CN117700373A - 一种吗啉环类化合物及衍生物与制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种吗啉环类化合物及衍生物与制备方法和应用。所述吗啉环类化合物为具有式A或式B所示结构的化合物，或它们的对映异构体。本发明从乙炔基碳酸酯和4‑氨基二烯酮或N‑苄基氧杂环丁烷‑3‑胺出发，发展了一个利用碘化亚铜与手性吡啶噁唑啉配体作为催化剂，经连续的不对称炔丙基氨化和去对称化的迈克尔加成反应，以及磷酸二苯酯参与的去对称化的环氧丁烷开环反应，高效、高对映选择性和优异的非对映选择性地合成了含多个季碳中心和多官能团的吗啉环衍生物和含氮邻位季碳和含羟基的吗啉类衍生物；并进一步开发了一种具有抗肿瘤活性的衍生物。
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体地，涉及含氮α位季碳的吗啉环类化合物的不对称合成。
背景技术
手性的吗啉环广泛分布于天然产物、医药试剂，以及手性催化剂中。例如：Aprepitant可在临床上用于预防高度致吐性抗肿瘤化疗的初次和重复治疗过程中出现的急性和迟发性恶心和呕吐。γ-Secretase inhibitor抑制剂可用于神经类疾病的治疗。含有吗啉环的氮杂环卡宾催化剂参与不对称合成反应。目前，多种高效的策略和方法已被发展用于构建吗啉环，特别是不对称催化策略已在该领域成功应用。合成吗啉环的方法大致可以分为分子间和分子内两种类型，包括分子内的不对称氢化反应和分子间的不对称烷基化反应。尽管吗啉环的构建已经取得一定的进展，但通过分子间的方法不对称构建含有季碳以及多官能团的吗啉环尚未被发展，特别是利用过渡金属催化的分子间环加成反应不对称构建吗啉环尚未见文献报道。
基于以上分析，本发明从乙炔基碳酸酯和4-氨基二烯酮或N-苄基氧杂环丁烷-3-胺出发，发展了一个利用碘化亚铜与手性吡啶噁唑啉配体作为催化剂，经连续的不对称炔丙基氨化和去对称化的迈克尔加成反应，以及磷酸二苯酯参与的去对称化的环氧丁烷开环反应，高效、高对映选择性和优异的非对映选择性地合成了含多个季碳中心和多官能团的吗啉环衍生物，和含氮邻位季碳和含羟基的吗啉类衍生物。
发明内容
本发明目的在于探索碘化亚铜和吡啶噁唑啉配体的不对称炔丙基化与去对称化的迈克尔加成串联环化反应和磷酸二苯酯参与的去对称化的环氧丁烷开环反应，以简单易得的乙炔基碳酸酯与4-氨基二烯酮或N-苄基氧杂环丁烷-3-胺为起始原料，高效、高对映选择性和优异的非对映选择性地合成了含多个季碳的、高度官能化的吗啉环类衍生物。以及为该产物做了一系列的衍生化转化，和对衍生化产物进行抗肿瘤活性测试。衍生化包括：1)利用Sonogashira偶联将端炔转化为内炔；2)与苄基叠氮在铜催化剂存在下将端炔转化为三唑片段；3)利用DDQ将VI-9产物的苄位氧化为酰胺；4)VI-1氢化脱苄基，随后环化-OH和-NH基团，可以得到三种稠合氮杂杂环产物。具体地，
本发明的第一方面提供一种吗啉环类化合物，为具有式A或式B所示结构的化合物，或它们的对映异构体：
其中，R1和R4各自独立地选自噻吩基、吡啶基、偕二甲基乙烯基、1,2-二甲基乙烯基或式C所示基团；
R2为H、卤素、未取代或卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、C1-C4烷基酯基、C6-C10芳基或2,3-二氧杂环基；
R3为C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基；
R5为取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的C4-C16杂芳基或C6-C10环烯基。
术语C1-C4烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
术语C1-C4烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基。
术语C1-C4烷基酯基包括但不限于甲酯基、乙酯基、正丙酯基、异丙酯基、正丁酯基、异丁酯基、叔丁酯基。
术语C6-C10芳基包括但不限于苯、烷基取代的苯。
2,3-二氧杂环基是指R2与苯环主体形成稠环结构，如式I-12所示。
根据本发明，优选地，R2为H、甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基、叔丁酯基或者2,3-二氧杂环基；更优选为H、3-甲基、3-三氟甲基、3-氟、3-氯、3-苯基、3-甲氧基、3-氰基、3-叔丁酯基、2-氟、2-甲氧基、1-氟或2,3-二氧杂环基。
根据本发明，优选地，R3为甲基、乙基、正丁基、3-烯基正丁基、环丙基或丙炔基。
根据本发明一种具体实施方式，式B所示化合物中，R4为式C所示基团且R2为H、甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基、叔丁酯基或者2,3-二氧杂环基，R5为苯基、3-甲氧基苯基、6-甲氧基萘基、呋喃基、噻吩基、N-对甲苯磺酰基吡咯基、苯并N-对甲苯磺酰基吡咯基、苯并呋喃基或环己烯基。
本发明的第二方面提供一种制备吗啉环类化合物的方法，用于制备上述的化合物，包括以下步骤：
在惰性气体保护下，将碘化亚铜、配体、溶剂混合搅拌，然后加入二环己基甲胺、第一反应物、第二反应物，在-50℃至-10℃条件下进行第一反应，反应完全后加入关环试剂，继续搅拌进行第二反应，直至未环化产物反应完全，得到所述吗啉环类化合物；
其中，第一反应物为式II所示化合物；第二反应物为式III所示化合物或式V所示化合物；
其中，R1、R3和R5的定义同上文；
当第二反应物为式III所示化合物时，配体为L1，关环试剂为三氟乙酸；
当第二反应物为式V所示化合物时，配体为L2，关环试剂为磷酸二苯酯；
本发明的制备方法包括两类分别对应式A所示化合物与式B所示化合物。
针对式A所示化合物，第二反应物为式III所示化合物时，配体为L1，关环试剂为三氟乙酸。
针对式B所示化合物，根据一种具体实施方式，第一反应物为式IV所示化合物，第二反应物为式V所示化合物，配体为L2，关环试剂为磷酸二苯酯；
其中，R2的定义同上文。
根据本发明，所述惰性气体优选为氩气，所述溶剂优选为甲苯。
根据本发明，优选地，将碘化亚铜、配体、溶剂混合搅拌的温度为30-50℃。
根据本发明，优选地，加入三氟乙酸，继续搅拌反应的温度为10-30℃。
根据本发明，优选地，所述碘化亚铜的加入量为4-6mol％，所述配体的加入量为4-8mmol％，所述二环己基甲胺的加入量为1-3个当量，所述三氟乙酸的加入量为3-5个当量。
根据本发明，优选地，当第二反应物为式III所示化合物时，所述第一反应的温度为-30℃至-10℃，当第二反应物为式V所示化合物时，所述第一反应的温度为-50℃至-40℃。
本发明的所述方法还优选包括，在未环化产物反应完全后，利用饱和碳酸钾溶液猝灭反应体系，用乙酸乙酯萃取，再进行柱层析纯化。
根据本发明，制备一类含多个季碳中心，高度官能团化的吗啉环类衍生物(式A所示化合物)的合成路线如下所示：
反应式中R1、R3的定义与式A中R1、R3的定义相同；其中CuI为碘化亚铜(I)，PhMe为甲苯，L1：2-奈基取代的4-碘吡啶噁唑啉配体，Cy2NMe：二环己基甲胺，d.r.非对映体比。
根据本发明一种具体实施方式，合成方法如下：在室温下，碘化亚铜与配体L1溶于1毫升甲苯中，在氩气保护，40℃条件下搅拌30分钟。随后依次加入碱二环己基甲胺，4-氨基二烯酮III，炔基碳酸酯II，反应混合物继续在-20℃下反应直到TLC检测反应完全。随后加入4.0个当量的三氟乙酸，在室温下搅拌6小时，直至未环化产物反应完全。随后利用饱和碳酸钾溶液猝灭反应体系，乙酸乙酯萃取三次。以V石油醚/V乙酸乙酯＝4:1柱层析直接得到目标产物。产物ee值(对映体过量)用手性HPLC仪测定；HPLC分析用手性AD-H柱；消旋体是用碘化亚铜和消旋的配体反应获得。
根据本发明的另一类型，利用碘化亚铜和吡啶噁唑啉配体的不对称炔丙基化与去环氧丁烷的串联环化反应，以简单易得的乙炔基碳酸酯与N-苄基氧杂环丁烷-3-胺为起始原料，高收率、高对映选择性和优异的非对映选择性地合成了含氮邻位季碳和羟基的吗啉类衍生物。具体地，制备一类含氮邻位季碳中心，一级羟基的吗啉环类衍生物(式B所示化合物)的合成路线如下所示：
反应式中R2、R5的定义与式C中R2，式B中R5的定义相同；其中CuI为碘化亚铜(I)，PhMe为甲苯，L2：1-奈基取代的吡啶噁唑啉配体，Cy2NMe：二环己基甲胺，d.r.非对映体比。
根据本发明一种具体实施方式，合成方法如下：在室温下，碘化亚铜与配体L2溶于1毫升甲苯中，在氩气保护，40℃条件下搅拌30分钟。随后依次加入碱二环己基甲胺，N-苄基氧杂环丁烷-3-胺V，乙炔基碳酸酯II，反应混合物继续在-44℃下反应直到TLC检测反应完全。随后加入4.0个当量的磷酸二苯酯，在室温下搅拌8小时，直至未环化产物反应完全。随后利用饱和碳酸钾溶液猝灭反应体系，乙酸乙酯萃取三次。以V石油醚/V乙酸乙酯＝3:1柱层析直接得到目标产物。产物ee值用手性HPLC仪测定；HPLC分析用手性AS-H柱；消旋体是用碘化亚铜和消旋的配体反应获得。
本发明的第三方面提供一种吗啉环类化合物衍生物，衍生自上述的化合物，包括：(1)内炔类衍生物，具有式A-1或式B-1所示结构：
其中，R1、R3、R4和R5的定义同上文，K为可衍生的任意基团；
(2)三唑类衍生物，具有式A-2或式B-2所示结构：
其中，R1、R3、R4和R5的定义同上文，L为可衍生的任意基团；
(3)酰胺类衍生物，具有式B-3所示结构：
其中，R4和R5的定义同上文；
(4)酯类衍生物，具有式B-4所示结构：
其中，R4和R5的定义上文，Q为可衍生的任意基团；
(5)稠合氮杂杂环类衍生物，具有式B-5～式B-8所示结构：
其中，RR4的定义同上文，W为可衍生的任意基团；
其中，R4的定义同上文，X为可衍生的任意基团；
其中，R4的定义同上文，Y、Z为可衍生的任意基团。
本发明中，术语“可衍生的任意基团”是指针对各衍方法，基团可以为适用于该衍生方法的任意基团，只要能满足反应所需即可，本发明对此没有特别限定。优选地，K、L、Q、W、X、Y、Z各自独立地为C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C2-C12杂环烷基、C6-C20芳基、C7-C12烷芳基、C7-C12芳烷基、C2-C12杂芳基中的至少一种。根据本发明的多个具体实施方式，K为苯基、L为苄基、Q为联氮杂环己烷基、W为乙基、X为乙基、Y为苯基、Z为乙基。
根据本发明一种最具体的实施方式，式B-4中，R4为间氟苯基，R5为苯基，Q为联氮杂环己烷基，所述吗啉环类化合物衍生物具有式VIII-7所示结构：
本发明对该化合物的抗肿瘤活性进行了测试，发现该化合物可以有效抑制多种肿瘤细胞，包括但不限于肺癌细胞、人胶质瘤细胞和乳腺癌细胞中的至少一种，可用于制备肿瘤细胞抑制剂。
本发明公开了具有光学活性的含氮α位季碳的吗啉环衍生物和其合成转化产物的抗肿瘤活性研究。通式A为一类手性含多个季碳的、高度官能化的吗啉环类化合物，该类化合物可以通过过渡金属铜催化的炔基碳酸酯和4-氨基二烯酮的不对称炔丙基氨化和去对称化的迈克尔加成反应，高效、高选择性地合成。通式B为一类手性含氮α位季碳季碳的和含有羟基的吗啉环类化合物，该类化合物可以通过过渡金属铜催化的炔基碳酸酯和N-苄基氧杂环丁烷-3-胺的不对称炔丙基氨化和磷酸二苯酯参与的去对称化的环氧丁烷开环反应，高效、高选择性地合成。
本发明的其它特征和优点将在随后具体实施方式部分予以详细说明。
具体实施方式
下面将更详细地描述本发明的优选实施方式。虽然以下描述了本发明的优选实施方式，然而应该理解，可以以各种形式实现本发明而不应被这里阐述的实施方式所限制。
实施例1化合物I-1的制备
在室温下，金属催化剂碘化亚铜(0.005mmol,5mol％)与L1(0.006mmol,6mol％)溶于1毫升甲苯中，在氩气保护下，40℃条件下搅拌30分钟。然后依次加入二环己基甲胺(0.2mmol,2.0equiv)，4-氨基二烯酮III-1(0.15mmol,1.5equiv)，再加入乙炔基碳酸酯II-1(0.1mmol,1.0equiv)，反应混合物继续在-20℃下反应直到TLC检测反应完全，随后加入三氟乙酸(4.0equiv)，在室温下搅拌6小时，直至未环化产物反应完全。随后利用饱和碳酸钾溶液猝灭反应体系，乙酸乙酯萃取三次。以V石油醚/V乙酸乙酯＝4:1柱层析直接得到式I-1产物，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝7.0Hz,2H),7.40-7.33(m,3H),7.05(dd,J＝10.3,2.7Hz,1H),6.00(d,J＝10.3Hz,1H),3.93-3.84(m,2H),3.48(d,J＝11.0Hz,1H),2.91-2.65(m,2H),2.60(s,1H),2.01(s,1H),1.38(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.0,157.8,140.6,128.4,127.0,126.5,86.6,79.9,77.7,75.64,55.7,52.9,41.1,27.0.高分辨：计算值：[M+H]+:268.1338，实测值：268.1339.[α]D 25＝118(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝91％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝12.58分钟，t2＝15.06分钟。
实施例2化合物I-2的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入乙炔基碳酸酯II-2(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-2产物，产率65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.94(d,J＝8.2Hz,2H),7.63(d,J＝8.3Hz,2H),7.02(dd,J＝10.3,2.7Hz,1H),6.00(d,J＝10.3Hz,1H),4.00-3.75(m,2H),3.44(d,J＝10.9Hz,1H),2.88-2.66(m,2H),2.64(s,1H),2.04(s,1H),1.39(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.7,157.1,144.6,131,130,127.2,127.0,125.2(q,J＝3.7Hz),85.8,79.8,77.4,76.1,55.2,52.8,40.9,26.8.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-62.58.高分辨：计算值：[M+H]+:336.1211，实测值：336.1207.[α]D 25＝66.2(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝90％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，210nm，20℃，保留时间为t1＝13.928分钟，t2＝15.415分钟。
实施例3化合物I-3的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入乙炔基碳酸酯II-3(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-3产物，产率40％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96(d,J＝8.2Hz,2H),7.67(d,J＝8.2Hz,2H),7.00(dd,J＝10.3,2.7Hz,1H),6.01(d,J＝10.3Hz,1H),3.93-3.81(m,2H),3.42(d,J＝10.9Hz,1H),2.88-2.67(m,2H),2.66(s,1H),2.03(s,1H),1.39(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.7,156.8,145.8,132.2,127.5,127.3,118.5,112.2,85.4,79.8,77.2,76.4,55.7,52.8,40.9,26.9.高分辨：计算值：[M+H]+:293.1290，实测值：293.1297.[α]D 25＝22.70(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝94％，手性IC-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，230nm，20℃，保留时间为t1＝30.461分钟，t2＝33.521分钟。
实施例4化合物I-4的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入乙炔基碳酸酯II-4(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-4产物，产率48％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.4Hz,2H),7.86(d,J＝8.7Hz,2H),7.04(dd,J＝10.2,2.7Hz,1H),6.02(s,1H),3.93-3.82(m,1H),3.44(d,J＝10.9Hz,1H),3.02-2.67(m,1H),2.62(s,2H),2.02(s,1H),1.60(s,9H),1.39(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.9,165.4,157.4,145.0,132.0,129.4,127.2,126.4,86.1,81.2,79.8,77.4,75.9,55.7,52.8,40.9,28.2,26.9.高分辨：计算值：[M+H]+:368.1862，实测值：368.1857.[α]D 25＝60.53(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝89％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝13.607分钟，t2＝18.660分钟。
实施例5化合物I-5的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入乙炔基碳酸酯II-5(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-5产物，产率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.78(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),7.09-6.97(m,3H),5.99(dd,J＝10.3,1.1Hz,1H),3.92-3.79(m,2H),3.43(d,J＝11.0Hz,1H),2.87-2.63(m,2H),2.61(s,1H),1.97(s,1H),1.36(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.8,157.4,128.3(d,J＝8.3Hz),127.1,115.2,114.9,86.3,79.8,77.6,75.8,52.8,40.9,26.9,25.7.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-114.14.高分辨：计算值：[M+H]+:286.1243，实测值：286.1235.[α]D 25＝77.30(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝89％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，210nm，20℃，保留时间为t1＝13.928分钟，t2＝15.415分钟。
实施例6化合物I-6的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入乙炔基碳酸酯II-6(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-6产物，产率50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝8.6Hz,2H),7.34(d,J＝8.6Hz,2H),7.01(dd,J＝10.3,2.7Hz,1H),5.99(dd,J＝10.3,1.1Hz,1H),3.93-3.77(m,2H),3.42(d,J＝11.0Hz,1H),2.88-2.65(m,2H),2.61(s,1H),1.96(s,1H),1.37(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.8,157.3,139.2,134.2,128.4,128.0,127.2,86.1,79.8,77.5,75.9,55.3,52.8,40.9,26.9.高分辨：计算值：[M+H]+:302.0948，实测值：302.0935.[α]D 25＝76.57(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝91％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝15.463分钟，t2＝17.709分钟。
实施例7化合物I-7的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入乙炔基碳酸酯II-7(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-7产物，产率75％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.67(d,J＝8.3Hz,2H),7.18(d,J＝8.0Hz,2H),7.04(dd,J＝10.3,2.7Hz,1H),5.99(d,J＝10.6Hz,1H),3.91-3.82(m,2H),3.46(d,J＝10.9Hz,1H),2.88-2.64(m,2H),2.58(s,1H),2.35(s,3H),1.89(s,1H),1.36(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.0,157.8,138.1,137.7,129.0,127.1,126.3,86.8,79.8,77.7,75.4,55.4,52.8,41.0,26.9,21.0.高分辨：计算值：[M+H]+:282.1494，实测值：282.1485.[α]D 25＝103.50(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝90％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝11.517分钟，t2＝14.347分钟。
实施例8化合物I-8的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入乙炔基碳酸酯II-8(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-8产物，产率88％。
1H NMRδ7.86(d,J＝8.4Hz,2H),7.63-7.55(m,4H),7.49-7.35(m,2H),7.36(s,1H),7.05(dd,J＝10.2,2.7Hz,1H),6.00(d,J＝10.2Hz,1H),3.95-3.83(m,2H),3.52(d,J＝11.0Hz,1H),2.87-2.65(m,2H),2.62(s,1H),2.04(s,1H),1.38(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.94,157.67,141.20,140.44,139.60,128.78,127.06,127.01,126.87,86.55,79.81,77.57,75.65,55.45,52.81,40.98,26.87.高分辨：计算值：[M+H]+:344.1651，实测值：344.1642.[α]D 25＝63.83(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝90％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，210nm，20℃，保留时间为t1＝20.414分钟，t2＝24.518分钟。
实施例9化合物I-9的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入乙炔基碳酸酯II-9(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-9产物，产率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.71(d,J＝8.8Hz,2H),7.04(dd,J＝10.3,2.7Hz,1H),6.89(d,J＝8.9Hz,2H),5.99(d,J＝9.7Hz,1H),3.91-3.82(m,2H),3.81(s,3H),3.45(d,J＝11.0Hz,1H),2.86-2.65(m,2H),2.59(s,1H),1.94(s,1H),1.36(s,3H).13C NMRδ196.0,159.5,157.8,132.7,127.7,127.1,113.6,86.8,79.8,77.7,75.5,55.3,55.2,52.9,41.0,26.9.高分辨：计算值：[M+H]+:298.1443，实测值：298.1439.[α]D 25＝86.67(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝88％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝17.573分钟，t2＝23.075分钟。
实施例10化合物I-10的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入乙炔基碳酸酯II-10(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-10产物，产率78％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.64-7.46(m,2H),7.33(td,J＝8.0,6.0Hz,1H),7.07-7.01(m,1H),7.00(d,J＝2.7Hz,1H),6.00(d,J＝10.2Hz,1H),3.95-3.77(m,2H),3.44(d,J＝10.9Hz,1H),2.87-2.64(m,2H),2.61(s,1H),2.00(s,1H),1.38(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ164.0,161.5,143.4(d,J＝7.1Hz),129.8(d,J＝8.1Hz),127.2,122.2(d,J＝2.8Hz),115.2(d,J＝21.4Hz),113.6(d,J＝23.7Hz),86.1,79.8,77.5,75.8,55.4,52.8,40.9,26.9.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-57.84.高分辨：计算值：[M+H]+:286.1243，实测值：286.1233.[α]D 25＝56.8(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝88％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，210nm，20℃，保留时间为t1＝13.965分钟，t2＝16.822分钟。
实施例11化合物I-11的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入乙炔基碳酸酯II-11(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-11产物，产率38％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ＝7.76-7.68(major,m,1H),7.43(minor,t,J＝8.6,1H),7.36-7.30(major,m,1H),7.17(t,J＝7.7,1H),7.13-7.05(major+minor,m,2H),6.00(major,d,J＝10.4,1H),5.81(minor,dd,J＝10.5,2.7,1H),5.28(minor,d,J＝10.2,1H),4.61(minor,d,J＝12.0,1H),4.25(major,d,J＝10.8,1H),4.03-3.92(minor,m,2H),3.87(major,q,J＝3.0,1H),3.74(major,d,J＝10.9,1H),2.85-2.61(major+minor,m,2H),2.55(major,s,1H),2.45(minor,s,1H),2.26(major,s,1H),1.37(major,s,3H),1.27(minor,s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ195.8,157.2,130.2,130.1,127.5,127.4,127.3,127.2,127.1,126.1,124.4,124.3,116.9,116.6,85.4,79.8,74.9,74.9,74.0,73.93,53.0,53.0,52.9,41.1,26.8,26.4.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-109.92(major),-112.88(minor).高分辨：计算值：[M+H]+:286.1243，实测值：286.1235.[α]D 25＝20.35(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝84％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为5:95，v:v)，1.0mL/min，215nm，20℃，保留时间为t1＝13.965分钟，t2＝16.822分钟。
实施例12化合物I-12的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入乙炔基碳酸酯II-12(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-12产物，产率56％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.31(dd,J＝4.6,2.7Hz,2H),7.03(dd,J＝10.3,2.7Hz,1H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),5.99(m,J＝10.8Hz,3H),3.90-3.78(m,2H),3.43(d,J＝11.0Hz,1H),2.89-2.63(m,2H),2.59(s,1H),1.97(s,1H),1.36(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ194.9,156.6,146.6,146.4,133.6,126.0,119.0,106.8,106.1,100.2,85.6,78.8,76.7,74.5,54.4,51.8,39.9,25.9.高分辨：计算值：[M+H]+:312.1236，实测值：312.1230.[α]D 25＝65.63(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝88％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝22.871分钟，t2＝29.062分钟。
实施例13化合物I-13的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入乙炔基碳酸酯II-13(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-13产物，产率83％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41-7.35(m,2H),7.34-7.25(m,1H).,7.03(dd,J＝10.3,2.7Hz,1H),6.86(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),5.99(dd,J＝10.3,1.2Hz,1H),3.91-3.85(m,2H),3.83(s,3H),3.47(d,J＝11.0Hz,H),2.85-2.64(m,2H),2.58(s,1H),1.99(s,1H),1.37(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.9,159.6,157.6,142.4,129.3,127.1,118.8,113.1,112.8,86.6,79.8,77.6,75.5,55.6,55.3,52.8,40.99,26.9.高分辨：计算值：[M+H]+:298.1443，实测值：298.1436.[α]D 25＝81(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝90％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，210nm，20℃，保留时间为t1＝15.986分钟，t2＝18.151分钟。
实施例14化合物I-14的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入乙炔基碳酸酯II-14(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-14产物，产率62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55-7.50(m,1H),7.30(m,J＝7.7,4.5Hz,2H),7.01(dd,J＝10.4,2.7Hz,1H),5.98(d,J＝10.3Hz,1H),3.99-3.82(m,2H),3.55(d,J＝10.9Hz,1H),2.91-2.64(m,2H),2.55(s,1H),2.11(s,1H),1.33(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)δ195.8,157.3,142.5,127.1,126.2,126.0,122.7,86.6,79.8,76.9,74.4,53.2,52.8,40.9,26.7.高分辨：计算值：[M+H]+:274.0902，实测值：274.0893.[α]D 25＝76.57(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝84％，手性OD-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝30.377分钟，t2＝47.504分钟。
实施例15化合物I-15的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入4-氨基二烯酮III-2(0.15mmol,1.5equiv)，和乙炔基碳酸酯II-1(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-15产物，产率86％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.87(d,J＝7.2Hz,2H),7.44-7.36(m,3H),7.14(dd,J＝10.3,2.7Hz,1H),6.07(d,J＝10.3Hz,1H),4.06-3.85(m,2H),3.49(d,J＝11.0Hz,1H),2.92-2.69(m,2H),2.65(s,1H),2.04(s,1H),1.76(dd,J＝7.5,3.1Hz,2H),1.15(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.9,157.7,140.9,128.3,128.3,127.4,126.5,86.9,78.2,77.5,75.4,55.4,54.8,40.8,33.2,7.4.高分辨：计算值：[M+H]+:282.1494，实测值：282.1485.[α]D 25＝80.33(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝90％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，210nm，20℃，保留时间为t1＝11.056分钟，t2＝13.114分钟。
实施例16化合物I-16的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入4-氨基二烯酮III-3(0.15mmol,1.5equiv)，和乙炔基碳酸酯II-1(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-16产物，产率81％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝7.1Hz,2H),7.40-7.31(m,3H),7.11(dd,J＝10.4,2.7Hz,1H),6.02(d,J＝10.3Hz,1H),4.08-3.77(m,2H),3.45(d,J＝11.0Hz,1H),2.89-2.63(m,2H),2.60(s,1H),2.04(s,1H),1.65(ddd,J＝16.9,11.9,4.4Hz,2H),1.59-1.41(m,2H),1.36(q,J＝7.2Hz,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.0,157.9,140.9,128.3,128.3,127.3,126.5,86.8,78.5,77.5,75.5,55.4,54.9,40.8,40.4,25.0,23.3,13.9.高分辨：计算值：[M+H]+:310.1807，实测值：310.1807.[α]D 25＝53.97(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝91％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为5:95，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝16.651分钟，t2＝19.258分钟。
实施例17化合物I-17的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入4-氨基二烯酮III-4(0.15mmol,1.5equiv)，和乙炔基碳酸酯II-1(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-17产物，产率73％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝6.7Hz,2H),7.40-7.31(m,3H),7.09(dd,J＝10.4,2.7Hz,1H),6.03(d,J＝9.9Hz,1H),5.92-5.74(m,1H),5.20-4.86(m,2H),4.07-3.76(m,2H),3.45(d,J＝11.0Hz,1H),2.87-2.63(m,2H),2.60(s,1H),2.49-2.34(m,1H),2.33-2.21(m,1H),2.03(s,1H),1.76(dtd,J＝24.7,13.8,5.6Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.9,157.4,140.7,137.7,128.3,127.4,126.5,115.6,86.7,78.1,77.5,75.5,55.4,54.9,40.7,39.5,27.3.高分辨：计算值：[M+H]+:308.1651，实测值：308.1645.[α]D 25＝66.9(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝91％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为5:95，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝17.945分钟，t2＝22.403分钟。
实施例18化合物I-18的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入4-氨基二烯酮III-5(0.15mmol,1.5equiv)，和乙炔基碳酸酯II-1(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-18产物，产率74％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝6.9Hz,2H),7.40-7.33(m,3H),6.75(dd,J＝10.4,2.6Hz,1H),6.08(d,J＝10.3Hz,1H),4.07-3.78(m,2H),3.46(d,J＝11.0Hz,1H),3.07-2.64(m,2H),2.59(s,1H),2.07(s,1H),1.10(ddd,J＝13.9,8.4,5.5Hz,1H),0.53(ddt,J＝19.5,8.6,4.3Hz,2H),0.37(ddt,J＝10.7,9.3,5.0Hz,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.4,153.5 140.8,129.6,128.3,126.5,87.0,80.5,77.4,75.4,55.3,54.7,41.1,19.2,0.6,-1.1.高分辨：计算值：[M+H]+:294.1494，实测值：294.1492.[α]D 25＝89.03(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝94％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为5:95，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝19.705分钟，t2＝25.693分钟。
实施例19化合物I-19的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入4-氨基二烯酮III-6(0.15mmol,1.5equiv)，和乙炔基碳酸酯II-1(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-19产物，产率52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.1Hz,2H),7.48-7.31(m,3H),7.07-6.96(m,1H),6.01(d,J＝10.1Hz,1H),4.30-3.74(m,2H),3.56(d,J＝11.1Hz,1H),2.90(ddd,J＝151.1,16.9,3.1Hz,2H),2.60(s,1H),2.41(s,1H),1.88(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.0,152.4,139.9,128.4,128.39,126.9,126.4,86.5,82.3,78.8,77.56,77.19,75.91,54.61,51.58,41.65,3.80.高分辨：计算值：[M+Na]+:292.1338，实测值：292.1334.[α]D 25＝-6.63(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝90％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为5:95，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝18.235分钟，t2＝21.593分钟。
实施例20化合物I-20的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入4-氨基二烯酮III-5(0.15mmol,1.5equiv)，和乙炔基碳酸酯II-15(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-20产物，产率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.67(dd,J＝10.4,2.6Hz,1H),6.02(d,J＝10.4Hz,1H),5.06(s,1H),3.97(d,J＝10.9Hz,1H),3.90(dd,J＝5.2,2.3Hz,1H),3.38(d,J＝11.0Hz,1H),2.91(dd,J＝17.4,3.4Hz,1H),2.66-2.60(m,1H),2.41(s,1H),1.93(s,3H),1.74(s,3H),0.98-0.94(m,1H),0.55-0.40(m,2H),0.31-0.26(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.50,151.91,137.59,128.85,124.24,86.44,79.58,73.64,72.60,54.04,49.42,40.24,26.02,18.62,18.11,-0.00,-2.21.高分辨：计算值：[M+H]+:272.1651，实测值：272.1644.[α]D 25＝12.20(c＝0.05,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝79％，手性AZ-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝29.868分钟，t2＝34.256分钟。
实施例21化合物I-21的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入4-氨基二烯酮III-1(0.15mmol,1.5equiv)，和乙炔基碳酸酯II-16(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-21产物，产率52％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(dd,J＝10.3,2.7Hz,1H),6.01-5.90(m,1H),3.89(d,J＝10.8Hz,1H),3.73(q,J＝3.0Hz,1H),3.42(d,J＝10.8Hz,1H),2.89-2.57(m,2H),2.43(s,1H),1.74(s,3H),1.65(d,J＝6.7Hz,3H),1.29(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.0,158.0,134.4,126.8,121.4,86.5,79.8,74.9,74.7,56.3,52.7,41.0,26.8,13.5,12.6.高分辨：计算值：[M+H]+:246.1494，实测值：246.1486.[α]D 25＝64.75(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝85％，手性AZ-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝20.330分钟，t2＝33.616分钟。
实施例21化合物I-22的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入4-氨基二烯酮III-5(0.15mmol,1.5equiv)，和乙炔基碳酸酯II-16(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-22产物，产率56％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.68(dd,J＝10.4,2.6Hz,1H),6.05-5.98(m,2H),3.90-3.77(m,2H),3.41(d,J＝10.8Hz,1H),2.93(dd,J＝17.4,3.4Hz,1H),2.64(dd,J＝17.4,1.6Hz,1H),2.43(s,1H),1.74(s,3H),1.65(d,J＝6.1Hz,3H),0.99(tt,1H),0.53-0.41(m,2H),0.37-0.27(m,2H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.5,153.9,134.5,129.4,121.7,87.1,80.4,74.7,74.5,56.3,54.6,41.1,19.1,13.6,12.7,0.6,-1.2.高分辨：计算值：[M+H]+:272.1651，实测值：272.1644.[α]D 25＝49.05(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝85％，手性AZ-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝15.708分钟，t2＝23.054分钟。
实施例23化合物I-23的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入4-氨基二烯酮III-4(0.15mmol,1.5equiv)，和乙炔基碳酸酯II-16(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-23产物，产率45％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.04(dd,J＝10.3,2.7Hz,1H),6.05-5.94(m,2H),5.86-5.75(m,1H),5.11-4.97(m,2H),3.88-3.77(m,2H),3.40(d,J＝10.9Hz,1H),2.90-2.57(m,2H),2.44(s,1H),1.75(t,J＝1.3Hz,3H),1.72-1.62(m,5H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.3,158.0,138.2,134.9,127.6,122.0,115.8,87.1,78.5,75.1,75.0,56.5,55.1,41.0,39.9,27.6,13.9,13.0.高分辨：计算值：[M+H]+:286.1807，实测值：286.1810.[α]D 25＝16.47(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝84％，手性AZ-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝14.356分钟，t2＝18.664分钟。
实施例24化合物I-24的制备
制备方法同实施例1，不同的是，加入4-氨基二烯酮III-1(0.15mmol,1.5equiv)，和乙炔基碳酸酯II-17(0.1mmol,1.0equiv)，得到式I-24产物，产率26％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.06(s,1H),8.59(s,1H),8.10(d,J＝8.5Hz,1H),7.30(d,J＝6.8Hz,1H),7.01(dd,J＝10.4,2.7Hz,1H),6.01(d,J＝10.3Hz,1H),3.97-3.82(m,2H),3.49(d,J＝10.9Hz,1H),2.87-2.68(m,2H),2.66(s,1H),2.01(s,1H),1.39(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.8,157.0,149.7,148.5,136.1,134.5,127.3,123.1,85.2,79.8,77.4,76.4,54.4,52.8,40.9,26.9.高分辨：计算值：[M+H]+:269.1290，实测值：269.1285.[α]D 25＝4.35(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝26％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝29.580分钟，t2＝32.561分钟。
实施例25化合物VI-1的制备
在室温下，碘化亚铜与配体L2溶于1毫升甲苯中，在氩气保护，40℃条件下搅拌30分钟。随后依次加入碱二环己基甲胺，N-苄基氧杂环丁烷-3-胺V-1，乙炔基碳酸酯II-1，反应混合物继续在-44℃下反应直到TLC检测反应完全。随后加入4.0个当量的磷酸二苯酯，在室温下搅拌8小时，直至未环化产物反应完全。随后利用饱和碳酸钾溶液猝灭反应体系，乙酸乙酯萃取三次。以V石油醚/V乙酸乙酯＝3:1柱层析直接得到式VI-1目标产物，产率82％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95(d,J＝7.4Hz,2H),7.40(t,J＝7.6Hz,2H),7.36-7.24(m,5H),7.19(t,J＝7.3Hz,1H),3.99(dd,J＝11.6,3.5Hz,1H),3.87(t,J＝11.2Hz,1H),3.80-3.70(m,3H),3.55-3.45(m,1H),3.33(d,J＝15.8Hz,1H),3.26(t,J＝10.9Hz,1H),3.05-3.09(m,1H),2.84(s,1H),1.15(d,J＝9.5Hz,1H).13C NMRδ141.4,139.0,128.8,128.6,128.4,128.0,127.2,126.8,80.5,77.5,77.5,70.5,65.8,62.0,61.0,57.1.高分辨：计算值：[M+H]+:308.1645，实测值：308.1647.[α]D 25＝-54.2(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝92％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为30:70，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝4.781分钟，t2＝7.031分钟。
实施例26化合物VI-2的制备
制备方法同实施例25，不同的是，加入N-苄基氧杂环丁烷-3-胺V-1，乙炔基碳酸酯II-5，得到式VI-2目标产物，产率81％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.92(dd,J＝8.7,5.5Hz,2H),7.36-7.24(m,4H),7.20(t,J＝7.0Hz,1H),7.07(t,J＝8.6Hz,2H),4.00(dd,J＝11.6,3.5Hz,1H),3.84(t,J＝11.3Hz,1H),3.73(d,J＝12.7Hz,3H),3.51(dd,J＝12.7,4.1Hz,1H),3.34(d,J＝15.9Hz,1H),3.28(dd,J＝12.7,2.2Hz,1H),3.08-3.03(m,1H),2.84(s,1H),1.21(br,1H).13C NMRδ162.7(d,J＝247.8Hz),141.1,134.8(d,J＝3.3Hz),129.7,128.9,127.2,126.6,115.3(d,J＝21.4Hz),80.3,77.7,77.5,70.5,65.2,61.9,61.0,56.9.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-113.62.高分辨：计算值：[M+H]+:326.1551，实测值：326.1548.[α]D 25＝-57.1(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝89％，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为30:70，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝4.832分钟，t2＝6.573分钟。
实施例27化合物VI-3的制备
制备方法同实施例25，不同的是，加入乙炔基碳酸酯II-6，得到式VI-3目标产物，产率76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),7.33-7.24(m,4H),7.20(t,J＝7.0Hz,1H),4.00(dd,J＝11.6,3.5Hz,1H),3.83(t,J＝11.3Hz,1H),3.77-3.08(m,3H),3.50(dd,J＝12.7,4.1Hz,1H),3.35(d,J＝15.9Hz,1H),3.31-3.25(m,1H),3.08-3.03(m,1H),2.84(s,1H),1.16(br,1H).13C NMRδ141.0,137.7,134.4,129.4,128.9,128.6,127.3,126.6,80.1,77.8,77.4,70.5,65.4,61.9,61.0,57.0.高分辨：计算值：[M+H]+:342.1255，实测值：342.1252.[α]D 25＝-34.1(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝88％，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为30:70，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝4.756分钟，t2＝5.493分钟。
实施例28化合物VI-4的制备
制备方法同实施例25，不同的是，加入乙炔基碳酸酯II-19，得到式VI-4目标产物，产率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82(d,J＝8.6Hz,2H),7.51(d,J＝8.5Hz,2H),7.34-7.24(m,4H),7.24-7.17(m,1H),4.00(dd,J＝11.7,3.5Hz,1H),3.83(t,J＝11.3Hz,1H),3.74-3.67(m,3H),3.50(dd,J＝12.7,4.1Hz,1H),3.36(d,J＝15.9Hz,1H),3.28(dd,J＝12.7,2.2Hz,1H),3.08-3.03(m,1H),2.85(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.0,138.2,131.6,129.7,128.9,127.3,126.6,122.6,79.9,77.9,77.4,70.5,65.5,61.9,61.0,57.1.高分辨：计算值：[M+H]+:386.0750，实测值：386.0745.[α]D 25＝-48.0(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝86％，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝10.154分钟，t2＝12.372分钟。
实施例29化合物VI-5的制备
制备方法同实施例25，不同的是，加入乙炔基碳酸酯II-7，得到式VI-5目标产物，产率55％。
1H NMRδ7.82(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝7.6Hz,2H),7.32-7.23(m,2H),7.22-7.16(m,3H),3.98(dd,J＝11.6,3.6Hz,1H),3.90-3.70(m,4H),3.50(dd,J＝12.7,3.9Hz,1H),3.27(dd,J＝27.7,13.8Hz,2H),3.05(dq,J＝10.0,3.4Hz,1H),2.81(s,3H),1.14(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.9,138.8,137.6,129.7,128.9,128.7,127.5,127.2,81.95,78.7,78.6,71.8,66.5,63.1,62.8,21.0.高分辨：计算值：[M+H]+:322.1807，实测值：322.1803.[α]D 25＝-32.23(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝83％，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为30:70，v:v)，1.0mL/min，230nm，20℃，保留时间为t1＝4.586分钟，t2＝5.810分钟。
实施例30化合物VI-6的制备
制备方法同实施例25，不同的是，加入乙炔基碳酸酯II-8，得到式VI-6目标产物，产率69％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.4Hz,2H),7.69-7.61(m,4H),7.48(t,J＝7.6Hz,2H),7.45-7.37(m,3H),7.36-7.30(m,2H),7.25(t,J＝7.3Hz,1H),4.07(dd,J＝11.7,3.5Hz,1H),4.01-3.77(m,4H),3.59(ddH),3.34(d,J＝12.7Hz,1H),3.15(dd,J＝8.6,4.2Hz,1H),2.92(s,1H),1.31(br,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.5,141.4,140.4,138.0,128.9,128.8,128.4,127.5,127.2,127.1,126.8,80.5,77.6,77.5,70.5,65.6,61.9,61.1,57.1.高分辨：计算值：[M+H]+:384.1958，实测值：384.1957.[α]D 25＝-52.5(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝86％，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为30:70，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝5.222分钟，t2＝6.040分钟。
实施例31化合物VI-7的制备
制备方法同实施例25，不同的是，加入乙炔基碳酸酯II-10，得到式VI-7目标产物，产率83％。
1H NMRδ7.73(d,J＝7.9Hz,1H),7.66(dd,J＝10.3,2.2Hz,1H),7.40-7.31(m,2H),7.29(d,J＝7.3Hz,2H),7.20(t,J＝7.2Hz,1H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),4.00(dd,J＝11.7,3.5Hz,1H),3.84(t,J＝11.3Hz,1H),3.73(d,J＝4.7Hz,2H),3.71(s,1H),3.50(dd,J＝12.3,4.0Hz,1H),3.37(d,J＝15.9Hz,1H),3.27(d,J＝12.7Hz,1H),3.06(d,J＝10.3Hz,1H),2.84(s,1H),1.57(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ163.9,141.9(d,J＝6.8Hz),141.0,130.0(d,J＝8.3Hz),128.9,127.3,126.7,123.5,115.5(d,J＝21.4Hz),77.8,77.4,70.5,65.6,61.9,61.0,57.2.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.43.高分辨：计算值：[M+H]+:326.1556，实测值：326.1546.[α]D 25＝86.67(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝91％，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为30:70，v:v)，1.0mL/min，210nm，20℃，保留时间为t1＝4.888分钟，t2＝6.196分钟。
实施例32化合物VI-8的制备
制备方法同实施例25，不同的是，加入乙炔基碳酸酯II-14，得到式VI-8目标产物，产率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(dd,J＝3.2,1.2Hz,1H),7.44(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),7.36-7.32(m,1H),7.30(d,J＝5.5Hz,2H),7.26(d,J＝7.3Hz,2H),7.20(t,J＝7.0Hz,1H),3.97(dd,J＝11.6,3.6Hz,1H),3.92-3.83(m,2H),3.80(s,2H),3.52(dd,J＝12.7,3.9Hz,1H),3.33(d,J＝15.8Hz,1H),3.25(d,J＝12.9Hz,1H),3.01(dq,J＝9.5,3.2Hz,1H),2.74(s,1H),1.10(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ141.4,141.0,128.9,127.2,126.8,126.4,126.4,125.0,81.2,76.6,75.6,70.4,62.5,61.8,60.9,56.5.高分辨：计算值：[M+H]+:314.1215，实测值：314.1210.[α]D 25＝-52.5(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝86％，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为30:70，v:v)，1.0mL/min，230nm，20℃，保留时间为t1＝5.392分钟，t2＝7.784分钟。
实施例33化合物VI-9的制备
制备方法同实施例25，不同的是，加入N-苄基氧杂环丁烷-3-胺V-2，乙炔基碳酸酯II-1，得到式VI-9目标产物，产率79％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.95-7.91(m,2H),7.45-7.36(m,2H),7.34-7.27(m,1H),7.23(d,J＝8.3Hz,2H),6.80(d,J＝8.7Hz,2H),3.98(dd,J＝11.6,3.6Hz,1H),3.86(t,J＝11.2Hz,1H),3.78-3.67(m,6H),3.57(dd,J＝12.7,3.9Hz,1H),3.27(dd,J＝14.6,6.2Hz,2H),3.06(d,J＝10.8Hz,1H),2.83(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ158.7,139.1,133.1,128.6,128.4,127.9,114.2,80.5,77.5,77.3,70.5,65.7,61.9,60.9,56.4,55.2.高分辨：计算值：[M+H]+:338.1751，实测值：338.1748.[α]D 25＝-60.1(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝89％，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为30:70，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝5.766min分钟，t2＝7.736min分钟。
实施例34化合物VI-10的制备
制备方法同实施例25，不同的是，加入N-苄基氧杂环丁烷-3-胺V-3，乙炔基碳酸酯II-1，得到式VI-10目标产物，产率71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.82-7.69(m,5H),7.57(d,J＝8.5Hz,1H),7.37(t,J＝7.5Hz,2H),7.31(t,J＝7.1Hz,1H),7.21-7.10(m,2H),4.92(t,J＝6.3Hz,1H),4.59(t,J＝6.8Hz,1H),4.51-4.32(m,4H),4.27(d,J＝16.6Hz,1H),3.92(s,3H),3.62(d,J＝3.8Hz,2H),2.70(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ157.6,139.8,136.7,133.8,129.2,128.9,128.5,128.4,127.7,127.3,126.0,125.4,119.1,105.8,82.1,77.2,76.7,76.5,69.9,69.8,55.9,55.4,50.3.高分辨：计算值：[M+H]+:388.1907，实测值：388.1908.[α]D 25＝-102.7(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝91％，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为30:70，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝7.265分钟，t2＝11.212分钟。
实施例35化合物VI-11的制备
制备方法同实施例25，不同的是，加入N-苄基氧杂环丁烷-3-胺V-4，乙炔基碳酸酯II-1，得到式VI-11目标产物，产率85％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.88(dd,J＝7.5,1.7Hz,2H),7.40(dd,J＝8.3,6.7Hz,2H),7.36-7.29(m,2H),7.26(d,J＝2.6Hz,1H),6.25(d,J＝1.7Hz,1H),3.98(dd,J＝11.6,3.6Hz,1H),3.89-3.77(m,2H),3.68(q,J＝11.4Hz,2H),3.53-3.36(m,2H),3.30(d,J＝15.8Hz,1H),3.10-3.01(m,1H),2.79(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.5,139.5,139.1,128.6,128.4,127.9,125.4,109.9,80.6,77.5,77.3,70.3,65.6,61.4,60.8,47.7.高分辨：计算值：[M+H]+:298.1438，实测值：298.1439.[α]D 25＝-30.3(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝92％，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为30:70，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝5.386分钟，t2＝7.786分钟。
实施例36化合物VI-12的制备
制备方法同实施例25，不同的是，加入N-苄基氧杂环丁烷-3-胺V-5，乙炔基碳酸酯II-1，得到式VI-12目标产物，产率65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.96-7.88(m,2H),7.47-7.37(m,2H),7.32(dt,J＝8.6,4.1Hz,1H),7.24(dd,J＝5.0,2.6Hz,1H),7.17-7.09(m,1H),6.96(d,J＝4.9Hz,1H),3.98(dd,J＝11.7,3.4Hz,1H),3.85(t,J＝11.3Hz,1H),3.76-3.57(m,4H),3.47(d,J＝15.7Hz,1H),3.33(d,J＝12.7Hz,1H),3.06(d,J＝11.0Hz,1H),2.81(s,1H),1.40(br,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ142.6,139.1,128.6,128.4,127.9,126.9,126.7,120.9,80.5,77.5,77.4,70.4,65.7,61.7,61.0,52.3.高分辨：计算值：[M+H]+:314.1209，实测值：314.1202.[α]D 25＝-34.7(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝93％，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为30:70，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝10.385分钟，t2＝15.468分钟。
实施例37化合物VI-13的制备
制备方法同实施例25，不同的是，加入N-苄基氧杂环丁烷-3-胺V-6，乙炔基碳酸酯II-1，得到式VI-13目标产物，产率65％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.85(d,J＝7.5Hz,2H),7.66(d,J＝8.0Hz,2H),7.40-7.24(m,5H),6.99(d,J＝15.6Hz,2H),6.13(s,1H),3.96(dd,J＝11.6,3.5Hz,1H),3.79(t,J＝11.2Hz,1H),3.66(q,J＝9.2,7.0Hz,3H),3.43(d,J＝16.0Hz,1H),3.28(dd,J＝32.4,14.1Hz,2H),3.02(d,J＝10.8Hz,1H),2.75(s,1H),2.39(s,3H),1.33(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.1,139.1,136.0,130.0,129.3,128.5,128.4,127.9,126.7,121.5,117.8,113.3,80.5,77.4,77.3,70.3,65.6,61.4,60.9,49.4,21.6.高分辨：计算值：[M+H]+:451.1686，实测值：451.1685.[α]D 25＝-34.7(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝93％，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为30:70，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝10.385分钟，t2＝15.468分钟。
实施例38化合物VI-14的制备
制备方法同实施例25，不同的是，加入N-苄基氧杂环丁烷-3-胺V-7，乙炔基碳酸酯II-1，得到式VI-14目标产物，产率82％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝8.1Hz,2H),7.91(d,J＝8.5Hz,1H),7.83-7.73(m,2H),7.56(dd,J＝3.7,1.4Hz,1H),7.51(s,1H),7.47-7.37(m,2H),7.35-7.30(m,2H),7.24(d,J＝8.0Hz,2H),6.61(d,J＝3.6Hz,1H),4.04(dd,J＝11.7,3.4Hz,1H),3.95-3.69(m,4H),3.57-3.40(m,2H),3.27(d,J＝12.8Hz,1H),3.15-3,13(m,1H),2.88(s,1H),2.36(s,3H),1.14(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ145.0,139.0,136.4,135.3,133.9,131.1,129.9,128.5,128.4,127.9,126.9,126.8,123.4,119.3,113.7,108.8,80.5,77.6,77.5,70.5,65.8,61.9,61.0,56.9,21.6.高分辨：计算值：[M+H]+:501.1843，实测值：501.1842.[α]D 25＝-83.9(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝87％，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为30:70，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝17.579分钟，t2＝21.413分钟。
实施例39化合物VI-15的制备
制备方法同实施例25，不同的是，加入N-苄基氧杂环丁烷-3-胺V-8，乙炔基碳酸酯II-1，得到式VI-15目标产物，产率84％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.3Hz,2H),7.57(d,J＝12.7Hz,2H),7.46-7.36(m,3H),7.35-7.20(m,2H),6.70(s,1H),4.00(dd,J＝11.6,3.5Hz,1H),3.95-3.69(m,4H),3.61-3.51(m,1H),3.43(dd,J＝15.6,1.7Hz,1H),3.25(t,J＝10.6Hz,1H),3.15-3.08(m,1H),2.85(s,1H),1.36-0.81(m,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ154.2,145.6,139.1,135.8,128.6,128.4,128.0,127.8,123.0,119.1,111.6,106.5,80.5,77.6,77.5,70.5,65.8,62.0,61.0,57.1.高分辨：计算值：[M+H]+:348.1594，实测值：348.1593.[α]D 25＝-86.67(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝90％，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为30:70，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝6.209分钟，t2＝8.533分钟。
实施例40化合物VI-16的制备
制备方法同实施例25，不同的是，加入N-苄基氧杂环丁烷-3-胺V-9，乙炔基碳酸酯II-1，得到式VI-16目标产物，产率71％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝7.4Hz,2H),7.40-7.26(m,3H),5.84(s,1H),3.99(dd,J＝11.5,3.5Hz,1H),3.80(t,J＝11.2Hz,1H),3.75-3.58(m,3H),3.51(d,J＝7.7Hz,1H),3.07-2.87(m,2H),2.75(s,1H),2.64(d,J＝16.2Hz,1H),1.97-1.79(m,4H),1.58-1.39(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ139.1,137.9,128.3,128.1,127.9,121.9,80.8,77.6.77.1,70.4,65.6,61.7,61.2,58.8,27.7,25.0,22.6,22.4.高分辨：计算值：[M+H]+:312.1958，实测值：312.1959.[α]D 25＝-76.5(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝84％，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为30:70，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝3.899分钟，t2＝4.822分钟。
以化合物VII-1和VII-2所表示的内炔类化合物的合成方法
实施例41化合物VII-1的制备
在氩气气氛下将手性吗啉VI-1(0.10mmol，1.0eq.)、4-碘代苯甲酸甲酯(0.12mmol，1.2eq.)、Pd(PPh3)2Cl2(0.005mmol,0.05eq.)和CuI(0.01mmol，0.1当量)依次加入Schlenk管中。通过注射器在室温下加入Et3N(0.3mmol，3.0eq.)和THF(1.0mL)，然后将所得溶液在室温下搅拌12小时，然后进行TLC。随后通过硅胶柱层析(己烷/EtOAc＝3∶1)纯化，得到所需的产物VII-1，产率90％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝6.3Hz,2H),7.90(d,J＝8.3Hz,2H),7.62(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(t,J＝7.6Hz,2H),7.29(d,J＝7.4Hz,2H),7.21(dd,J＝16.3,9.1Hz,3H),7.12(t,J＝7.3Hz,1H),3.95(dd,J＝11.7,3.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.86-3.74(m,4H),3.46(dt,J＝12.6,3.8Hz,1H),3.33(d,J＝15.7Hz,1H),3.22(t,J＝10.0Hz,1H),3.07(d,J＝7.2Hz,1H),1.13(dd,J＝9.9,3.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.5,141.3,139.3,132.0,129.7,129.5,128.8,128.6,128.5,128.0,127.6,127.1,126.7,89.6,89.1,77.5,70.4,66.4,62.2,61.1,57.2,52.2.高分辨：计算值：[M+H]+:442.2018，实测值：442.2011.[α]D 25＝-81.03(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝92％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝7.709分钟，t2＝9.856分钟。
实施例42化合物VII-2的制备
在氩气气氛下将手性吗啉I-1(0.10mmol，1.0eq.)、4-碘代苯甲酸甲酯(0.12mmol，1.2eq.)、Pd(PPh3)2Cl2(0.005mmol,0.05eq.)和CuI(0.01mmol，0.1当量)依次加入Schlenk管中。通过注射器在室温下加入Et3N(0.3mmol，3.0eq.)和THF(1.0mL)，然后将所得溶液在室温下搅拌12小时，然后进行TLC。随后通过硅胶柱层析(己烷/EtOAc＝3∶1)纯化，得到所需的产物VII-2，产率91％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.99(d,J＝7.5Hz,2H),7.84(d,J＝8.0Hz,2H),7.48(d,J＝8.7Hz,2H),7.38(dt,J＝15.5,7.2Hz,3H),7.05(dd,J＝9.7,1.9Hz,1H),5.98(d,J＝10.2Hz,1H),3.98-3.90(m,5H),3.56(d,J＝10.9Hz,1H),2.90-2.66(m,2H),2.18(s,1H),1.40(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ196.0,166.4,158.0,140.6,131.3,129.6,129.5,128.42 128.4,127.5,126.5,126.3,95.8,86.4,79.8,77.6,56.4,52.9,52.2,41.1,26.7.高分辨：计算值：[M+H]+:402.1705，实测值：402.1709.[α]D 25＝159.13(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝91％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，210nm，20℃，保留时间为t1＝20.522分钟，t2＝29.676分钟。
以化合物VII-3和VII-4所表示的三唑类化合物的合成方法
实施例43化合物VII-3的制备
在0℃下，向VI-1(0.1mmol)和CuTc(0.03mmol，0.3eq.)的甲苯(0.5mL)中的溶液中，加入苄基叠氮(0.3mmol，3.0eq.)。随后加热至室温，搅拌2小时后，通过TLC监测反应结束。用饱和NH4Cl(aq)猝灭反应，用DCM萃取，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3:1)纯化，得到所需的产物VII-3，产率92％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)7.55-7.41(m,4H),7.44-7.32(m,5H),7.29(q,J＝7.8Hz,4H),7.24-7.16(m,2H),5.80-5.34(m,2H),4.52(d,J＝16.6Hz,1H),3.99-3.83(m,4H),3.49(d,J＝16.6Hz,1H),3.36(dd,J＝12.5,4.8Hz,1H),3.17(d,J＝11.9Hz,1H),2.57-2.47(m,1H),1.18(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ146.3,142.4,141.5,134.8,129.1,128.7,128.6,128.2,128.0,127.9,127.7,126.7,126.5,125.6,70.9,65.9,61.5,60.6,56.8,54.1.高分辨：计算值：[M+H]+:441.2291，实测值：441.2276.[α]D 25＝-42.80(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝92％，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝16.120分钟，t2＝20.615分钟。
实施例44化合物VII-4的制备
在0℃下，向I-1(0.1mmol)和CuTc(0.03mmol，0.3eq.)的甲苯(0.5mL)中的溶液中，加入苄基叠氮(0.3mmol，3.0eq.)。随后加热至室温，搅拌2小时后，通过TLC监测反应结束。用饱和NH4Cl(aq)猝灭反应，用DCM萃取，用Na2SO4干燥，并在减压下浓缩。并通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝3:1)纯化，得到所需的产物VII-4，产率89％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.51(s,1H),7.41(p,J＝7.3Hz,3H),7.35-7.19(m,7H),5.97(dd,J＝10.2,2.7Hz,1H),5.60-5.43(m,2H),5.10(d,J＝10.2Hz,1H),4.20-3.79(m,2H),3.59(d,J＝11.6Hz,1H),2.61(ddd,J＝60.5,17.3,3.2Hz,2H),1.32(s,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ195.9,156.4,151.2,142.9,134.6,129.2,128.7,128.1,127.9,127.5,126.5,125.1,123.6,79.8,75.1,57.2,54.0,52.2,41.1,26.8.高分辨：计算值：[M+H]+:401.1978，实测值：401.1964.[α]D 25＝151.30(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝91％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝32.295分钟，t2＝43.109分钟。
以化合物VII-5所表示的酰胺类化合物的合成方法
实施例45化合物VII-1的制备
在氩气气氛下，将VI-9(0.10mmol，1.0eq.)、1,2-二氯-4，5-二氰基苯醌(0.3mmol，3.0eq.)、H2O(10μL)和DCM(1.0mL)依次加入Schlenk管中。然后将所得溶液在36℃下搅拌36小时，然后进行TLC。并通过硅胶柱层析(PE/EA＝5∶1)纯化，得到所需的产物VII-5，产率94％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.98(d,J＝8.8Hz,2H),7.85-7.79(m,2H),7.40-7.33(m,3H),6.92(d,J＝8.9Hz,2H),4.35(dd,J＝11.0,5.0Hz,1H),4.18(dd,J＝11.1,7.1Hz,1H),4.08(dd,J＝10.8,3.2Hz,1H),4.00-3.88(m,1H),3.86(s,3H),3.79(d,J＝10.8Hz,1H),3.45-3.35(m,2H),2.69(s,1H),2.22(s,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ166.0,163.6,140.3,131.7,128.4,126.7,122.1,113.7,84.9,77.1,74.5,69.4,65.2,57.9,55.4,50.4.高分辨：计算值：[M+H]+:352.1549，实测值：352.1557.[α]D 25＝4.40(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝89％，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，254nm，20℃，保留时间为t1＝12.893分钟，t2＝14.585分钟。
以化合物VIII-1所表示的稠合氮杂杂环产物类化合物的合成方法
实施例46化合物VIII-1的制备
将VI-1(0.10mmol，1.0当量)溶于2mL MeOH中，并加入14mg碳载20％Pd(OH)2(14mg，1.0eq.)。将溶液置于1个大气压的氢气下。8小时后进行TLC，过滤溶液，残留物通过硅胶色谱法(DCM/EtOH＝50∶1)纯化，得到所需产物VIII-1，产率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J＝7.7Hz,2H),7.35(t,J＝7.7Hz,2H),7.29-7.21(m,1H),3.93-3.80(m,2H),3.65(dd,J＝10.9,3.1Hz,1H),3.51(dd,J＝11.0,4.5Hz,1H),3.37-3.24(m,3H),2.51-2.41(m,1H),2.12-1.73(m,3H),0.65(t,J＝7.5Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ143.6,128.3,126.8,125.6,75.9,69.1,63.6,57.5,50.3,25.2,7.0.高分辨：计算值：[M+H]+:222.1494，实测值：222.1492.
以化合物VIII-2所表示的稠合氮杂杂环产物类化合物的合成方法
实施例47化合物VIII-2的制备
在氩气气氛下将VIII-1(0.10mmol，1.0eq.)、Et3N(0.6mmol，6.0eq.)、DCM(1.0mL)依次加入Schlenk管中。然后在0℃下加入三光气(0.1mmol，1.0eq.)。将混合物在室温下搅拌10小时。反应完成后，浓缩反应混合物，并通过硅胶色谱法(PE/EA＝3:1)纯化残留物，得到所需产物VIII-2，产率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.34(m,4H),7.31(d,J＝6.5Hz,1H),4.43(t,J＝6.5Hz,1H),4.18(d,J＝9.4Hz,2H),3.86(t,J＝9.4Hz,1H),3.55(d,J＝11.7Hz,1H),3.48-3.35(m,2H),2.56-2.46(m,1H),2.23-2.14(m,1H),1.03(t,J＝7.6Hz,1H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ155.9,137.1,128.2,127.6,126.9,77.4,69.9,64.4,62.2,50.9,23.2,8.2.高分辨：计算值：[M+H]+:248.1287，实测值：248.1286.[α]D 25＝23.47(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝91％，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为15:85，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝17.721分钟，t2＝29.524分钟。
以化合物VIII-4所表示的稠合氮杂杂环产物类化合物的合成方法
实施例48化合物VIII-4的制备
在-20℃下，向VIII-1(0.12mmol)和iPr2NEt(0.48mmol,4.0eq.)的DCM(1.0mL)的溶液中滴加亚硫酰氯(0.144mmol,1.2eq.)。在-20℃下反应3小时后。反应完成后，浓缩反应混合物，残留物通过硅胶色谱法(PE/EA＝3∶1)纯化，得到所需产物VIII-3。在0℃下，向VIII-3的乙腈(0.5mL)和水(0.5mL)溶液中加入氯化钌(III)(0.1mol％)，然后加入高碘酸钠(0.135mmol，1.5eq.)。5小时后，用EA提取混合物。将有机提取物用水、盐水洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶色谱法(PE/EA＝3∶1)纯化，得到所需的产物VIII-4，产率62％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝6.7Hz,2H),7.38-7.27(m,3H),4.48(dd,J＝8.6,5.9Hz,1H),4.34-4.23(m,1H),4.17(dd,J＝11.7,1.7Hz,1H),4.06-3.96(m,2H),3.90(dd,J＝11.4,4.0Hz,1H),3.70(t,J＝11.4Hz,1H),2.54-2.45(m,1H),2.22-2.13(m,1H),0.68(t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ134.6,129.0,128.3,128.0,68.1,66.9,66.7,63.4,53.1,26.3,8.7.高分辨：计算值：[M+H]+:306.0770，实测值：306.0777.[α]D 25＝-28.37(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝92％，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为20:80，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝16.547分钟，t2＝30.403分钟。
以化合物VIII-5所表示的稠合氮杂杂环产物类化合物的合成方法
实施例49化合物VIII-5的制备
在冰水浴中将DMAP(0.03mmol,0.3eq.)和10(0.1mmol)溶于DCM(1.0mL)中。然后依次加入咪唑(0.3mmol,3.0eq.)和PhP(O)Cl2(0.15mmol,1.5eq.)。将混合物在室温下搅拌10小时。反应完成后，用饱和NaHCO3水溶液淬灭并用EA萃取。然后将有机层用Na2SO4干燥并浓缩。残留物通过硅胶色谱法(PE/EA＝1∶1)纯化，得到所需的产物VIII-5，产率96％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.47-7.39(major+minor,m,1H),7.35-7.21(major+minor,m,4H),7.21-7.13(minor,m,1H),7.14-7.06(major,m,1H),7.02-6.92(major+minor,m,4H),4.61-4.54(minor,m,1H),4.46-4.38(major+minor,m,2H),4.30-4.20(major,m,1H),4.14-4.05(major+minor,m,2H),4.00(major+minor,dd,J＝11.2,3.8Hz,1H),3.85(major,t,J＝11.4Hz,1H),3.74(minor,t,J＝11.4Hz,1H),2.69-2.61(major+minor,m,1H),1.80-1.71(major+minor,m,1H),0.85(minor,t,J＝7.4Hz,3H),0.53(major,t,J＝7.4Hz,3H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm,major)136.2,132.1,132.0,131.6(d,J＝3.1Hz),128.2,127.8(d,J＝3.2Hz),127.7,127.6,69.3,69.2,66.7(d,J＝2.5Hz),59.8,52.4(d,J＝8.3Hz),26.8(d,J＝6.3Hz),8.6.高分辨：计算值：[M+H]+:306.0770，实测值：306.0777.31P NMR(162MHz,CDCl3)δ32.05(major),31.33(minor).高分辨：计算值：[M+H]+:344.1416，实测值：344.1414.[α]D 25＝11.50(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝91％，手性AS-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，220nm，20℃，保留时间为t1＝15.040分钟，t2＝19.944分钟。
以化合物VIII-7所表示的γ-分泌酶抑制剂的核心结构化合物的合成方法
实施例50化合物VIII-7的制备
向ent-VI-7(0.61mmol)，在乙腈/THF(1:1)中的溶液中加入吡啶(2.9mmol，4.8eq.)，然后加入4-硝基苯基氯甲酸酯(1.22mmol，2.0eq.)，并将反应在68℃下加热过夜。将混合物浓缩，然后通过硅胶柱色谱法(PE/EA＝5:1)纯化，得到281mg产物VIII-6。
向VIII-6(0.57mmol)在DCE(20mL)中的溶液中加入4-哌啶哌啶(5.7mmol，10.0eq.)，并将反应物在室温下搅拌过夜。最终混合物用DCM和0.5N NaOH稀释，用EtOAc萃取，用硫酸钠干燥并浓缩，残留物通过硅胶柱色谱法(DCM/MeOH＝30∶1)纯化，得到190mg产物VIII-7，产率68％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63(dd,J＝27.3,8.8Hz,1H),7.33-7.24(m,4H),7.21(t,J＝7.5Hz,2H),7.15-7.12(m,1H),4.11-4.07(m,3H),3.82-3.64(m,3H),3.64-3.46(m,3H),3.36-3.30(m,1H),2.84(s,1H),2.80-2.62(m,2H),2.60-2.35(m,5H),1.93-1.79(m,2H),1.60-1.62(m,5H),1.47-1.36(m,4H).13C NMR(100MHz,CDCl3)δ161.4,154.4,141.6,129.8(d,J＝8.1Hz),128.1,126.6,125.1,123.3,122.3,115.5,115.3,80.1,77.7,77.6,70.9,65.6,64.2,62.5,59.3,56.8,50.2,50.1,43.6,26.2,24.6.19F NMR(376MHz,CDCl3)δ-112.49.高分辨：计算值：[M+H]+:520.2975，实测值：520.2965.[α]D 25＝0.139(c＝0.5,CHCl3).光学纯度分析：产物的对映体过量＝90％，手性AD-H柱(异丙醇:正己烷为10:90，v:v)，1.0mL/min，210nm，20℃，保留时间为t1＝12.384分钟，t2＝14.477分钟。
测试例
对本发明中的化合物VIII-7，以及参照药物SAHA抗癌活性测试，采用体外标准MTT测定法进行测定，具体结果参见表1。
表1：化合物VIII-7抗癌活性数据
可见，化合物VIII-7对多种肿瘤细胞均有抑制活性，对于肺癌细胞和人胶质瘤细胞，化合物VIII-7表现出比参照药物SAHA更低的IC50，此外，各种类型肿瘤细胞的抑制中，外消旋的化合物VIII-7抑制活性最优。
以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。
Claims (10)
1.一种吗啉环类化合物，为具有式A或式B所示结构的化合物，或它们的对映异构体：
其中，R1和R4各自独立地选自噻吩基、吡啶基、偕二甲基乙烯基、1,2-二甲基乙烯基或式C所示基团；
R2为H、卤素、未取代或卤素取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、氰基、C1-C4烷基酯基、C6-C10芳基或2,3-二氧杂环基；
R3为C1-C4烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基或C3-C6环烷基；
R5为取代或未取代的C6-C14芳基、取代或未取代的C4-C16杂芳基或C6-C10环烯基。
2.根据权利要求1所述的吗啉环类化合物，其中，R2为H、甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基、叔丁酯基或者2,3-二氧杂环基；优选为H、3-甲基、3-三氟甲基、3-氟、3-氯、3-苯基、3-甲氧基、3-氰基、3-叔丁酯基、2-氟、2-甲氧基、1-氟或2,3-二氧杂环基；
R3为甲基、乙基、正丁基、3-烯基正丁基、环丙基或丙炔基。
3.根据权利要求1所述的吗啉环类化合物，其中，式B所示化合物中，R4为式C所示基团且R2为H、甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、氰基、苯基、叔丁酯基或者2,3-二氧杂环基，R5为苯基、3-甲氧基苯基、6-甲氧基萘基、呋喃基、噻吩基、N-对甲苯磺酰基吡咯基、苯并N-对甲苯磺酰基吡咯基、苯并呋喃基或环己烯基。
4.一种制备吗啉环类化合物的方法，用于制备权利要求1-3中任意一项所述的化合物，包括以下步骤：
在惰性气体保护下，将碘化亚铜、配体、溶剂混合搅拌，然后加入二环己基甲胺、第一反应物、第二反应物，在-50℃至-10℃条件下进行第一反应，反应完全后加入关环试剂，继续搅拌进行第二反应，直至未环化产物反应完全，得到所述吗啉环类化合物；
其中，第一反应物为式II所示化合物；第二反应物为式III所示化合物或式V所示化合物；
其中，R1、R3和R5的定义同权利要求1；
当第二反应物为式III所示化合物时，配体为L1，关环试剂为三氟乙酸；
当第二反应物为式V所示化合物时，配体为L2，关环试剂为磷酸二苯酯；
5.根据权利要求4所述的方法，其中，第一反应物为式IV所示化合物，第二反应物为式V所示化合物，配体为L2；
其中，R2的定义同权利要求1。
6.根据权利要求4所述的方法，其中，所述惰性气体为氩气，所述溶剂为甲苯；
将碘化亚铜、配体、溶剂混合搅拌的温度为30-50℃；
加入三氟乙酸，继续搅拌反应的温度为10-30℃；
所述碘化亚铜的加入量为4-6mol％，所述配体的加入量为4-8mmol％，所述二环己基甲胺的加入量为1-3个当量，所述三氟乙酸的加入量为3-5个当量；
当第二反应物为式III所示化合物时，所述第一反应的温度为-30℃至-10℃，当第二反应物为式V所示化合物时，所述第一反应的温度为-50℃至-40℃。
7.根据权利要求4所述的方法，其中，所述方法还包括，在未环化产物反应完全后，利用饱和碳酸钾溶液猝灭反应体系，用乙酸乙酯萃取，再进行柱层析纯化。
8.一种吗啉环类化合物衍生物，衍生自权利要求1-3中任意一项所述的化合物，包括：
(1)内炔类衍生物，具有式A-1或式B-1所示结构：
其中，R1、R3、R4和R5的定义同权利要求1，K为可衍生的任意基团；
(2)三唑类衍生物，具有式A-2或式B-2所示结构：
其中，R1、R3、R4和R5的定义同权利要求1，L为可衍生的任意基团；
(3)酰胺类衍生物，具有式B-3所示结构：
其中，R4和R5的定义同权利要求1；
(4)酯类衍生物，具有式B-4所示结构：
其中，R4和R5的定义同权利要求1，Q为可衍生的任意基团；
(5)稠合氮杂杂环类衍生物，具有式B-5～式B-8所示结构：
其中，R4的定义同权利要求1，W为可衍生的任意基团；
其中，R4的定义同权利要求1，X为可衍生的任意基团；
其中，R4的定义同权利要求1，Y、Z为可衍生的任意基团；
优选地，K、L、Q、W、X、Y、Z各自独立地为C1-C12烷基、C2-C12烯基、C2-C12炔基、C3-C12环烷基、C2-C12杂环烷基、C6-C20芳基、C7-C12烷芳基、C7-C12芳烷基、C2-C12杂芳基中的至少一种。
9.根据权利要求8所述的吗啉环类化合物衍生物，其中，所述吗啉环类化合物衍生物具有式VIII-7所示结构：
10.权利要求9所述的吗啉环类化合物衍生物在制备肿瘤细胞抑制剂中的应用；所述肿瘤细胞优选为肺癌细胞、人胶质瘤细胞和乳腺癌细胞中的至少一种。
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