CN117683153A - 一种达肝素钠的合成方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种达肝素钠的合成方法，涉及医药技术领域，通过降解、还原、紫外照射、超滤、氧化、冻干，可以制备出数均分子量为4500~5300，重均分子量为5600~6400，分子量小于3000级分为5.0%~13.0%，分子量大于8000级分为15.0%~25.0%，N‑NO基团小于0.25ppm的药用原料药，解决目前达肝素钠N‑NO基团、分子量和分子量分布难以控制、不利于商业化生产的技术问题。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种达肝素钠的合成方法。
背景技术
低分子肝素是由普通肝素经降解而得到的，因此其分子量较小，通常处在4000-6000道尔顿之间。与普通肝素相比，低分子肝素的药理特点也有所不同。首先，低分子肝素的抗凝作用主要通过抑制凝血酶的活性来实现，而普通肝素的主要作用是通过与凝血酶抗衡，阻断凝血因子Xa和IIa的结合。其次，低分子肝素的生物利用度高，且不受体内抗体的干扰。此外，由于其分子量较小，低分子肝素不易与血浆蛋白结合，因此可呈现出更加线性和可预测的药效，临床应用更加广泛。
达肝素钠是一种低分子肝素钠盐，主要用于治疗急性静脉血栓，预防血液透析和血液过滤期间凝血，不稳定型灌装动脉疾病，预防与手术有关的血栓形成。
达肝素钠具有如下结构：
国内外已有关于达肝素钠制备报道，美国专利US4500519公开了一种达肝素钠的合成方法：以肝素钠为起始物料，经亚硝酸钠降解，硼氢化钾还原，醇沉，干燥得到达肝素钠。此路线工艺中没有脱色、紫外照射和超滤工序，得到的达肝素钠难以达到现有的药典标准。
中国专利CN104098716B公开了一种达肝素钠的合成方法：以肝素钠为起始物料，经亚硝酸钠降解，硼氢化钠还原，紫外照射，阴离子交换层析，过氧化氢氧化脱色，醇沉干燥得到达肝素钠。此路线工艺中没有超滤工序，仅用阴离子交换层析调节分子量，生产放大可行性未知，无法对达肝素钠的分子量和分子量分布进行有效控制。
中国专利CN112321752A公开了一种达肝素钠的合成方法：以肝素钠为起始物料，经亚硝酸钠降解，硼氢化钠还原，醇沉，超滤，再使用亚硝酸钠二次降解，硼氢化钠还原，过氧化氢氧化脱色，醇沉，超滤，干燥得到达肝素钠。专利CN102558393B以肝素钠为起始物料，经亚硝酸钠降解，硼氢化钠还原，过氧化氢氧化脱色，醇沉，超滤，干燥得到达肝素钠。此路线繁琐，工艺中没有紫外照射工序，无法对其N-NO基团含量进行有效控制。
中国专利CN107236057B，公开了一种达肝素钠的合成方法：以肝素钠为起始物料，经亚硝酸钠降解，硼氢化钠还原，超滤，再使用亚硝酸钠二次降解，硼氢化钠还原，再经紫外照射，醇沉，阴离子交换层析，沉淀干燥得到达肝素钠。此路线繁琐，工艺中没有脱色和超滤工序，且使用阴离子交换层析调节分子量仅为实验室规模，生产放大可行性未知，无法对达肝素钠的分子量和分子量分布进行有效控制。
以上专利报道弊端明显，目前很少有质量、商业化兼备的合成方法，目前急需要对工艺进行改进，以期提高产品的整体品质，并使其更利于商业化生产。
发明内容
因此，本发明要解决的技术问题在于克服现有技术中的达肝素钠的合成缺陷，从而提供一种达肝素钠的合成方法，解决目前达肝素钠N-NO基团、分子量和分子量分布难以控制、不利于商业化生产的技术问题。
为此，本发明提供了一种达肝素钠的合成方法，包括如下步骤：
(1)肝素钠在酸性条件下使用亚硝酸钠降解，再使用硼氢化钠还原，醇沉，得沉淀物A；
(2)将沉淀物A溶解后进行紫外照射，醇沉，得沉淀物B；
(3)沉淀物B溶解后进行超滤，醇沉，得沉淀物C；
(4)将沉淀物C溶解后进行氧化，醇沉，得沉淀物D。
(5)将沉淀物D溶解后冻干得到达肝素钠。
优选地，所述步骤(1)中亚硝酸钠降解所用酸为盐酸或乙酸中的至少一种。
优选地，所述步骤(1)中亚硝酸钠降解的酸性范围pH值为2.0～4.0。
优选地，所述步骤(1)中亚硝酸钠降解时间为60min～120min。
优选地，所述步骤(1)中亚硝酸钠用量为肝素钠投料量的2％～2.5％。
优选地，所述步骤(2)中紫外照射强度为3000～5000Lux，照射时间为10～20小时。
优选地，所述步骤(3)中氧化所用的氧化剂为过氧化氢，所述过氧化氢用量为肝素钠投料量的2％～4％，所述氧化时间为6～9小时。
优选地，所述醇沉试剂为乙醇或甲醇中的至少一种。
本发明技术方案，具有如下优点：
本发明提供的达肝素钠的合成方法，通过降解、还原、紫外照射、超滤、氧化、冻干，可以制备出数均分子量为4500～5300，重均分子量为5600～6400，分子量小于3000级分为5.0％～13.0％，分子量大于8000级分为15.0％～25.0％，N-NO基团小于0.25ppm的药用原料药，解决目前达肝素钠N-NO基团、分子量和分子量分布难以控制、不利于商业化生产的技术问题。
具体实施方式
提供下述实施例是为了更好地进一步理解本发明，并不局限于所述最佳实施方式，不对本发明的内容和保护范围构成限制，任何人在本发明的启示下或是将本发明与其他现有技术的特征进行组合而得出的任何与本发明相同或相近似的产品，均落在本发明的保护范围之内。
实施例中未注明具体实验步骤或条件者，按照本领域内的文献所描述的常规实验步骤的操作或条件即可进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市购获得的常规试剂产品。
实施例1
称量肝素钠1.5kg，加入15L纯化水搅拌溶解。用6mol/L盐酸溶液调节料液pH值3.0，加入亚硝酸钠34.5g，开始降解，降解过程中控制pH值3.0，降解90min。
降解完成后，用20％氢氧化钠溶液调节料液pH值10.0～10.5，称量硼氢化钠15g加入搅拌15小时。反应完成后用6mol/L盐酸溶液淬灭硼氢化钠，称量氯化钠1.1kg加入搅拌溶解，再量取26L乙醇加入搅拌30min，静置。静置结束，倒去上清液，得沉淀物A。
沉淀物A加15L纯化水搅拌溶解后，进行紫外照射，控制紫外照射强度为4000Lux，照射15小时。照射结束后称量氯化钠1.1kg加入搅拌溶解，再量取26L乙醇加入搅拌30min，静置。静置结束，倒去上清液，得沉淀物B。
沉淀物B加15L纯化水搅拌溶解后，进行超滤，直至分子量与分子量分布满足要求。超滤结束后称量氯化钠1.1kg加入截留液搅拌溶解，再量取26L乙醇加入搅拌30min，静置。静置结束，倒去上清液，得沉淀物C。
沉淀物C加15L纯化水搅拌溶解后，加入过氧化氢45ml，氧化8小时。氧化过程中每1h搅拌3min。氧化结束后称量氯化钠1.1kg加入搅拌溶解，再量取26L乙醇加入搅拌30min，静置。静置结束，倒去上清液，得沉淀物D。
沉淀物D加15L纯化水搅拌溶解后，冻干，得到达肝素钠900g，数均分子量为4880，重均分子量为6120，分子量小于3000的级分为11.0％，分子量大于8000的级分为22.2％；N-NO基团为0.15ppm。
实施例2
称量肝素钠1.5kg，加入15L纯化水搅拌溶解。用6mol/L盐酸溶液调节料液pH值2.0，加入亚硝酸钠34.5g，开始降解，降解过程中控制pH值2.0，降解60min。
降解完成后，用20％氢氧化钠溶液调节料液pH值10.0～10.5，称量硼氢化钠15g加入搅拌15小时。反应完成后用6mol/L盐酸溶液淬灭硼氢化钠，称量氯化钠1.1kg加入搅拌溶解，再量取26L乙醇加入搅拌30min，静置。静置结束，倒去上清液，得沉淀物A。
沉淀物A加15L纯化水搅拌溶解后，进行紫外照射，控制紫外照射强度为3000Lux，照射10小时。照射结束后称量氯化钠1.1kg加入搅拌溶解，再量取26L乙醇加入搅拌30min，静置。静置结束，倒去上清液，得沉淀物B。
沉淀物B加15L纯化水搅拌溶解后，进行超滤，直至分子量与分子量分布满足要求。超滤结束后称量氯化钠1.1kg加入截留液搅拌溶解，再量取26L乙醇加入搅拌30min，静置。静置结束，倒去上清液，得沉淀物C。
沉淀物C加15L纯化水搅拌溶解后，加入过氧化氢45ml，氧化6小时。氧化过程中每1h搅拌3min。氧化结束后称量氯化钠1.1kg加入搅拌溶解，再量取26L乙醇加入搅拌30min，静置。静置结束，倒去上清液，得沉淀物D。
沉淀物D加15L纯化水搅拌溶解后，冻干，得到达肝素钠890g，数均分子量为4870，重均分子量为6100，分子量小于3000的级分为11.2％，分子量大于8000的级分为22.0％；N-NO基团为0.16ppm。
实施例3
称量肝素钠1.5kg，加入15L纯化水搅拌溶解。用6mol/L盐酸溶液调节料液pH值4.0，加入亚硝酸钠34.5g，开始降解，降解过程中控制pH值4.0，降解120min。
降解完成后，用20％氢氧化钠溶液调节料液pH值10.0～10.5，称量硼氢化钠15g加入搅拌20小时。反应完成后用6mol/L盐酸溶液淬灭硼氢化钠，称量氯化钠1.1kg加入搅拌溶解，再量取26L乙醇加入搅拌30min，静置。静置结束，倒去上清液，得沉淀物A。
沉淀物A加15L纯化水搅拌溶解后，进行紫外照射，控制紫外照射强度为5000Lux，照射20小时。照射结束后称量氯化钠1.1kg加入搅拌溶解，再量取26L乙醇加入搅拌30min，静置。静置结束，倒去上清液，得沉淀物B。
沉淀物B加15L纯化水搅拌溶解后，进行超滤，直至分子量与分子量分布满足要求。超滤结束后称量氯化钠1.1kg加入截留液搅拌溶解，再量取26L乙醇加入搅拌30min，静置。静置结束，倒去上清液，得沉淀物C。
沉淀物C加15L纯化水搅拌溶解后，加入过氧化氢45ml，氧化6小时。氧化过程中每1h搅拌3min。氧化结束后称量氯化钠1.1kg加入搅拌溶解，再量取26L乙醇加入搅拌30min，静置。静置结束，倒去上清液，得沉淀物D。
沉淀物D加15L纯化水搅拌溶解后，冻干，得到达肝素钠890g，数均分子量为4850，重均分子量为6100，分子量小于3000的级分为11.3％，分子量大于8000的级分为22.1％；N-NO基团为0.16ppm。
显然，上述实施例仅仅是为清楚地说明所作的举例，而并非对实施方式的限定。对于所属领域的普通技术人员来说，在上述说明的基础上还可以做出其它不同形式的变化或变动。这里无需也无法对所有的实施方式予以穷举。而由此所引伸出的显而易见的变化或变动仍处于本发明创造的保护范围之中。
Claims (8)
1.一种达肝素钠的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：
（1）肝素钠在酸性条件下使用亚硝酸钠降解，再使用硼氢化钠还原，醇沉，得沉淀物A；
（2）将沉淀物A溶解后进行紫外照射，醇沉，得沉淀物B；
（3）沉淀物B溶解后进行超滤，醇沉，得沉淀物C；
（4）将沉淀物C溶解后进行氧化，醇沉，得沉淀物D；
（5）将沉淀物D溶解后冻干得到达肝素钠。
2.根据权利要求1所述的达肝素钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中亚硝酸钠降解所用酸为盐酸或乙酸中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的达肝素钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中亚硝酸钠降解的酸性范围pH值为2.0~4.0。
4.根据权利要求1所述的达肝素钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中亚硝酸钠降解时间为60min~120min。
5.根据权利要求1所述的达肝素钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（1）中亚硝酸钠用量为肝素钠投料量的2%~2.5%。
6.根据权利要求1所述的达肝素钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（2）中紫外照射强度为3000~5000Lux，照射时间为10~20小时。
7.根据权利要求1所述的达肝素钠的合成方法，其特征在于，所述步骤（3）中氧化所用的氧化剂为过氧化氢，所述过氧化氢用量为肝素钠投料量的2%~4%，所述氧化时间为6~9小时。
8.根据权利要求1所述的达肝素钠的合成方法，其特征在于，所述醇沉试剂为乙醇或甲醇中的至少一种。
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| CN202311803947.1A CN117683153A (zh) | 2023-12-26 | 2023-12-26 | 一种达肝素钠的合成方法 |
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Family Applications (1)
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2023
- 2023-12-26 CN CN202311803947.1A patent/CN117683153A/zh active Pending
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