CN108191740A - 螺环丙烷基氧化吲哚类化合物及其制备方法 - Google Patents

螺环丙烷基氧化吲哚类化合物及其制备方法 Download PDF

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CN108191740A CN201810034163.XA CN201810034163A CN108191740A CN 108191740 A CN108191740 A CN 108191740A CN 201810034163 A CN201810034163 A CN 201810034163A CN 108191740 A CN108191740 A CN 108191740A
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康泰然
曾林
刘青朋
陈联梅
杨在君
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Abstract

本发明属于药用化合物技术领域，具体涉及螺环丙烷基氧化吲哚类化合物及其制备方法，在惰性气体保护下，极性溶剂中，采用取代靛红和苯基取代的α,β‑不饱和酰胺为原料，三价有机膦为配体在低温下进行充分搅拌反应，反应达到终点后，分离、提纯得到螺环丙烷基氧化吲哚类化合物。本发明以容易制备的一系列的苯基取代的α,β‑不饱和酰胺和廉价易得的取代靛红为原料，常见三价有机膦为配体在一定温度下进行充分搅拌，就能一步得到多取代基取代的螺环丙烷基氧化吲哚类化合物，不仅反应条件可控，可操作性强，成本低，安全性高，绿色环保，而且反应转化率和收率高，工艺流程短，反应规模易于扩大，产物分离简单，具有适于工业化生产的优势。

Description

螺环丙烷基氧化吲哚类化合物及其制备方法
技术领域
本发明属于药用化合物技术领域，具体涉及螺环丙烷基氧化吲哚类化合物及其制备方法。
背景技术
螺环吲哚类化合物是代表着一类作为生物学和药理学之间重要桥梁的杂环化合物。所以螺环吲哚类化合物的合成已经成为了有机化学家及药物化学家研究的热点。例如，螺(氧化吲哚-3，3'-四氢噻唑)衍生物通过调节p35活性而成为潜在的抗癌试剂；螺化合物是一类防止恶性细胞增生的药物；近年来，螺环吲哚也被发现是良好的抗癌试剂；同样，具有螺[环丙烷-1，3'-吲哚]-2'-酮衍生物也拥有较好的抗癌活性。
同时，近年来在医药化学领域，大量螺环吲哚类化合物被报道成为有前途的抗癌试剂。特别重要的是，目前已有几个螺环吲哚类化合物已经表明具有良好的生理活性。所以发展一种螺环吲哚类化合物的合成方法具有重要意义。
发明内容
针对上述技术问题，本发明的目的是提供一种成本低、工艺简便、生产安全可靠、绿色环保的螺环丙烷基氧化吲哚类化合物及其制备方法。
为了实现上述发明目的，本发明提供了以下技术方案：
螺环丙烷基氧化吲哚类化合物，其结构式如式1所示：
R1、R2各自独立地选自未被取代或被取代基取代的如下基团：烷基、芳基、杂环芳基；其中，所述取代基选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、苯基、卤代芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷氧基芳基、硝基芳基、羟基芳基、呋喃基芳基、环己基芳基、萘基、联苯基、噻吩基芳基、吲哚、喹啉、C3-7环烷基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-3烷基氨基、C3-7环烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代烷基、烷氧基和硝基中的一个；R3为H、烷基、苄基、卤素、对甲苯磺酰基、叔丁氧羰基。
进一步的，R1为氢、烷基、杂环芳基、苯基或苯基的衍生物；所述苯基衍生物是指被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、羟基中的任意一种或几种取代的苯基；
R2是氢、C1-4烷基、卤素、硝基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基中的任意一种或几种取代的基团；
R3是H、烷基、苄基、对甲苯磺酰基。
本发明还提供该螺环丙烷基氧化吲哚类化合物的制备方法，包含以下过程，苯基取代的α,β-不饱和酰胺与取代靛红为原料，按以下反应式进行反应，得到螺环丙烷基氧化吲哚类化合物：
R1可为烷基、杂环芳基、苯基或苯基的衍生物；R2可为氢、C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷；R3可为H、烷基、苄基。
具体的，包含以下过程，在惰性气体保护下，极性溶剂中，采用取代靛红和苯基取代的α,β-不饱和酰胺为原料，三价有机膦为配体在低温下进行充分搅拌反应，反应达到终点后，分离、提纯得到螺环丙烷基氧化吲哚类化合物。
所述惰性气体为氮气，氩气等其他可供选择的惰性气体。
其中，苯基取代的α,β-不饱和酰胺和取代靛红物质的量之比为1：1～2；所述的苯基取代的α,β-不饱和酰胺与三价有机膦试剂物质的量之比为1：1～2；所述苯基取代的α,β-不饱和酰胺物质的量与极性溶剂体积之比为1：1～10molL-1。
其中，所述的极性溶剂为乙醇、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮、水和二甲基亚砜中的至少一种；所述三价膦试剂为三苯基膦，三甲氧基膦，三(二甲基氨基)膦，三叔丁基膦，三丁基膦等其他可供选择特性相近的有机膦试剂。
具体的，所述反应达到终点，由薄层色谱法检测反应液中原料苯基取代的α,β-不饱和酰胺转化完全进行判定，薄层色谱硅胶为：硅胶GF254，薄层色谱展开剂为：石油醚∶乙酸乙酯体积比＝1～8∶1，显色方式：碘显色或者紫外显色(254nm)，反应终点判断方法简便易行。
所述的低温为-78～0℃，，反应时间为0.5～6h。
分离、提纯步骤为：反应达终点后，反应瓶被升至室温，残留物经重结晶或用硅胶柱层析等其他可供选择的分离方法得到螺环丙烷基氧化吲哚类化合物。
螺环丙烷基氧化吲哚类化合物最佳制备方法是：将苯基取代的α,β-不饱和酰胺(0.1mmol)，取代靛红(0.11mmol)加入到有氩气保护的反应试管中，用1mLDCM溶解，将体系置于-78℃冷肼中体反应10min，然后滴加P(NMe2)3(0.11mmol),体系继续在此条件下搅拌反应。TLC监测直到反应完毕，之后升温到室温，直接经硅胶柱层分离(石油醚/乙酸乙酯作洗脱剂)，即可得螺环丙烷基氧化吲哚类化合物。
本发明提供的螺环丙烷基氧化吲哚类化合物及其制备方法，苯基取代的α,β-不饱和酰胺与取代靛红在三价膦配体存在的低温条件下生成螺环丙烷基氧化吲哚类化合物的加成反应。取代靛红与三价膦配体在低温条件下生成五元中间体，中间体进一步与苯基取代的α,β-不饱和酰胺的双键发生加成反应得到螺环丙烷基氧化吲哚类化合物。
本发明以容易制备的一系列的苯基取代的α,β-不饱和酰胺和廉价易得的取代靛红为原料，常见三价有机膦为配体在一定温度下进行充分搅拌，就能一步得到多取代基取代的螺环丙烷基氧化吲哚类化合物，不仅反应条件可控，可操作性强，成本低，安全性高，绿色环保，而且反应转化率和收率高，工艺流程短，反应规模易于扩大，产物分离简单，具有适于工业化生产的优势。
具体实施例方式
下面结合试验例及具体实施例方式对本发明作进一步的详细描述。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明内容所实现的技术均属于本发明的范围。
实施例1：化合物N-苄基-2-氰基-3-(4-氟苯基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的制备：
取干燥的反应试管依次加入(E)-N-苄基-2-氰基-3-(4-氟苯基)丙烯酰胺(0.1mmol)，无取代靛红(0.11mmol)和DCM(0.5mL)中，氩气保护，在-78℃在反应10min加入P(NMe2)3(0.11mmol)。TLC监测反应，当原料反应完全时，停止反应。残余物经硅胶柱层析(VPE:VEA＝8：1)，得到白色固体N-苄基-2-氰基-3-(4-氟苯基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺。96％Yield，7:1dr。m.p.167-179℃.1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)10.90(s,1H),9.39(t,1H),7.36-7.33(m,2H),7.29-7.18(m,6H),7.13-7.10(m,2H),6.96(d,J＝7.73Hz,1H),6.90-6.85(m,2H),4.37-4.24(m,2H),4.05(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)169.8,160.9,143.1,138.4,132.2,132.0,129.2,128.6,127.8,127.4,124.4,121.9,121.8,115.6,115.4,114.7,110.2,43.7,41.1,37.7,36.9.HRMS calcd forC25H18FN3O2[M+Na]+434.4262,found:434.4264。
实施例2：化合物N-苄基-2-氰基-3-苯基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(R1为苯基)与无取代靛红(R2为H；R3为H)反应得白色固体，95％Yield，4:1dr。m.p.187-189℃.(c＝0.43in EtOAc).1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)7.43-7.39(m,3H),7.37-7.34(m,4H),7.23-7.21(m,3H),7.08-7.04(m,3H),6.94(d,J＝7.78Hz,1H),6.70(s,1H),4.59-4.54(m,1H),4.43-4.38(m,2H),3.26(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)160.3,144.4,136.5,129.5,129.3,128.7,128.5,128.2,127.7,127.5,123.5,122.6,108.3,44.7,36.8,31.9,29.7,26.8,22.7.HRMS calcd for C25H19N3O2[M+Na]+416.4358,found:416.4355。
实施例3：化合物N-苄基-2-氰基-3-(4-三氟甲基苯基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-(4-三氟甲基苯基)丙烯酰胺(
R1为4-三氟甲基苯基)与无取代靛红(R2为H；R3为H)反应得白色固体，96％Yield，4:1dr。m.p.161-164℃.1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)10.96(s,1H),9.42(t,1H),7.75(d,J＝8.30Hz,2H),7.53(d,J＝8.08Hz,2H),7.32-7.30(m,1H),7.30-7.27(m,1H),7.26-7.25(m,2H),7.14-7.12(m,2H),6.98(d,J＝7.72Hz,1H),6.89(d,J＝4.31Hz,2H),4.39-4.25(m,2H),4.20(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)169.7,160.7,143.2,138.4,135.8,131.0,129.3,128.6,127.8,127.4,126.0,125.5,125.5,124.2,123.3,122.1,121.8,114.6,110.3,43.7,41.1,37.7,36.6.HRMS calcd for C26H18F3N3O2[M+Na]+484.4340,found:484.4342。
实施例4：化合物N-苄基-2-氰基-3-(4-氯苯基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-(4-氯苯基)丙烯酰胺(R1为4-氯苯基)与无取代靛红(R2为H；R3为H)反应得白色固体，yield:98％,4:1dr。m.p.135-138℃1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)10.92(s,1H),9.40(t,1H),7.44-7.42(m,2H),7.29-7.23(m,4H),7.13-7.11(m,2H),6.97(d,J＝7.72Hz,1H),6.88-6.87(m,2H),4.37-4.24(m,2H),4.08(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)169.7,160.8,143.1,138.4,132.9,131.9,130.0,129.2,128.6,127.8,127.4,124.3,121.9,121.8,114.7,110.2,43.7,41.0,37.6,36.8.HRMS calcd for C25H18ClN3O2[M+Na]+450.8778,found:450.8777。
实施例5：化合物N-苄基-2-氰基-3-(4-溴苯基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-(4-溴苯基)丙烯酰胺(R1为4-溴苯基)与无取代靛红(R2为H；R3为H)反应得白色固体，yield:98％,4:1dr。m.p.120-125℃1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)10.92(s,1H),9.39(t,1H),7.57(d,J＝8.42Hz,2H),7.29-7.23(m,6H),7.13-7.11(m,2H),6.97(d,J＝7.71Hz,1H),6.88-6.87(m,2H),4.34-4.28(m,2H),4.06(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)169.7,160.8,143.1,138.4,132.2,131.5,130.4,129.2,128.6,127.8,127.4,124.4,122.0,121.8,121.54,114.7,110.3,43.7,37.7,36.8.HRMS calcd for C25H18BrN3O2[M+Na]+495.3318,found:495.33184。
实施例6：化合物N-苄基-2-氰基-3-(3-氯苯基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-(3-氯苯基)丙烯酰胺(R1为3-氯苯基)与无取代靛红(R2为H；R3为H)反应得白色固体，yield:96％,5：1dr。m.p.190-195℃1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)10.93(s,1H),9.39(t,1H),7.42-7.40(m,2H),7.37(s,1H),7.31-7.23(m,5H),7.13-7.11(m,2H),6.97(d,J＝7.76Hz,1H),6.88-6.86(m,2H),4.37-4.24(m,2H),4.11(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)169.7,160.8,143.2,138.5,133.4,133.1,130.5,129.8,129.3,128.9 128.7 128.8,127.9,127.5,124.3,122.0,121.8,114.7,110.3,43.8,41.1,37.6,36.7.HRMS calcd for C25H18ClN3O2[M+Na]+450.8778,found:450.8775。
实施例7：化合物N-苄基-2-氰基-3-(3-甲氧基苯基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-(3-甲氧基苯基)丙烯酰胺(R1为3-甲氧基苯基)与无取代靛红(R2为H；R3为H)反应得白色固体，yield:95％,2:1dr。m.p.122-125℃.1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)8.80(s,1H),7.20-7.09(m,7H),6.88-6.85(m,2H),6.81-6.78(m,1H),6.78-6.74(m,1H),6.67-6.65(m,2H),6.25(d,J＝7.76Hz,1H),4.40-4.37(m,2H),4.00(s,1H),3.63(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)172.4,159.6,141.7,137.2,129.8,129.2,128.7,127.9,127.7,125.3,122.4,122.1,121.0,115.48,114.5,110.6,60.4,55.3,44.6,42.7,38.3,37.6,29.7.HRMS calcd for C26H21N3O3[M+Na]+446.4618,found:446.4615。
实施例8：化合物N-苄基-2-氰基-3-(2-羟基苯基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-(2-羟基苯基)丙烯酰胺(R1为2-羟基苯基)与无取代靛红(R2为H；R3为H)反应得白色固体，yield:96％,2:1dr。.m.p.137-139℃.1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)10.87(s,1H),9.56(s,1H),9.33(t,1H),7.37-7.33(m,5H),7.27-7.19(m,3H),6.96-6.85(m,2H),6.78-6.74(m,2H),6.14(d,J＝7.52Hz,1H),4.45-4.29(m,2H),3.61(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)172.3,161.1,156.9,143.5,138.9,130.3,130.0,128.7,128.6,127.4,123.5,122.8,121.0,118.9,116.7,116.2,115.5,110.1,43.6,41.6,36.4,34.9.HRMS calcd for C25H19N3O3[M+Na]+432.4348,found:432.4347。
实施例9：化合物N-苄基-2-氰基-3-萘基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-萘基丙烯酰胺(R1为萘基)与无取代靛红(R2为H；R3为H)反应得白色固体，yield:92％,5:1dr。m.p.162-169℃1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)11.14(s,1H),9.58(t,1H),8.00-7.93(m,2H),7.88-7.86(m,5H),7.40-7.35(m,4H),7.31-7.17(m,1H),6.99-6.98(m,1H),6.69-6.65(m,1H),6.11(d,J＝7.54Hz,1H),4.46-4.30(m,2H),4.11(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)172.0,160.9,143.7,138.8,133.7,132.3,129.6,129.1,128.7,128.6,127.9,127.4,127.1,126.6,126.1,125.3,123.7,123.5,122.4,121.1,115.9,110.5,43.8,42.2,36.9,36.4.HRMScalcd for C29H21N3O2[M+Na]+466.4958,found:466.4961。
实施例10：化合物N-苄基-2-氰基-3-(呋喃-2-基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-(呋喃-2-基)丙烯酰胺(R1为呋喃基)与无取代靛红(R2为H；R3为H)反应得白色固体，95％Yield，1:1dr。m.p.218-221℃.1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)10.89(s,1H),9.44(t,1H),7.30-7.23(m,4H),7.12-7.10(m,2H),6.94(d,J＝7.74Hz,1H),6.89-6.82(m,2H),6.63-6.62(m,1H),6.50-6.49(m,1H),4.36-4.22(m,2H),3.90(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)169.2,160.3,144.5,143.6,143.1,138.3,129.4,128.7,127.8,127.4,123.7,121.8,121.7,114.4,111.2,110.3,110.1,43.7,40.6,35.6,32.0.HRMS calcd for C23H17N3O3[M+Na]+406.3968,found:406.39。
实施例11：化合物N-苄基-2-氰基-3-(噻吩-2-基)-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-(噻吩-2-基)丙烯酰胺(R1为噻吩基)与无取代靛红(R2为H；R3为H)反应得白色固体，yield:71％,2:1dr。m.p.99-102℃.1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)10.92(s,1H),9.42(t,1H),7.54-7.53(m,1H),7.28-7.23(m,5H),7.12-7.10(m,2H),7.06-7.04(m,1H),6.95(d,J＝7.86Hz,1H),6.88-6.86(m,2H),4.33-4.26(m,2H),4.10(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)169.3,160.5,143.0,138.3,132.2,129.3,128.8,127.8,127.4,127.3,127.0,124.1,121.8,114.6,110.2,43.7,41.6,37.4,34.2.HRMS calcd for C23H17N3O2S[M+Na]+422.4578,found:422.4577。
实施例12：化合物N-苄基-2-氰基-3-环己基-2'-氧代螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-环己基丙烯酰胺(R1为环己基)与无取代靛红(R2为H；R3为H)反应得白色固体，yield:87％,2:1dr。m.p.115-120℃.1HNMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)8.6(s,1H),7.26-7.23(m,2H),7.20-7.17(m,3H),7.00-6.97(m,2H),6.96-6.93(m,2H),6.75(t,1H),4.47-4.33(m,2H),2.83(s,1H),2.04-1.6(m,11H).13CNMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)171.6,160.3,141.0,136.8,128.8,128.6,127.5,127.4,123.8,123.2,122.5,114.9,110.0,44.4,42.1,37.1,31.9,29.7,29.3,27.1,22.7.HRMS calcdfor C25H25N3O2[M+Na]+422.4838,found:422.4835。
实施例13：化合物N-苄基-7'-溴-2-氰基-2'-氧代-3-苯基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(R1为苯基)与7-溴靛红(R2为7-溴；R3为H)反应得白色固体，98％Yield，7:1dr。m.p.164-166℃.1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)11.18(s,1H),9.40(t,1H),7.49-9.47(m,1H),7.37-7.33(m,3H),7.30-7.27(m,2H),7.26(s,1H),7.24-7.23(m,2H),7.12-7.10(m,2H),6.83-6.81(m,2H),4.36-4.22(m,2H),4.08(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)169.6,160.8,142.5,138.4,132.0,130.6,130.0,128.7,128.3,127.9,127.5,126.5,123.4,120.8,114.6,102.6,43.8,41.6,38.9,37.2.HRMS calcd for C25H18BrN3O2[M+Na]+472.3420,found:472.3424。
实施例14：化合物N-苄基-4'-溴-2-氰基-2'-氧代-3-苯基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(R1为苯基)与4-溴靛红(R2为4-溴；R3为H)反应得白色固体，yield:84％,5:1dr。m.p.94-97℃.1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)11.07(s,1H),9.45(t,1H),7.39-7.34(m,3H),7.33-7.29(m,4H),7.25-7.23(m,3H),7.20(d,J＝8.25Hz,1H),7.14-7.12(m,1H),6.98-6.96(m.1H),4.83(s,1H),4.38-4.24(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)169.0,161.4,146.2,138.3,131.1,130.8,129.9,128.8,128.6,128.1,128.0,127.6,126.8,122.0,117.9,115,4,110.0,44.0,42.9,37.0,34.3.HRMS calcd for C25H18BrN3O2[M+Na]+472.3420,found:472.3422。
实施例15：化合物N-苄基-6'-溴-2-氰基-2'-氧代-3-苯基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(R1为苯基)与6-溴靛红(R2为6-溴；R3为H)反应得白色固体，yield:93％,4:1dr。m.p.128-130℃.1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)11.02(s,1H),9.40(t,1H),7.38-7.32(m,3H),7.29-7.27(m,2H),7.26-7.22(m,3H),7.10-7.08(m,3H),7.01-6.99(m,1H),6.75-6.72(d,J＝8.29Hz,1H),4.30-4.28(m,2H),4.09(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)169.6,160.8,144.8,138.5,130.6,129.9,128.7,128.6,128.3,127.9,127.4,124.4,123.9,123.6,121.9,114.6,112.9,43.7,40.8,38.5,36.9.HRMS calcd for C25H18BrN3O2[M+Na]+472.3420,found:472.3424。
实施例16：化合物N-苄基-5'-氯-2-氰基-2'-氧代-3-苯基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(R1为苯基)与5-氯靛红(R2为5-氯；R3为H)反应得白色固体，yield:99％,6:1dr。m.p.183-186℃.1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)11.06(s,1H),9.47(t,1H),7.41-9.39(m,4H),7.35-7.33(m,2H),7.30-7.28(m,3H),7.16-7.14(m,2H),7.01(d,J＝8.55Hz,1H),6.98(d,J＝2.10Hz,1H)),4.46-4.32(m,2H),4.23(s,1H).13C NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)169.5,160.8,142.1,138.4,130.7,129.9,129.1,128.7,128.3,127.6,127.5,126.6,126.0,122.3,114.6,111.6,43.8,40.9,38.7,37.2.HRMS calcd for C25H18ClN3O2[M+Na]+427.8880,found:427.8884。
实施例17：化合物N-苄基-4'-氯-2-氰基-2'-氧代-3-苯基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(R1为苯基)与4-氯靛红(R2为4-氯；R3为H)反应得白色固体，yield:98％,6:1dr.m.p.135-138℃.1H NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)11.08(s,1H),9.45(t,1H),7.37-7.36(m,3H),7.35-7.29(m,4H),7.27-7.22(m,4H),6.96-6.93(m,2H),4.66(s,1H),4.38-4.23(m,2H).13C NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)169.1,161.7,146.0,138.3,131.1,130.6,130.0,129.4,128.8,128.6,128.1,128.0,127.6,123.3,120.7,115.3,109.5,43.9,42.4,36.8,34.6.HRMS calcd forC25H18ClN3O2[M+Na]+427.8880,found:427.8882。
实施例18：化合物N-苄基-7'-氯-2-氰基-2'-氧代-3-苯基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(R1为苯基)与7-氯靛红(R2为7-氯；R3为H)反应得白色固体，yield:93％,5:1dr.m.p.151-154℃.1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)11.44(s,1H),9.49(t,1H),7.40-7.39(m,3H),7.36-7.35(m,2H),7.35-7.34(m,2H),7.32(s,1H),7.30-7.27(m,2H),7.25(s,1H),7.25-7.26(m,2H),7.13-7.11(m,1H),4.32-4.26(m,2H),3.91(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)172.0,160.5,141.6,138.8,130.6,130.0,129.7,129.0,128.8,128.7,128.0,127.5,124.4,122.8,122.3,115.5,114.7,43.8,42.3,38.3,37.6.HRMS calcd for C25H18ClN3O2[M+Na]+427.8880,found:427.8884。
实施例19：化合物N-苄基-4,7'-二氯-2-氰基-2'-氧代-3-苯基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(R1为苯基)与4，7-二溴靛红(R2为4，7-二溴；R3为H)反应得白色固体，yield:95％,5:1dr。.m.p.215-218℃.1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)11.53(s,1H),9.50(t,1H),7.46(s,1H)，7.44-7.43(m,1H),7.42-7.40(m,2H),7.38-7.36(m,3H),7.35(s,1H),7.32(d,J＝6.39Hz,1H),7.28-7.26(m,2H),7.03(d,J＝8.50Hz,1H),4.74(s,1H),4.46-4.24(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)169.0,161.5,143.6,138.2,130.8,129.9,128.8,128.7,128.2,128.1,128.0,127.6,124.2,122.3,115.0,113.7,43.9,43.1,37.2,34.8.HRMS calcd for C25H17Cl2N3O2[M+Na]+462.3300,found:462.3302。
实施例20：化合物N-苄基-5'-硝基-2-氰基-2'-氧代-3-苯基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(R1为苯基)与5-硝基靛红(R2为5-硝基；R3为H)反应得白色固体，yield:93％,5:1dr.m.p.163-166℃.1HNMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)11.71(s,1H),9.51-9.49(t,1H),8.28-8.25(m,1H),7.44-7.42(m,3H),7.36(d,J＝4.42Hz,4H),7.30-7.28(m,3H),7.19(d,J＝8.77Hz,1H),6.86(d,J＝2.28Hz,1H),4.48-4.42(m,1H),4.33-4.28(m,1H),4.00(s,1H).13C NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)172.4,160.1,150.5,141.4,138.6,130.7,129.3,129.1,128.8,128.4,128.0,127.6,126.3,123.6,119.4,115.3,110.5,43.8,41.4,38.4,37.8.HRMS calcd for C25H18N4O4[M+Na]+484.4340,found:484.4342。
实施例21：化合物N-苄基-4'-溴-2-氰基-5-甲基-2'-氧代-3-苯基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(R1为苯基)与4-溴-5-甲基靛红(R2为4-溴-5甲基；R3为H)反应得白色固体，yield:92％,4:1dr。m.p.133-136℃.1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)11.00(s,1H),9.45(t,1H),7.40-7.38(m,4H),7.35-7.33(m,2H),7.32-7.31(m,2H),7.30-7.29(m,1H),7.25-7.23(m,2H),6.92(d,J＝8.02Hz,1H),5.02(s,1H),4.34(t,2H),2.29(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)169.0,161.6,144.0,138.3,133.5,131.3,131.0,129.8,128.6,127.9,127.5,122.3,120.9,115.6,109.7,44.0,43.5,37.0,33.9,23.0.HRMS calcd for C26H20BrN3O2[M+Na]+486.3690,found:486.3688。
实施例22：化合物N-苄基-2-氰基-2'-氧代-3-苯基-5-三氟甲氧基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(R1为苯基)与5-三氟甲氧基靛红(R2为5-三氟甲氧基；R3为H)反应得白色固体，yield:92％,4:1dr。.m.p.192-195℃.1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)11.08(s,1H),9.41(t,1H),7.38-7.33(m,3H),7.31-7.29(m,3H),7.28-7.22(m,3H),7.13-7.10(m,2H),7.04(d,J＝8.78Hz,1H),6.87(s,1H),4.40-4.35(m,1H),4.20-4.15(m,2H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)169.8,160.8,143.2,142.4,138.3,130.5,130.0,128.7,128.3,127.7,127.5,126.3,122.5,115.8,114.5,111.0,43.6,40.9,38.8,37.2.HRMS calcd for C26H18F3N3O3[M+Na]+477.4432,found:477.4430。
实施例23：化合物N-苄基-2-氰基-5-甲氧基-2'-氧代-3-苯基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(R1为苯基)与5-甲氧基靛红(R2为5-甲氧基；R3为H)反应得白色固体，yield:95％,2:1dr.m.p.123-126℃.1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)11.70(s,1H),9.42(t,1H),7.38-7.32(m,3H),7.29-7.27(m,2H),7.22-7.20(m,3H),7.10-7.07(m,2H),6.87(s,1H),4,32(t,1H),4.07(s,1H),3.57(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)169.7,161.0,155.0,138.5,136.4,130.9,128.7,128.6,128.2,127.5,127.4,125.7,114.8,114.2,110.6,108.9,55.8,43.7,41.4,38.6,36.9.HRMS calcd for C26H21ClN3O3[M+Na]+423.4720,found:423.4724。
实施例24：化合物N-苄基-2-氰基-4-甲基-2'-氧代-3-苯基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(R1为苯基)与4-甲基靛红(R2为4-甲基；R3为H)反应得白色固体，yield:83％,2:1dr。.m.p.116-119℃.1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)10.98(s,1H),9.43(t,1H),7.42(s,4H),7.38-7.34(m,4H),7.28-7.24(m,3H),7.17-7.13(m,2H),4.45-4.38(m,2H),3.88(s,1H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)171.7,161.9,145.2,143.9,139.0,135.4,130.6,129.9,129.4,128.9,128.7,127.9,127.4,126.0,120.1,117.8,108.5,45.0,41.8,38.6,35.4,21.1.HRMS calcdfor C25H18ClN3O2[M+Na]+427.8880,found:427.8882.HRMS calcd for C26H21N3O2[M+Na]+407.4730,found:407.4732。
实施例25：化合物N-苄基-2-氰基-5-异丙基-2'-氧代-3-苯基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(R1为苯基)与5-异丙基靛红(R2为5-异丙基；R3为H)反应得白色固体，yield:86％,3:1dr。.m.p.114-117℃.1H NMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)10.78(s,1H),9.36(t,1H),7.36-7.32(m,3H),7.30-7.28(m,2H),7.24-7.21(m,3H),7.18-7.15(m,1H),7.10-7.07(m,2H),6.88(d,J＝8.10Hz,1H),6.82(s,1H),4.40-4.20(m,2H),4.06(s,1H),2.77-2.70(m,1H),1.11-1.08(m,6H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)169.9,161.1,142.0,141.1,138.4,130.9,130.0,128.7,128.2,127.6,127.4,127.0,124.7,120.0,114.9,109.9,43.6,41.2,36.9,33.6,24.8,24.3.HRMScalcd for C28H25N3O2[M+Na]+435.5270,found:435.5272。
实施例26：化合物N-苄基-2-氰基-1-甲基-2'-氧代-3-苯基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(R1为苯基)与1-甲基靛红(R2为H；R3为甲基)反应得白色固体，yield:93％,7:1dr.m.p.194-197℃.1HNMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)7.43-7.38(m,3H),7.36-7.34(m,4H),7.23-7.21(m,3H),7.08-7.04(m,3H),6.95-6.93(m,1H),6.70(s,1H),4.59-4.54(m,1H),4.43-4.38(m,2H),3.26(s,3H).13C NMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)160.3,144.4,136.6,129.6,129.3,129.3,128.8,128.6,128.3,127.8,127.6,123.6,122.7,108.4,44.7,38.9,36.9,31.9,29.7,26.9,22.7.HRMS calcd for C26H21N3O2[M+Na]+430.4628,found:430.4622。
实施例27：化合物N，1-二苄基-2-氰基-2'-氧代-3-苯基螺[环丙烷-1,3'-二氢吲哚]-2-甲酰胺的合成：
参照实施例1的合成方法，选用(E)-N-苄基-2-氰基-3-苯基丙烯酰胺(R1为苯基)与1-苄基靛红(R2为H；R3为苄基)反应得白色固体，yield:93％,6:1dr.m.p.184-186℃.1HNMR(400MHz,DMSO):δ(ppm)7.25-719(m,3H),7.12-7.08(m,3H),6.75-6.68(m,3H),6.19(d,J＝7.31Hz,1H),5.30-7.12(m,1H),6.98-6.96(m.1H),4.83(s,1H),4.38-4.24(m,2H).13CNMR(100MHz,DMSO):δ(ppm)169.0,161.4,146.2,138.3,131.1,130.8,129.9,128.8,128.6,128.1,128.0,127.6,126.8,122.0,117.9,115,4,110.0,44.0,42.9,37.0,34.3.HRMScalcd for C32H25N3O2[M+Na]+483.1947,found:483.3422。
此上所述实例仅是本专利的优选实施例方式，但本专利的保护范围并不仅仅局限于此。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本专利原理的前提下，根据本专利的技术方案及其专利构思，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本专利的保护范围。

Claims (9)

1.螺环丙烷基氧化吲哚类化合物，其特征在于，其结构式如式1所示：
R1、R2各自独立地选自未被取代或被取代基取代的如下基团：烷基、芳基、杂环芳基；其中，所述取代基选自氢、卤素、氰基、氨基、羟基、苯基、卤代芳基、C1-4烷基芳基、C1-4烷氧基芳基、硝基芳基、羟基芳基、呋喃基芳基、环己基芳基、萘基、联苯基、噻吩基芳基、吲哚、喹啉、C3-7环烷基、C1-4烷基、卤代C1-4烷基、C1-3烷基氨基、C3-7环烷基氨基、二(C1-4烷基)氨基、卤代烷基、烷氧基和硝基中的一个；R3为H、烷基、苄基、卤素、对甲苯磺酰基、叔丁氧羰基。
2.根据权利要求1所述的螺环丙烷基氧化吲哚类化合物，其特征在于，所述的R1为氢、烷基、杂环芳基、苯基或苯基的衍生物；所述苯基衍生物是指被C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、羟基中的任意一种或几种取代的苯基；
R2是氢、C1-4烷基、卤素、硝基、羟基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷基中的任意一种或几种取代的基团；
R3是H、烷基、苄基、对甲苯磺酰基。
3.根据权利要求1所述的螺环丙烷基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，包含以下过程，苯基取代的α,β-不饱和酰胺与取代靛红为原料，按以下反应式进行反应，得到螺环丙烷基氧化吲哚类化合物：
R1可为烷基、杂环芳基、苯基或苯基的衍生物；R2可为氢、C1-4烷基、卤素、硝基、C1-4烷氧基、卤代C1-4烷；R3可为H、烷基、苄基。
4.根据权利要求3所述的螺环丙烷基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，包含以下过程，在惰性气体保护下，极性溶剂中，采用取代靛红和苯基取代的α,β-不饱和酰胺为原料，三价有机膦为配体在低温下进行充分搅拌反应，反应达到终点后，分离、提纯得到螺环丙烷基氧化吲哚类化合物。
5.根据权利要求4所述的螺环丙烷基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的苯基取代的α,β-不饱和酰胺和取代靛红物质的量之比为1：1～2；所述的苯基取代的α,β-不饱和酰胺与三价有机膦试剂物质的量之比为1：1～2；所述苯基取代的α,β-不饱和酰胺物质的量与极性溶剂体积之比为1：1～10molL-1。
6.根据权利要求4所述的螺环丙烷基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的极性溶剂为乙醇、叔丁基甲基醚、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、1，4-二氧六环、二氯乙烷、N-甲基吡咯烷酮、水和二甲基亚砜中的至少一种；所述三价膦试剂为三苯基膦，三甲氧基膦，三(二甲基氨基)膦，三叔丁基膦，三丁基膦。
7.根据权利要求4所述的螺环丙烷基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述反应达到终点，由薄层色谱法检测反应液中原料苯基取代的α,β-不饱和酰胺转化完全进行判定，薄层色谱硅胶为：硅胶GF254，薄层色谱展开剂为：石油醚∶乙酸乙酯体积比＝1～8∶1，显色方式：碘显色或者紫外显色。
8.根据权利要求4所述的螺环丙烷基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，所述的低温为-78～0℃，，反应时间为0.5～6h。
9.根据权利要求4所述的螺环丙烷基氧化吲哚类化合物的制备方法，其特征在于，分离、提纯步骤为：反应达终点后，反应瓶被升至室温，残留物经重结晶或用硅胶柱层析等其他可供选择的分离方法得到螺环丙烷基氧化吲哚类化合物。
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