输送泵送至废水储罐129。连续分液器120和连续萃取器121中的有机相合并后经输送泵连续输送至连续调碱器125，同时利用输送泵将碱性溶液储罐124内的碱性溶液连续输送至连续调碱器125，与连续分液器120和连续萃取器121中的有机相进行在线连续调碱；连续调碱后所得水相经输送泵输送至废水储罐129，连续调碱后所得有机相经进入有机相进储罐126。将有机相进储罐126中的有机相经输送泵连续输送至连续水洗器127，并与纯化水储罐123中的纯化水进行在线连续水洗，连续水洗后所得水相经输送泵送至废水储罐129，连续水洗后所得水相经输送泵连续输送至连续精馏器128进行连续精馏，最终得到避蚊胺；
以上间甲基苯甲酸：氯化亚砜：二乙胺摩尔比为1：1.5：7，将间甲基苯甲酸与氯化亚砜混合进行酰氯化反应得到酰氯产物，其中，酰氯化反应的温度为70℃，酰氯化反应的时间为3h，酰氯化反应的压力为1MPa，酰氯化反应的溶剂为醋酸异丙酯，酰氯化反应的催化剂为DMF；将酰氯产物与二乙胺混合进行酰胺化反应得到包括酰胺化产物的产物体系，其中，酰胺化反应的温度为10℃，酰胺化反应的时间为15min，酰胺化反应的压力为1MPa，酰胺化反应的催化剂为DMF；将产物体系进行后续处理，后续处理中连续调碱后的pH值为6，调减所用的碱性溶液为氢氧化钠，最终得到避蚊胺，酰氯的收率为95.0%，避蚊胺的收率为89.1%。
实施例2
与实施例1的区别在于，酰氯化反应的温度为40℃，最终得到避蚊胺，酰氯的收率为85.1%，避蚊胺的收率为80.1%。
实施例3
与实施例1的区别在于，酰氯化反应的温度为60℃，最终得到避蚊胺，酰氯的收率为97.1%，避蚊胺的收率为91.0%。
实施例4
与实施例1的区别在于，酰氯化反应的温度为38℃，最终得到避蚊胺，酰氯的收率为70.8%，避蚊胺的收率为76.0%。
实施例5
与实施例1的区别在于，间甲基苯甲酸：氯化亚砜：二乙胺摩尔比为1：1.5：3，酰胺化反应的温度为-10℃，最终得到避蚊胺，酰氯的收率为95.0%，避蚊胺的收率为88.0%。
实施例6
与实施例1的区别在于，间甲基苯甲酸：氯化亚砜：二乙胺摩尔比为1：1.5：4，酰胺化反应的温度为0℃，最终得到避蚊胺，酰氯的收率为95.0%，避蚊胺的收率为93.5%。
实施例7
与实施例1的区别在于，间甲基苯甲酸：氯化亚砜：二乙胺摩尔比为1：1.5：5，酰胺化反应的温度为5℃，最终得到避蚊胺，酰氯的收率为95.0%，避蚊胺的收率为94.0%。
实施例8
与实施例1的区别在于，酰氯反应的时间为2.5h，酰胺化反应的时间为10min，最终得到避蚊胺，酰氯的收率95.0%，避蚊胺的收率为90.0%。
实施例9
与实施例1的区别在于，酰氯反应的时间为2.5h，酰胺化反应的时间为5min，最终得到避蚊胺，酰氯的收率为95.0%，避蚊胺的收率为87.1%。
实施例10
与实施例1的区别在于，酰氯反应的时间为3h，酰胺化反应的时间为30min，最终得到避蚊胺，酰氯的收率为95.0%，避蚊胺的收88.1%。
实施例11
与实施例1的区别在于，酰氯反应和酰胺化反应中未加入催化剂，最终得到避蚊胺，酰氯的收率为86.1%，避蚊胺的收率80.0%。
从以上的描述中，可以看出，本发明上述的实施例实现了如下技术效果：
本发明提供了一种高纯度、高收率、低成本、环境友好型避蚊胺、且连续生产避蚊胺的连续反应系统，实现了原料到产品的全连续生产。该方法以氯化亚砜为原料，制备的间甲基苯甲酰氯体系无需进行分离，可与二乙胺溶液直接进行下游反应（两步连投），直接生成避蚊胺产品，提高了酰氯和避蚊胺两步的单程收率；并降低了酰氯变坏的风险，提高了设备利用率和安全性，减少了分离设备的投入。尤其是采用了本申请特定结构的第一连续反应装置与第二连续反应装置，并分别在第一连续反应装置与第二连续反应装置中连续进行酰氯化反应和酰胺化反应，由于混合反应流道和混合缓冲区形成反应单元，多个反应单元并联形成反应单元组，多个反应单元组又串联形成反应模块，反应原料经过不同的进口流入反应模块中会进行多个方向、多次数的混合、分流以及再混合，使得本申请的第一连续反应装置与第二连续反应装置具备高效的传质和换热能力，提高了原料混合的均匀性，可有效解决反应和后处理过程中的放热和放气问题，缩短了反应时间，提升了生产效率，进一步地，使得本申请的连续反应系统具有以上优势：
①反应阶段和后处理阶段实现全连续，实现原料到产品的全流程；
②采用以上连续反应系统解决了制备酰氯化反应和酰胺化反应中放热快且集中的问题，解决了反应中局部温度较高的问题，保证了反应处于可控状态，提高了整体全连续过程的安全性；
③采用以上连续反应系统进行的全连续流程避免了单步操作，降低了人工转料过程中的风险，提高了工艺和设备的整体安全系数；
④整个反应阶段实现了连投，有利于降低溶剂的使用当量，且有助于进一步地实现溶剂种类和温度的优选，且各步单程转化率和选择性均得到较高，整体收率高，有助于降低整体工艺的生产成本；
⑤连续反应设备均是模块化撬装形式，设备占地面积小，设备全自动化程度高，整体成本低。
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种连续生产避蚊胺的连续反应系统，其特征在于，所述连续反应系统包括：
第一连续反应装置，具有第一原料进口和第一产物出口，其第一原料进口分别与包括间甲基苯甲酸源与氯化亚砜源的第一原料源相连，用于将第一原料连续进行酰氯化反应，得到酰氯产物；
第二连续反应装置，具有第二原料进口和第二产物出口，其第二原料进口分别与包括所述酰氯产物与二乙胺的第二原料源相连，用于将第二原料连续进行酰胺化反应，得到包括酰胺化产物的产物体系；
连续后处理装置，具有产物进口和产物出口，其产物进口与所述连续反应装置的反应出口相连，用于将所述产物体系进行连续后处理，得到避蚊胺；
所述第一连续反应装置与所述第二连续反应装置各自独立地包括混合单元，所述混合单元包括：
上反应板（2）；
下反应板（3），与所述上反应板（2）叠置；
出口（20），开设在所述上反应板（2）和所述下反应板（3）两者之一上；
至少两个进口（10），开设在所述上反应板（2）和所述下反应板（3）两者之一上；
进入流道（40）和排出流道（50），设置在所述上反应板（2）和所述下反应板（3）之间，所述进入流道（40）与所述进口（10）连通，所述排出流道（50）与所述出口（20）连通；
反应模块，设置在所述上反应板（2）与所述下反应板（3）之间，所述反应模块包括依次串联设置的多个反应单元组（30），多个所述反应单元组（30）沿第一方向间隔布置，且每个所述反应单元组（30）均包括多个并联设置的反应单元（31），所述反应单元（31）包括沿第二方向依次连接的混合反应流道（103）以及混合缓冲区（104），所述第二方向与所述第一方向呈夹角，沿物料的流动方向，多个所述反应单元组（30）中的第一个反应单元组（30）与所述进入流道（40）连通，多个所述反应单元组（30）中的最后一个反应单元组（30）与所述排出流道（50）连通。
2.根据权利要求1所述的连续反应系统，其特征在于，每个所述反应单元组（30）中的所述反应单元（31）的数量相同或不同。
3.根据权利要求1或2所述的连续反应系统，其特征在于，所述进入流道（40）的形状为箭头形，所述进入流道（40）包括至少两个预流道（101），每个所述预流道（101）与一个所述进口（10）连通。
4.根据权利要求1或2所述的连续反应系统，其特征在于，所述连续后处理装置包括依次连接的连续分液器、连续萃取器、连续调碱器、连续水洗器和连续精馏器；其中，连续分液器具有进口和出口，所述进口与所述连续反应装置的所述反应出口相连，用于对所述产物体系依次进行连续分液、连续萃取、连续调碱、连续水洗和连续精馏的所述连续后处理的过程，得到所述避蚊胺。
5.一种采用权利要求1至4中任一项所述连续反应系统制备避蚊胺的连续化方法，其特征在于，所述连续化方法包括：
步骤S1，将包括间甲基苯甲酸源与氯化亚砜源的第一原料依次、连续进行第一混合和酰氯化反应后，得到酰氯产物；
步骤S2，将包括所述酰氯产物与二乙胺的第二原料依次、连续进行第二混合和酰胺化反应后，得到包括酰胺化产物的产物体系；
步骤S3，对所述产物体系进行连续后处理，得到避蚊胺。
6.根据权利要求5所述的连续化方法，其特征在于，所述连续后处理的过程包括：
对所述产物体系依次进行连续分液、连续萃取、连续调碱、连续水洗和连续精馏的处理步骤连续后处理，得到所述避蚊胺；
其中，所述连续调碱后所述产物体系的pH值为 5~7；
和/或所述连续调碱所用的碱性溶液选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氨水中的任意一种或多种。
7.根据权利要求5所述的连续化方法，其特征在于，所述步骤S1中，所述酰氯化反应的温度为40~70℃；和/或所述酰氯化反应的时间＞2h；和/或所述酰氯化反应的压力为0~2MPa；和/或所述间甲基苯甲酸与所述氯化亚砜的摩尔比为1：1~2。
8.根据权利要求5所述的连续化方法，其特征在于，所述步骤S2中，所述酰胺化反应的温度为-10~10℃；和/或所述酰胺化反应的时间为5~30min；和/或所述酰胺化反应的压力为0~2MPa；和/或所述间甲基苯甲酸与所述二乙胺的摩尔比为1：3~7。
9.根据权利要求5所述的连续化方法，其特征在于，所述第一原料与所述第二原料各自独立地包括溶剂，和/或所述溶剂选自甲苯、二甲苯、二氯甲烷、醋酸异丙酯、异丙醇、乙醇、甲醇、乙醚、乙酸乙酯、乙腈、丙酮中的任意一种或多种。
10.根据权利要求5所述的连续化方法，其特征在于，所述酰胺化反应的催化剂选自固体ZCM催化剂、DMAc、DMF、三乙胺、吡啶、N,N-二异丙基乙胺、4-二甲氨基吡啶、三乙醇胺、四丁基溴化铵、碳酸钾、碳酸铵、碳酸钠中的任意一种或多种。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040171880A1 (en) * | 2000-10-31 | 2004-09-02 | Warren Jack S. | Process for the production of amides |
| CN107840805A (zh) * | 2017-10-25 | 2018-03-27 | 常州大学 | 一种连续合成n,n‑二乙基间甲基苯甲酰胺的方法 |
| CN108117486A (zh) * | 2017-12-13 | 2018-06-05 | 江西科苑生物药业有限公司 | 一种联产甲基苯甲酸、甲基苯甲酰氯和苯二甲酰氯的方法 |
| CN109721504A (zh) * | 2019-01-29 | 2019-05-07 | 浙江工业大学 | 一种羧酸连续化制备酰胺的方法 |
| CN218741627U (zh) * | 2023-02-21 | 2023-03-28 | 天津凯莱英医药科技发展有限公司 | 混合装置及反应器 |
-
2024
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040171880A1 (en) * | 2000-10-31 | 2004-09-02 | Warren Jack S. | Process for the production of amides |
| CN107840805A (zh) * | 2017-10-25 | 2018-03-27 | 常州大学 | 一种连续合成n,n‑二乙基间甲基苯甲酰胺的方法 |
| CN108117486A (zh) * | 2017-12-13 | 2018-06-05 | 江西科苑生物药业有限公司 | 一种联产甲基苯甲酸、甲基苯甲酰氯和苯二甲酰氯的方法 |
| CN109721504A (zh) * | 2019-01-29 | 2019-05-07 | 浙江工业大学 | 一种羧酸连续化制备酰胺的方法 |
| CN218741627U (zh) * | 2023-02-21 | 2023-03-28 | 天津凯莱英医药科技发展有限公司 | 混合装置及反应器 |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| 刘鹰翔: "《药物合成反应（新世纪第2版）》", 31 August 2017, 中国中医药出版社, pages: 77 - 79 * |
| 朱红军: "《有机化学微型实验》", 30 June 2002, 化学工业出版社, pages: 109 * |
| 程青芳: "《有机化学实验》", 30 September 2006, 南京大学出版社, pages: 120 - 122 * |
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