CN1176905C - 甘氨酸乙酯邻苯二腈及其合成方法与应用 - Google Patents
甘氨酸乙酯邻苯二腈及其合成方法与应用Info
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Abstract
本发明的名称为甘氨酸乙酯邻苯二腈及其合成方法与应用，涉及一种氨基酸取代的邻苯二腈及其合成方法与应用。本发明的目的是提供一种甘氨酸乙酯取代邻苯二腈及其合成方法。本发明所提供的是式I所表示的甘氨酸乙酯取代邻苯二腈化合物：其中，当R为H时，I为NHCH2CO2C2H5；当R为NHCH2CO2C2H5时，I为H。合成4-甘氨酸乙酯邻苯二腈的方法，基本上由以下步骤组成：1)制备4-甘氨酸乙酯-邻二溴苯：向溶于无水乙醇中的乙酸钠中加入4-氨基邻二溴苯以及氯乙酸乙酯，得黄色固体4-甘氨酸乙酯-邻二溴苯；2)制备4-甘氨酸乙酯邻苯二腈：将得到的4-甘氨酸乙酯-邻二溴苯溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入氰化亚铜，反应得产物4-甘氨酸乙酯邻苯二腈。
Description
技术领域
本发明涉及一种氨基酸取代的邻苯二腈及其合成方法与应用。
背景技术
酞菁是一种非常重要的工业原料，最早用作颜料、涂料、油墨和油漆的呈色填料。由于酞菁还具有光导性能，非线性光学性质等特点，近年来还被广泛应用于光疗、光存储等领域。
生物光疗研究的核心是光敏剂的选用，以酞菁为代表的第二代光敏剂的研究已经开始了临床试验。在目前的科学技术条件下，光敏剂均通过注射的方法进入人体，要求光敏剂具有较好的亲水性。然而酞菁是一个芳香大环共轭体系，具备非常好的亲脂性，因此只有在芳香环上接上适当的取代基才能具备好的亲水性。氨基酸是人体必须的物质，作为侧基可能减小对人体的异化作用，所以寻求在酞菁的侧基上引入氨基酸是光敏剂发展的一个方向。
邻位取代的芳香二腈作为合成酞菁的重要中间体，因此它们的合成研究具有很重要的意义。它们的制备方法通常有：以邻位取代的芳香二甲酸为原料经过多步反应、芳香卤化物的氰化、硝基邻苯二腈的亲核取代、芳香偶联反应以及Diels-Alder加成等，然而上述方法都很难用于氨基酸取代的邻苯二腈的合成。
发明内容
本发明的目的是提供一种甘氨酸乙酯取代邻苯二腈及其合成方法。
本发明所提供的是式I所表示的甘氨酸乙酯取代邻苯二腈化合物：
其中，当R为H时，I为NHCH2CO2C2H5；当R为NHCH2CO2C2H5时，I为H。
化合物4-甘氨酸乙酯邻苯二腈和3-甘氨酸乙酯邻苯二腈是本发明的代表性化合物。
合成4-甘氨酸乙酯邻苯二腈的方法，基本上由以下步骤组成：
1)制备4-甘氨酸乙酯-邻二溴苯
向溶于无水乙醇中的乙酸钠中加入4-氨基邻二溴苯以及氯乙酸乙酯，得黄色固体4-甘氨酸乙酯-邻二溴苯；
2)制备4-甘氨酸乙酯邻苯二腈
将得到的4-甘氨酸乙酯-邻二溴苯溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入氰化亚铜，反应得产物4-甘氨酸乙酯邻苯二腈。
其中，向溶于无水乙醇中的乙酸钠中加入4-氨基邻二溴苯以及氯乙酸乙酯后，搅拌溶解，氮气保护下回流46-50小时，冷却，倾入冰水中，抽滤得黄色固体。得到的4-甘氨酸乙酯-邻二溴苯溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入氰化亚铜后，纯氮保护下140-160C加热搅拌7-9小时，反应物冷却后倾入浓氨水中，搅拌过夜，过滤，固体用9-11％氨水洗涤至没有CN-存在，水洗，丙酮提取，柱色谱层析，重结晶得产物。
合成3-甘氨酸乙酯邻苯二腈的方法，基本上由以下步骤组成：
1)制备3-甘氨酸乙酯-邻二溴苯
向溶于无水乙醇中的乙酸钠中加入3-氨基邻二溴苯以及氯乙酸乙酯，得黄色固体3-甘氨酸乙酯-邻二溴苯；
2)制备3-甘氨酸乙酯邻苯二腈
将得到的3-甘氨酸乙酯-邻二溴苯溶于N， N-二甲基甲酰胺，加入氰化亚铜，反应得产物3-甘氨酸乙酯邻苯二腈。
其中，向溶于无水乙醇中的乙酸钠中加入3-氨基邻二溴苯以及氯乙酸乙酯后，搅拌溶解，氮气保护下回流46-50小时，冷却，倾入冰水中，抽滤得黄色固体。得到的3-甘氨酸乙酯-邻二溴苯溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入氰化亚铜后，纯氮保护下140-160℃加热搅拌7-9小时，反应物冷却后倾入浓氨水中，搅拌过夜，过滤，固体用9-11％氨水洗涤至没有CN-存在，水洗，丙酮提取，柱色谱层析，重结晶得产物。
本发明的发明人曾尝试使用4-氨基邻苯二腈直接与氯乙酸/氯乙酸乙酯发生取代反应来合成N-(3，4-二氰基苯基)甘氨酸/甘氨酸乙酯，但未获得成功。其原因可能是由于苯环上两个强吸电子氰基的存在降低了氨基氮原子上的电子云密度，使得此反应很难进行。另外，由于氰基在强酸、强碱的存在下极易发生水解，因此，用公知的方法合成甘氨酸乙酯邻苯二腈十分困难。
本发明的发明人创造性地设计了一个合成甘氨酸乙酯邻苯二腈的独特路线，能够在较简单的条件下高效获得甘氨酸乙酯邻苯二腈，生产成本较低，并可以进行大规模生产。
本发明的化合物作为甘氨酸取代的酞菁反应的中间体，用于制取水溶性的酞菁，在生物光动力疗法中将得到广泛应用。
下面结合具体实施例对本发明做进一步说明。
具体实施方式
实施例1、4-甘氨酸乙酯邻苯二腈的合成
4-甘氨酸乙酯邻苯二腈的合成路线如下式所示：
具体合成步骤为：
1、制备4-甘氨酸乙酯-邻二溴苯
3.3克的乙酸钠溶于10毫升的无水乙醇中，加入6.8克的4-氨基邻二溴苯以及2.9毫升的氯乙酸乙酯，搅拌溶解，氮气保护下回流48小时，冷却，倾入冰水中，抽滤得2.7克黄色固体4-甘氨酸乙酯-邻二溴苯。
2、制备4-甘氨酸乙酯邻苯二腈
上述固体不需提纯，直接溶于45毫升N，N-二甲基甲酰胺(DMF)中，加入2.25克氰化亚铜，高纯氮保护下150℃加热搅拌8小时，反应混合物冷却，倾入大量浓氨水中，搅拌过夜，过滤，固体用10％氨水洗涤直至没有CN-存在，水洗，丙酮提取，柱色谱层析，重结晶得产物4-甘氨酸乙酯邻苯二腈0.38克。产率25％。
结构鉴定：
IR(cm-1)：3374.9(NH)，2218.3(CN)，1719(C＝O)，1604(苯环)，1526.3，1439.4，1229.9，1016.3。
EI：229(M+)。
证明所得到的产物确为4-甘氨酸乙酯邻苯二腈。
Claims (10)
1、式I化合物：
其中，当R为H时，I为NHCH2CO2C2H5；当R为NHCH2CO2C2H5时，I为H。
2、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物为4-甘氨酸乙酯邻苯二腈。
3、根据权利要求1所述的化合物，其特征在于：所述化合物为3-甘氨酸乙酯邻苯二腈。
4、一种合成权利要求2的化合物4-甘氨酸乙酯邻苯二腈的方法，由以下步骤组成：
1)制备4-甘氨酸乙酯-邻二溴苯
向溶于无水乙醇中的乙酸钠中加入4-氨基邻二溴苯以及氯乙酸乙酯，得黄色固体4-甘氨酸乙酯-邻二溴苯；
2)制备4-甘氨酸乙酯邻苯二腈
将得到的4-甘氨酸乙酯-邻二溴苯溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入氰化亚铜，反应得产物4-甘氨酸乙酯邻苯二腈。
5、根据权利要求4所述的方法，其特征在于：向溶于无水乙醇中的乙酸钠中加入4-氨基邻二溴苯以及氯乙酸乙酯后，搅拌溶解，氮气保护下回流46-50小时，冷却，倾入冰水中，抽滤得黄色固体。
6、根据权利要求4所述的方法，其特征在于：得到的4-甘氨酸乙酯-邻二溴苯溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入氰化亚铜后，纯氮保护下140-160℃加热搅拌7-9小时，反应物冷却后倾入浓氨水中，搅拌过夜，过滤，固体用9-11％氨水洗涤至没有CN-存在，水洗，丙酮提取，柱色谱层析，重结晶得产物。
7、一种合成权利要求3的化合物3-甘氨酸乙酯邻苯二腈的方法，由以下步骤组成：
1)制备3-甘氨酸乙酯-邻二溴苯
向溶于无水乙醇中的乙酸钠中加入3-氨基邻二溴苯以及氯乙酸乙酯，得黄色固体3-甘氨酸乙酯-邻二溴苯；
2)制备3-甘氨酸乙酯邻苯二腈
将得到的3-甘氨酸乙酯-邻二溴苯溶于N，N-二甲基甲酰胺，加入氰化亚铜，反应得产物3-甘氨酸乙酯邻苯二腈。
8、根据权利要求7所述的方法，其特征在于：向溶于无水乙醇中的乙酸钠中加入3-氨基邻二溴苯以及氯乙酸乙酯后，搅拌溶解，氮气保护下回流46-50小时，冷却，倾入冰水中，抽滤得黄色固体。
9、根据权利要求7所述的方法，其特征在于：得到的3-甘氨酸乙酯-邻二溴苯溶于N， N-二甲基甲酰胺，加入氰化亚铜后，纯氮保护下140-160℃加热搅拌7-9小时，反应物冷却后倾入浓氨水中，搅拌过夜，过滤，固体用9-11％氨水洗涤至没有CN-存在，水洗，丙酮提取，柱色谱层析，重结晶得产物。
10、权利要求1所述化合物作为光疗中甘氨酸取代的酞菁反应中间体的应用。
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